( PDF ) Estudo clínico-patológico dos papilomas intraductais centrais e periféricos da mama

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Universidade Federal de Pernambuco

Pró-Reitoria para Assuntos de Pesquisa e Pós-Graduação –

PROPESQ

Centro de Ciências da Saúde

Programa de Pós-Graduação em Patologia

IVAN RODRIGUES DE CARVALHO FILHO

ESTUDO CLÍNICO-PATOLÓGICO DOS PAPILOMAS

INTRADUCTAIS CENTRAIS E PERIFÉRICOS DA MAMA

RECIFE

2007

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO

REITOR

Prof. Dr. Amaro Henrique Pessoa Lins

VICE-REITOR

Prof. Dr. Gilson Edmar Gonçalves e Silva

PRÓ-REITOR PARA ASSUNTOS DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO

Prof. Dr. Celso Pinto de Melo

DIRETOR DO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

Prof. Dr. José Tadeu Pinheiro

HOSPITAL DAS CLÍNICAS

DIRETORA SUPERINTENDENTE

Profª. Drª. Heloísa Maria Mendonça de Morais

DEPARTAMENTO DE PATOLOGIA

CHEFE

Profª. Drª. Adriana Maria da Silva Telles

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM PATOLOGIA

MESTRADO EM PATOLOGIA

COORDENADORA

Profª. Drª. Sílvia Regina Arruda de Moraes

VICE-COORDENADOR

Prof. Dr. Roberto José Vieira de Mello

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Universidade Federal de Pernambuco

Pró-Reitoria para Assuntos de Pesquisa e Pós-Graduação –

PROPESQ

Centro de Ciências da Saúde

Programa de Pós-Graduação em Patologia

IVAN RODRIGUES DE CARVALHO FILHO

ESTUDO CLÍNICO-PATOLÓGICO DOS PAPILOMAS

INTRADUCTAIS CENTRAIS E PERIFÉRICOS DA MAMA

Orientadora

Profª. Dr

. Maria do Carmo de Abreu e Lima

Departamento de Patologia/CCS/UFPE

RECIFE

2007

Dissertação aprovada ao Programa de Pós-

Graduação em Patologia do Centro de

Ciências da Saúde como requisito para

obtenção do grau de Mestre em Patologia

Área de concentração: Anatomia Patológica

Carvalho Filho, Ivan Rodrigues de

Estudo Clínico-Patológico dos Papilomas Intraductais Centrais e

Periféricos.

Ivan Rodrigues de Carvalho Filho. Recife: [s/n], 2007.

134p.:il.

Dissertação (Mestrado em Patologia) – Centro de Ciências da

Saúde – Universidade Federal de Pernambuco.

1. Papiloma. 2. Mama. 3. Carcinoma. 4. Diagnóstico

histopatológico.

I. Título.

CDU 616-09

CDD.616.07

III

AGRADECIMENTOS

Aos meus pais e irmãs, por sempre terem incentivado minha curiosidade

científica.

A Profª. Drª. Maria do Carmo Abreu e Lima, pela oportunidade de ter estudado e

aprimorado meus conhecimentos a respeito de uma lesão tão complexa e

desafiante para um anatomopatologista. Certamente, hoje, tenho uma visão

muito mais crítica sobre a importância da atualização profissional.

A todos os Mastologistas, com quem tenho a honra de trabalhar, por estarem a

desafiar meus conhecimentos, sempre que requisitam um parecer

anatomopatológico, o que me incentiva a estudar a cada dia.

A todos os membros técnicos e administrativos dos serviços de Anatomia

Patológica do Hospital de Câncer Napoleão Laureano e do Laboratório

UNILAB, pela excelência da qualidade dos serviços, que me deu

tranqüilidade para concluir esta dissertação.

À amiga, Ana Flávia Ribeiro, pela eterna disponibilidade em ajudar os amigos.

Ao amigo, Kilder Menezes, pela hospitalidade pernambucana, cuja acolhida

permitiu que eu me dedicasse às extenuantes etapas que culminaram com a

conclusão desta dissertação.

EPÍGRAFE

A sabedoria não nos é dada.

É preciso descobri-la por nós mesmos,

depois de uma viagem

que ninguém nos pode poupar ou fazer por

nós.

Marcel Proust (1871-1922)

RESUMO

Com o objetivo de detalhar as características clínico-patológicas dos papilomas

centrais e periféricos, diagnosticados em tecido mamário obtido por setorectomia

ou biópsia excisional, foi realizado estudo retrospectivo, descritivo, a partir da

análise dos laudos de exame anatomopatológico desses materiais, constantes do

arquivo do Departamento de Patologia do Hospital de Câncer da Paraíba –

Fundação Napoleão Laureano, referente ao período de Dezembro de 2000 a

Dezembro de 2006. Foram localizados 63 laudos referentes a 54 pacientes do

sexo feminino, com idade média de 50,87 ± 11,34 anos, que obedeciam às

características de: laudo com diagnóstico de papiloma, independente de qualquer

classificação, em ausência de carcinoma invasor, firmado com base em clivagem

completa e inclusão total em bloco de parafina, pelo próprio pesquisador, à época

do diagnóstico anatomopatológico da lesão; registro de idade, topografia da lesão

mamária e resultado de, no mínimo, um exame de imagem anterior à

setorectomia, no prontuário da paciente, assim como existência dos blocos de

parafina dos respectivos materiais de biópsia excisional. Resultou amostra não

probabilística, de conveniência, constituída por 418 lâminas de material de biópsia

excisional e de descarga papilar, quando existentes, e 930 cortes histológicos,

reavaliados pelo pesquisador e pela Orientadora, por microscopia óptica. Quando

necessário, os blocos de parafina foram reprocessado pela técnica de rotina (HE).

As variáveis foram: faixa etária da paciente; topografia e lateralidade da lesão,

características macroscópicas de descarga papilar, palpabilidade tumoral e

aspecto ao exame de imagem, presença de alterações de papila mamária;

história familiar de câncer, de biópsia mamária prévia ou de recidiva de papiloma;

número de fragmentos de biópsia enviados para exame anatomopatológico,

dimensões da peça cirúrgica. Para classificação do padrão citoarquitetural e tipo

de lesões em tecido perilesional dos papilomas a categorização foi: padrão papilar

clássico, hiperplasia epitelial típica com formação de lúmens secundários

(simples, com metaplasia apócrina típica, com padrão apócrino símile, com

metaplasia apócrina atípica) e de padrão sólido; hiperplasia epitelial atípica de

padrão apócrino símile sólida, hiperplasia epitelial leve com metaplasia apócrina

típica, hiperplasia epitelial papilífera com metaplasia apócrina (típica ou atípica),

hiperplasia epitelial típica micropapilífera sem eixo conjuntivo, áreas de adenose

símile, de hiperplasia mioepitelial e de adenomioepitelioma símile. Houve

predomínio de: papiloma em mulheres na faixa etária de 50 a 59 anos (40%

centrais e 39,3%, periféricos), em mama direita (60% centrais e 64,3%,

periféricos), em região retroareolar (36,5% por papilomas centrais e 25,4%

periféricos). Quanto ao motivo da consulta clínica, 18 (28,6%) casos

apresentavam tumor palpável (55,6% papilomas centrais e 44,4%, periféricos).

Nos casos com tumor não palpável, 23,8% apresentavam apenas descarga

papilar (17,12% com papiloma central e 32,1%, periférico). A descarga papilar

esteve presente em 38,1% dos casos, 54,2% em papilomas periféricos, na

presença de tumor palpável (28,6%). Quanto à presença de descarga papilar

espontânea, houve 36,5% casos (43,5% em papilomas centrais e 20,6% em

VII

periféricos), predominando aspecto macroscópico sanguinolento (52,2%) (60%

em papilomas centrais e 46,2% em periféricos). Dentre os 16 casos com resultado

de mamografia registrado em prontuário como BI-RADS

4 ou 5, o índice de

acerto de suspeita de carcinoma igualou-se a 12,5%. À ultra-sonografia mamária,

dentre 53 casos, 15,1% tinham achado de ectasia ductal com nódulo sólido

intraductal sugestivo de papiloma, confirmado à histopatologia. Considerando

padrões arquiteturais predominantes os que ocupavam mais de 50% da lesão

papilomatosa como um todo, predominou o padrão clássico, (52% centrais e 48%

periféricos), seguindo-se hiperplasia mioepitelial (28,6% centrais e 20%

periféricos). Nos papilomas com carcinoma (12,7%), 33,3% eram centrais, 66,7%,

periféricos (destes, 25% perilesionais). Em um caso, havia hiperplasia típica com

formação de lumens secundários. Dentre os casos de carcinoma intraductal

associado a papiloma, predominaram os padrões papilífero cribriforme apócrino

(34%) e papilífero apócrino (26%). Houve dois casos com carcinoma intraductal

de padrões micropapilífero e cribriforme apócrino e carcinoma intraductal de

padrão cribriforme apócrino símile, em área perilesional. Os resultados da

presente pesquisa permitiram evidenciar as dificuldades envolvidas no

diagnóstico dos papilomas e reforçaram a idéia da necessidade de excisão dessa

lesão, evitando assim as recidivas e a evolução para malignização.

Palavras-chave: Papiloma. Mama. Carcinoma. Diagnóstico histopatológico.

VIII

ABSTRACT

Aiming to detail the clinical-pathologic characteristics of central and peripheral

papillomas, diagnosed in breast tissue gotten by setorectomia or excisional

biopsy, a retrospective, descriptive study was performed based on the analysis of

anatomopathological reports of these materials, archived at Pathology Department

of Hospital de Cancer da Paraíba - Napoleão Laureano Foundation, Brazil, from

December 2000 to December 2006. Sixty three reports had been located, referring

54 women, with average age of 50,87 ± 11,34 years, which obeyed the

characteristics of: diagnosis of papilloma, independent to any classification, in

absence of invading carcinoma, firmed on the basis of complete cleavage and

total inclusion in paraffin block, by the researcher, by the time of injury’s

anatomopathologic diagnose; register of age, mammary injury topography and

result of, at least, one image examination previous to setorectomy, in patient’s

report, as well as existence of the paraffin blocks of the respective excisional

biopsy materials. Non probabilistic convenience sample consisted on 418 blades

of excisional biopsy material and discharge, when present, and 930 histological

sections, reevaluated by the researcher and the Professor, by optic microscopy.

When necessary, the paraffin blocks were reanalyzed according to routine

technique (HE). The variables were: patients’ age; injury topography and laterality,

macroscopic characteristics of: papillary discharge, breast tumor palpability and

aspect on image examination, presence of mammary papilla alterations; cancer

familial history, previous mammary biopsy or recidivate papilloma; number of

biopsy fragments sent to anatomopathological exam, dimensions of surgical part.

For classification of cytoarchitectural standard and class of perilesional injuries of

papillomas, the categorization was: classic papillar standard, typical epithelial

hyperplasia with secondary lumens formation (simple, with typical apocrine

metaplasia, standard apocrine simile, atypical apocrine metaplasia) and solid

standard; atypical epithelial hyperplasia of solid apocrine simile standard, light

epithelial hyperplasia with apocrine metaplasia, epithelial papilllary hyperplasia

with apocrine metaplasia (typical or atypical), typical epithelial hyperplasia

micropapillary without conjunctive axis, adenose simile areas, mioepithelial

hyperplasia and adenomioepitelioma simile. There was predominance of:

papilloma in women aging from 50 to 59 years (40% central and 39.3%,

peripherals), in right breast (60% central and 64.3%, peripherals), in retroareolar

zone (36.5% for central and 25.4% peripherals papillomas). According to clinical

consultation reason, 18 (28.6%) cases presented palpable tumor (55.6% central

and 44.4%, peripherals papillomas). On non palpable tumors, 23.8% presented

only papillar discharge (17.12% with central papilloma and 32.1%, peripheral).

Papillar discharge was present in 38.1% of cases, 54.2% in peripheral papilloma,

associated to palpable tumor (28.6%). Spontaneous papillar discharge were

diagnosed in 36.5% of cases (43.5% central papillomas and 20.6% peripherals),

predominating bloody macrocospic aspect (52.2%) (60% central and 46.2%

peripherals papillomas). Amongst the 16 cases with mamographic result

registered in patient’s report as BI-RADS

4 or 5, concordance index of carcinoma

suspicion was equal to 12.5%. Mammary ultra-sound showed that, amongst 53

cases, 15.1% had ductal ectasia with intraductal solid nodule suggestive of

papilloma, confirmed by histopathology. Considering predominant architectural

standards, those occupying more than 50% of papillomatous lesion as a whole,

the classic standard predominated (52% central and 48% peripherals), following

mioepithelial hyperplasia (28.6% central and 20% peripherals). In papillomas with

carcinoma (12.7%), 33.3% were central, 66.7%, peripherals (of these, 25%

perilesional). In one case, there was typical hyperplasia with formation of

secondary lumens. Among intraductal carcinoma cases, associated to papilloma,

there was predominance of apocrine cribriform papillary (34%) and apocrine

papillary standards (26%). There were two cases of intraductal carcinoma of

micropapillary standard and apocrine cribriform e intraductal carcinoma of

cribriform apocrine símile, in perilesional areas. The results of this research

allowed to evidence the involved difficulties in the diagnosis of papillomas and

strengthened the idea of the necessity of excision of this injury, having thus

prevented the returns and the evolution for malignization.

Key-words: Papilloma. Breast. Carcinoma. Histopathological diagnose.

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 – Distribuição de pacientes com história familiar de câncer de mama,

segundo tipo de papiloma – Departamento de Anatomia Patológica do

Hospital de Câncer Napoleão Laureano – João Pessoa – PB – Dezembro

2000/Dezembro 2006.................................................................................... 75

Tabela 2 – Distribuição de faixa etária e mama acometida de 63 pacientes,

segundo tipo de papiloma – Departamento de Anatomia Patológica do

Hospital de Câncer Napoleão Laureano – João Pessoa – PB – Dezembro

2000/Dezembro 2006.................................................................................... 76

Tabela 3 – Distribuição dos motivos de consulta segundo tipo de papiloma –

Departamento de Anatomia Patológica do Hospital de Câncer Napoleão

Laureano – João Pessoa – PB – Dezembro 2000/Dezembro 2006.............. 78

Tabela 4 – Distribuição das características da descarga papilar espontânea,

segundo tipo de papiloma – Departamento de Anatomia Patológica do

Hospital de Câncer Napoleão Laureano – João Pessoa – PB – Dezembro

2000/Dezembro 2006.................................................................................... 79

Tabela 5 – Distribuição das características macroscópicas da descarga papilar

espontânea, segundo associação do papiloma a carcinoma – Departamento

de Anatomia Patológica do Hospital de Câncer Napoleão Laureano – João

Pessoa – PB – Dezembro 2000/Dezembro 2006.......................................... 86

Tabela 6 – Distribuição de calcificações microscópicas, seqüestro de elementos

epiteliais, presença de mitose e grau nuclear, segundo associação do

papiloma a carcinoma – Departamento de Anatomia Patológica do Hospital

de Câncer Napoleão Laureano – João Pessoa – PB – Dezembro

2000/Dezembro 2006.................................................................................... 86

LISTA DE GRÁFICOS

Gráfico 1 – Distribuição dos tipos de carcinoma intraductal diagnosticados nos 63

casos de papiloma – Departamento de Anatomia Patológica do Hospital de

Câncer Napoleão Laureano – João Pessoa – PB – Dezembro

2000/Dezembro 2006.................................................................................... 81

LISTA DE QUADROS

Quadro 1 – Critérios histológicos para diferenciação de lesões papilíferas

benignas e malignas ..................................................................................... 47

Quadro 2 – Categorias BI-RADS

........................................................................ 64

Quadro 3 – Descrição histopatológica dos papilomas associados a carcinoma –

Departamento de Anatomia Patológica do Hospital de Câncer Napoleão

Laureano – João Pessoa – PB – Dezembro 2000/Dezembro 2006.............. 83

Quadro 4 – Resultados de mamografia, ultra-sonografia e histopatologia de 63

casos de papilomas – Departamento de Anatomia Patológica do Hospital de

Câncer Napoleão Laureano – João Pessoa – PB – Dezembro

2000/Dezembro 2006.................................................................................. 128

Quadro 5 – Distribuição das características arquiteturais, expressas em

percentual, predominantes dos papilomas segundo tipo – Departamento de

Anatomia Patológica do Hospital de Câncer Napoleão Laureano – João

Pessoa – PB – Dezembro 2000/Dezembro 2006........................................ 131

LISTA DE ILUSTRAÇÃO

Ilustração 1 – Esquema anatômico da mama adulta............................................ 21

Ilustração 2 – Distribuição tridimensional dos papilomas dentro da árvore ductal 23

Ilustração 3 – Esquema da formação do papiloma .............................................. 24

Ilustração 4 – Concepção do desenvolvimento do papiloma ............................... 25

XII

Ilustração 5 – Papilomas periféricos em diversos estágios de maturação alguns

deles comprometidos por carcinoma intra-ductal de padrão cribriforme baixo

grau............................................................................................................... 31

Ilustração 6 – Macroscopia de papilloma ............................................................. 36

Ilustração 7 – Agrupamento papilífero em esfregaço citológico corado por

Papanicolau de descarga mamilar................................................................ 37

Ilustração 8 – Histopatologia de papiloma infartado............................................. 39

Ilustração 9 – Múltiplas unidades ducto lobular terminais comprometidas por

hiperplasia epitelial intraductal típica fazendo parte de um quadro de

papiloma periférico........................................................................................ 42

Ilustração 10 – Papiloma parcialmente esclerosado ............................................ 42

Ilustração 11 – Algumas variações histopatológicas dos papilomas.................... 44

Ilustração 12 – Lesão papilifera intraductal difícil de ser definida como benigna ou

maligna.......................................................................................................... 46

Ilustração 13 – Carcinoma ductal in situ de padrão micropapilar. Notar ausência

de eixo conjuntivo e aspecto bulboso das papilas. ....................................... 49

Ilustração 14 – Aprisionamento de elementos epiteliais em meio a área

fibroesclerótica de papiloma, simulando invasão.......................................... 54

Ilustração 15 – Papiloma com área de hiperplasia intraductal típica com formação

de lumens secundários ................................................................................. 67

Ilustração 16 – Presença de histiócitos xantomatosos dentro de eixos

fibrovasculares.............................................................................................. 68

Ilustração 17 – Hiperplasia epitelial atípica de padrão apócrino símile sólida dentro

de um papiloma............................................................................................. 70

Ilustração 18 – Hiperplasia epitelial papilífera com metaplasia apócrina ............. 71

Ilustração 19 – Papiloma com padrão de adenose símile (HE 100X) .................. 72

Ilustração 20 – Adenomioepitelioma símile .......................................................... 73

Ilustração 21 – Representação esquemática da incidência de papilomas centrais e

periféricos, segundo topografia mamária - Departamento de Anatomia

Patológica do Hospital de Câncer Napoleão Laureano – João Pessoa – PB –

Dezembro 2000/Dezembro 2006 .................................................................. 76

Ilustração 22 – Descarga papilar sanguinolenta espontânea............................... 79

Ilustração 23 – Carcinomas diagnosticados ao exame histopatológico ............... 82

XIII

Ilustração 24 – Carcinomas diagnosticados ao exame histopatológico em tecido

perilesional de papiloma periférico................................................................ 85

Ilustração 25 – Variações de distribuição e arranjo das células mioepiteliais em

função do padrão arquitetural do papiloma................................................... 87

Ilustração 26 – Hiperplasia típica florida em papiloma: aspecto da camada

mioepitelial .................................................................................................... 88

Ilustração 27 – Carcinomas diagnosticados na amostra...................................... 88

Ilustração 28 – Carcinoma ductal in situ adjacente a papiloma............................ 89

Ilustração 29 – Área de metaplasia apócrina clássica.......................................... 90

Ilustração 30 – Carcinoma papilífero intraductal de padrão apócrino................... 91

Ilustração 31 – Heterogeneidade da expressão citoplasmática da GCDFP-15 em

carcinoma papilífero de padrão apócrino...................................................... 92

Ilustração 32 – Esquema da anatomia lobar da mama humana .......................... 98

Ilustração 33 - Transição de carcinoma papilifero intraductal de padrão apócrino

com áreas de hiperplasia epitelial papilífera com metaplasia apócrina típica

.................................................................................................................... 101

Ilustração 34 - Área de metaplasia apócrina atípica em meio a carcinoma

papilifero de padrão apócrino intraductal .................................................... 102

Ilustração 35 – Papilomas de tipo periférico estendendo-se a ductos de maior

calibre com hiperplasia epitelial típica intensa ............................................ 103

Ilustração 36 – A. Coortes transversais de ductos mamários lactíferos. Com

acentuado epitélio convoluto em figura B ................................................... 104

Ilustração 37 – Área de acentuada hiperplasia em células mioepiteliais

remanecentes fazendo parte de carcinoma papilífero dominante............... 105

Ilustração 38 – Fluxograma de diagnóstico das lesões papilíferas baseado na

presença de células mioepiteliais................................................................ 107

XIV

LISTA DE ABREVIATURAS

BI-RADS

- breast imaging reporting and data system

CDIS – Carcinoma ductal in situ

CPIC – Carcinoma papilar intracístico

OMS – Organização Mundial da Saúde

PAAF – Punção aspirativa por agulha fina

UDLT – Unidades ducto-lobulares terminais

SUMÁRIO

RESUMO........................................................................................................... VI

ABSTRACT...................................................................................................... VIII

LISTA DE TABELAS........................................................................................... X

LISTA DE GRÁFICOS ....................................................................................... XI

LISTA DE QUADROS........................................................................................XI

LISTA DE ILUSTRAÇÃO................................................................................... XI

LISTA DE ABREVIATURAS ............................................................................XIV

INTRODUÇÃO .............................................................................17

OBJETIVOS .................................................................................20

2.1 Geral ....................................................................................................... 20

2.2 Específicos.............................................................................................. 20

REVISÃO DA LITERATURA ........................................................21

3.1 Características clínicas ........................................................................... 25

3.1.1

Papilomas intraductais centrais ...................................................................26

3.1.2

Papilomas periféricos ..................................................................................30

3.2 Características radiológicas.................................................................... 32

3.3 Anatomia patológica dos papilomas ....................................................... 35

3.3.1

Macroscopia................................................................................................35

3.3.2

Aspectos citológicos....................................................................................37

3.3.3

Aspectos histopatológicos dos papilomas....................................................40

3.3.3.1

Variações histopatológicas dos papilomas..........................................40

3.3.3.2

Papilomas com atipia (papilomas borderline)......................................45

3.3.3.3

Diagnóstico diferencial entre papiloma intraductal e carcinoma papilar

não invasivo........................................................................................46

3.3.3.4

Diagnóstico diferencial entre papiloma intraductal e carcinoma ductal in

situ de padrão arquitetural micropapilar ..............................................49

3.3.3.5

Dificuldades no diagnóstico intra-operatório das lesões papilíferas.....50

3.4 Significado clínico e prognóstico das neoplasias papilares intraductais . 51

3.4.1

Papilomas centrais e periféricos, sem atipia ................................................51

3.4.2

Papilomas com atipia...................................................................................52

3.4.3

Carcinomas papilares não invasivos............................................................53

3.5 Aspectos histopatológicos que podem gerar dificuldade no diagnóstico 53

3.5.1

Zonas de esclerose central ou periférica em papiloma com seqüestração de

elementos epiteliais .....................................................................................53

3.5.2

Áreas de hiperplasia usual, típica, florida, dentro do papiloma....................54

3.5.3

Áreas de hiperplasia atípica.........................................................................55

3.5.4

Metaplasia apócrina atípica .........................................................................56

MATERIAL E MÉTODOS .............................................................58

4.1 Tipo de estudo ........................................................................................ 58

4.2 Local de estudo....................................................................................... 58

4.3 População do estudo .............................................................................. 58

4.4 Amostra................................................................................................... 58

XVI

4.4.1

Critérios de inclusão para seleção da amostra ............................................59

4.4.2

Tamanho da amostra...................................................................................60

4.5 Materiais e Métodos................................................................................ 60

4.5.1

Coleta de dados ..........................................................................................60

4.5.2

Revisão das preparações histológicas.........................................................60

4.5.3

Estudo imuno-histoquímico..........................................................................61

4.5.3.1

Marcadores para o estudo da camada mioepitelial .............................62

4.5.3.2

Marcadores para aferição do fenótipo apócrino ..................................62

4.5.4

Variáveis estudadas ....................................................................................63

RESULTADOS.............................................................................74

5.1 Características clínico-patológicas das 54 pacientes.............................. 74

5.2 Características topográficas dos 63 papilomas....................................... 75

5.3 Queixas clínicas das 54 pacientes.......................................................... 77

5.4 Características da descarga papilar........................................................ 78

5.5 Correlação entre os achados histopatológicos e características

radiológicas e ultra-sonográficas ............................................................ 79

5.6 Características histopatológicas ............................................................. 80

DISCUSSÃO ................................................................................93

CONCLUSÕES ..........................................................................109

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..........................................111

APÊNDICES.....................................................................................122

Apêndice A – Protocolo de levantamento de dados ....................................... 123

ANEXOS ..........................................................................................127

Anexo 1 - Quadro 4: Resultados de mamografia, ultra-sonografia e

histopatologia de 63 casos de papilomas ............................................. 128

Anexo 2 - Quadro 5: Distribuição das características arquiteturais, expressas

em percentual, predominantes dos papilomas segundo tipo ................ 131

1 INTRODUÇÃO

As proliferações papilíferas mamárias são pouco freqüentes e

formam um espectro de lesões que são notoriamente difíceis de diagnosticar

tanto em material de biópsia excisional, quanto em espécimes obtidos por punção

biópsia (core biopsy) (CARDER et al., 2005). Um estudo de 50 lesões papilíferas

encontrou concordância diagnóstica entre cinco patologistas em apenas 50% dos

casos (AKIYAMA; SAKAMOTO, 1995).

Histologicamente, uma lesão papilífera mamária é constituída por

digitações estromais com eixo fibrovascular coberto por células epiteliais, com ou

sem células mioepiteliais intervenientes, podendo ocorrer em qualquer lugar

dentro do sistema ductal, da papila às unidades ducto-lobulares terminais (UDLT)

(MACGROGAN, 2005; TAVASSOLI; DEVILEE, 2003).

As lesões papilíferas da mama representam menos de 10% das

neoplasias benignas, 0,5% a 2% dos carcinomas mamários e cerca de 5% de

todas as lesões biopsiadas (ROSEN et al., 2002). Formam um grupo heterogêneo

que varia desde um aspecto histopatológico benigno até lesão maligna (DI

CRISTOFANO et al., 2005; TAVASSOLI, 1999a). Apesar de o carcinoma

papilífero poder se originar de novo, parece mais provável haver uma progressão

do papiloma benigno ao papiloma com hiperplasia ductal atípica, seguindo-se o

carcinoma in situ e, finalmente, o carcinoma invasor, podendo ser excisadas em

estágios relativamente precoces de seu desenvolvimento biológico (CARDER et

al., 2005).

O diagnóstico diferencial entre estas entidades está baseado em

critérios arquiteturais, citológicos e imuno-histoquímicos. Nos papilomas benignos,

o eixo fibrovascular é revestido por duas camadas distintas de células epiteliais e

mioepiteliais e não mostra atipias citológicas, enquanto o carcinoma papilífero se

caracteriza por: ausência da camada de células mioepiteliais e presença de atipia

citológica e arquitetural. No carcinoma papilífero invasor, há invasão estromal que

pode variar de um padrão morfológico de carcinoma tubular a um de carcinoma

ductal infiltrante de alto grau.

Apesar da grande maioria das neoplasias papilares intraductais

serem benignas, as associadas à atipia citológica e arquitetural, especialmente o

papiloma com atipia e o carcinoma surgindo em papiloma, são um problema para

o patologista, sobretudo pela falta de critérios consensuais para o diagnóstico

diferencial (ABREU E LIMA et al., 2005).

O papiloma com atipia exibe padrão morfológico, em sua maior

parte, de natureza benigna, mas com uma limitada proliferação celular, monótona,

típica de carcinoma intraductal de baixo grau ocupando menos de um terço da

lesão. Um aumento na área ocupada por células atípicas entre 33% e 90% da

lesão papilífera identifica carcinoma surgindo em papiloma (IBARRA, 2006;

MACGROGAN, 2005).

No entanto os poucos estudos, que comparam o perfil molecular do

papiloma com o do carcinoma papilífero intraductal, identificam mutações no

cromossomo 16 comuns entre as duas entidades, sugerindo que estas possam

estar envolvidas na tumorigênese das lesões papilíferas; contribuir para o

estabelecimento do fenótipo papilífero e atuar como fatores de progressão

associados à transformação maligna do papiloma mamário. A identificação

dessas mutações precoces pode colaborar, no futuro, para prevenção e

intervenção terapêutica (DI CRISTOFANO et al., 2005; TSUDA, 1995; LININGER

et al., 1998).

Na primeira metade do Século XX, a mastectomia era adotada como

terapia para as neoplasias papilíferas, consideradas como carcinoma ou como

condições pré-malignas (OYAMA; KOERNER, 2004). Haagensen et al. (1951), no

inicio da década de 1950, documentou que na maioria dos casos era bastante a

excisão local do papiloma, sem necessidade de mastectomia.

Apesar dos avanços nas técnicas diagnósticas e de os papilomas

terem baixa prevalência, ou seja, serem identificados em aproximadamente 1% a

3% de todas as biópsias de mama, seu significado não pode ser subestimado

devido ao risco ainda não determinado de transformação maligna (GUTMAN et

al., 2003).

Alguns autores julgam que os casos com diagnóstico de lesão

papilífera benigna à core biopsy, associada a imagens radiológicas concordantes,

podem receber apenas conduta expectante (CARDER et al., 2005; PHILPOTTS et

al., 2000; SOHN et al., 2007), contudo outros autores entendem que a distinção

radiológica entre papiloma e carcinoma é difícil (FRANCIS et al., 2002). Hoda e

Roden (2002) observaram que os papilomas podem abrigar carcinoma papilífero

focal ou podem ser contínuos com um carcinoma que não foi incluído na amostra

da core biopsy, recomendando assim a excisão para todas as lesões papilíferas.

O problema parece residir na natureza polimorfa dos papilomas.

Podem estar presentes concomitantemente alterações que vão desde

modificações estromais, proliferações metaplásicas e hiperplásicas típicas ou

atípicas, além do carcinoma in situ. Por esse motivo, o estudo das variáveis

clínico-morfológicas pode contribuir para reduzir os erros diagnósticos e,

conseqüentemente, guiar uma conduta mais adequada.

A experiência profissional como anatomopatologista nos permitiu

vivenciar as dificuldades de diagnosticar cuidadosamente lesões tão complexas

em sua natureza, do que surgiu a motivação para pesquisá-las. A análise crítica

da literatura consultada reforçou esse interesse, ao identificar a importância do

diagnóstico anatomopatológico correto para o mastologista, na medida em que

pode evitar uma excisão mamária excessiva, e para a paciente, na medida em

que lhe assegura melhor qualidade de vida e menor impacto psicológico. Outro

grande estímulo para pesquisar características clínico-patológicas dos papilomas

mamários foi identificar a inexistência de trabalhos semelhantes, no idioma

português, indexados na base de dados do Centro Latino-Americano da América

Latina e do Caribe de Informação em Ciências da Saúde (BIREME), o que

transformou nosso propósito num desafio.

2 OBJETIVOS

2.1 Geral

Detalhar as características clínico-patológicas dos papilomas

centrais e periféricos diagnosticados em tecido mamário, obtido por setorectomia

ou biópsia excisional.

2.2 Específicos

 Caracterizar as amostras quanto a faixa etária e história familiar de

câncer mamário das pacientes.

 Descrever a topografia mamária da lesão, quanto a: lateralidade,

quadrante acometido e concomitância de acometimento.

 Detalhar as características clínicas das lesões, relativas a: descarga

papilar, palpabilidade tumoral, alterações papilares e da pele da

mama e recidiva de papiloma mamário.

 Classificar as lesões comparando-as aos exames ultra-sonográfico e

mamográfico.

 Descrever as características anatomopatológicas das lesões e dos

tecidos perilesionais, relativas à: tipo de papiloma, padrões

morfológicos arquiteturais e características celulares.

3 REVISÃO DA LITERATURA

Anatomicamente, a mama adulta é composta por parênquima

(glandular) e estroma (tecido conjuntivo e adiposo). É revestida externamente

pela pele, sendo o complexo aréolo-mamilar posicionado centralmente, em local

correspondente ao quarto espaço intercostal. A mama consiste de 15 a 20 lobos

de tecido glandular,

formados por lóbulos.

Os lóbulos são

compostos de

dúctulos terminais,

que confluem para

ductos de calibres

cada vez maiores até

os ductos lactíferos,

formando a ampola

ductal, que

desemboca na papila

(Ilustração 1).

Ilustração 1 – Esquema anatômico da mama adulta

FONTE: Adaptado de Nettler (1995)

O conhecimento da anatomia da mama adulta facilita compreender o

processo de formação dos papilomas, assim como sua classificação atual.

Inicialmente, os papilomas foram classificados de acordo com sua

morfologia em dois tipos principais: solitário e múltiplo. Os papilomas solitários

eram tumores dos ductos de maior calibre (coletores, lactíferos ou segmentares),

enquanto que os papilomas múltiplos acometiam as unidades ducto-terminais

(MULLIGAN; O’MALEY, 2007).

Ohuchi, Abe e Kasai (1984b) reconstruíram tridimensionalmente a

distribuição intraductal de quinze papilomas através de cortes histológicos

seriados e métodos gráficos. Observaram que, em cinco pacientes, os papilomas

eram solitários e originados nos grandes ductos segmentares e sub-segmentares,

não envolvendo as unidades ducto-lobulares terminais (UDLT). Os demais

papilomas eram multifocais e cada um possuía uma origem nas UDLT e se

expandia para dentro dos grandes ductos. Em virtude desta diferença e da maior

possibilidade de cancerização nas lesões mais periféricas, situadas dentro das

UDLT, os autores então propuseram a nomenclatura periférica e central em

substituição à convencional múltipla e solitário (Ilustração 2). Essa é a atual

classificação aceita pela Organização Mundial de Saúde (TAVASSOLI, DEVILEE,

2003).

A – Fotografia da preparação histológica: papilomas centrais ocupando ductos segmentares com extensão a

ductos sub-segmentares; B – Desenho de Ohuchi et al. modificado mostrando o mesmo aspecto.

A – Fotografia da preparação histológica: papilomas múltiplos originados nas UDLT estendendo-se a ductos

sub-segmentares; B – Desenho de Ohuchi et al. modificado mostrando o mesmo aspecto.

A - Observar modificação dos padrões ao longo do trajeto ductal: a direita há papilas com eixo fibrovascular,

a esquerda notam-se ductos com hiperplasia típica em padrão sólido ou fenestrado (HE, 100X); B - Desenho

de Ohuchi et al. modificado mostrando o mesmo aspecto: DS (ducto segmentar) com formação de papilas;

DT (ducto terminal); DTE (ducto terminal extra lobular); UDLT (unidade ducto-lobular terminal): notar nos

ductos de menor calibre arranjo em “epiteliose sólida” e “epiteliose fenestrada”.

Ilustração 2 – Distribuição tridimensional dos papilomas dentro da árvore ductal

FONTE: (A) Fotos da Professora Orientadora (B) Adaptado de Ohuchi et al. (1984a)

Em 1999, a hipótese de maior cancerização nas lesões mais

periféricas foi reforçada pela identificação de maior concentração da proteína ras-

p21 no epitélio mamário normal das UDLT de pacientes que subseqüentemente

desenvolveram carcinoma ductal invasor (OHUCHI, 1999).

Whang (1960) ofereceu uma outra explicação para a gênese dos

papilomas. Sugeriu que o papiloma intraductal pode ser resultante do crescimento

do revestimento epitelial e do tecido conectivo, em um ou mais pontos da parede

de um cisto ou de um ducto. Pode também surgir da hiperplasia lobular com

aumento de número, tamanho e posterior coalescência dos dúctulos, através do

corpo e periferia da massa central intralobular, com destacamento parcial desta

da parede perilobular periférica e formação do padrão papilomatoso, o qual

sofrerá alterações regressivas (Ilustrações 3 e 4).

Ilustração 3 – Esquema da formação do papiloma

LEGENDA: (A) Crescimento proliferativo inicial da parede do ducto ou cisto. (B) Crescimento adicional. (C)

União do epitélio da massa em crescimento com o da parede

FONTE: Adaptado de Whang (1960)

Ilustração 4 – Concepção do desenvolvimento do

papiloma

LEGENDA: (A) Lóbulo normal. (B) Hiperplasia inicial. (C)

Hiperplasia subseqüente com agrupamento de alvéolos. (D)

Coalescência dos alvéolos na periferia com início da

separação da massa central da parede. Coalescência inicial

dos alvéolos no corpo da massa lobular. (E) Coalescência

central adicional formando padrão de papiloma. Modificações

degenerativas iniciais. (F) Alterações regressivas adicionais.

(G) Desprendimento das massas papilíferas deixando uma

cavidade de paredes lisas.

FONTE: Adaptado de Whang (1960)

Os estudos dos achados morfológicos e clínicos dos papilomas de

Haagensen, Stout e Phillips (1951), de Cardenosa e Eklund (1991) e de Woods et

al. (1992), comparando achados clínicos e mamográficos, ajudaram a estabelecer

padrões bem definidos do comportamento clinico dos papilomas.

Para atender aos objetivos do presente trabalho, cumpre fazer uma

breve revisão das características clínicas e patológicas dos papilomas, de acordo

com sua classificação, para embasar a exposição do significado clínico e

prognóstico das neoplasias papilares intraductais.

3.1 Características clínicas

Os papilomas intraductais apresentam características clínicas

diferentes quanto à idade de acometimento, topografia mamária, presença de

tumor palpável e de descarga papilar.

3.1.1 Papilomas intraductais centrais

O papiloma intraductal central é uma lesão mamária que acomete

principalmente mulheres entre 30 e 50 anos de idade (SARAKBI et al., 2006) e

corresponde a 90% dos papilomas mamários (FAUCZ; HIDALGO; URBAN, 2002).

Quanto à topografia mamária, localizam-se principalmente nas

regiões central e subareolar, sendo a bilateralidade rara (HAAGENSEN; STOUT;

PHILLIPS, 1951; MULLIGAN; O’MALLEY, 2007).

Embora os papilomas intraductais centrais apresentem pouca

probabilidade de transformação maligna, seu desenvolvimento pode indicar um

epitélio instável e, portanto, mais propenso à transformação maligna (KOPANS,

2000; TAKEMOTO et al., 2007). Page et al. (1985) mostraram que algumas

desordens proliferativas da mama, incluindo o papiloma intraductal central,

aumentam o risco de câncer em cerca de duas vezes e em cerca de quatro vezes

em mulheres com hiperplasia atípica, seja dentro do papiloma central ou no tecido

circunvizinho. Em trabalho de Guttman et al. (2003), foi observado que a

distribuição da presença de carcinoma dentro dos papilomas centrais ou

periféricos, não foi significativamente diferente levando a concluir que tanto o

papiloma central como o periférico devem ser considerados fator de risco para o

carcinoma mamário, requerendo seguimento pós-biópsia.

A descarga mamilar ocorre em 7% das pacientes com sintomas

mamários (SAUTER et al., 2004) sendo a terceira causa mais comum de queixa

mamária, depois da mastalgia e do nódulo mamário (ANDREA et al., 2006;

HUSSAIN et al., 2006). Geralmente é o primeiro sintoma que faz com que a

paciente procure o médico, especialmente se a descarga for sanguinolenta

(DONNELLY, 1950; HAANGENSEN, 1989).

Macroscopicamente, as descargas papilares podem ser leitosas,

multicoloridas, purulentas, claras (aquosas), amareladas (serosas), róseas

(serossangüíneas) e sangüíneas. Dentre elas, as aquosas, serosas, róseas e

sangüinolentas requerem investigação mais detalhada, por poderem indicar a

necessidade de terapêutica cirúrgica (LEIS JR, 1989).

Uma descarga mamilar anormal é indicativa de processo patológico

dentro do sistema ductal e secretor mamário ou que secundariamente invade o

sistema ductal (MURRAY et al., 1960). Excluídas outras causas de secreção

mamilar, como as fisiológicas de natureza endócrina benigna, as induzidas por

droga ou secundárias a lesão pituitária (SIMMONS et al., 2003), quatro doenças

mamárias podem se manifestar por secreção mamilar: ectasia ductal, doença

fibrocística, papiloma central ou periférico e carcinoma in situ ou invasor (SILVA et

al., 2003; SIMMONS et al., 2003), porém o papiloma intraductal central é o

responsável por este sintoma em mais de dois terços dos casos (DIETZ JR et al.,

2002; HUSSAIN et al., 2006; PATEROK et al., 1993; VEST; GREK, 1990). A

descarga papilar está presente em aproximadamente 70% dos casos de papiloma

central (ROSEN, 2001; WOODS et al., 1992).

Descarga espontânea, unilateral, persistente, não lactacional, de um

ducto único é mais provável ser causada por um papiloma intraductal ou câncer,

enquanto que a bilateral, não espontânea, de múltiplos ductos, frequentemente

leitosa ou multicolorida, usualmente deve-se à indução por drogas ou de origem

endócrina ou a doenças mamarias benignas tais como ectasia ductal ou outra

alteração funcional benigna (CHAUDARY et al., 1982; SIMMONS et al., 2003).

A avaliação e o diagnóstico da descarga mamilar são importantes

para detecção precoce do carcinoma, com ou sem tumor palpável e, nos casos de

doença benigna, quando se faz necessário interromper o incômodo causado à

paciente (HUSSAIN et al., 2006).

Como os achados especialmente amedrontadores para a paciente

são um tumor palpável e a descarga papilar sanguinolenta, cumpre discutir essa

associação.

A formação do tumor deve-se à distensão do ducto pelas estruturas

papilares que crescem dentro dele, ao plasma sanguíneo coletado em seu interior

ou a uma combinação de secreção aumentada (do papiloma ou da irritação a ele

secundária) que não é equilibrada pela reabsorção fazendo com que o ducto

dilate-se. Pode ocorrer um processo cíclico entre a formação do tumor e a

secreção mamilar, pois durante certo tempo o tumor pode se desenvolver sem

presença de secreção mamilar para, posteriormente, surgir secreção profusa com

desaparecimento do tumor devido ao esvaziamento do ducto distendido

(KOPANS, 1998; WOODS et al., 1992).

A associação entre tumor e descarga papilar sanguinolenta iniciou-

se em 1917, quando Judd, analisando uma série de 100 pacientes com descarga

serosa ou sanguinolenta, identificou que 57% apresentavam carcinoma associado

a tumor palpável ao passo que em nenhum dos seus papilomas havia tumor

palpável. O autor concluiu que a presença de tumor poderia ser um fator

diferencial entre as descargas provocadas por carcinomas e as provocadas por

papiloma intraductal. Esse fator fez com ele indicasse mastectomia para todas as

pacientes com descarga mamilar e tumor palpável e tratamento conservador para

os casos não associados a tumor detectado (JUDD, 1917).

Essa conclusão motivou outros estudos que corroboraram a

hipótese de Judd (1917). Murad et al. (1982) identificaram que cerca de 25% das

pacientes com descarga maligna e 5% com descarga benigna tinham um tumor

palpável associado. Chaudary et al. (1982) ainda sugerem que as descargas

mamilares secundárias a carcinoma sempre contem hemoglobina ou seus

produtos de degradação e propõem nova divisão em dois grupos dos tipos de

descarga: as hemoglobinas positivas e negativas.

Axelrod (1954) observou que o tipo de descarga não guarda relação

com a lesão subjacente. Seltzer et al. (1970) afirmaram que a descarga

sanguinolenta estava tão freqüentemente associada a carcinoma (25%) quanto

estava a descarga serosa (21%), por outro lado Fleming e Drosd (1954)

encontraram descarga sanguinolenta somente em presença de papilomas. No

estudo de Sauter et al., (2004), foi observado que o papiloma foi a causa mais

comum de descarga mamilar espontânea sanguinolenta enquanto que 75% dos

casos de câncer mamário associados a descarga mamária unilateral espontânea

não foram sanguinolentas, reforçando a idéia de que, independente do aspecto

macroscópico da descarga e de esta apresentar características patológicas,

existe a necessidade de intervenção cirúrgica para excluir malignidade (DIETZ et

al., 2002).

Ainda que uma descarga sanguinolenta mamilar possa ocorrer no

carcinoma mamário em 8% a 12% dos casos (DINKEL et al., 2000;

MARKOPOULOS et al., 2006), mais freqüentemente está associada com o

papiloma intraductal (CABIOGIU et al., 2003; DILLON et al., 2006; LORENZEN;

GRAVDAL, 1986; SAUTER et al., 2004; VARGAS et al., 2002).

A erosão da parede vascular do eixo papilomatoso, adjacente ou

dentro de um carcinoma, produz a descarga sanguinolenta; caso a lesão esteja

situada próxima ao orifício do ducto, então a descarga será francamente

hemorrágica. Contrariamente, se localizada profundamente, terá coloração

serosangüinea ou amarronzada devido à degeneração de hemácias ou à mistura

com outras secreções do ducto (DONNELLY, 1950).

Geschickter (1945) relatou que, em 203 casos de papilomas

benignos, ocorreram 96 casos de descarga sanguinolenta (47%). Os estudos de

Haagensen sobre descarga mamilar (HAAGENSEN, 1956) concluíram que a

histopatologia do carcinoma associado à descarga mamilar é devida a um

papiloma benigno intraductal coincidente com um carcinoma ou devido a um

carcinoma tipo papilífero. Sauter et al. (2004) também observaram em sua série

que todos os casos de câncer, associados à descarga mamilar espontânea,

continham um papiloma ou padrões papiliferos.

A maior freqüência de secreção mamilar sem tumor palpável no

papiloma ductal central do que a associação de secreção com tumor palpável tem

sido documentada por diversos autores ao longo da história (FLORIO et al., 1999;

HEBERT et al., 1957; LEVEQUE et al., 1990; PILLERON, 1975; STOUT, 1950),

comprovando que, ao exame histopatológico de biópsia excisional, em ordem de

freqüência, estão: o papiloma intraductal, a ectasia ductal, a doença cística e o

carcinoma (DONNELLY, 1950).

O significado clínico do derrame papilar torna-se extremamente

importante quando não existe qualquer massa palpável na mama (ANDREA et al.,

2006), devido ao risco de a paciente subestimar a descarga e retardar a busca de

socorro médico. Por outro lado, quando o papiloma se associa a retrações da

pele, do mamilo, eritema, hiperemia ou distorção do contorno mamário, há uma

maior valorização clínica da lesão devido ao fato de levarem a uma falsa

impressão clinica de lesão maligna (HAAGENSEN, 1989; IVAN et al., 2004).

3.1.2 Papilomas periféricos

Os papilomas periféricos são tumores que se originam da porção

mais distal do sistema ductal, a unidade ducto-lobular terminal, podendo se

estender por continuidade aos ductos de maior calibre (MULLIGAN; O’MALLEY,

2007; OHUCHI et al., 1984a; PUTTI et al., 2005).

Esses papilomas apresentam várias características clínicas que os

diferenciam dos papilomas centrais: são menos freqüentes; tendem a ocorrer em

pacientes mais jovens (MURAD et al., 1977), ou seja, entre terceira e quarta

décadas de vida e num menor número de casos se associam a secreção mamilar

(OYAMA; KOENER, 2004).

A importância dos papilomas periféricos se deve a sua maior

susceptibilidade à recorrência, à transformação maligna e à presença simultânea

de carcinoma intraductal na lesão (Ilustração 5), devido ao seu local de origem,

pois o epitélio do ducto terminal é especialmente susceptível a alterações atípicas

e cancerosas (FARISELLI, 1998; OHUCHI et al., 1984a).

Refere-se que mulheres com papilomas múltiplos têm um aumento

de 7,4 vezes no risco relativo, ao longo da vida, para desenvolvimento de câncer

de mama (KALISHER et al., 1998). Murad et al. (1981) relataram série de

papilomas múltiplos na qual seis dentre 21 casos (28,6%) mostraram

transformação maligna em alguma parte da lesão com áreas de invasão

presentes em três casos. Al-Fehmi et al. (2003), estudando 61 casos de

papilomas múltiplos, referiram que 17 não apresentavam atipia; em 11, havia

alguma forma de atipia no interior dos papilomas; em 20, havia presença de

carcinoma ductal in situ e em 13, carcinoma invasor.

Ilustração 5 – Papilomas periféricos em diversos estágios de maturação alguns deles

comprometidos por carcinoma intra-ductal de padrão cribriforme baixo grau

LEGENDA: 1 (HE 80X); 2 (HE 400X)

FONTE: Adaptado de Papotti et al. (1984)

Outra característica que os diferencia dos papilomas centrais é a

maior probabilidade de ocorrerem como lesões bilaterais e, por esse motivo, a

imagem radiográfica da mama contralateral deve ser sugerida, para descartar

malignidade. Esse fato associado à multifocalidade do papiloma periférico e ao

aumento do risco para carcinoma faz com que as biópsias excisionais devam ser

completamente incluídas na parafina e submetidas ao exame anatomopatológico

rigoroso (ALI-FEHMI et al., 2003).

Os papilomas periféricos mais comumente são clinicamente ocultos,

geralmente assintomáticos. Apesar disso, quando sintomáticos, se associam a

descarga papilar (FAUCZ et al., 2002) e, em um quarto dos casos, a nódulos

palpáveis periféricos, não acompanhados de descarga papilar (DI PIETRO et al.,

1979). São visualizados à mamografia mais freqüentemente como

microcalcificações e mais raramente como massa (MULLIGAN; O’MALLEY,

2007).

3.2 Características radiológicas

Os aspectos radiológicos dos papilomas dependem do método de

imagem empregado, pois que a mamografia convencional (ou por filme), a

mamografia digital, a ultra-sonografia e a ductografia têm valores preditivos,

sensibilidade e especificidade diferentes.

A mamografia convencional apresenta valor preditivo positivo de

apenas 25%, especialmente em mulheres jovens com mamas densas. No entanto

essa taxa pode ser aumentada com o uso da mamografia digital, que se mostra

significativamente melhor que a convencional entre mulheres com menos de 50

anos de idade, comparadas àquelas com 50 anos ou mais (AL SARAKBI et al.,

2006).

Independente do método, grande parte dos papilomas não é visível

à mamografia (LAM et al., 2006). Francis et al. (2002), numa pesquisa envolvendo

35 pacientes com papiloma mamário comprovado por histopatologia, relataram

que 44% das mamografias foram consideradas normais. Orel et al. (2000)

relataram achados mamográficos negativos em 22 das 23 (96,5%) pacientes com

diagnóstico de papiloma, percentual maior que o do estudo de Woods et al.

(1992) no qual houve 42% de mamografias normais para mama com papiloma

comprovado.

Lam et al. (2006), em análise dos resultados mamográficos, ultra-

sonográficos e de core biopsy de 56 lesões papilíferas, constataram que 35

(62,5%) lesões não foram identificadas à mamografia. Dentre as 21 lesões

detectadas por imagem mamográfica, 13 (61,9%) foram concordantes (sete

lesões benignas e seis, malignas) e 8 (38,1%) discordantes. Esses autores, assim

como Puglisi et al. (2003) e Liberman et al. (1999) concluem que a baixa

sensibilidade da mamografia para identificar ou distinguir entre lesão papilífera

benigna ou maligna justifica a indicação sistemática da biópsia excisional em

todos os casos nos quais haja diagnóstico prévio de lesão papilífera à core

biopsy.

Os papilomas centrais freqüentemente são ocultos à mamografia,

em 69,5% dos casos, porque geralmente têm pequeno tamanho, localizam-se no

parênquima denso central e estão confinados ao interior dos ductos mamários,

fazendo com que se confundam com os contornos ductais (KOPANS, 2000;

YANG et al., 1997). Quando visualizados à mamografia, estão próximos ao

mamilo e se apresentam como dilatação ductal, embora possam também estar

associados a microcalcificações, massa circunscrita (WOODS et al., 1992) ou

distorção arquitetural (LIBERMAN et al., 1999).

Os pequenos papilomas periféricos múltiplos usualmente são ocultos

à mamografia, pois são alterações microscópicas, geralmente menores que 1 cm,

considerado o limite de resolução mamográfica (YANG et al., 1997). Podem

também formar ductos proeminentes, nodulares, ou massas periféricas múltiplas,

pequenas, bem delimitadas, visíveis à mamografia e, ocasionalmente, produzir

microcalcificações periféricas, aglomeradas, focais, de morfologia variável, que

são indistinguíveis das calcificações do câncer requerendo, portanto, biópsia para

o diagnóstico (KOPANS, 2000). Mais raramente, podem estar presentes massas

ou opacificações assimétricas e espiculadas (CARDENOSA; EKLUND, 1991).

Os papilomas calcificados produzem depósitos semelhantes a

cascas. Não são tão redondas quanto às calcificações associadas aos cistos e

parecem mais irregulares, mas com áreas centrais lucentes, com orientação linear

ao longo do trajeto do ducto delineando uma estrutura semelhante a uma

salsicha. Depósitos calcários translúcidos em forma de concha, com padrão

ramificado na região subareolar, são quase certamente devidos à calcificação

parcial de um papiloma de grande ducto. Alguns papilomas apresentam-se como

uma massa circunscrita, redonda ou oval, com calcificações puntiformes muito

finas, quando os eixos fibrosos se tornam velhos ou calcificados (IBARRA, 2006).

O infarto com hemorragia é um processo que pode explicar as calcificações em

forma de escudo (KOPANS, 2000).

Quanto à ultra-sonografia, há três padrões básicos de imagem

referentes às neoplasias papilíferas intraductais: massa intraductal, com ou sem

dilatação ductal, massa intracística e um padrão predominantemente sólido com

uma massa intraductal preenchendo completamente o ducto (GANESAN et al.,

2006).

Apesar de a ultra-sonografia não detectar lesões papilomatosas

pequenas, é considerada um método melhor que a mamografia para mulheres

com mais de 40 anos de idade, que apresentam descarga papilar e suspeita

clínica de papiloma, com sensibilidade de 95%, contra 66% da mamografia

(FRANCIS et al., 2002). Outra vantagem da ultra-sonografia é poder fornecer

informação detalhada sobre as paredes ductais (BALLESIO et al., 2007).

Quando as lesões se tornam grandes, podem ser vistas como

massas sólidas, hipoecóicas, usualmente lobuladas, bem delimitadas. Podem

também ser observadas como lesões císticas com conteúdo sólido, devido ao

aumento da produção intraluminal ou à redução da reabsorção intraluminal de

fluidos (CARDENOSA; EKLUND, 1991; KOPANS, 2000).

À ultra-sonografia, os papilomas centrais aparecem como ducto

dilatado, com ou sem eco sólido intraluminal, bem como uma lesão hipoecóica

bem definida, seja sólida, cística ou mista (YANG et al., 1997).

A ultra-sonografia tem se mostrado um método diagnóstico acurado

e válido capaz de identificar lesões nodulares e ectasia ductal mamária;

diferenciar nódulos intraductais de extraductais, em presença de ectasia ductal, e

diagnosticar lesões sólidas com características benignas que podem ser apenas

submetidas a seguimento clínico daquelas nodulares, com características

suspeitas, que devem ser excisadas. No entanto, quando o ducto não está

ectásico, a ultra-sonografia apresenta uma dificuldade de reconhecer lesões

ductais, assim como de classificar os nódulos como intra ou extraductais,

especialmente quando se localizam na porção mais periférica da árvore ductal

(BALLESIO et al., 2007; TAKEMOTO et al., 2007).

Dois outros métodos têm sido empregados para diagnóstico de

lesões papilares: a ductografia e a ressonância magnética por imagem. A

ductografia, usada para esclarecer a origem da secreção mamilar, pode revelar

um defeito de enchimento na coluna de contraste, extravasamento ou obstrução

completa ao fluxo retrógrado, que prova ser um papiloma intraductal. No entanto,

como os papilomas intraductais não podem ser diferenciados do carcinoma ao

ductograma, é necessária biópsia para estabelecer o diagnóstico. Em pacientes

com descarga patológica e com achados físicos e de imagens normais, a

ductografia pode ser a única forma de localizar e ressecar a lesão (CABIOGIU et

al., 2003; LOCKER et al., 1988). Apesar dessas vantagens, a ductografia é um

procedimento doloroso e tem limitações importantes na detecção de lesões que

não obstruem completamente o lúmen ductal, assim como de lesões múltiplas

num mesmo ramo ductal (AL SARAKBI et al., 2006).

A ressonância magnética por imagem só recentemente tem sido

utilizada para diagnóstico de lesões mamárias. No entanto não deve ser o método

de escolha para diagnóstico de lesões papilares tais como papilomas e

carcinomas papilíferos císticos, mas como processo auxiliar (IBARRA, 2006).

3.3 Anatomia patológica dos papilomas

3.3.1 Macroscopia

Os papilomas centrais geralmente originam-se de uma projeção

papilar, a partir do revestimento de um dos ductos de maior calibre e crescem

lentamente, preenchendo parte dos ductos dos quais se originaram. Essas lesões

geralmente são menores que 1 cm de diâmetro e medem em média 3 a 4 mm

(ROSEN, 2001). Na maioria dos casos são tão pequenos que não chegam a

formar um tumor palpável. Ocasionalmente podem ser grandes, com dimensões

variando de 4 cm a 10 cm, devido a seu prolongamento ao longo da ramificação

ductal (HAAGENSEN, 1989).

Macroscopicamente, os papilomas intraductais centrais formam

tumores murais, de coloração acinzentada ou castanho-avermelhada (Ilustração

6), friáveis, estando geralmente ligados à parede do ducto por um delicado

pedículo, embora possam ser sésseis.

Ilustração 6 – Macroscopia de papilloma

LEGENDA: (A) Ducto distendido com lesão papilífera polipóide. (B) Corte transversal de papiloma, ocupando

ductos

FONTE: Fotos do Autor

O papiloma intraductal central pode crescer como uma massa

amolecida e hemorrágica, obliterando todo o espaço de uma cavidade cística

formada por um ducto muito dilatado, configurando o chamado papiloma

intracístico que pode ser maior que 10 cm. As lesões são bem circunscritas e

envolvidas por uma cápsula formada pela parede ductal (ABREU E LIMA et al.,

2005; HAANGENSEN, 1989; ROSEN 2001).

É importante que o patologista, antes de clivar o segmento mamário

que contém o ducto lesionado, tente localizar a lesão através da abertura dos

ductos com uma tesoura apropriada, pois, caso clive a peça ao acaso, uma lesão

pequena pode não ser identificada (HAANGENSEN, 1989), ou há ainda a

possibilidade de a mesma destacar-se da peça, perdendo sua conexão com a

parede ductal.

O papiloma intraductal periférico é uma lesão mais extensa do que o

papiloma intraductal central, na qual muitos ductos periféricos estão

comprometidos formando tumores por vezes maiores que 2 cm. Os papilomas

múltiplos associados podem ser vistos macroscopicamente quando formam

nódulos em ductos contíguos associados (ROSEN, 2001).

3.3.2 Aspectos citológicos

Para análise citopatológica, a aspiração de um papiloma pode ser

realizada quando a lesão é palpável ou quando o mesmo é visualizado por ultra-

sonografia dentro de um ducto dilatado.

Os esfregaços de um aspirado de papiloma usualmente são

celulares com agrupamentos de células epiteliais em arranjo papilífero

tridimensional (Ilustração 7).

Ilustração 7 – Agrupamento papilífero em esfregaço citológico corado por Papanicolau de

descarga mamilar

LEGENDA: (A) aumento de 100X. (B) aumento de 400X

FONTE: Fotos do Autor

As células epiteliais freqüentemente são colunares, com pouca

variabilidade de dimensões, podendo se apresentar isoladas, agrupadas ou em

colunas. As células apócrinas podem estar presentes (BIBBO; HANAU, 1999;

IBARRA, 2006).

As células epiteliais usualmente estão dispersas em meio a fundo

proteináceo ou hemorrágico, com muitos macrófagos espumosos ou carregados

de hemossiderina (IBARRA, 2006). Maygarden et al., (1994) notaram que a

presença de macrófagos espumosos, em associação com agrupamentos

celulares em “chifre de veado”, era o padrão mais distinto dos papilomas. Embora

esse arranjo celular esteja também presente nos fibroadenomas, estes não

apresentam grandes quantidades de células espumosas. Contrariamente, a

presença de grande quantidade de núcleos dispersos ”nus” é mais freqüente nos

fibroadenomas (IBARRA, 2006).

Os padrões citológicos dos papilomas periféricos não são

significantemente diferentes dos papilomas centrais, exceto quando complicados

por carcinoma (JEFFREY; LJUNG, 1994).

Os diagnósticos diferenciais entre lesão papilomatosa e carcinoma in

situ em citopatologia são sempre difíceis, quando o carcinoma é de baixo grau ou

quando assume configuração papilar (TSE et al., 2007). No aspirado do papiloma,

a presença de vários padrões de proliferação epitelial (hiperplasia intraductal

típica ou atípica e carcinoma intraductal) é compreensível visto que todas essas

lesões se originam na UDLT (TAVASSOLI, 1999b). Dessa forma, pode haver

concomitância de atipia e carcinoma no interior da lesão papilomatosa ou no

tecido circunjacente, especialmente o carcinoma intraductal de padrão cribriforme

de baixo grau, caracterizado por presença de agrupamentos monomórficos de

células sem eixos papilíferos (ALI-FEHMI et al., 2003; PAPOTTI et al., 1984), o

que dificulta o diagnóstico diferencial.

A presença dessa concomitância no aspirado de lesão papilomatosa

se deve à possibilidade de serem aspiradas células da porção benigna do

papiloma juntamente com as de áreas atípicas ou de carcinoma, que se

apresentarão juntas ao esfregaço, impossibilitando à citologia definir com precisão

o potencial biológico de malignidade da lesão (IBARRA, 2006).

É importante distinguir papiloma de carcinoma papilífero, contudo,

nenhum padrão isolado, pode diferenciar as duas condições. Os esfregaços de

aspirados de carcinoma papilífero usualmente são muito celulares representados

por agrupamentos papilíferos de células atípicas, isoladas ou dispersas, em um

fundo freqüentemente hemorrágico com macrófagos carregados de

hemossiderina, podendo haver também alguma necrose e presença de células

epiteliais colunares altas isoladas. Além disso, alguma anisonucleose e perda da

coesão podem ser vistas no papiloma, sendo mais freqüentes no carcinoma. A

sobreposição desses padrões (rica celularidade, fundo sero-hemorrágico,

agrupamentos papilíferos, presença de células colunares) pode tornar essa

diferenciação difícil (VALDES et al., 2007).

Os casos de papiloma que sofreram infarto podem produzir uma

combinação de pequenos agrupamentos celulares com atipias nucleares e

presença de necrose resultando na possibilidade de um diagnóstico falso positivo

de carcinoma ductal in situ (KOBAYASHI et al., 1992; ISHIHARA; KOBAYASHI,

2006) (Ilustração 8).

Ilustração 8 – Histopatologia de papiloma infartado

LEGENDA: (A) aumento de 100X. (B) Notar hipercromasia dos núcleos das células degeneradas (400X)

FONTE: Fotos do Autor

Modernos testes imunológicos podem ser realizados sobre os

esfregaços citológicos. A presença ou ausência de células mioepiteliais é um dos

critérios diagnósticos mais importantes para distinguir papiloma de carcinoma

papilífero, porque neste estão ausentes, mas sua visualização pode ser difícil. Por

esse motivo se têm pesquisado marcadores específicos para músculo liso que

identificam células mioepiteliais sem corar outras estruturas (MOSUNJAC et al.,

2000; PUTTI et al., 2005). Também se empregado à pesquisa de antígeno

carcinoembriônico porque a ocorrência de altos níveis indica malignidade latente

(VARGAS et al., 2002).

A citologia da descarga bem como sua aparência macroscópica tem

importante papel na indicação cirúrgica dos casos (LEVEQUE et al., 1990). A

descarga mamilar associada com papiloma contém células com atipias leves,

usualmente em agrupamentos papilíferos coesos (JOHNSON; KINI, 1991).

Os esfregaços obtidos a partir de descarga papilar são de

interpretação mais difícil e por isso têm menor sensibilidade do que os aspirados.

Esse fato deve-se, principalmente, às alterações degenerativas de células

epiteliais expelidas juntamente com macrófagos espumosos, fluído seroso

sanguinolento e debris, presentes no material oriundo de descarga papilar. Além

disso, as células neoplásicas da mama tendem a diminuir e ou desaparecer na

descarga papilar, levando a uma baixa celularidade que dificulta ainda mais o

diagnóstico (SAUTER et al., 2004). Apesar disso, a citologia da descarga mamilar

é de grande ajuda na detecção de lesões mamárias não-palpáveis associadas à

descarga (FLORIO et al., 1999; LEE, 2003).

O diagnóstico de lesão papilomatosa de aspirado ou de descarga

papilar é difícil, porque há uma superposição de achados citopatológicos entre

lesões benignas papilares e não papilares, assim como entre neoplasias papilares

benignas e malignas, tornando necessária a avaliação histopatológica em todos

os casos para os quais a citopatologia firmou diagnóstico de lesão de padrão

papilífero. Jayaram et al. (2007) relataram que 49,2% de 65 lesões mamárias,

com padrão papilífero à citologia de esfregaço de aspirado ou de descarga papilar

espontânea, provaram ser malignas.

3.3.3 Aspectos histopatológicos dos papilomas

3.3.3.1 V

ARIAÇÕES HISTOPATOLÓGICAS DOS PAPILOMAS

Do ponto de vista histopatológico, os papilomas apresentam

características gerais e variações morfológicas mais freqüentes em cada tipo.

Em linhas gerais, o papiloma é o protótipo das lesões papilíferas da

mama. Seu diagnóstico é baseado na presença de uma massa sólida encistada,

com padrão fibrovascular ramificado, ocorrendo dentro de uma cavidade cística.

Em microscopia com maior aumento, os padrões clássicos incluem: um eixo

fibrovascular que cria um processo ramificante digitiforme. O eixo fibrovascular

inclui a presença de um ramo fibroso com um vaso centralmente localizado,

delineado por células endoteliais, com uma camada mioepitelial praticamente

uniforme na base do epitélio, com as células epiteliais voltadas para a cavidade

da lesão cística (IBARRA, 2006), embora as células mioepiteliais possam estar

focalmente ausentes (MULLIGAN; O’MALLEY, 2007).

As células mioepiteliais geralmente são redondas e cuboidais e

freqüentemente possuem um citoplasma claro. As células epiteliais são

usualmente colunares ou cuboidais e possuem uma razão núcleo citoplasmática

menor que as células mioepiteliais (IBARRA, 2006; PUTTI et al., 2005).

As lesões papilíferas podem apresentar variações morfológicas cuja

freqüência pode ser maior ou mesmo característica de alguns tipos de papilomas.

Nos papilomas intraductais ou intracísticos, não são raros os

arranjos tubulares do componente epitelial, em meio ao eixo fibrovascular. Esse

padrão pode ser confundido com adenose, sobretudo quando há fibrose com

incorporação do papiloma à parede ductal, podendo haver hialinização como

processo involutivo (MULLIGAN; O’MALLEY, 2007).

Ohuchi et al. (1984b) descreveram modificações da arquitetura ao

longo do trajeto ductal. Mostraram que os papilomas periféricos apresentavam

uma continuidade com alterações epiteliais hiperplásicas das UDLT, havendo

uma tendência ao predomínio da proliferação epitelial sólida ou com formação de

lumens secundários (Ilustrações 2 e 9). Nos ductos maiores, a proliferação

epitelial proeminente pode acarretar complexidade da arquitetura, com fusão dos

eixos papilíferos e também com formação de lúmens secundários (MULLIGAN;

O’MALLEY, 2007; PUTTI et al., 2005). Essas alterações epiteliais hiperplásicas

são análogas ao padrão da hiperplasia epitelial ductal usual e não devem ser

confundidas com a hiperplasia atípica ou carcinoma intraductal de baixo grau de

padrões sólido ou cribriforme.

Ilustração 9 – Múltiplas unidades ducto lobular terminais comprometidas por hiperplasia

epitelial intraductal típica fazendo parte de um quadro de papiloma periférico

LEGENDA: Notar presença de aréas cribriformes e outras de padrão sólido - A (HE 100X); B (HE 100X)

FONTE: Fotos do Autor

Pode ser observada também a esclerose dos eixos fibrovasculares,

possivelmente como resultado de isquemia (MULLIGAN; O’MALLEY, 2007),

levando à formação do papiloma esclerosante ou lesão papilífera esclerosante, na

qual usualmente estão presentes calcificações (Ilustração 10) (IBARRA, 2006).

Ilustração 10 – Papiloma parcialmente esclerosado

LEGENDA: (HE 100X)

FONTE: Foto do Autor

Algumas das alterações que ocorrem mais comumente nos

papilomas intraductais podem ser vistas na Ilustração 11, são elas:

a) Inflamação: ocorre na parede do ducto que alberga o papiloma, como

conseqüência do obstáculo que produz dentro do sistema ductal

(ROSEN, 2001);

b) Necrose: é atribuída à isquemia ou ao trauma, muitas vezes, após o

procedimento como punção aspirativa com agulha fina, core biopsy ou

marcação pré-operatória (ROSEN, 2001). Pode se expressar tanto no

eixo conjuntivo fibrovascular como no componente epitelial/mioepitelial e

ser acompanhada de hemorragia recente ou antiga e metaplasia

escamosa do epitélio remanescente. A distinção deve ser feita com

necrose tumoral, que se limita ao componente epitelial e se mostra como

material granular com debris necróticos nucleares (ROSEN, 2001);

c) Metaplasia: a metaplasia apócrina, com ou sem atipia, é a mais comum e

pode ser extensa, mas confinada aos limites da lesão papilífera (PUTTI et

al., 2005). Podem ser encontrados outros tipos de metaplasia, como:

escamosa tipicamente em sítios de infarto (MULLIGAN; O’MALLEY,

2007), sebácea (JIAO et al., 2001; MULLIGAN; O’MALLEY, 2007),

mucípara (ROSEN, 2001), de células claras ou metaplasia

osteocondromatosa do eixo fibrovascular (ROSEN, 2001);

d) Outras alterações: incluem calcificações (IBARRA, 2006), produção de muco

(MULLIGAN; O’MALLEY, 2007), hiperplasia de células mioepiteliais

(IBARRA, 2006), alterações de células colunares com secreção de tipo

decapitante, esferulose colagenosa.

Na esferulose colagenosa, as células epiteliais não mostram atipia e os

microlúmens formados contêm um material eosinofílico, anfófilo ou quase

transparente, constituído por substância fundamental ou material de

membrana basal que pode calcificar. A camada mioepitelial pode estar

atenuada nessas lesões. Essa alteração pode ser confundida com áreas

de padrão cribriforme de cancerização em papiloma (RESETKOVA et al.,

2006).

Ilustração 11 – Algumas variações histopatológicas dos papilomas

LEGENDA: A – padrão clássico papilífero (HE, 400X); B – padrão clássico papilífero: notar camada

mioepitelial marcada (imuno-histoquímica, calponina, 400X); C – padrão adenose símile (HE, 100X); D –

padrão adenose símile (HE, 400X); E – esferulose colagenosa (HE, 40X); F – esferulose colagenosa (HE,

400X); G – alteração de células colunares (HE, 400X); H – metaplasia apócrina (HE, 100X); I – papiloma

hialinizado (HE, 100X); J – papiloma hialinizado (HE, 400X)

FONTE: Fotos da Professora Orientadora

3.3.3.2 P

APILOMAS COM ATIPIA

(

PAPILOMAS BORDERLINE

)

Para se estabelecer um diagnóstico de hiperplasia atípica em

papiloma, são utilizados os mesmos critérios para o diagnóstico das lesões

proliferativas intraductais, ou seja, a proliferação epitelial deve ser semelhante ao

carcinoma ductal in situ de baixo grau, mas sem preencher todos os critérios

(PAGE; ROGERS, 1992).

Os papilomas borderline caracterizam-se por uma proliferação

epitelial monótona, uniforme, com formação de pontes "rígidas", arcadas,

micropapilas epiteliais ou microlúmens secundários rígidos, redondos ou ovais

(padrão cribriforme) e mais regularmente distribuídos, com polarização das

células epiteliais em torno dos espaços (pseudo-rosetas) (PAGE; ROGERS,

1992). Em geral, as áreas de atipia têm distribuição focal dentro da lesão papilar e

podem se estender em padrão pagetóide ao longo do pregueamento papilar. A

camada mioepitelial, em geral, está conservada, porém pode estar atenuada nas

áreas de hiperplasia atípica (PUTTI et al., 2005). São mais freqüentes nos

papilomas periféricos que nos centrais (MULLIGAN; O’MALLEY, 2007).

Não há consenso na literatura quanto ao ponto de corte na distinção

entre papiloma com atipia e carcinoma ductal in situ originado em papiloma.

Critérios quantitativos distintos foram propostos por Tavassoli (1999a), Page et al.

(1996), Simpson et al. (1999).

Tavassoli (1999a) tomou como parâmetro, de forma arbitrária, o

percentual da área envolvida por proliferação. Assim, classificou a lesão como

papiloma com hiperplasia atípica, quando menos de um terço do papiloma mostra

área de atipia, e como carcinoma ductal in situ originado em papiloma, quando a

área de atipia envolve de um terço até menos de 90% da lesão.

Page et al. (1996), por sua vez, utilizaram como parâmetro o

tamanho absoluto da área atípica, em estudo de caso controle com seguimento

das pacientes para avaliação de risco. Consideraram que área de atipia menor ou

igual a 3 mm enquadraria a lesão como papiloma atípico e as maiores que 3 mm,

como carcinoma ductal in situ originado em papiloma (Ilustração 12).

Ilustração 12 – Lesão papilifera intraductal difícil de ser definida como benigna ou maligna

LEGENDA: No maior aumento (Figura B) na área central superior encontra-se proliferação celular disposta

em duas camadas sobre eixos fibrovasculares; perifericamente, a maior parte da lesão é constituída por

carcinoma de padrão cribriforme (região traçada por linha vermelha) A (HE 100X); B (HE 400X)

FONTE: Modificado de Papotti et al (1984)

Na prática, medir ou avaliar percentual de áreas atípicas em

papiloma é problemático, pois são, muitas vezes, de distribuição multifocal e

misturadas a setores de proliferação sem atipia e focos de metaplasia apócrina

(ABREU E LIMA, 2005). Talvez, por isso, o grupo de Nottingham (ELLIS et al.,

1998) optou por basear-se apenas na qualidade (padrão citológico e arquitetural)

da proliferação. MacGrogan e Tavassoli (2003), em trabalho com seguimento por

110 meses, demonstraram que, em papilomas atípicos adequadamente

excisados, a ocorrência de hiperplasia ductal atípica no parênquima adjacente

teve maior valor preditivo para o risco de carcinoma subseqüente, do que a

proporção ou tamanho da área atípica dentro do papiloma, na qual essa relação

não foi demonstrada.

3.3.3.3 D

IAGNÓSTICO DIFERENCIAL ENTRE PAPILOMA INTRADUCTAL

E CARCINOMA PAPILAR NÃO INVASIVO

Os critérios para distinção dos carcinomas papilares in situ dos

papilomas intraductais são praticamente os mesmos descritos há mais de 40 anos

por Kraus e Neubecker (1962) e esse conhecimento é essencial ao

anatomopatologista para estabelecer diagnósticos diferenciais fidedignos (Quadro

1).

Quadro 1 – Critérios histológicos para diferenciação de lesões papilíferas benignas e

malignas

Aspecto histológico Papiloma Carcinoma papilífero

Número de tipos celulares Dois tipos Um tipo

Núcleos Normocromáticos Hipercromáticos

Metaplasia apócrina Presente Ausente

Padrão glandular Complexo Cribriforme

Ductos adjacentes Hiperplasia intraductal Carcinoma intraductal

Adenose esclerosante Às vezes presente Geralmente ausente

FONTE: Traduzido de Ibarra (2006), modificado de Kraus e Neubecker (1962)

Os carcinomas papilares não invasivos podem ocorrer na forma

localizada, como carcinoma papilar intracístico (CPIC), ou multifocal, envolvendo

as unidades ductolobulares, correspondendo ao carcinoma papilar intraductal

(carcinoma ductal in situ de padrão papilar - CDIS).

O carcinoma papilar intracístico costuma ter localização central,

retroareolar, ocorrendo em uma faixa etária mais tardia, em média de 65 anos. Do

ponto de vista clínico-radiológico e macroscópico, é indistinguível do papiloma

intracístico central, solitário, exceto por tendência a ser de maior tamanho (Rosen,

2001). O padrão micropapilar do carcinoma ductal in situ está enquadrado pela

Classificação Histológica da Organização Mundial de Saúde (TAVASSOLI;

DEVILEE, 2003) no tópico de lesões proliferativas intraductais, como uma das

variantes do CDIS e será descrito separadamente.

À microscopia, no carcinoma ductal papilar não invasivo e no CPIC,

as papilas têm eixo conjuntivo mais delgado e tendem a mostrar maior

complexidade que os papilomas benignos. Há perda total ou quase total da

camada das células mioepiteliais, entre as células epiteliais neoplásicas e o eixo

fibrovascular, sobretudo nas áreas onde há predomínio do crescimento epitelial

atípico (MAC GROGAN, 2005).

A camada de células mioepiteliais é mais bem estudada por imuno-

histoquímica, com a utilização dos marcadores miosina músculo liso de cadeia

pesada (SMM-HC) e p63, considerado como o de maior especificidade para

células mioepiteliais. Os marcadores de actina músculo liso (SMA) e calponina

também são sensíveis para células mioepiteliais, todavia menos específicos, pois

se expressam em miofibroblastos (actina>calponina>SMM-HC). Esses

marcadores podem revelar miofibroblastos da parede dos vasos do eixo

fibrovascular, que se situam muito próximos do epitélio neoplásico, acarretando

erro de interpretação (JACOBS, 2005; SCHNITT, 2005). Por marcar apenas o

núcleo da célula mioepitelial, a imunoexpressão do p63 pode parecer mais

descontínua que a dada pelos demais anticorpos que marcam todo o citoplasma

(TROXELL et al., 2006).

As células epiteliais neoplásicas que revestem as papilas são,

geralmente, uniformes, de baixo grau, e se orientam de forma perpendicular ao

eixo fibrovascular, ao contrário da disposição mais ao acaso, presente nos

papilomas benignos. O crescimento epitelial é, muitas vezes, preponderante

produzindo áreas sólidas, cribriformes, micropapilares ou de células colunares

estratificadas (MAC GROGAN, 2005) que são, usualmente, negativas para as

citoqueratinas 5/6 (CK 5/6) (TROXELL et al., 2006) e citoqueratina 14 (CK14)

(TSE et al., 2007). Os núcleos tendem à hipercromasia, em contraste com os

núcleos normocromáticos dos papilomas. A metaplasia apócrina em geral está

ausente, enquanto é freqüente nos papilomas benignos (MAC GROGAN, 2005).

Por vezes, o CPIC apresenta-se como nódulos de limites bem

definidos, resultante da proliferação de células neoplásicas em padrão

predominantemente sólido (carcinoma ductal in situ papilar, sólido). Em meio à

proliferação notam-se remanescentes do eixo fibrovascular, ao redor dos quais as

células epiteliais se distribuem em paliçada (aspecto em pseudo-rosetas). O

diagnóstico diferencial mais importante é com a hiperplasia ductal, florida, sem

atipias (JACOBS, 2005). No CDIS papilar sólido, a citologia é mais uniforme, com

núcleos redondos ou ovais, de cromatina fina e nucléolos pequenos. Podem se

formar ocasionais microlúmens secundários que tendem a ser uniformes e

redondos, em padrão assemelhado ao do CDIS cribriforme, ao contrário da

distribuição mais irregular e de formato variado (oval, redondo, fendiforme), que

ocorre na hiperplasia usual. A produção de muco extracelular pode estar presente

(RABBAN et al., 2006). Os marcadores imunohistoquímicos de diferenciação

endócrina (cromogranina, sinaptofisina) geralmente são positivos (MALUF;

KOERNER, 1995).

3.3.3.4 D

IAGNÓSTICO DIFERENCIAL ENTRE PAPILOMA INTRADUCTAL

E CARCINOMA DUCTAL IN SITU DE PADRÃO ARQUITETURAL

MICROPAPILAR

O carcinoma ductal in situ de padrão arquitetural micropapilar é uma

das variantes arquiteturais do CDIS de baixo grau, na sua maioria, que se associa

freqüentemente à extensa lesão in situ.

Microscopicamente, caracteriza-se pela formação de pequenos tufos

(micropapilas), que se projetam para o lúmen ductal, constituídas pelo epitélio sem

ocorrência de eixo fibrovascular. As micropapilas têm configuração bulbosa, com a

extremidade luminar arredondada, em geral, mais larga que a base (Ilustração

13). O principal diagnóstico diferencial do CDIS micropapilar é a hiperplasia

ginecomastóide (micropapilar), uma alteração proliferativa intraductal análoga à

observada na fase florida da ginecomastia masculina (SELLAND et al., 2000;

THAM et al., 1989).

Ilustração 13 – Carcinoma ductal in situ de padrão micropapilar. Notar ausência de eixo

conjuntivo e aspecto bulboso das papilas.

LEGENDA: A (HE 100X); B (HE 400X)

FONTE: Fotos da Professora Orientadora

Na hiperplasia ginecomastóide, as micropapilas, que se projetam

para o lúmen ductal, possuem extremidades afiladas, pontiagudas, em comparação

com o aspecto bulboso, arredondado, daquelas do CDIS micropapilar. As células

das extremidades dos tufos são pequenas, de núcleos hipercromáticos, em

comparação com as da base. Por sua vez, no CDIS micropapilar, as células são

uniformes ao longo de toda a papila, com núcleos preponderantes. A hiperplasia

ginecomastóide costuma acompanhar-se de alterações de natureza proliferativa

benigna, como hiperplasia ductal usual, típica, nos ductos circunvizinhos, enquanto

que o CDIS micropapilar associa-se, com freqüência, a outros padrões de CDIS,

especialmente o cribriforme

(ROSEN, 2001).

3.3.3.5 D

IFICULDADES NO DIAGNÓSTICO INTRA

OPERATÓRIO DAS

LESÕES PAPILÍFERAS

Quando se trata de diagnóstico imediato de lesão papilífera por

exame intra-operatório, o anatomopatologista defronta-se com as expectativas do

cirurgião, para que possa definir a conduta mais adequada, e a esperança do

paciente, em não se submeter a nova cirurgia e não se expor a uma mastectomia

desnecessária (YUN et al., 2007).

Muito embora a taxa de diagnóstico correto em exames intra-

operatórios por congelação de lesões mamárias varie entre 92,6% e 98%, um erro

diagnóstico falso positivo pode acarretar grande prejuízo ao paciente (YUN et al.,

2007).

Em virtude de erros diagnósticos de papilomas intraductais

benignos, que foram confundidos com carcinoma no exame de congelação intra-

operatório acarretando mastectomias desnecessárias, Haangensen et al. (1981)

adotaram como regra, no Departamento de Patologia Cirúrgica do hospital em

que atuavam, que, ao se encontrar uma lesão papilífera, não se tentaria dar um

diagnóstico definitivo com base apenas na biópsia de congelação, devendo-se

aguardar as secções da peça de parafina para um estudo mais cuidadoso.

O preparo de cortes histológicos e o diagnóstico em exame intra-

operatório de congelação satisfatórios, em lesões papilíferas, podem ser

complicados em virtude da fragilidade das lesões e da dificuldade de identificação

da camada de células mioepiteliais (o congelamento diminui as diferenças

tintoriais entres as células epiteliais e mioepiteliais) ou de um foco de carcinoma,

que pode ter se desenvolvido dentro de um papiloma (ROSEN, 2001). Por outro

lado, podem coexistir áreas de metaplasia apócrina proeminente com atipias

nucleares focais que podem ser de difícil interpretação diagnóstica numa amostra

escassa, já que, nesses casos, é importante usar a morfologia da área apócrina

normal como ponto de referência para determinar a presença de atipia citológica

na proliferação apócrina (O’MALLEY; BANE, 2004; PUTTI et al., 2005).

O retardo no diagnóstico de um carcinoma papilífero não é

preocupante porque esse tipo possui um excelente prognóstico, mesmo que seja

invasivo e estejam presentes metástases axilares linfonodais. Dessa forma, um

retardo relativo no tratamento definitivo não acarretará grandes conseqüências à

paciente (MULLIGAN; O’MALLEY, 2007).

3.4 Significado clínico e prognóstico das neoplasias papilares

intraductais

É de fundamental importância o anatomopatologista conhecer o

significado clínico e prognóstico das neoplasias papilares intraductais para

corretamente aquilatar as decisões terapêuticas às quais seu diagnóstico dará

origem, ou seja, deve identificar corretamente o potencial biológico de

malignidade da lesão.

3.4.1 Papilomas centrais e periféricos, sem atipia

Os papilomas intraductais sem atipia e sem alterações significativas

dos ductos circundantes são considerados de baixo risco para carcinoma invasivo

subseqüente, comparável ao das hiperplasias intraductais usuais sem atipia. No

entanto é recomendável a excisão completa dessas lesões e avaliação do corpus

mammae circundante (LEWIS et al., 2005; GUTMAN et al., 2003).

Os papilomas intraductais periféricos, com maior freqüência, se

associam à hiperplasia ductal atípica e ao carcinoma in situ, no parênquima

circundante. Ohuchi et al. (1984a) argumentaram que os papilomas periféricos

associam-se a um maior risco, não por serem múltiplos, mas por se originarem

nas unidades ducto-lobulares terminais da mama, tal qual a maior parte dos

carcinomas. Haagensen et al. (1981), em 68 pacientes com papilomas múltiplos,

encontraram associação com carcinoma subseqüente ou simultâneo em 22 casos

(32%). Comparando os papilomas centrais com os periféricos, Lewis et al. (2005)

referiram aumento significativo do risco relativo nos papilomas periféricos

(múltiplos) quando comparados aos centrais (RR = 2,81 contra RR= 1,82,

respectivamente). Esse risco aumenta substancialmente quando há atipia nessas

lesões, passando a um risco relativo de 8,66 e 4,88, respectivamente para os

papilomas periféricos e centrais.

3.4.2 Papilomas com atipia

O risco de desenvolvimento de carcinoma invasivo nos papilomas

com atipia não foi suficientemente estudado, nem completamente esclarecido.

Page et al. (1996) em estudo caso/controle, no qual avaliaram a presença de

hiperplasia típica e atípica dentro dos papilomas, encontraram um risco relativo de

0,78 naqueles associados à hiperplasia sem atipia (risco análogo ao encontrado

nas hiperplasias intraductais usuais). Todavia, nos casos associados com

hiperplasia atípica, o risco relativo de desenvolvimento de carcinoma invasivo foi

de 7,5, maior que o de hiperplasia ductal atípica não relacionada às lesões

papilares. Se a atipia, dentro do papiloma, associava-se à hiperplasia ductal

atípica no parênquima adjacente, esse risco aumentava para 15,8. Observaram

ainda que esse risco relativo de desenvolvimento de carcinoma invasivo referia-

se a carcinoma ipsilateral e no mesmo quadrante envolvido. Assim os papilomas

com atipia parecem representar lesões precursoras ao invés de marcadores de

risco aumentado, generalizado, de câncer mamário (JACOBS et al., 2002). Esses

dados argumentam em favor da excisão dessas lesões com avaliação de

margens e exame histopatológico dos ductos adjacentes.

Recentemente, um grupo da Mayo Clinic, observou nos papilomas

atípicos múltiplos um risco de câncer similar ou maior que o da hiperplasia

ductal e lobular atípicas (risco relativo de 8,66) (LEWIS et al., 2005).

3.4.3 Carcinomas papilares não invasivos

Vários relatos descrevem um excelente prognóstico para essas

lesões, que não requerem dissecção axilar e, em geral, são tratadas com cirurgia

conservadora (COLLINS et al., 2006).

A indicação de radioterapia permanece controversa, sobretudo, no

CPIC (MAC GROGAN, 2005). A avaliação prognóstica ou preditiva baseia-se nos

mesmos parâmetros histopatológicos e imuno-histoquímicos utilizados para

avaliação do CDIS: grau nuclear, necrose, tamanho do tumor, status das

margens, estado dos receptores estrogênicos e progestogênicos, da expansão de

membrana para a proteína HER-2/neu e dos marcadores Ki-67 e p53 (COLLINS

et al., 2006).

3.5 Aspectos histopatológicos que podem gerar dificuldade no

diagnóstico

3.5.1 Zonas de esclerose central ou periférica em papiloma com

seqüestração de elementos epiteliais

As zonas de esclerose central ou periférica em papiloma podem ser

extensas e podem levar ao aprisionamento de epitélio ductal, resultando em um

padrão que pode ser confundido com carcinoma invasor (MULLIGAN; O’MALLEY,

2007).

O exame mamográfico é importante porque os papilomas costumam

ser lesões bem circunscritas, nodulares ou intracísticas, diferindo do aspecto

irregular, espiculado dos carcinomas invasivos. A localização central também sugere

papiloma, pois os papilomas com acentuada esclerose são geralmente formados

em ductos segmentares ou lactíferos principais, retroareolares (ROSEN, 2001).

O aspecto citológico é benigno e usualmente podem ser encontradas

células mioepiteliais de permeio aos elementos epiteliais envolvidos pela fibrose

(Ilustração 14).

Ilustração 14 – Aprisionamento de elementos epiteliais em meio a área fibroesclerótica de

papiloma, simulando invasão

LEGENDA: A (HE 100X); B (HE 400X); C, D (p63, 400X) notar células mioepitelias expressas pela

positividade nuclear para o p63, excluindo invasão

FONTE: Fotos da Professora Orientadora

Na avaliação de casos de carcinomas papilares intracísticos

enviados em consulta, o grupo da Vanderbilt (CALHOUN et al., 2005) observaram

ter sido mais comum o erro de interpretação de áreas de pseudo-invasão estromal,

que o encontro de microinvasão verdadeira.

3.5.2 Áreas de hiperplasia usual, típica, florida, dentro do papiloma

Esses setores podem ser diagnosticados erroneamente como

papiloma com atipia ou carcinoma papilar in situ sólido ou cribriforme. Nessas

áreas, a camada mioepitelial pode estar focalmente desaparecida ou atenuada

pela compressão (ABREU E LIMA, 2005). A decisão diagnóstica deve se basear no

aspecto citológico e arquitetural da proliferação, ou seja, devem ser encontrados

padrões arquiteturais análogos aos vistos na hiperplasia ductal usual, típica: em

"corrente", "redemoinhos", superposição celular, membranas celulares

inconspícuas, lúmens secundários irregulares (ovais ou fendiformes), dispostos

ao acaso, e população celular heterogênea sendo comum a coexistência de

metaplasia apócrina (PAGE; ROGERS, 1992).

O exame imuno-histoquímico, com anticorpos anti-citoqueratinas de

tipo basal e de alto peso molecular (CK5/6, CK14, 34BE12), é útil para exclusão de

atipia ou carcinoma in situ. As áreas de hiperplasia usual costumam expressar

forte imunomarcação para a CK5/6, CK14, 34BE12, em contraste com ausência ou

fraca positividade, nas hiperplasias atípicas e no carcinoma in situ, sobretudo com

a CK5/6 e a CK14 (OTTERBACH et al., 2000; RABBAN et al., 2006; TAN et al.,

2005).

3.5.3 Áreas de hiperplasia atípica

De padrão cribriforme ou sólido, compatíveis com cancerização em

papiloma, podem simular carcinoma invasivo cribriforme ou sólido, quando áreas

representativas do papiloma não estão presentes nos fragmentos de core biopsy.

Nesse caso a excisão cirúrgica é primordial. Alguns autores consideram que o

diagnóstico de papiloma com hiperplasia atípica em core biopsy deve ser

seguido de excisão cirúrgica, porque o risco estimado de carcinoma in situ ou

invasivo foi 7,5 vezes maior que o do papiloma sem atipia (PAGE et al., 1996).

Em muitos serviços de mastologia, opta-se por excisão cirúrgica,

mesmo quando os achados da core biopsy são benignos, devido à possibilidade

de heterogeneidade intralesional e do risco de malignidade concorrente ou

subseqüente, porque o espécime de core biopsy pode não ser representativo da

área mais preocupante da lesão papilífera (JACOBS et al., 2002). Um estudo

prévio demonstrou que a área de hiperplasia atípica entre os papilomas

analisados ocupava menos de 25% da lesão e a presença de hiperplasia atípica

no tecido mamário adjacente em 63% dos casos, onde havia associação de

papiloma com hiperplasia atípica. Estes achados provam que uma amostra não

representativa da lesão pode resultar em subdiagnóstico tanto da lesão papilífera

bem como do status do tecido mamário circunvizinho (PAGE et al., 1996).

A utilização da imuno-histoquímica também tem contribuído para a

melhor acurácia do diagnóstico. Shah et al. (2005), usando imuno-histoquímica

para estudo da camada mioepitelial (calponina, p63) e CK 5/6 em lesões

papilares, em material de core biopsy, obtiveram maior concordância na

classificação das lesões papilares (93%), em contraste com os casos nos quais

foram utilizadas apenas as preparações de rotina (48%).

3.5.4 Metaplasia apócrina atípica

A alteração apócrina é vista em um amplo espectro de lesões

ocorrendo desde cistos microscópicos a carcinoma apócrino invasor (O’MALLEY;

BANE, 2004). O epitélio apócrino típico exibe células cuboidais a colunares, altas,

com citoplasma eosinofílico, com fina granulação, núcleos moderados a grandes,

vesiculares, com ocasional nucléolo avermelhado proeminente e presença

esporádica de decapitação apical citoplasmática. É comum sua ocorrência em

papilomas. Às vezes, a maior parte ou todo o epitélio é do tipo apócrino (ROSEN,

2001; TAVASSOLI, 1999a), podendo estar associado com atipia celular focal

(PUTTI et al., 2005).

A atipia citológica em uma lesão proliferativa apócrina tem sido

definida por vários grupos como um aumento de cerca de três vezes do volume

nuclear, com um aumento associado do nucléolo. A presença de múltiplos

pequenos nucléolos em células apócrinas que mostram variabilidade de tamanho

nuclear também são consideradas atípicas (O’MALLEY; BANE, 2004). Vale

salientar que a distribuição das células atípicas dentro da metaplasia apócrina

atípica não ocorre de maneira homogênea (ROSEN, 2001). Essas células

usualmente não exibem a cromatina grosseira e demostram membranas

nucleares regulares em contraste com as células malignas do carcinoma apócrino

(O’MALLEY; BANE, 2004). As células do carcinoma apócrino ainda exibem

núcleos maiores quando comparadas aos da metaplasia apócrina benigna com

atipias (ZAGORIANAKOU et al., 2006). Uma proliferação apócrina atípica,

extensa, dominante com comprometimento de ductos parenquimatosos

adjacentes ao papiloma, pode levantar a suspeita de carcinoma intraductal

apócrino (MULLIGAN; O’MALLEY, 2007; PUTTI et al., 2005). Faltam ainda

critérios para definir lesões apócrinas atipicas fronteriças (borderline) para

carcinoma intraductal apócrino em virtude da ausência de estudos clínicos e de

seguimento de longa data (O’MALLEY; BANE, 2004). O critério de extensão de 2

mm foi usado para separar lesões proliferativas apócrinas benignas que mostram

atipia e padrão arquitetural cribriforme do carcinoma intraductal apócrino

(TAVASSOLI; NORRIS, 1994). A presença de necrose tem sido útil em distinguir

lesões apócrinas benignas com atipias do carcinoma intraductal apócrino, muito

embora a presença de necrose não seja um pré-requisito para o diagnóstico de

carcinoma intraductal apócrino (O’MALLEY; BANE, 2004).

Numerosas pesquisas apontam que as alterações apócrinas

observadas nas lesões epiteliais proliferativas mamárias, incluindo as hiperplasias

papiliferas, principalmente as de morfologia complexa (estratificação celular e

formação de arcadas) e a adenose possam ser precursoras de transformação

maligna, particularmente se a metaplasia apócrina presente esteja associada a

atipias (ROSEN, 2001; ZAGORIANAKOU et al., 2006).

O achado de várias alterações moleculares em lesões apócrinas

proliferativas benignas apoiam a teoria de que essas lesões são de origem clonal

e não metaplásica, resultantes de acúmulos de aberrações genéticas, refletindo

assim uma instabilidade do epitélio mamário, criando um ambiente favorável a

alterações oncogênicas adicionais (ZAGORIANAKOU et al., 2006).

4 MATERIAL E MÉTODOS

4.1 Tipo de estudo

O estudo realizado foi do tipo retrospectivo, descritivo.

4.2 Local de estudo

O estudo foi realizado no Departamento de Patologia do Hospital de

Câncer da Paraíba – Fundação Napoleão Laureano, situado na cidade de João

Pessoa, Paraíba, que é referência estadual para diagnóstico e tratamento de

pacientes com câncer.

Os exames imuno-histoquímicos foram realizados no Laboratório

Imunopat, Recife, Pernambuco.

4.3 População do estudo

A população de estudo consistiu de cortes histológicos de biópsia

mamária excisional e respectivos laudos de exame anatomopatológico que

constavam do arquivo do Departamento de Patologia do Hospital de Câncer da

Paraíba – Fundação Napoleão Laureano, referentes ao período de Dezembro de

2000 a Dezembro de 2006.

4.4 Amostra

A amostra foi do tipo não probabilístico, por conveniência, por se

tratar de serviço de referência estadual para diagnóstico e tratamento de câncer

de mama, incluindo todos os exames anatomopatológicos que obedeceram aos

critérios de inclusão.

4.4.1 Critérios de inclusão para seleção da amostra

Foram adotados como critérios de inclusão:

 Realização do exame anatomopatológico no período de Dezembro de

2000 a Dezembro de 2006, no Departamento de Patologia do Hospital

de Câncer da Paraíba;

 Presença de diagnóstico de papiloma, independente de qualquer

classificação, constante do laudo do exame anatomopatológico;

 Referência de ter sido o material obtido por biópsia excisional por

setorectomia mamária;

 Ausência de relato de carcinoma invasor no laudo do exame

anatomopatológico;

 Referência de clivagem completa e inclusão total em bloco de parafina

do material obtido por biópsia excisional de mama;

 O exame macroscópico de material de biópsia excisional ter sido

realizado pelo próprio pesquisador, à época do diagnóstico

anatomopatológico da lesão;

 Existência dos blocos de parafina contendo material de biópsia

excisional dos casos, no arquivo do Departamento de Patologia do

Hospital de Câncer da Paraíba;

 Registro no prontuário da paciente de idade, topografia da lesão

mamária e resultado de no mínimo um exame de imagem anterior à

setorectomia.

Não foi necessário o estabelecimento de critérios de exclusão no

presente estudo.

4.4.2 Tamanho da amostra

A amostra consistiu em 63 laudos de exames anatomopatológicos

de 54 pacientes do sexo feminino, com idade média de 50,87 ± 11,34 anos,

variando entre 23 e 83 anos, firmados com base em 418 lâminas e de 930 cortes

histológicos de material de biópsia excisional.

Não foram incluídos na amostra quatro casos devido à referência de

carcinoma invasor no laudo do exame anatomopatológico.

4.5 Materiais e Métodos

4.5.1 Coleta de dados

Para a coleta de dados clínicos, macroscópicos, citológicos e

histológicos, foi criada ficha padronizada, na qual se anotaram os dados durante

as consultas aos prontuários e a análise histológica dos casos (Apêndice A).

Por meio da revisão do arquivo de rascunhos de macroscopia e de

controle de blocos, certificou-se que todos os espécimes das setorectomia foram

totalmente incluídos.

4.5.2 Revisão das preparações histológicas

Para firmar diagnóstico anatomopatológico de confirmação de

papiloma das 54 pacientes, as lâminas de material de biópsia excisional, assim

como as lâminas de descarga papilar, quando existentes, foram observadas pelo

pesquisador, por meio de microscopia óptica. As preparações histológicas

revisadas constituíram um total de 418 lâminas contendo 930 cortes histológicos

de material de biópsia excisional.

Quando os cortes histológicos não estavam em boas condições para

avaliação histopatológica foram feitos recortes e novas colorações por

hematoxilina-eosina. Os casos de maior complexidade foram revisados em

conjunto com a Professora Orientadora. Nos casos em que havia carcinoma in

situ associado, foi realizado estudo imuno-histoquímico, com posterior

reavaliação.

4.5.3 Estudo imuno-histoquímico

Foi realizado estudo imuno-histoquímico em sete de um total de oito

casos de carcinoma (seis de carcinoma associado a papiloma e um de carcinoma

intraductal no tecido adjacente ao papiloma), os quais tinham componente

apócrino ou apócrino-simile na proliferação epitelial atípica. O objetivo foi a

análise da camada de células mioepiteliais e confirmação do provável padrão

apócrino da neoplasia.

Para essa avaliação, foi escolhido o bloco mais representativo de

cada uma das lesões. As reações foram efetuadas em laboratório privado de

Patologia (Imunopat, Recife). A análise da camada mioepitelial foi feita, em

conjunto, pelo autor e a professora orientadora. O estudo das áreas atípicas de

padrão apócrino foi executado pelo autor, com aferição expressa, sob forma de

percentual de células coradas nas áreas de carcinoma.

Em um caso a imuno-histoquímica não foi possível por não existir

material suficiente no bloco de parafina; em outro, obtiveram-se cortes

histológicos suficientes para estudo da camada mioepitelial, mas não houve

tecido remanescente para análise das áreas apócrino-simile, portanto, o exame

foi efetivado em sete casos para detecção da camada mioepitelial e em seis, para

aferição do fenótipo apócrino.

4.5.3.1 M

ARCADORES PARA O ESTUDO DA CAMADA MIOEPITELIAL

• Calponina: foi utilizado o marcador de clone CALP (marca DAKO

A calponina é um polipetídeo de 34 kD, responsável pela

modulação da atividade da actinomiosina adenosina trifosfatase (ATPase)

no aparelho contrátil do músculo liso. É considerada um marcador muito

sensível para detecção da camada de células mioepiteliais e de boa

especificidade, corando o citoplasma das células mioepiteliais. Todavia se

expressa também em miofibroblastos estromais e em músculo liso da

parede vascular, motivo pelo qual, em geral, é usada em associação com

marcadores mais específicos como o p63. Utilizou-se um caso de papiloma

previamente testado como controle externo da reação.

• p63: foi utilizado o marcador de clone 4A4 (marca DAKO

)

O p63 é um homológo da proteína do gene supressor tumoral

p53, que mostra alta sensibilidade e excelente especificidade para a

detecção de células mioepiteliais, não se expressando em miofibroblastos

ou camada muscular de parede vascular. Por corar o núcleo da célula

mioepitelial, a sua imunoexpressão tem um aspecto descontínuo.

Utilizamos para controle externo da reação caso de hiperplasia benigna da

próstata, previamente testado.

4.5.3.2 M

ARCADORES PARA AFERIÇÃO DO FENÓTIPO APÓCRINO

• GCDFP - 15 – Empregou-se o marcador de clone 23A3 (marca Cell Marque

A fração 15 da proteína do fluido da doença cística

macroscópica da mama (GCDFP-15; gross cystic disease fluid protein

fraction 15) é encontrada de forma abundante no fluído de cistos mamários

e também em qualquer tipo celular de padrão apócrino. Assim, também

está expressa em glândulas salivares, glândulas lacrimais, glândulas

brônquicas, glândulas apócrinas e sudoríporas, também na doença de

Paget da pele e vulva e ainda na próstata (DABBS, 2006; VIAVACA et al.,

1997; ZAGORIANAKOU et al., 2006). Esse anticorpo tem alta

especificidade (95%) e sensibilidade (74%) para o carcinoma da mama e

por isso é usualmente utilizado na investigação de sítio primário de

neoplasia metastática sempre que uma origem mamária é suspeitada. É

um excelente marcador para fenótipo apócrino (ZAGORIANAKOU et al.,

2006). O controle externo utilizado foi caso de carcinoma apócrino da

mama previamente testado.

• Receptor de andrógeno: foi utilizado o marcador, clone AR441 (marca

Neomarkers

Estudos imuno-histoquímicos de lesões mamárias, tanto

benignas quanto malignas, com diferenciação apócrina têm demonstrado

que essas células mostram imunomarcação nuclear para receptor de

andrógeno, sendo negativas para receptor de estrógeno e de progesterona

(GATALICA, 1997; SELIM et al., 1999). O controle externo utilizado foi caso

de hiperplasia benigna da próstata, previamente testado.

4.5.4 Variáveis estudadas

As variáveis foram divididas em: clínicas, macroscópicas e

histopatológicas.

As variáveis clínicas incluíram:

 Faixa etária da paciente, categorizada em intervalos de 10 anos;

 Topografia e lateralidade da lesão, categorizada segundo quadrantes

mamários e lateralidade da mama acometida;

 Características de descarga papilar relativas à presença e aspecto

macroscópico;

 Características de tumor quanto à palpabilidade e aspecto ao exame de

imagem (mamografia ou ultra-sonografia). A categorização foi feita

empregando a classificação do Colégio Americano de Radiologia por meio do

breast imaging reporting and data system (BI-RADS

) (Quadro 2).

Quadro 2 – Categorias BI-RADS

Categoria Avaliação Risco de câncer (%)

necessita investigação adicional através de incidências

complementares ou ultra-sonografia, e comparação com

exames anteriores

1 Lesão negativa para malignidade 0,05

2 Achados benignos 0,05

3 Lesão provavelmente benigna < 2

4 Lesão suspeita de malignidade > 20

5 Lesão altamente suspeita de malignidade > 75

6 Diagnóstico de câncer comprovado histologicamente 100

FONTE: Adaptado de Quadros (2003)

 Presença de alterações de papila mamária;

 História familiar de câncer;

 História de biópsia mamária prévia, segundo resultado;

 História de recidiva de papiloma.

As variáveis macroscópicas incluíram:

 Número de fragmentos de biópsia enviados para exame anatomopatológico;

 Dimensões da peça cirúrgica.

As variáveis histopatológicas dos papilomas incluíram: classificação,

padrão citoarquitetural e tipo de lesões em tecido perilesional.

Para análise dos diferentes padrões morfológicos que o papiloma

pode adquirir durante seu trajeto ao longo dos ductos foram utilizados critérios

histológicos específicos de acordo com a literatura. Cada padrão morfológico que

fazia parte da lesão papilomatosa foi especificado como percentual do volume do

papiloma. Tomando por base a literatura consultada, admitiram-se, no presente

trabalho os seguintes padrões:

 padrão papilar clássico - caracteriza-se pela presença de eixos fibro-

vasculares revestidos por camada ou camadas de células epiteliais

cilíndricas ou cúbicas, com uma camada de células mioepiteliais entre o

epitélio e a membrana basal. O mioepitélio pode estar atenuado em

algumas áreas. O ducto envolvido freqüentemente encontra-se distendido

(IBARRA, 2006).

 -hiperplasia epitelial típica com formação de lúmens secundários - a

proliferação epitelial é expressa por população celular heterogênea em

proporções variadas, constituída de células epiteliais ou mioepiteliais,

podendo ocupar apenas a área focal do ducto ou toda sua circunferência

preenchendo-o, total ou parcialmente. Pode se limitar a foco único ou

constituir múltiplos focos (Ilustração 9).

O citoplasma é anfofílico ou francamente eosinofílico, homogêneo,

de bordos mal definidos dando a aparência sincicial às células. O volume

citoplasmático, em geral, está diminuído em relação às células ductais

normais, levando ao aumento da relação núcleo-citoplasmática por

aumento relativo dos núcleos.

Os núcleos são de forma variada, redondos, ovais, alongados ou,

ainda, reniformes, dependendo do plano de secção. Ocupam espaços

desiguais, resultando em áreas de aparente superpopulação celular, nas

quais os núcleos parecem se amontoar uns sobre os outros. A membrana

nuclear é delicada e a cromatina está uniformemente distribuída. Os

nucléolos são inconspícuos, exceto na vigência de metaplasia apócrina.

As mitoses são raras e de configuração dentro dos limites normais.

Quando a hiperplasia é discreta, a proliferação ocorre como crescimento

simples, dando às células uma conformação pavimentar ou micropapilar. À

medida que aumenta o grau de hiperplasia, há tendência à formação de

cordões celulares que intercruzam os lúmens, configurando pontes e

resultando em fenestrações e lúmens secundários, dispostos ao acaso, os

quais tendem a ser mais numerosos na periferia que centralmente e são de

formato variado, ovóide, em crescente, irregular, serpiginoso, raramente

redondos, como vistos no padrão cribriforme do carcinoma intraductal

(Ilustração 15).

As células que limitam tais lúmens secundários são distribuídas ao

acaso, ao contrário da forma polarizada com que se dispõem ao redor dos

lúmens no carcinoma. Os espaços formados são, em geral, vazios, embora

ocasionalmente contenham resquícios de secreção, histiócitos (Ilustração

16) ou linfócitos. Em geral, na periferia dos ductos persiste epitélio ductal

cubóide ou colunar, com núcleos regularmente orientados (PAGE et al.,

1992).

A camada mioepitelial frequentemente é discernível, mas sua

presença não é útil para o diagnóstico diferencial com carcinoma

intraductal, pois pode persistir nessa condição (ABREU E LIMA, 2005).

Ilustração 15 – Papiloma com área de hiperplasia intraductal típica com formação de

lumens secundários

LEGENDA: A, B e C - (HE 100X, HE 400X e HE 100X). D – Notar presença acentuada de células

mioepiteliais de permeio (seta de cor preta) (HE 400X). E e F – Notar presença de eixos fibrovasculares em

meio à proliferação epitelial (HE 100X).

FONTE: Fotos do Autor

E F

Ilustração 16 – Presença de histiócitos xantomatosos dentro de eixos fibrovasculares

LEGENDA: A (HE 100X); B (HE 400X)

FONTE: Fotos do Autor

 hiperplasia epitelial típica com formação de lúmens secundários com

metaplasia apócrina típica - O epitélio da hiperplasia ductal sem atipias

pode apresentar metaplasia apócrina caracterizada por células ductais com

citoplasmas abundantes, eosinofílicos e granulares, núcleos redondos,

vesiculosos, redondos, basal ou centralmente localizados, freqüentemente

possuindo um nucléolo proeminente e usualmente com protusão apical

secretória do citoplasma para o lúmen (PUTTI et al., 2005).

 -hiperplasia epitelial típica com formação de lúmens secundários com padrão

apócrino símile – caracteriza-se por alterações epiteliais na hiperplasia

epitelial típica, intermediárias entre células ductais e células apócrinas, nas

quais um ou outro padrão clássico de alteração apócrina não está

presente. As células podem se dispor no mesmo formato poligonal da

metaplasia apócrina, com citoplasmas amplos, bem delimitados, contudo

sem a mesma eosinofilia e granulação citoplasmática, apresentando

núcleos redondos, menores, e nucléolos menos evidentes (RAJU;

VERTES, 1996).

 hiperplasia epitelial típica com formação de lúmens secundários com

metaplasia apócrina atípica - identificada pela presença de ductos

ocupados pelo papiloma, exibindo proliferação epitelial metaplásica

apócrina em tufos, formando arcadas cribriformes com lúmens irregulares.

A metaplasia apócrina atípica caracteriza-se por revestimento epitelial

A B

apócrino, exibindo presença de células com núcleos muito aumentados de

volume (cerca de três vezes) e nucléolos proeminentes. Estas células

estão dispostas de maneira irregular em meio ao epitélio apócrino usual

(O’MALLEY; BANE, 2004).

 hiperplasia epitelial típica de padrão sólido - Quando se observa presença de

proliferação expansiva celular intraductal, de padrão sólido, com obstrução

completa dos ductos ou fazendo parte da lesão papilífera, sendo

constituída por uma população celular heterogênea, com uma mistura de

células epiteliais e mioepiteliais. Por vezes, o componente epitelial torna-se

predominante atenuando, por compressão, a camada mioepitelial, todavia

o padrão clássico de hiperplasia típica está preservado. A ausência de

atipias nucleares, com cromatina fina e bem distribuída, associada a

variedade da aparência nuclear (redonda, oval, fusiforme ou reniforme),

com membranas inconspícuas e distribuição irregular, podendo, por vezes,

haver áreas de desorganização, sobreposição e formação de redemoinhos,

classificam a hiperplasia como típica (PAGE et al., 1987).

 hiperplasia epitelial atípica de padrão apócrino símile sólida – caracterizada

quando ocorre no papiloma uma área de proliferação expansiva celular,

ocupando cerca de um terço de sua extensão, constituída por células

regularmente distribuídas com citoplasma poligonal, bem delimitado,

discretamente granular e eosinofílico, claro, e núcleos redondos, uniformes,

monótonos, com nucléolos centrais pouco evidentes. Não se observam

presença de células mioepiteliais de permeio (Ilustração 17) (RAJU,

VERTES, 1996).

Ilustração 17 – Hiperplasia epitelial atípica de padrão apócrino símile sólida dentro de um

papiloma

LEGENDA: A (HE 400X); B (HE 400X)

FONTE: Fotos do Autor

 hiperplasia epitelial leve com metaplasia apócrina típica - Quando a hiperplasia

epitelial não ultrapassa a espessura de três camadas e se associada a

metaplasia apócrina de padrão habitual (PUTTI et al., 2005).

 hiperplasia epitelial papilífera com metaplasia apócrina típica - o epitélio

apócrino estratificado que reveste os eixos papilíferos e composto por

células com núcleos uniformes, regularmente espaçados, geralmente

eqüidistantes da membrana basal (Ilustração 18 A e B) (ROSEN, 2001).

 hiperplasia epitelial papilífera com metaplasia apócrina atípica - Quando o

revestimento epitelial apócrino estratificado, que reveste os eixos

papilíferos, exibe atipias celulares com áreas focais de distribuição

(Ilustração 18 C e D) (O’MALLEY; BANE, 2004; ROSEN, 2001).

Ilustração 18 – Hiperplasia epitelial papilífera com metaplasia apócrina

LEGENDA: A e B - Hiperplasia epitelial papilífera com metaplasia apócrina típica (HE 100X e HE 400X); C -

Hiperplasia epitelial papilífera com metaplasia apócrina atípica (HE 100X); D – Hiperplasia epitelial papilífera

com metaplasia em presença de células apócrinas atípicas isoladas (setas em cor branca) (HE 1000X)

FONTE: Fotos do Autor

 hiperplasia epitelial típica micropapilífera sem eixo conjuntivo - representa

parte do espectro das hiperplasias epiteliais intraductais moderadas,

correspondendo a projeções de micropapilas para o lúmen ductal,

possuindo extremidades afiladas e pontiagudas em padrão ginecomastóide

(ABREU E LIMA et al., 2005).

 adenose símile - Padrão morfológico caracterizado quando o papiloma exibe

áreas de acentuada proliferação ductular típica (revestidos por uma

camada epitelial e outra de mioepitélio), em meio ao estroma fibrovascular,

podendo obliterar todo o espaço do lúmen ductal e haver áreas focais de

crescimento papilífero (Ilustração 19) (ROSEN, 2001).

C D

Ilustração 19 – Papiloma com padrão de adenose símile (HE 100X)

FONTE: Foto do Autor

 adenose símile com metaplasia apócrina atípica - Padrão morfológico da

adenose símile, associada a áreas de metaplasia apócrina atípica ductular

(O’MALLEY; BANE, 2004).

 adenomioepitelioma símile - Padrão similar ao da adenose, diferenciando-se

apenas pela acentuada hiperplasia mioepitelial em torno dos ductos

(Ilustração 20) (TAVASSOLI, 1999a).

Ilustração 20 – Adenomioepitelioma símile

LEGENDA: A e B – Observar acentuada hiperplasia mioepitelial em torno dos ductos (HE 100X e HE 400X);

C e D – Mesmo tipo de lesão, malignizada, com perda das células mioepiteliais (HE 100X e HE 400X)

FONTE: Foto do Autor

 carcinoma intraductal de padrão papilífero com ou sem áreas cribriformes –

representado por carcinoma intraductal com revestimento epitelial de

padrão apócrino, com células grandes, citoplasma abundante, acidofílico,

granular, núcleos redondos a ovalados, aumentados de volume,

pleomórficos, com membrana nuclear de contorno irregular, cromatina

irregular, freqüentemente condensada em torno da membrana nuclear,

com aspecto vacuolar; macronucléolos eosinofílicos, excêntricos, por vezes

múltiplos, presença de figuras atípicas de mitose e corpos apoptóticos. Dito

revestimento epitelial apócrino, organiza-se em padrões papilíferos

complexos ou com formação de arcos regulares e uniformes, com escasso

estroma fibrovascular interveniente, podendo esses padrões estarem

associados ou não (O’MALLEY, BANE, 2004; TAVASSOLI, 1999a;

ZAGORIANAKOU et al., 2006).

A B

5 RESULTADOS

5.1 Características clínico-patológicas das 54 pacientes

Dentre as 54 pacientes cujas biópsias integraram o estudo, a idade

variou entre 23 a 83 anos, com média de 50,9±11,3 anos.

Em relação à bilateralidade simultânea, houve 2 (3,7%) casos de

papilomas centrais e 1 (1,8%) de papiloma periférico. Observaram-se ainda 2

(3,7%) pacientes com papiloma periférico ipsilateral.

No período do estudo (2000 a 2006), foi identificada recidiva de

papiloma em 4 (7,4%) casos. Em dois deles, o tipo de papiloma referido no

prontuário coincidiu com o da recidiva, ou seja, os dois casos eram periféricos,

informação que foi valorizada, embora não se tenham reanalisado as lâminas

histológicas com as quais o diagnóstico inicial foi firmado. Uma paciente

apresentou duas recidivas, que integraram os casos do presente estudo, de

papiloma central, coincidente com o tipo de papiloma inicial referido no prontuário

e outra apresentou quatro recidivas, todas analisadas no presente estudo, do tipo

central, também coincidente com o papiloma inicial.

Em relação à associação de história familiar de câncer em parentes

de primeiro ou segundo grau e do tipo de papiloma apresentado observou-se que

4 (7,4%) pacientes com papilomas centrais e 4 (7,4%) com papilomas periféricos

apresentavam antecedentes familiares de carcinoma mamário. Dentre as

pacientes com papiloma periférico, uma paciente apresentava história de

carcinoma papilífero em mama contralateral, há nove anos, e história familiar de

carcinoma mamário em tia (Tabela 1).

Tabela 1 – Distribuição de pacientes com história familiar de câncer de mama, segundo tipo

de papiloma – Departamento de Anatomia Patológica do Hospital de Câncer Napoleão

Laureano – João Pessoa – PB – Dezembro 2000/Dezembro 2006

Tipo de papiloma Grau de parentesco de história

de câncer de mama

central periférico

Total

Avó 1 - 1

Irmã - 1 1

Mãe 1 - 1

Duas primas - 1 1

Prima e sobrinha 1 - 1

Sobrinha - 1 1

Tia 1 1 2

Total 4 4 8

5.2 Características topográficas dos 63 papilomas

Houve predomínio de papiloma em mulheres na faixa etária de 50 a

59 anos, dos quais 14 (40%) eram papilomas centrais e 11 (39,3%), periféricos.

Nas faixas etárias de 20 a 29 anos e 40 a 49 anos, a freqüência dos tipos central

ou periférico igualou, respectivamente, a um caso e nove casos. Na faixa etária

de 30 a 39 anos, houve predomínio de papilomas centrais (5; 14,3%) sobre os

periféricos (1; 3,6%) (Tabela 2).

Em relação à distribuição dos papilomas quanto à lateralidade

mamária, tanto os centrais quanto os periféricos predominaram em mama direita

(61,9%), sendo 21 (60%) casos de papilomas centrais e 18 (64,3%), periféricos. A

mama esquerda foi acometida em 38,1% dos casos, registrando-se 14 (40%)

casos de papiloma central e 10 (35,7%), periféricos (Tabela 2).

Tabela 2 – Distribuição de faixa etária e mama acometida de 63 pacientes, segundo tipo de

papiloma – Departamento de Anatomia Patológica do Hospital de Câncer Napoleão

Laureano – João Pessoa – PB – Dezembro 2000/Dezembro 2006

Tipo de papiloma

Características

demográficas e

anatômicas

central periférico

Total

Tipo de papiloma 35 55,6 28 44,4 63 100,0

Faixa etária (anos)

20 - 29 1 2,9 1 3,6 2 3,2

30 - 39 5 14,3 1 3,6 6 9,5

40 - 49 9 25,7 9 32,1 18 28,6

50 - 59 14 40,0 11 39,3 25 39,7

60 - 69 5 14,3 4 14,3 9 14,3

70 – 89 1 2,9 2 7,1 3 4,8

Mama acometida

direita 21 60,0 18 64,3 39 61,9

esquerda 14 40,0 10 35,7 24 38,1

Quanto à distribuição dos papilomas em relação à topografia

mamária, observou-se que a região retroareolar foi a mais acometida por

papilomas centrais (23 casos; 36,5%), em ambas as mamas (57,1% dos casos

em mama direita e 78,7%, na esquerda), assim como pelos papilomas periféricos

(16 casos; 25,4%), em ambas as mamas (55,6% na mama direita e 60%, na

esquerda) (Ilustração 21).

Ilustração 21 – Representação esquemática da incidência de papilomas centrais e

periféricos, segundo topografia mamária - Departamento de Anatomia Patológica do

Hospital de Câncer Napoleão Laureano – João Pessoa – PB – Dezembro 2000/Dezembro

2006

Os papilomas centrais, em mama direita, foram diagnosticados em

todos os quadrantes, exceto no superior interno, no entanto acometeu a junção

dos quadrantes superiores, diferente da mama esquerda, na qual não esteve

presente nos quadrantes inferiores e na junção deles. Quanto aos papilomas

periféricos, foram identificados em todos os quadrantes, exceto o inferior interno,

embora estivesse presente em dois (11%) casos, na junção desses quadrantes.

Em mama esquerda, os papilomas periféricos topograficamente localizaram-se

em região retroareolar (seis casos, 60%), quadrante superior externo (três casos;

30%) e junção dos quadrantes inferiores (um caso, 10%).

5.3 Queixas clínicas das 54 pacientes

Quanto ao motivo da consulta clínica, 18 (28,6%) casos

apresentavam tumor palpável, dos quais 10 (55,6%) eram papilomas centrais e 8

(44,4%) periféricos. Nos papilomas centrais, o tumor palpável se associou a

descarga papilar em quatro casos e a retração de pele em um caso. Dentre os

papilomas periféricos, em seis casos o tumor palpável foi o único sinal, mas em

dois casos associou-se a descarga papilar (Tabela 3).

Nos casos com tumor não palpável, 15 (23,8%) apresentavam

apenas descarga papilar, sendo 6 (17,12%) com papiloma central e nove (32,1%),

com papiloma periférico. Em dois casos, a queixa foi inversão de mamilo, sendo

um associado a descarga papilar. Um caso referiu desvio de mamilo associado a

descarga papilar (Tabela 3).

Considerando a queixa clínica, isolada ou associada a outra

alteração, a descarga papilar foi a mais freqüente (24 casos; 38,1%) e

predominou entre papilomas periféricos (13 casos; 54,2%) seguindo-se a

presença de tumor palpável (18 casos; 28,6%), o qual predominou em papilomas

central (10 contra oito de papilomas periféricos), embora a distribuição percentual

tenha sido igual (28,6%) (Tabela 3)

Em 27 (42,8%) casos, a paciente não apresentava queixas e o

motivo da consulta foi a prevenção de rotina de câncer de mama. Apesar disso

em 19 (70,4%) casos foi firmado diagnóstico histopatológico de papiloma central e

em 8 (29,6%), de papiloma periférico (Tabela 3).

Tabela 3 – Distribuição dos motivos de consulta segundo tipo de papiloma – Departamento

de Anatomia Patológica do Hospital de Câncer Napoleão Laureano – João Pessoa – PB –

Dezembro 2000/Dezembro 2006

Tipo de papiloma

Motivos de consulta

central periférico

Total

Presença de tumor palpável + retração de pele 1 2,8 - - 1 1,6

Presença de tumor palpável + descarga 4 11,4 2 7,1 6 9,5

Presença de tumor palpável 5 14,3 6 21,4 11 17,5

Presença de desvio mamilar + descarga - - 1 3,6 1 1,6

Presença de inversão mamilar - - 1 3,6 1 1,6

Presença de inversão mamilar + descarga - - 1 3,6 1 1,6

Presença de descarga papilar 6 17,1 9 32,1 15 23,8

Prevenção de câncer de mama de rotina 19 54,3 8 28,6 27 42,8

TOTAL 35 55,6 28 44,4 63 100,0

5.4 Características da descarga papilar

A presença de descarga papilar espontânea foi relatada em 23

(36,5%) casos, dos quais 10 (43,5%) em papilomas centrais e 13 (20,6%), em

papilomas periféricos. Quanto ao aspecto macroscópico do derrame papilar, 12

(52,2%) casos foram sanguinolentos, dos quais 6 (60%) em papilomas centrais e

6 (46,2%), em papilomas periféricos. Os quatro (30,8%) casos de descarga

cristalina, ocorreram em papilomas periféricos. Houve dois (8,7%) casos de

descarga serosa, um em cada tipo de papiloma. Em cinco (21,7%) casos, não

havia registro no prontuário do aspecto macroscópico da descarga papilar, sendo

três (30%) em papilomas centrais e dois (15,3%), em periféricos (Tabela 4).

Houve registro de diagnóstico citológico da descarga papilar

espontânea no prontuário de 13 (24,1%) das 54 pacientes, dos quais 5 (38,5%)

eram centrais e 8 (51,5%), periféricos (Ilustração 22).

Tabela 4 – Distribuição das características da descarga papilar espontânea, segundo tipo

de papiloma – Departamento de Anatomia Patológica do Hospital de Câncer Napoleão

Laureano – João Pessoa – PB – Dezembro 2000/Dezembro 2006

Tipo de papiloma

central periférico

Total

Características da descarga papilar

espontânea

n % n % n %

Aspecto macroscópico

Cristalina - - 4 30,8 4 17,4

Sanguinolenta 6 60,0 6 46,2 12 52,2

Serosa 1 10,0 1 7,7 2 8,7

Não informada 3 30,0 2 15,3 5 21,7

Ilustração 22 – Descarga papilar sanguinolenta espontânea

FONTE: Adaptado de Ibarra (2006)

5.5 Correlação entre os achados histopatológicos e características

radiológicas e ultra-sonográficas

Comparando os achados de imagem por mamografia ou ultra-

sonografia aos diagnósticos histopatológicos firmados nos 63 casos de papiloma,

dos quais oito (12,7%) apresentavam carcinoma, pode-se identificar que à

mamografia: dentre os 20 casos com BI-RADS

zero, 2 (10%) apresentavam

carcinoma, assim como 50% dos dois casos com BI-RADS

2. Dentre os cinco

casos de BI-RADS

3, dois (40%) casos eram carcinoma mamário. Dos 15 casos

de BI-RADS

4, portanto suspeitos de carcinoma, um (6,7%) teve diagnóstico

confirmado por histopatologia, assim como ocorreu com o único caso de BI-

RADS

5. Além desses casos, houve um caso de carcinoma do qual não se

localizou a informação do Bi-RADS

. Dentre os 16 casos com resultado de

mamografia registrado em prontuário como BI-RADS®

4 ou 5, houve dois casos

de carcinoma confirmados por histopatologia, correspondendo a um índice de

acerto de suspeita de carcinoma a 12,5% (Anexo 1 - Quadro 4).

Analisando os resultados da ultra-sonografia mamária, identificou-se

ausência de relato em prontuário em 10 (15,9%) casos. Dentre os 53 casos dos

quais se pôde resgatar o laudo ultra-sonográfico, oito (15,1%) tinham achado de

ectasia ductal com nódulo sólido intraductal que sugeria papiloma, mas todos

tiveram esse diagnóstico histopatológico confirmado.

5.6 Características histopatológicas

Para análise das características arquiteturais dos papilomas,

buscou-se identificar os padrões arquiteturais predominantes, ou seja, aqueles

que ocupavam mais de 50% da lesão papilomatosa como um todo.

Foram diagnosticados 58 (92,1%) papilomas com padrão papilar

clássico, dos quais 27 (46,6%) ocupavam uma área maior que 50% da lesão

papilomatosa como um todo. O segundo padrão mais freqüente foi a hiperplasia

epitelial papilífera com metaplasia apócrina típica, diagnosticada em 26 (41,3%)

casos, à qual se seguiu a hiperplasia epitelial típica com formação de lúmens

secundários, diagnosticada em 23 (36,5%) casos, seguindo-se a adenose símile

(20 casos; 31,7%) (Anexo 2 - Quadro 5).

Os padrões arquiteturais menos freqüentes foram: hiperplasia

epitelial atípica de padrão sólido apócrino símile, hiperplasia epitelial típica com

formação de lumens secundários com metaplasia apócrina atípica, mas em

nenhum caso esses padrões ocuparam mais de 50% da lesão como um todo.

Houve 22 (34,9%) casos de hiperplasia mioepitelial em papiloma

(Anexo 2 - Quadro 5).

Dos oito (12,7%) papilomas, que apresentavam carcinoma, seis

(75%) estavam presentes na lesão papilomatosa, sendo dois (33,3%) do tipo

central e quatro (66,7%) do tipo periférico, e dois (25%), no tecido perilesional,

também periféricos.

Dentre os casos de carcinoma intraductal associado a papiloma,

diagnosticados neste estudo, predominaram os padrões papilífero cribriforme

apócrino (34%) e o padrão papilífero apócrino (26%) (Gráfico 1) (Ilustração 23).

Houve dois casos nos quais as áreas carcinomatosas localizaram-se

no tecido perilesional, com resultados de carcinoma intraductal de padrões

micropapilífero e cribriforme apócrino e carcinoma intraductal de padrão

cribriforme apócrino símile.

Áreas de carcinoma

intraductal de

padrão papilifero

apócrino

26%

Áreas de carcinoma

intraductal de

padrão papilifero

Áreas de carcinoma

intraductal de

padrão papilífero

sólido apócrino

Áreas de carcinoma

intraductal de

padrão papilífero

cribriforme apócrino

34%

Áreas de carcinoma

intraductal de

padrão papilífero

cribriforme apócrino

símile

Áreas de carcinoma

intraductal de

padrão papilífero

cribriforme com

comedonecrose

Áreas de carcinoma

intraductal de

padrão papilífero

cribriforme

Gráfico 1 – Distribuição dos tipos de carcinoma intraductal diagnosticados nos 63 casos de

papiloma – Departamento de Anatomia Patológica do Hospital de Câncer Napoleão

Laureano – João Pessoa – PB – Dezembro 2000/Dezembro 2006

Ilustração 23 – Carcinomas diagnosticados ao exame histopatológico

LEGENDA: A - Carcinoma papilífero de padrão cribriforme / sólido (HE 400X). B - Carcinoma

papilífero de padrão cribriforme (HE 400X). C - Carcinoma papilifero de padrão cribriforme

apócrino (HE 1000X); D - Carcinoma papilifero de padrão papilífero apócrino (HE 400X)

FONTE: Foto do Autor

Para que se possam discutir os casos de papilomas associados a

carcinomas, foi feita a descrição histopatológica detalhada dessas lesões, no

Quadro 3 (Ilustração 24).

Quadro 3 – Descrição histopatológica dos papilomas associados a carcinoma –

Departamento de Anatomia Patológica do Hospital de Câncer Napoleão Laureano – João

Pessoa – PB – Dezembro 2000/Dezembro 2006

Casos Descrição histopatológica dos papilomas associados a carcinomas

1 Algumas UDLT ocupadas por papilomas periféricos, residuais, exibindo no tecido

perilesional múltiplas UDLT distorcidas ocupadas por carcinoma intraductal, onde o

epitélio atípico exibe padrão apócrino com células grandes, citoplasmas abundantes,

acidófilicos, bem delimitados, núcleos aumentados de volume com marcada variação,

redondos a ovalados, pleomórficos, por vezes multinucleados com membranas

nucleares irregulares, cromatina irregular frequentemente condensada ao longo da

periferia nuclear, nucléolos proeminentes, eosinofílicos, muitas vezes excêntricos, e

ainda figuras atípicas de mitoses e corpos apoptóticos. Dito epitélio organiza-se ora em

um padrão constituído por pequenos tufos de padrão papilar sem eixo conjuntivo, ora

em arcadas rígidas que revestem a parede ductal e que ocasionalmente exibem nos

lumens comedonecrose e calcificações constituindo os carcinomas intraductais de

padrões micropapilífero e cribriforme apócrino, alto grau, com comedonecrose.

2 Áreas de papiloma central residual, associadas a extensas áreas de substituição por

carcinoma intraductal, onde o epitélio atípico exibe padrão apócrino com citoplasmas

amplos, bem delimitados, eosinofílicos claros, granulares, com núcleos aumentados de

volume, com marcada variação, redondos a ovalados, pleomorfismo moderado,

cromatina irregular por vezes condensada ao longo da periferia nuclear, nucléolos

proeminentes, eosinofílicos, freqüentemente excêntricos e, por vezes, múltiplos e

pequenos. Dito epitélio organiza-se ora formando padrão papilífero, ora papilífero

cribriforme, apocrinos, alto grau, sem comedonecrose com focos de calcificações.

Notam-se ainda focos de hiperplasia papilífera com metaplasia apócrina típica e atípica,

chamando atenção essa última por se apresentar por vezes em conexão com áreas

carcinomatosas.

3 Múltiplas UDLT comprometidas por papilomas periféricos em diferentes estágios de

evolução estando muito desses associados a áreas de acentuada hiperplasia epitelial

com formação de lumens secundários, irregulares, constituídas por mioepitélio e pela

proliferação de células apócrinas típicas com citoplasmas amplos, bem delimitados,

granulares, eosinofílicos claros, núcleos ovalados regulares, cromatina fina, vacuolar e

ocasionais nucléolos eosinofílicos centrais. Chama a atenção no tecido perilesional

único foco de carcinoma intraductal constituído pela proliferação de células com

citoplasmas amplos bem delimitados, granulares, com eosinofilia inferior ao epitélio

coexistente, com núcleos ovalados, regulares, cromatina irregular com ocasionais

nucléolos excêntricos. Dito epitélio encontra-se organizado em múltiplos espaços

arredondados regulares, com núcleos com distribuição eqüidistante um do outro,

configurando um carcinoma intraductal de padrão cribriforme apócrino símile, baixo

grau, sem comedonecrose.

Casos Descrição histopatológica dos papilomas associados a carcinomas

4 Múltiplas UDLT distorcidas comprometidas por papilomas periféricos, residuais, em

diferentes estágios de maturação associados a extensas áreas de proliferação ductular

com hiperplasia mioepitelial associada, localizadas nos eixos fibrovasculares

papilomatosos e por vezes ocupando todo lúmen ductal (padrão adenomiepitelioma

símile) por vezes com metaplasia apócrina atípica. Notam-se ainda vários focos de

carcinoma intraductal com revestimento epitelial de padrão apócrino exibindo células

grandes com citoplasmas abundantes acidófilicos, granulares, núcleos redondos a

ovalados, aumentados de volume, pleomórficos, membrana nuclear de contornos

irregulares, cromatina irregular freqüentemente condensada em torno da membrana

nuclear dando aspecto vacuolar, macronucléolos eosinófilos excêntricos e por vezes

múltiplos, figuras atípicas de mitoses e corpos apoptóticos. Dito revestimento epitelial

apócrino organiza-se em padrões papilíferos complexos e formação de arcos regulares

com escasso estroma fibrovascular interveniente, por vezes permeados por focos de

calcificações, configurando carcinomas de padrões papilifero e papilifero cribriforme

apócrino, alto grau, sem comedonecrose. Notam-se ainda áreas de hiperplasia epitelial

papilifera com metaplasia apócrina típica, e atípica; essa ultima chama a atenção pela

associação com áreas carcinomatosas.

5 Múltiplas UDLT com arquiteturas distorcidas, comprometidas por carcinoma intraductal

papilifero com algumas UDLT residuais comportando papilomas periféricos benignos de

permeio. Chama a atenção estrutura ductal cisticamente distendida ocupada por área

residual de papiloma benigno com hiperplasia de células mioepiteliais, sendo substituída

em sua maior parte por carcinoma papilifero intraductal apócrino, alto grau, de padrões

papilifero, sólido e cribriforme. Chama ainda atenção focos de hiperplasia papilifera

atípica permeando dita lesão. Perifericamente à estrutura cística, ductos menores

ocupados e distendidos pelos mesmos padrões de carcinoma com focos de

comedonecrose.

6 Múltiplas UDLT com arquiteturas distorcidas e comprometidas por papilomas periféricos

em sua maior parte benignos. Chamam a atenção raros focos de carcinomas papilifero

representados pela substituição total da dupla camada celular (epitelial/mioepitelial) de

alguns papilomas por proliferação epitelial com citoplasmas amplos bem delimitados,

eosinofílicos, granulares, com núcleos redondos a ovalados, regulares, monótonos,

hipercromáticos, nucléolos inconspícuos, pouco evidentes. Dita proliferação celular

organiza-se sem mioepitélio de permeio formando espaços ovalares, regulares, por

vezes permeada por escasso estroma fibrovascular configurando o carcinoma

intraductal de padrão papilifero cribriforme apócrino símile, de baixo grau, sem

comedonecrose. Notam-se ainda um papiloma com substituição de menos de um terço

de sua arquitetura pela mesma proliferação celular anteriormente descrita, sendo que

em padrão sólido configurando área de hiperplasia intraductal atípica, sólida, de padrão

apócrino símile (papiloma atípico). Os papilomas periféricos benignos remanescentes

ainda exibem áreas de proliferação ductular dentro dos eixos fibrovasculares, por vezes

englobados dentro dos lumens ductais (padrão adenose símile) e áreas de hiperplasia

epitelial micropapilifera, sem atipias.

7 Múltiplas UDLT com arquiteturas distorcidas e ocupadas por papilomas periféricos em

sua maioria benignos em diversos estágios de maturação. Chamam a atenção alguns

papilomas com suas arquiteturas totalmente substituídas por proliferação epitelial,

formando múltiplos pequenos espaços redondos regulares, com células exibindo

núcleos monótonos, hipercromáticos, sem mioepitélio de permeio, permeada por

escasso estroma vascular configurando o carcinoma intraductal de padrão papilifero

cribriforme, baixo grau, sem comedonecrose. A maioria dos papilomas benignos

encontram-se associados a hiperplasia epitelial com formação de lumens secundários

com metaplasia apócrina típica. Notam-se ainda focos de hiperplasia epitelial papilifera

com metaplasia apócrina típica associada aos papilomas.

Casos Descrição histopatológica dos papilomas associados a carcinomas

8 Áreas de papiloma central residuais exibindo porção substituída por proliferação epitelial

constituída por células aumentadas de volume, citoplasmas bem delimitados,

volumosos, eosinofílicos, claros, granulares, e núcleos redondos a ovalados com

pleomorfismo moderado, nucléolos eosinofílicos, excêntricos, por vezes, múltiplos,

cromatina irregular, por vezes condensada ao redor da membrana nuclear, dando

aspecto vacuolar ao núcleo. Dita proliferação epitelial organiza-se formando espaços

arredondados com certa regularidade, resultando em arcadas e pontes celulares rígidas

sem mioepitélio de permeio, apresentando ainda alguns eixos fibrovasculares de

espessura variável configurando o carcinoma intraductal de padrão papilifero cribriforme

apócrino, baixo grau, sem comedonecrose, surgindo em papiloma. Notam-se ainda

focos hiperplasia epitelial típica com formação de lumens secundários, irregulares,

fazendo parte do papiloma remanescente

Ilustração 24 – Carcinomas diagnosticados ao exame histopatológico em tecido perilesional

de papiloma periférico

LEGENDA: A - Carcinoma intraductal de padrão micropapilífero / cribriforme (HE 100X); B e C - Carcinoma

intraductal de padrão cribriforme apócrino símile (HE 100X e HE 400X)

FONTE: Foto do Autor

Considerando o tipo de descarga papilar, identificou-se que a

descarga cristalina só esteve presente em papiloma periféricos, sendo dois

(33,3%) casos associados a carcinoma e dois (9,1%), não associados. A

descarga papilar sanguinolenta foi constatada em papilomas centrais e

periféricos, independente da presença de carcinoma associado a papiloma

(Tabela 5).

Tabela 5 – Distribuição das características macroscópicas da descarga papilar espontânea,

segundo associação do papiloma a carcinoma – Departamento de Anatomia Patológica do

Hospital de Câncer Napoleão Laureano – João Pessoa – PB – Dezembro 2000/Dezembro

2006

Tipo de papiloma

central periférico

c/ carcinoma

(n=2)

s/ carcinoma

(n=33)

c/ carcinoma

(n=6)

s/ carcinoma

(n=22)

Aspecto macroscópico da

descarga papilar

espontânea

n % n % n % n %

Cristalina - - - - 2 33,3 2 9,1

Sanguinolenta 1 50,0 5 15,2 2 33,3 4 18,2

Serosa - - 1 3,0 - - 1 4,5

Não informada 1 50,0 27 81,8 2 33,3 15 68,2

Detalhando outras características dos papilomas, constatou-se que

todos os papilomas associados a carcinoma apresentavam calcificações

microscópicas identificadas ao exame histopatológico, assim como a presença de

mitoses (Tabela 6).

Tabela 6 – Distribuição de calcificações microscópicas, seqüestro de elementos epiteliais,

presença de mitose e grau nuclear, segundo associação do papiloma a carcinoma –

Departamento de Anatomia Patológica do Hospital de Câncer Napoleão Laureano – João

Pessoa – PB – Dezembro 2000/Dezembro 2006

Tipo de papiloma

central periférico

c/ carcinoma

(n=2)

s/ carcinoma

(n=33)

c/ carcinoma

(n=6)

s/ carcinoma

(n=22)

Características dos papilomas

n % n % n % n %

Calcificações 2 100,0 3 9,1 6 100,0 6 27,3

Seqüestro de elementos epiteliais

em meio à hialinização estromal

2 100,0 11 33,3 2 33,3 11 50,0

Presença de mitose 2 100,0 6 18,2 6 100,0 3 13,6

Grau nuclear do carcinoma

2 1 50,0 - - 3 50,0 - -

3 1 50,0 - - 3 50,0 - -

Não aplicável - - 33 100,0 - - 22 100,0

Os casos de carcinoma associado a papiloma (seis) e o de

carcinoma intra-ductal perilesional a papiloma (um) de uma maneira geral

mostraram camada mioepitelial presente no contorno ductal e atenuação ou

desaparecimento da camada de células mioepiteliais nas áreas de proliferação

epitelial atípica intra-luminar, pelo estudo com os marcadores calponina e p63

(Ilustrações 25 a 28).

Ilustração 25 – Variações de distribuição e arranjo das células mioepiteliais em função do

padrão arquitetural do papiloma

LEGENDA: A (calponina 400X); B (p63 400X) – Padrão papilar clássico; C – Padrão adenose símile; D –

Padrão “rendilhado”; E – Hiperplasia de células mioepiteliais (calponina, 400X).

FONTE: Fotos da Professora Orientadora

Ilustração 26 – Hiperplasia típica florida em papiloma: aspecto da camada mioepitelial

LEGENDA: A – Notar atenuação da camada mioepitelial na parte central da foto onde a hiperplasia é mais

intensa (calponina, 100X); B – Aspecto da área de atenuação com camada mioepitelial presente à direita

(calponina 400X).

FONTE: Fotos da Professora Orientadora

Ilustração 27 – Carcinomas diagnosticados na amostra

LEGENDA: A, B, C – Carcinoma papilar intraductal: notar padrão cribiforme e população celular monótona. A

camada mioepitelial está presente, corada em castanho, em torno do ducto e também dentro da proliferação

intraductal. Todavia, está atenuada com áreas negativas delimitadas pelas células mioepiteliais, que se

dispõe de forma linear. O padrão é semelhante ao visto na figura 31 em papiloma com hiperplasia epitelial

típica. (calponina, 100X, 400X, 400X). D – A mesma lesão mostrando a imunomarcação com p63, expressa

no núcleo das células mioepiteliais (400X).

FONTE: Fotos da Professora Orientadora

Ilustração 28 – Carcinoma ductal in situ adjacente a papiloma

Legenda: Notar a ocorrência de camadas de células mioepiteliais circundando todo ducto A, B – (calponina,

100X, 400X).

FONTE: Fotos da Professora Orientadora

Dentre os seis casos de carcinoma submetidos à imuno-

histoquímica para a GCDFP-15, observou-se positividade em quatro (66%), nos

seguintes percentuais em relação à área de atipia em padrão apócrino: 15%;

80%; 60%; 90%. A positividade para receptor de andrógeno esteve presente em

quatro (66%) de seis casos, em percentual de 60%; 15%; 30%; 90%. Houve dois

casos negativos tanto para a GCDFP-15 como para receptor de andrógeno. Nos

casos positivos, a expressão ocorreu nas áreas de metaplasia apócrina benigna e

também em áreas de metaplasia apócrina com atipia, de forma focal em relação à

totalidade da neoplasia papilar (Ilustrações 29, 30 e 31).

Apesar da realização a quantificação por percentual, não foi possível

a perfeita avaliação topográfica da imunomarcação pela GCDFP-15

exclusivamente das áreas atípicas do papiloma, dada a heterogeneidade e

mistura de padrões dos papilomas, bem como pela intensa imunocoloração da

secreção intraductal que por vezes aparece dentro de pequenos lúmens, de

permeio a proliferação epitelial (Ilustrações 29, 30 e 31).

Ilustração 29 – Área de metaplasia apócrina clássica

LEGENDA: A positividade para GCDFP-15 (citoplasmática) e em B positividade para receptor de andrógeno

(nuclear); C, D – Área de metaplasia apócrina atípica mostrando positividade para receptor de andrógeno.

(400X).

FONTE: Fotos da Professora Orientadora

Ilustração 30 – Carcinoma papilífero intraductal de padrão apócrino

LEGENDA: Notar o aspecto abundante, eosinofílico e granular do citoplasma das células atípicas. A – (HE,

100X); B, C, D – (HE, 400X); E – Imunoexpressão nuclear para receptor de andrógeno (400X); F –

Imunoexpressão citoplasmática para GCDFP-15. Notar mitose (400X).

FONTE: Fotos da Professora Orientadora

Ilustração 31 – Heterogeneidade da expressão citoplasmática da GCDFP-15 em carcinoma

papilífero de padrão apócrino

LEGENDA: Em E e F notar a imunocoloração do material secretório o qual é abundante em E, e em

pequenos acúmulos focais em F. A (100X); B, C, D, F (400X)

FONTE: Fotos da Professora Orientadora

6 DISCUSSÃO

Ao discutir os dados do presente estudo, é primordial ressaltar

alguns aspectos sobre o tema. Na literatura consultada, abrangendo o período de

1917 a 2007, poucos artigos detalham aspectos como idade, história de câncer e

mesmo carecem da descrição detalhada dos papilomas, associados ou não a

carcinoma. Este fato se constituiu, a um só tempo, no desafio de enriquecer esses

detalhes e na limitação, em relação a comparar os dados com os de outros

autores. Foi o trabalho de Haagensen (1989) o mais rico em detalhes que se pode

acessar e este foi tomado como referência para a presente discussão.

Em 1905, Warren escreveu um artigo clássico sobre tumores

benignos da mama e propôs uma nova classificação das lesões papilares e

reconheceu que os papilomas eram lesões benignas (adenomas císticos

papilares), sugerindo excisão local ao invés de mastectomia, que então era o

tratamento padrão (IBARRA, 2006).

Pensamento semelhante parece ter motivado os estudos do

cirurgião mamário Cushman Davis Haagensen (1989), que atuou no hospital

presbiteriano de Columbia por cinqüenta anos. Estes estudos sobre os papilomas

mamários foram de certa forma decisivos para o entendimento do comportamento

clínico-patológico dessas lesões. Estimulado por Bloodgood (BLOODGOOD,

1932) e inconformado com a tendência de alguns cirurgiões da época em

empregar um tratamento radical (ESTES; PHILLIPS, 1949; KILGORE et al., 1953)

para uma lesão que, no seu ponto de vista, era benigna e que poderia ser tratada

com exérese local, passou a publicar suas séries de casos.

Em duas séries de casos pessoais, Haagensen referiu que, em

papilomas centrais (173 casos entre 1936-1973) e periféricos (53 casos entre

1936-1972), a maior concentração de casos ocorreu na faixa etária dos 40-49

anos, sendo a idade média de ocorrência para os papilomas centrais de 47,9

anos e dos papilomas periféricos de 41,2 anos.

Ivan et al. (2004), estudando 50 casos de lesões papilíferas,

referiram idade média das pacientes igual a 59 anos, com variação de 31 anos a

89 anos. Gutman et al. (2003), analisando essas lesões em 95 mulheres,

detalharam idade média de 56 anos, com variação entre 29 e 82 anos.

Na série 23 casos de papilomas periféricos (1994-2004), estudada

por Harjit et al. (2006), a idade de ocorrência variou dos 44 anos aos 74 anos,

com idade média igual a 56,4 anos.

No presente estudo, observou-se que a maioria dos papilomas

concentrou-se numa faixa etária mais tardia do que a observada por Haagensen,

bem como as idades médias de ocorrência, mas semelhante à de Harjit et al.

(2006), Ivan et al. (2004) e Gutman et al. (2003). Também chamou a atenção, nos

casos dos papilomas periféricos, a idade média de ocorrência ter sido maior do

que a observada nos papilomas centrais, o que também diferiu do observado por

Haagensen (1989), mas semelhante ao referido por Harjit et al. (2006).

Essa maior incidência dos papilomas periféricos numa faixa etária de

mulheres já na pós-menopausa coincide com o presente estudo, no qual houve

um caso de papiloma periférico em uma mulher aos 83 anos de idade. A presença

de casos de papiloma em idade maior que 80 anos é tão rara, que chegou a ser

motivo de publicação de relato de caso no Japão (HIRAI et al., 1998), chamando

assim a atenção que nem todos os tumores mamários papilíferos em pacientes

senis são necessariamente malignos.

A região retroareolar mamária foi o local mais comum de ocorrência,

não só dos papilomas centrais, mas também dos papilomas periféricos, pois a

árvore do sistema ductal, na parte mais profunda da região central, também

apresenta unidades ducto-lobulares terminais, do mesmo modo, em mamas

pouco volumosas, podem-se notar lóbulos mais superficialmente, favorecendo o

surgimento de descargas na vigência de papiloma periférico. Este fato sugere o

motivo pelo qual, no presente trabalho, os papilomas periféricos mais

freqüentemente produziram descarga papilar (TAVASSOLI, 1999b).

A presença de história familiar de carcinoma mamário em pacientes

com papilomas periféricos deve ser particularmente valorizada em virtude de

essas lesões surgirem em região vulnerável à transformação neoplásica

(OHUCHI et al., 1984). Assim sendo, essas pacientes devem realizar follow-up

clínico periódico, em ambas as mamas, devido também à maior ocorrência de

bilateralidade para os papilomas periféricos (HAANGENSEN, 1989; GURAY;

SAHIN, 2006).

A observação de uma paciente com papiloma periférico, submetida a

mastectomia da mama contralateral por carcinoma papilífero há nove anos e com

história familiar de carcinoma mamário, convidou à reflexão quanto à hipótese de

o carcinoma mamário papilífero prévio ter surgido da evolução neoplásica de um

papiloma periférico bilateral, motivo pelo qual se deva submeter a paciente a

acompanhamento amiudado da mama remanescente.

O sintoma mais freqüente na presente pesquisa foi a presença de

descarga sem ocorrência de tumor palpável, o que concorda com a literatura

consultada (ANDREA et al., 2006; HUSSAIN et al., 2006).

A descarga sanguínea é mais freqüentemente benigna, sendo

causada por papiloma, ectasia ductal e, menos freqüentemente, por carcinoma.

Apesar disso, a descarga mamária sanguinolenta causa uma grande ansiedade

nas mulheres em virtude de ser entendida como uma lesão de maior gravidade,

despertando conseqüente medo de câncer, contudo a ênfase da presença de

sangue pode levar a uma falsa segurança sobre as descargas que

macroscopicamente não são avermelhadas ou sanguinolentas. Por outro lado, a

ausência de nódulo palpável ou alterações mamográficas oferecem uma falsa

sensação de segurança causando atraso no diagnóstico.

Não há consenso sobre o uso de testes diagnósticos e

procedimentos cirúrgicos disponíveis para estabelecer a causa da descarga

sanguinolenta. Vários testes têm sido propostos, dentre os quais a ultra-

sonografia e a citologia esfoliativa, que se mostram de utilidade somente quando

positivos, mas possuem uma alta taxa de resultados falsos negativos.

Em uma série de 503 pacientes operadas por descarga mamilar de

importância cirúrgica, 67 (13,3%) tinham câncer. Entre essas, 8 (11,9%) não

tinham massa palpável e 11 (16,4%) tinham achados citológicos negativos e 7

(10,4%) tinham uma mamografia negativa (LEIS et al., 1988).

Em outra série com 162 pacientes operadas por descarga

persistente de ducto único e sem tumor palpável, a presença de carcinoma foi

diagnosticada em 16 pacientes (10%). A descarga foi sanguinolenta em 14 destas

mulheres e em duas foi clara. A mamografia foi realizada em 15 das 16 pacientes

e foi anormal em somente em cinco (WELCH et al., 1990).

O tratamento tradicional é a excisão cirúrgica do sistema ductal

envolvido, do qual a descarga emana, único procedimento confiável em

estabelecer um diagnóstico de certeza. A excisão do papiloma guiada por imagem

e a endoscopia ductal prometem uma melhora significativa na acurácia

diagnóstica (HUNERBEIN et al., 2006; NELSON; HOEHN, 2006; VARGAS et al.,

2002).

Em série de Cabiogiu et al. (2003), foi observado que em 3 (15.8%)

pacientes dos 19 casos de câncer e em 30 (48.4%) pacientes, dos 62 casos de

papilomas associados a descarga mamilar patológica, todos submetidos a exame

físico, mamografia, ultra-sonografia e citologia, a ductografia foi o único meio de

identificar as lesões a serem ressecadas.

Na série de Markopoulos et al. (2006), em treze pacientes que

apresentaram carcinoma in situ ou invasivo associado à descarga mamilar, a

citologia prévia da descarga foi positiva ou suspeita em apenas sete das 13

pacientes (MARKOPOULOS et al., 2006).

Na presente pesquisa, o estudo citológico mostrou-se bastante útil

em indicar a presença de lesão com natureza epitelial papilífera subjacente,

associada aos casos de descarga, especialmente naquelas em que não havia

presença de tumor palpável associado, evitando-se assim atraso na indicação

cirúrgica com posterior diagnóstico histológico preciso da causa da descarga. Nos

casos em que os esfregaços citológicos da descarga exibiam apenas fundo sero-

hemorrágico sem elementos epiteliais, foi indicado prosseguir investigação

diagnóstica no sentido de procurar uma lesão de natureza epitelial papilífera, já

que os papilomas são os principais motivos de descarga desse tipo.

O fibroadenoma é uma importante lesão simuladora de lesão de

natureza epitelial papilifera, em casos de punção aspirativa por agulha fina

(SIMSIR et al., 2003).

No presente estudo, foram observados dois casos de punção por

agulha fina de tumor impalpável, ambos previamente diagnosticados, um como

fibroadenoma, posteriormente confirmado à histologia como papiloma periférico

com focos de carcinoma papilífero, e outro como lesão epitelial proliferativa com

atipias, que se revelou ser papiloma central, com acentuada adenose símile, ao

exame histopatológico. A citologia por punção com agulha fina não é um

procedimento seguro para identificar carcinoma focal em papiloma (DAWSON,

MULFORD, 1994).

Uma das explicações para essa inconsistência da citologia por

punção com agulha fina, comparada aos achados histopatológicos, pode ser a

superposição de elementos dificultando o diagnóstico, especialmente nos

papilomas benignos e nos carcinomas papilíferos de baixo grau, podendo ainda

alguns papilomas apresentar aparências citológicas indistinguíveis do carcinoma

in situ (MCKINNEY; FECHNER, 1995). Dessa forma, todas as lesões que exibem

padrão papilífero à citologia por punção com agulha fina ou descarga devem ser

biopsiadas (JAYARAM; ELSAYED; YACCOB, 2007; MEHERBANO et al., 2006).

Conduta conservadora nas descargas não sanguinolentas pode ser

considerada em pacientes sem outro sinal clínico ou radiológico de malignidade

(DILLON et al., 2006). No entanto, os dados da presente amostra parecem não

apoiar essa recomendação, visto que duas pacientes com descarga cristalina

tiveram diagnóstico de papiloma associada a carcinoma, identificado ao exame

histopatológico, analogamente ao que ocorreu a pacientes com descarga

sanguinolenta. Além do mais, a mamografia e a ultra-sonografia não distinguem

com confiabilidade lesões mamárias papilíferas benignas das malignas (VALDES

et al., 2007). Por esse motivo, não parece prudente a recomendação de Dillon et

al. (2006) na presença de descargas mamárias espontâneas uniductais, devendo-

se prosseguir a investigação diagnóstica.

O volume de tecido mamário que pode ser comprometido pela

proliferação epitelial papilomatosa pode variar grandemente, de acordo com o

tamanho do sistema ductal envolvido. Dessa forma, se uma lesão papilomatosa

surgir dentro de um pequeno sistema ductal, não se espera que este se propague

através de um grande volume mamário. Contrariamente, a ocorrência de uma

lesão papilomatosa muito extensa pode refletir a colonização de um sistema

ductal dominante.

Uma outra explicação para tal disseminação extensa seria a

existência de anastomoses entre os diferentes sistemas ductais, embora a

existência dessas seja ainda assunto controverso (Ilustração 25). Caso os

sistemas ductais sejam realmente independentes uns dos outros, então definir

suas fronteiras antes da cirurgia para uma lesão intraductal, como os papilomas,

poderia ajudar a conquistar uma completa remoção do lobo afetado, poupando o

tecido sadio (GOING; MOFFAT 2004; LOVE; BARSKY 1996; OHTAKE et al.,

2001).

Ilustração 32 – Esquema da anatomia lobar da mama humana

LEGENDA: (A) anatomia lobar da mama humana normal reconstruida através de métodos gráficos

identificando diferentes sistemas ductais individuais; (B) sistema ductal único completo

FONTE: Modificado de Going, Moffat, (2004)

Apesar da maioria dos papilomas intraductais não atingir grandes

dimensões e nem sequer formar tumores palpáveis, é importante lembrar que

estes podem formar grandes massas tumorais. Haangensen et al. (1951)

relataram caso de papiloma benigno intraductal de grande volume (13 cm),

localizado em região central superior da mama esquerda, que foi erroneamente

diagnosticado como carcinoma papilífero, em exame intra-operatório de

congelação. No presente estudo, o maior volume mamário comprometido,

correspondente à região retroareolar e quadrante superior interno da mama

esquerda, mediu 7,8 cm, estando envolvido por papiloma periférico associado a

carcinoma papilífero, com áreas papilíferas e cribriformes de padrão apócrino.

De acordo com o relato de Haangensen et al. (1951), a maioria das

lesões papilíferas, com ampla disseminação pela mama envolvendo uma grande

área de sua periferia, prova ser carcinomas papilíferos. Vale salientar ainda que

as lesões papilíferas benignas podem ocasionar sinais de retração da pele

mamária sobrejacente e alterações mamilares, as quais, associadas a uma

descarga papilar sanguinolenta, podem provocar grande ansiedade tanto para a

paciente como para o mastologista. Esses sinais de retração são provocados pela

fibrose periductal e do tecido mamário adjacente. Esta informação tem importante

aplicação clínica. A não identificação ou o isolamento inadequado dos ductos que

contêm o papiloma; dificuldade de julgar com precisão a extensão da lesão; a

multiplicidade da lesão, a extensa ramificação ao longo dos ductos e a falta de

margens adequadas são fatores que podem prejudicar a ressecção completa do

papiloma, favorecendo sua recidiva, bem como permitindo que o tecido tumoral

remanescente, mesmo que inicialmente benigno, possa prosseguir sua evolução

e sofrer transformação maligna (GRYNBERG et al., 2007).

Outro aspecto igualmente importante na ressecção de lesões

papilíferas é o estado das margens. Em série de casos de Murad et al. (1981),

houve relato que, em 11 pacientes com papilomas múltiplos tratados com excisão

local, cinco desenvolveram lesões recorrentes, por vezes múltiplas, similares em

complexidade com o processo original e, freqüentemente, com maior proliferação.

Dessa forma, a avaliação de margens deve ser de particular interesse nos casos

de papilomas múltiplos, visto sua maior incidência de recidiva e associação com

carcinoma, muito embora alguns trabalhos relatem também associação ou

recidiva tumoral maligna pós-ressecção, em casos de papiloma intraductal central

(HAAGENSEN, 1989; HAAGENSEN et al.; 1951; DONNELY, 1949; GUTMAN et

al., 2003; MOORE et al., 1961).

Cabe então discutir os achados histopatológicos dos papilomas, com

ênfase nos aspectos que pareceram mais interessantes, ainda que não

estivessem presentes na literatura consultada.

100

O uso do termo epiteliose-papilomatose proposto por alguns autores

(AZZOPARDI, 1979; FOOTE; STEWART, 1945; IBARRA, 2006) para a

hiperplasia epitelial intraductal sem atipias, por vezes com formações papilíferas

sem eixo conjuntivo em pequenos ductos, dúctulos e lóbulos, é controversa. Os

achados do presente estudo permitem concordar com Tavassoli (1999a) ao

empregar o termo papilomatose como sinônimo para papilomas múltiplos,

definindo assim essa lesão, microscopicamente, como uma proliferação

simultânea e multifocal (contrariamente ao papiloma central) de estruturas

papilares, com eixo fibrovascular dentro de várias unidades ductolobulares

terminais, com ou sem extensão para dentro dos ductos terminais adjacentes ou

ductos maiores. No entanto vale salientar que a hiperplasia epitelial localizada na

UDLT foi freqüentemente vista nos casos de papilomas periféricos, sendo

considerada por Ohuchi et al. (1984a) como uma condição pré-papilomatosa, ou

seja, um estágio precoce do papiloma que à medida que cresce e aumenta em

tamanho, ao longo dos ductos, são requeridos eixos fibrovasculares para oferecer

suporte a uma estrutura mais complexa, dando origem ao papiloma propriamente

dito.

Em trabalho de Stout e Stewart (1950) sobre 125 pacientes com

diagnóstico de papilomas benignos, em sete pacientes, foi observada presença

de carcinoma subseqüente, próximo à área do papiloma previamente ressecado.

Desses casos, foi realizada revisão em seis, sendo observado que cinco desses,

na verdade, eram carcinomas e um confirmou ser papiloma. Menos de 5% das

pacientes desenvolveram carcinoma mamário, após a excisão do papiloma, e

aproximadamente a metade dos cânceres subseqüentes foi detectada na mama

oposta. Em alguns casos, a proximidade do carcinoma com o papiloma era tão

íntima que eles eram considerados como parte de uma mesma lesão. Essa

mistura dos dois processos seria a evidência de um carcinoma surgindo em um

papiloma, sendo, usualmente, o componente carcinomatoso dessas lesões in situ

(intraductal) (MORE; PEARCE, 1961).

Foi interessante identificar que, dentre os casos do presente

trabalho, nos carcinomas papilíferos, as proliferações atípicas freqüentemente

apresentaram padrão apócrino, tal como referido por Raju e Vertes (1996) e

101

Haangensen (1989) ao relatar uma série de casos. No entanto diferiu do que

enunciou Tavassoli (1999a), ao afirmar que células apócrinas metaplásicas estão

ausentes como uma segunda população, nos carcinomas papilíferos, assim como

não concordou com Kraus e Neubecker , em 1962, ao estabelecerem os critérios

histológicos para diferenciação entre lesões papilíferas benignas e malignas,

afirmam ser a presença de metaplasia apócrina característica exclusiva das

lesões papilíferas benignas.

Atualmente, as pesquisas indicam que algumas lesões mamárias

epiteliais apócrinas benignas sejam de origem clonal, podendo assim serem

consideradas como lesões pré-malignas ou precursoras de carcinoma. A adenose

e a hiperplasia apócrinas parecem demonstrar uma oncoproteína anormal e sua

expressão relacionada à apoptose, associada a alto nível de proliferação. Esse

aumento da celularidade e da atipia arquitetural pode indicar um risco aumentado

para o desenvolvimento de carcinoma apócrino (ZAGORIANAKOU et al., 2006).

Em alguns casos da presente pesquisa, observou-se íntima

associação de hiperplasia epitelial apócrina atípica ou típica com o carcinoma

apócrino, parecendo corroborar as evidências histológicas de transição de

metaplasia apócrina para carcinoma apócrino, descritas por Yates e Ahmed

(1988), Haagensen et al. (1981) e Page et al. (1978) (Ilustrações 26 e 27).

Ilustração 33 - Transição de carcinoma papilifero intraductal de padrão apócrino com áreas

de hiperplasia epitelial papilífera com metaplasia apócrina típica

LEGENDA: A - Seta de cor branca – área de metaplasia papilífera apócrina típica. Seta de cor preta:

carcinoma papilífero apócrino (HE 100X); B - Carcinoma cribriforme papilifero misturado com áreas de

metaplasia apócrina (seta de cor branca – área de metaplasia papilífera apócrina típica. seta de cor preta:

carcinoma papilífero apócrino) (HE 400X)

A B

102

Ilustração 34 - Área de metaplasia apócrina atípica em meio a carcinoma papilifero de

padrão apócrino intraductal

LEGENDA: Observar detalhe em maior aumento, da área de metaplasia apócrina atípica. (A) HE 400X, (B)

HE 1000X

FONTE: Fotos do Autor

A natureza e o potencial biológico das células apócrinas ainda é um

tema controverso, que tornam essencial o patologista descrever no laudo

histopatológico a presença de metaplasia apócrina, quando esta estiver fazendo

parte do papiloma e houver associação com atipia e com padrões epiteliais

proliferativos complexos, pois, quando encontrados, uma conduta conservadora e

seguimento clínico devem ser realizados.

Embora alguns autores tenham estabelecido um consenso de definir

papiloma múltiplo como, no mínimo, a presença de cinco papilomas claramente

separados dentro de um segmento mamário localizado, não é tão fácil definir sua

origem do ponto de vista histológico (SAPINO et al., 1996), pois uma lesão, que

pode parecer múltipla em uma determinada secção, seja, na verdade, uma lesão

única, com múltiplas ramificações ductais.

Aceitando os conceitos propostos no trabalho de Ohuchi (1984b), no

presente trabalho admitiu-se como papiloma periférico quando da presença de

papiloma em alguma unidade ducto-lobular terminal e papiloma central, quando

presente dentro de um ducto subsegmentar ou segmentar, independente do

número de lesões presentes, priorizando assim a origem da lesão.

103

É importante lembrar que a lesão pode aumentar de tamanho dentro

da unidade ductolobular terminal, de forma a distendê-la a tal ponto que dificulte a

identificação de tratar-se de uma UDLT desdobrada (unfolded DLTU) ou ductos

de maior calibre (Ilustração 28). Assim sendo, pode, na presente pesquisa, ter

ocorrido a classificação de alguns papilomas periféricos como centrais, o que não

parece comprometer a veracidade do trabalho como um todo. Não se pode

afastar também a possibilidade, não comentada em outros artigos consultados, de

associação de papilomas centrais e periféricos em um mesmo segmento

mamário.

Ilustração 35 – Papilomas de tipo periférico estendendo-se a ductos de maior calibre com

hiperplasia epitelial típica intensa

LEGENDA: A – Origem em unidade ductolobular terminal. Observar princípio de desdobramento do lóbulo

(HE, 25X); B – Notar, no meio da proliferação, eixo conjuntivo hialinizado (HE, 400X); C – Extensão a ductos

sub-segmentares (HE, 100X); D – Aspecto da hiperplasia típica. Notar população celular heterogenia, micro

lumens irregulares com tendência a distribuição periférica (HE, 400X)

FONTE: Fotos do Autor

As projeções convolutas habituais do epitélio e do tecido conjuntivo

dos ductos lactíferos podem ser acentudadas em determinados casos, com a

possibilidade de mimetizar uma lesão papilífera verdadeira (Ilustração 29). A

noção do posicionamento da clivagem da peça cirúrgica, bem como a presença

de feixes de musculatura lisa no tecido conectivo adjacente, irá ajudar na

104

identificação do ducto como sendo de origem lactífera e de sua proximidade da

papila mamária.

Ilustração 36 – A. Coortes transversais de ductos mamários lactíferos. Com acentuado

epitélio convoluto em figura B

LEGENDA: (A) HE 100X, (B) HE 100X

FONTE: Fotos do Autor

A constatação dos diferentes padrões arquiteturais observados que

os papilomas podem adquirir ao longo do trajeto ductal, além do padrão papilar

clássico, é de fundamental importância na formação de um anatomopatologista

em mastologia, pois essa noção prévia da heterogeneidade arquitetural,que essa

lesão possui, poderá evitar erros diagnósticos.

A presença e a distribuição de células mioepiteliais ocorrem

caracteristicamente de maneira uniforme e proporcional no epitélio de lesões

epiteliais papilíferas benignas. Todavia há variação no diâmetro destas células

mioepiteliais, acompanhando as variações arquiteturais do papiloma (Ilustração

30). Do mesmo modo, essas células podem sofrer um supercrescimento em

lesões papilíferas que apresentam áreas de carcinoma (PAPOTTI et al., 1983)

(Ilustração 31). A presença de células mioepiteliais em algumas partes da lesão

papilífera remancescente não deve impedir o reconhecimento do elemento

carcinomatoso, já que o subdiagnóstico deste resultará em tratamento

inadequado.

No presente estudo, foi observado um caso de papiloma periférico,

associado ao carcinoma, no qual uma das lesões exibia áreas remanescentes de

benignidade, associadas à hiperplasia de células mioepiteliais, correspondendo a

cerca de 30% da lesão. Chama assim a atenção da possibilidade de um falso

105

diagnóstico de benignidade que poderia ocorrer numa core biopsy, caso a punção

biópsia tivesse sido realizada em dita área, o que indicaria erroneamente a

conduta expectante.

Ilustração 37 – Área de acentuada hiperplasia em células mioepiteliais remanecentes

fazendo parte de carcinoma papilífero dominante

LEGENDA: HE 400X

FONTE: Foto do Autor

É de grande importância o reconhecimento da possibilidade da

associação de hiperplasia epitelial intraductal com formação de lúmens

secundários, ou sólida, florida, típica, em áreas do papiloma, a fim de evitar

confusão diagnóstica com carcinoma intraductal cribriforme ou sólido de baixo

grau. Um importante achado que pode impedir esse erro é a presença de eixos

fibrovasculares no meio da proliferação epitelial, bem como o padrão clássico

citoarquitetural da hiperplasia do tipo usual florida, indicando que, na verdade,

trata-se de papiloma com acentuada hiperplasia do epitélio e obstrução dos

ductos, como verificado nesta pesquisa.

Cinqüenta por cento dos casos de carcinoma, associados a

papiloma ou presentes no tecido perilesional, exibiram um grau nuclear elevado

(Grau 03), com marcado pleomorfismo, contornos irregulares e cromatina

grosseira, não sendo, assim, difícil estabelecer a presença de carcinoma

intraductal nessa amostra.

A presença de mitoses não foi exclusiva das áreas papilares

carcinomatosas ocorrendo também em áreas benignas. Signifca dizer que,

106

embora a presença de mitoses possa chamar a atenção do patologista, não deve

ser mais valorizada que o grau nuclear na confirmação da suspeita de

malignidade.

MacGrogan e Tavassoli (2003) sugerem que a recorrência dos

papilomas está relacionada à presenca de lesões proliferativas mamárias

(incluindo hiperplasia ductal usual, hiperplasia ductal atípica e neoplasia lobular)

no tecido mamário adjacente. Tavassoli (1999a) ainda sugere que o risco de

carcinoma subseqüente está baseado na presença de atipias em ductos

adjacentes ao papiloma.

Os carcinomas podem surgir no interior como próximos às áreas

envolvidas pelos papilomas benignos pré-existentes (ALI-FEHMI et al., 2003). A

extensão da lesão atípica ou carcinomatosa que envolve o papiloma é variável

podendo ser parcial, dominante ou completa (CARTER et al., 1983; LEIKOWITZ

et al., 1994), inclusive havendo a possibilidade de coexistência de carcinoma

intraductal envolvendo ductos do parênquima adjacente ou de algum componente

invasor periférico (IVAN et al., 2004).

Diante desses fatos, os pacientes que exibem diagnóstico

histopatológico de papiloma devem ter o máximo de material da biópsia incluído

em parafina, com a finalidade de cuidadosa avaliação histológica do tecido

mamário adjacente, procurando lesões associadas, particularmente em caso de

papiloma periférico. Essa avaliação segura permite a indicação correta de

seguimento, no que beneficia o paciente, mas, por outro lado, significa dizer que

os papilomas são lesões com diagnósico de alto custo, quando comparadas a

outras lesões da mama. Esse custo deriva da necessidade de processar diversos

blocos de parafina, efetua um grande número de cortes e, conseqüentemente,

deve analisar diversas lâminas.

Nesse caso, o aumento do trabalho para diagnóstico não é objeto de

remuneração por parte dos convênios de saúde, já que há um pagamento fixo

para exame anatomopatológico, independente da complexidade que o diagnósico

da lesão envolve. Esse aspecto deve ser ressaltado, porque pode atuar como o

desafio de o patologista aceitar arcar com grande parte do custo operacional, para

beneficiar ao paciente.

107

A literatura consultada relata perda total ou quase total da camada

de células mioepiteliais nos carcinomas papilares não invasivos e nas áreas de

predomínio de crescimento epitelial atípico (SCHNITT, 2005; TROXELL et al.,

2006).

Por esse motivo, a identificação das células mioepiteliais é de

especial importância. Deve-se associar uma observação microscópica detalhada

à imunomarcação pela calponina e o p63, por se mostrarem bastante úteis no

delineamento das lesões papilíferas com atipias.

Com base nos achados do presente trabalho e das evidências na

literatura consultada, foi possível estabelecer um fluxograma de ajuda no

diagnóstico de lesões papilíferas, a partir do achado de células mioepiteliais

(Ilustração 38).

Ilustração 38 – Fluxograma de diagnóstico das lesões papilíferas baseado na presença de

células mioepiteliais

FONTE: Adaptado de Mulligan e O’Malley (2007)

Células mioepiteliais presentes

dentro da lesão papil

fera

Sim

Eixos fibrovasculares

cobertos por c

lulas

mioepiteliais

por toda lesão

lulas mioepiteliais

ausentes em

reas que

mostram prolifera

ão epitelial

Papiloma intraductal

benigno

Atipia arquitetural

ou atipia citol

gica

de baixo grau dentro

da prolifera

ão epitelial

Papiloma intraductal

benigno com hiperplasia

epitelial do tipo usual

≤

3mm ou

< 1/3 da lesão

> 3mm ou

> 1/3 da lesão

ADH dentro

do papiloma

DCIS dentro

do papiloma

Atipia

citol

gica de

alto grau

Ausência de c

lulas

mioepiteliais em toda

lesão papil

fera

nica popula

ão celular

composta de c

lulas

epiteliais neopl

sicas

Carcinoma

papilar

intracisto

Não

Sim

Fluxograma para diagn

stico de lesões papil

feras

Células mioepiteliais presentes

dentro da lesão papil

fera

Sim

Eixos fibrovasculares

cobertos por c

lulas

mioepiteliais

por toda lesão

lulas mioepiteliais

ausentes em

reas que

mostram prolifera

ão epitelial

Papiloma intraductal

benigno

Atipia arquitetural

ou atipia citol

gica

de baixo grau dentro

da prolifera

ão epitelial

Papiloma intraductal

benigno com hiperplasia

epitelial do tipo usual

≤

3mm ou

< 1/3 da lesão

> 3mm ou

> 1/3 da lesão

ADH dentro

do papiloma

DCIS dentro

do papiloma

Atipia

citol

gica de

alto grau

Ausência de c

lulas

mioepiteliais em toda

lesão papil

fera

nica popula

ão celular

composta de c

lulas

epiteliais neopl

sicas

Carcinoma

papilar

intracisto

Não

Sim

Fluxograma para diagn

stico de lesões papil

feras

108

A imunomarcação com a calponina e o p63 deve ser assim utilizada

como um complemento da certificação diagnóstica de todas as lesões papilíferas,

para definir seu real potencial biológico.

Em relação à imunomarcação pela GCDFP-15 e o receptor de

andrógeno, identificou-se marcação heterogênea nos carcinomas apócrinos. Essa

diferença de expressão citoplasmática para a GCDFP-15 e nuclear para

marcação de receptor de andrógeno do carcinoma apócrino pareceu refletir que

as alterações moleculares para o fenótipo apócrino não ocorreram de forma

homogênea nesses casos.

O presente trabalho deixou evidentes as dificuldades envolvidas no

diagnóstico dos papilomas, mas reforçou a idéia da necessidade de excisão

dessa lesão, evitando assim as recidivas e a evolução para malignização.

109

7 CONCLUSÕES

As 54 pacientes caracterizaram-se por idade média de 50,9 ± 11,3

anos, variando entre 23 e 83 anos, das quais 4 (7,4%) com diagnóstico de

papiloma central e igual número com papiloma periférico, tinham história familiar

de câncer de mama em parentes de primeiro ou segundo grau.

Houve predomínio em mama direita de papilomas centrais (60%) e

periféricos (64,3%), predominantemente em quadrante central, independente do

tipo de papiloma ser central ou periférico (57,1% e 78,7% em mama direita e

esquerda, nos papilomas centrais, e 55,6% e 60%, nos papilomas periféricos,

respectivamente).

Dos prontuários das pacientes analisadas, foi possível identificar 2

(3,7%) pacientes com papiloma central bilateral e 1 (1,8%) paciente com papiloma

periférico bilateral. A estes, associaram-se dois casos com papiloma periférico

ipsilateral.

A descarga papilar foi a queixa mais freqüente, isolada ou associada

a palpabilidade tumoral ou alterações de pele, (24 casos; 38,1%), predominando

em papilomas periféricos (13 casos; 54,2%), enquanto que o tumor palpável foi

mais freqüente nos papilomas centrais (10 contra 8 nos periféricos), embora

tenham representado mesmo percentual do total de cada tipo (28,6%). Houve

dois casos de inversão mamilar, um dos quais associado a descarga papilar, e um

caso de desvio do mamilo, também associado a descarga papilar.

Quanto à recidiva, houve dois casos com uma recidiva de papilomas

periféricos; um caso com duas recidivas de papiloma central e um caso com

quatro recidivas do tipo central.

Quanto aos achados ultra-sonográficos e mamográficos, identificou-

se que, dentre os 53 casos com referência de ultra-sonografia no prontuário, em 8

(15,1%), o achado de ectasia ductal com nódulo sólido intraductal concordou com

os achados histopatológicos, discordando ou sendo impreciso nos demais casos.

110

À mamografia, o índice de concordância entre BIRADS® 4 ou 5 e os achados de

carcinoma por exame histopatológico igualou-se a 12,5%.

O padrão morfológico mais freqüente dos papilomas foi o padrão

papilar clássico presente em 58 casos (92,1%). O segundo padrão morfológico

mais comum foi a hiperplasia epitelial papilífera com metaplasia apócrina típica

presente em 26 casos (41,3%).

Os padrões papilífero cribriforme apócrino (34%) e o padrão

papilífero apócrino (26%) predominaram dentre os casos de carcinoma intraductal

associado a papiloma.

Empregando a coloração por imuno-histoquímica com os

marcadores calponina e p63, seis casos de carcinoma associado a papiloma e um

de carcinoma intra-ductal perilesional a papiloma mostraram camada mioepitelial

presente no contorno ductal e atenuação ou desaparecimento da camada de

células mioepiteliais nas áreas de proliferação epitelial atípica intra-luminar. Nos

seis casos positivos para a GCDFP-15, a expressão ocorreu nas áreas de

metaplasia apócrina benigna e também em áreas de metaplasia apócrina com

atipia, de forma focal em relação à totalidade da neoplasia papilar. Houve

positividade para receptor de andrógeno em 4 (66%) de seis casos.

111

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APÊNDICES

123

Apêndice A – Protocolo de levantamento de dados

Dados avaliados CASO: ______________

.IDADE

.MAMA

PAPILOMA IPSILATERAL

LESAO BILATERAL

.TOPOGRAFIA

.DESCARGA PAPILAR

Não infomado

Presente

Ausente

.TIPO DA DESCARGA

Sanguinolenta

Serosa

Cristalina

Não informado

Outras

.REALIZADO CITOLOGIA DA DESCARGA

REALIZADO CITOLOGIA DE NODULO SOLIDO

.RESULTADO DA CITOLOGIA

Suspeito para lesão papilifera

Fundo serohemorragico sem elementos epiteliais

Lesao epitelial proliferativa com atipias

Lesao epitelial proliferativa sem atipias

Cels degeneradas em meio a fundo seroso

Compativel com fibroadenoma

negativo para malignidade

TUMOR

Não informado

Ausente

Palpavel

Impalpavel

ALTERAÇÕES DA PAPILA

sim

tipo

nao

HISTORIA DE CÂNCER(mama,ovario,endometrio)

sim

tipo

não

.RECIDIVA DE PAPILOMA

.ASPECTO MAMOGRAFICO

.Birads

.Calcificações

.ASPECTO ULTRASOM

2) MACROSCOPIA

.TIPO DO ESPECIMEN

.NUMERO DE SEGMENTOS

.TAMANHO

.INCLUSÃO

Total

124

Dados avaliados CASO: ______________

Parcial

3) MICROSCOPIA

.TIPO DO PAPILOMA

.DIAMETRO DO MAIOR DUCTO

.CONTEUDO INTRADUCTAL

Secreção acidofila

Secreção acidofila coloidal

Hemorragica

Histiocitos

Outras

.ARQUITETURA GERAL DOS PAPILOMAS

Padrao papilar classico

HT-com formacao de lumens secundarios com meta apo tipica

HT-com formacao de lumens secundarios

HT-de padrao solido

HA-solida de padrao apocrino simile

HT-leve com metaplasia apocrina tipica

HT-papilifera com metaplasia apocrina tipica

HT-papilifera com metaplasia apocrina atipica

HT-micropapilifera sem eixo conjuntivo

Areas de carcinoma papilifero intraductal de padrão papilifero

Areas de ca papilifero intraduc de padrao papilifero apocrino

Areas de ca papi intra de padrao papilifero apocrino simile

Areas de carcinoma papilifero intraductal de padrão cribriforme

Areas de ca palf intra de padrao cribriforme apocrino simile

Areas de ca papilifero intraduc de padrao cribriforme apocrino

Areas de ca pap intraduc de padrao solido apocrino

Areas de ca papi intraduc de padrao solido apocrino simile

Areas de hiperplasia mioepitelial

Presenca de camada de cels mioepitelias descontinua

Atentuação da camada de celulas mioepiteliais

Areas de adenose simile

Areas de adenose simile com MAA

Areas de adenose simile com MAT

Areas de papilomatose

Areas de substituição hialina do papiloma

Areas de infarto do papiloma

Areas de hiperplasia tipo colagenose esferulose mixoide

Areas de adenomioepitelioma

Areas de adenomioepitelioma com MAA

.EIXO FIBROVASCULAR

Edematoso

Fibrose-hialinizacao

Sequestro de elementos epiteliais

Calcificações

Hemorragia

Histiocitos dentro do eixo

Outros

.ARQUITETURA DO COMPONENTE EPITELIAL

(epitelio não atipico,não carcinomatoso)

Orientação celular ao acaso

Orientação perpendicular ao eixo conjuntivo

Orientacao celular mista

Camada única

Multiplas camadas

Tipo de celula epitelial

apenas revestimento epitelial ductal usual

apenas revestimento epitelial apocrino

125

Dados avaliados CASO: ______________

revestimento epitelial misto(ductal usual-ductal metaplasico)

predominio de revestimento ductal usual

predominio de revestimento ductal metaplasico apocrino

.poligonais

ovais

.colunares

.cubicas

.variadas

Secreção decapitante focal

Secreção decapitante extensa

Citoplasmas

Forma do nucleo

aumento do volume nuclear

Cromatina nuclear

Pleomofismo nuclear

Nucleolo

nucleolo aumentado

Mitoses ( em dez campos de grande aumento)

.ARQUITETURA DO COMPONENTE EPITELIAL

(Areas com epitelio atipico ou carcinomatoso)

Orientação celular ao acaso

Orientação perpendicular ao eixo conjuntivo

Orientacao celular mista

Camada única

Multiplas camadas

Tipo de celula epitelial

Apenas revestimento ductal usual

Apenas revestimento epitelial apocrino

Apenas revestimento epitelial apocrino simile

revestimento epitelial misto(apocrino simile+apocrino)

revestimento epitelial misto(ductal usual-ductal metaplasico)

revestimento epitelial misto(ductal usual-apocrino simile)

predominio de revestimento ductal usual tipico

predominio de revestimento ductal metaplasico tipico

predominio de revestimento ductal usual atipico

predominio de revestimento ductal apocrino atipico

predominio de revestimento apocrino simile atipico

atipia apenas em epitelio de padrao ductal usual

atipia apenas em epitelio de padrao ductal apocrino

atipia apenas em epitelio apocrino simile

.poligonais

.colunares

.cubicas

variadas

Secrecao decapitante focal

Secrecao decapitante extensa

Citoplasmas

Forma do nucleo

Aumento do volume nuclear

Cromasia nuclear

Pleomofismo nuclear

Nucleolo

Nucleolo aumentado

Mitoses ( em dez campos de grande aumento)

NUMERO DE LAMINAS

.NUMEROS DE CORTES HISTOLOGICOS

.MARGENS DA LESAO

Comprometidas

Livres

4) ACHADOS NO TECIDO PERILESIONAL

.FIBROSE-HIALINIZAÇÃO PERIDUCTAL

126

Dados avaliados CASO: ______________

.DUCTOS COM CALCIFICAÇÃO

DUCTOS CISTICOS E ATROFICOS

.ADENOSE ESCLEROSANTE COM CALCIFICAÇÃO

.ADENOSE ESCLEROSANTE

.ADENOSE USUAL

ADENOSE USUAL ASSOCIADA A CALCIFICAÇAO

ADENOSE ASSOCIADA SECREÇÃO POR DECAPTAÇAO

ADENOSE COM ALT SECRETORA +CALCIFICAÇAO

ADENOSE EM FUNDO CEGO

ADENOSE COM METAPLASIA APOCRINA

ADENOSE COM CALCIFICAÇÕES

.DUCTOS COM SECREÇÃO DECAPTANTE

DUCTOS COM SECRECAO DECAPTANTE E CALCIFICACAO

.FIBROADENOMA

HIPERPLASIA FIBROADENOMATOIDE

.METAPLASIA APOCRINA PLANA TIPICA

.METAPLASIA APOCRINA PAPILIFERA TIPICA

METAPLASIA APOCRINA USUAL ATIPICA

.HIPERPLASIA EPITELIAL INTRADUCTAL CRIBIFORME T

.HIPERPLASIA EPITELIAL INTRADUCTAL CRIBIFORME A

HEICA de padrao apocrino simile

HIPERPLASIA EPITELIAL INTRADUCTAL SOLIDA A

.INFILTRADO INFLAMATORIO CRONICO PERIDUCTAL

.HIPERPLASIA EPITELIAL IN . MICROPAPILIFERA T

.HIPERPLASIA EPITELIAL CT COM MAA

.FIBROSE INTRA E EXTRA LOBULAR

ECTASIA DUCTAL

AREA de hiperplasia tipo colagenose esferulose mixoide

.OUTROS

ANEXOS

128

Anexo 1 - Quadro 4: Resultados de mamografia, ultra-sonografia e histopatologia de 63 casos de papilomas

Quadro 4 – Resultados de mamografia, ultra-sonografia e histopatologia de 63 casos de papilomas – Departamento de Anatomia Patológica do

Hospital de Câncer Napoleão Laureano – João Pessoa – PB – Dezembro 2000/Dezembro 2006

N° Idade Mamografia BI-RADS

Ultra-sonografia Histopatologia

1 47 nódulo regular não graduado nódulo sólido central

2 25 assimetria mamária não graduado nódulo central

3 83 assimetria mamária 4 cisto periférico

4 57

nódulo regular com microcalcificações

puntiformes

0 nódulo sólido

áreas de papiloma central, residual, associadas a extensas áreas de

substituição por carcinoma intraductal papilífero e papilífero cribriforme,

de padrão apócrino, alto grau, sem comedonecrose, com focos de

calcificações

5 56 sem alterações 0 ectasia ductal periférico

6 38 nódulo 0 cistos central

7 38 nódulo 0 cistos central

8 49 nódulo 0 nódulo sólido central

9 49 nódulo não graduado nódulo sólido central

10 45 nódulo não graduado nódulo sólido central

11 52

assimetria mamária e

microcalcificações

4 cistos homogêneos e ectasia periférico

12 67 assimetria mamária 4 não há relato periférico

13 47 nódulo não graduado cistos periférico

14 51 microcalcificações agrupadas 4 nódulo misto periférico

15 64 nódulo não graduado ectasia ductal com nódulo intraductal central

16 50 microcalcificações 4

ectasia ductal com nódulo sólido

intraductal

central

17 50 nódulo 4

ectasia ductal com nódulo sólido

intraductal

central

18 54

nódulo e microcalcificações

pleomórficas

4 cistos central

19 35

assimetria mamária e

microcalcificações

4 ectasia ductal com nódulo intraductal central

20 51 nódulo irregular não graduado nódulo sólido irregular central

21 56 assimetria mamária 0 nódulo misto central

129

N° Idade Mamografia BI-RADS

Ultra-sonografia Histopatologia

22 51 microcalcificações agrupadas 4 cistos periférico

23 56 nódulo 0 nódulo sólido irregular central

24 50 nódulo 4 cistos complexo periférico

25 65

nódulo regular e microcalcificações

puntiformes

4 não há relato central

26 46 nódulo e microcalcificações 3 nódulo sólido central

27 40 sem descrição não há relato nódulo sólido periférico

28 40 sem descrição não há relato nódulo sólido periférico

29 79 nódulo não graduado ectasia ductal central

30 55 nódulo regular 0 nódulo sólido central

31 51 assimetria mamária 0 ectasia ductal com nódulo intraductal periférico

32 66 nódulo regular e microcalcificações 0 nódulo sólido irregular central

33 52 nódulo regular não graduado nódulo sólido central

34 53 nódulo 0 nódulo sólido central

35 50 nódulo não graduado cisto complexo central

36 48 nódulo 3 não há relato

papilomas periféricos residuais associados a carcinoma papilífero

intraductal, papilífero, sólido e cribriforme, alto grau, com

comedonecrose

37 23 sem descrição não há relato nódulo sólido periférico

38 61 nódulo 0 não há relato periférico

39 42 nódulo 0 nódulo misto central

40 31

assimetria mamária e

microcalcificações

4 nódulo misto de contornos indefinidos

papilomas periféricos exibindo no tecido perilesional foco de carcinoma

intraductal de padrão cribriforme, apócrino símile, baixo grau, sem

comedonecrose

41 48

distorção arquitetural e

microcalcificações

5 não há relato

papilomas periféricos residuais, associados a carcinomas intraductais,

de padrões papilífero e papilífero cribriforme apócrino alto grau, sem

comedonecrose e com calcificações

42 59 nódulo não graduado não há relato central

43 53 nódulo irregular não graduado não há relato

papilomas periféricos associados a focos de carcinomas papilíferos,

cribriforme, apócrino símile, de baixo grau, sem comedonecrose

44 47 sem descrição não há relato não há relato central

45 32 nódulo regular não graduado nódulo misto regular-irregular central

46 64 microcalcificações agrupadas 4 ectasia ductal periférico

47 52 sem alterações não graduado normal periférico

48 61 assimetria mamária 0 normal central

49 53 microcalcificações 0 cistos e ectasia ductal periférico

130

N° Idade Mamografia BI-RADS

Ultra-sonografia Histopatologia

50 60 microcalcificações esféricas 2 não há relato central

51 58 mama densa 2 nódulo sólido irregular

papilomas periféricos associados a carcinoma intraductal, de padrão

papilífero cribriforme, baixo grau sem comedonecrose

52 58 assimetria mamária 0 ectasia ductal periférico

53 65 nódulo regular 3 nódulo sólido

áreas de papiloma central residual, parcialmente substituído por

carcinoma intraductal papilífero cribriforme de padrão apócrino, baixo

grau, sem comedonecrose

54 42 nódulo irregular e microcalcificações 4 não há relato periférico

55 73 assimetria mamária 4 ectasia ductal com nódulo intraductal periférico

56 50 assimetria mamária 0 ectasia ductal com nódulo intraductal central

57 47 assimetria mamária 0 ectasia ductal

papilomas periféricos residuais exibindo em tecido perilesional

carcinomas intraductais de padrões micropapilífero e cribriforme de

padrão apócrino, alto grau, com comedonecrose e calcificações

58 36 mama densa 0 ectasia ductal central

59 41 sem descrição não há relato normal periférico

60 42 nódulo e microcalcificações 3 cistos periférico

61 42 nódulo e microcalcificações 3 cistos periférico

62 48 sem alterações 0 ectasia ductal com nódulo intraductal central

63 51 sem descrição não há relato nódulo sólido central

131

Anexo 2 - Quadro 5: Distribuição das características arquiteturais, expressas em percentual, predominantes dos

papilomas segundo tipo

Quadro 5 – Distribuição das características arquiteturais, expressas em percentual, predominantes dos papilomas segundo tipo –

Departamento de Anatomia Patológica do Hospital de Câncer Napoleão Laureano – João Pessoa – PB – Dezembro 2000/Dezembro 2006

Casos

padrão papilar clássico (%)

hiperplasia epitelial papilífera com

metaplasia apócrina típica (%)

hiperplasia epitelial típica com

formação de lúmens secundários

(%)

adenose símile (%)

carcinoma intraductal papilífero

(%)

adenose símile com metaplasia

apócrina atípica (%)

hiperplasia epitelial leve com

metaplasia apócrina típica (%)

hiperplasia epitelial típica de

padrão sólido (%)

hiperplasia epitelial típica com

formação de lúmens secundários

com metaplasia apócrina típica

(%)

hiperplasia epitelial típica

micropapilífera sem eixo

conjuntivo (%)

hiperplasia epitelial papilífera com

metaplasia apócrina atípica (%)

hiperplasia epitelial típica com

formação de lúmens secundários

com padrão apócrino símile (%)

adenomioepitelioma símile (%)

hiperplasia epitelial típica com

formação de lúmens secundários

com metaplasia apócrina atípica

(%)

hiperplasia epitelial atípica de

padrão sólido apócrino símile (%)

substituição hialina na área do

papiloma (%)

áreas de enfarto no papiloma (%)

áreas de hiperplasia mioepitelial

(%)

3 100 - - - - - - - - - - - - - - - - -

7 100 - - - - - - - - - - - - - - - - -

10 100 - - - - - - - - - - - - - - - - -

32 100 - - - - - - - - - - - - - - - - -

48 100 - - - - - - - - - - - - - - - - -

59 100 - - - - - - - - - - - - - - - - 20

1 95 - 5 - - - - - - - - - - - - 5 - 70

6 95 - 5 - - - - - - - - - - - - - - 80

9 95 - - - - - 5 - - - - - - - - - - 60

39 95 - - 5 - - - - - - - - - - - - - -

17 90 - 10 - - - - - - - - - - - - - - 30

35 90 10 - - - - - - - - - - - - - - - 90

5 80 10 10 - - - - - - - - - - - - - - 30

15 80 - 20 - - - - - - - - - - - - - - 60

54 80 - 20 - - - - - - - - - - - - - - -

11 70 - 20 - - - 10 - - - - - - - - - - -

132

Casos

padrão papilar clássico (%)

hiperplasia epitelial papilífera com

metaplasia apócrina típica (%)

hiperplasia epitelial típica com

formação de lúmens secundários

(%)

adenose símile (%)

carcinoma intraductal papilífero

(%)

adenose símile com metaplasia

apócrina atípica (%)

hiperplasia epitelial leve com

metaplasia apócrina típica (%)

hiperplasia epitelial típica de

padrão sólido (%)

hiperplasia epitelial típica com

formação de lúmens secundários

com metaplasia apócrina típica

(%)

hiperplasia epitelial típica

micropapilífera sem eixo

conjuntivo (%)

hiperplasia epitelial papilífera com

metaplasia apócrina atípica (%)

hiperplasia epitelial típica com

formação de lúmens secundários

com padrão apócrino símile (%)

adenomioepitelioma símile (%)

hiperplasia epitelial típica com

formação de lúmens secundários

com metaplasia apócrina atípica

(%)

hiperplasia epitelial atípica de

padrão sólido apócrino símile (%)

substituição hialina na área do

papiloma (%)

áreas de enfarto no papiloma (%)

áreas de hiperplasia mioepitelial

(%)

16 70 - - 20 - - - 5 - - - - 5 - - - - 40

24 70 - - - - - - - - 10 - - - - - 30 - 40

25 70 5 - 20 - - - - - - - - - - - 5 - -

52 70 - - - PL - - - 30 - - - - - - - - -

58 70 10 - 20 - - - - - - - - - - - - - -

62 65 30 - - - - - - - - - - - - - 5 - 40

26 60 - - 30 - - - - - - - - - - - - 10 -

29 60 10 30 - - - - - - - - - - - - - - -

37 60 5 10 - - - - - - 5 - - - - - 20 - -

2 55 10 25 - - - - 5 - - - - - - - - - -

57 55 - 5 - 40 - - - - - - - - - - - - -

12 50 35 10 - - - - - 5 - - - - - - - - -

13 50 - - 50 - - - - - - - - - - - - - -

22 50 20 - 25 - - - - - - - - - - - 5 - 30

30 50 5 15 20 - - - - - 5 - - - - - - 5 10

38 50 10 30 5 - - 5 - - - - - - - - - - 10

42 50 - 15 30 - - - - - 5 - - - - - - - 90

55 50 10 40 - - - - - - - - - - - - - - -

36 45 5 - 50 - - - - - - - - - - - - - 40

51 45 - - - - - - - - - - 5 - 50 - - - -

23 40 5 10 40 - - 5 - - - - - - - - - - -

44 40 - - - - 60 - - - - - - - - - - - 60

47 40 40 - - - - - - 20 - - - - - - - - 70

56 40 - - - - 60 - - - - - - - - - - - 60

63 40 - 60 - PL - - - - - - - - - - - - -

133

Casos

padrão papilar clássico (%)

hiperplasia epitelial papilífera com

metaplasia apócrina típica (%)

hiperplasia epitelial típica com

formação de lúmens secundários

(%)

adenose símile (%)

carcinoma intraductal papilífero

(%)

adenose símile com metaplasia

apócrina atípica (%)

hiperplasia epitelial leve com

metaplasia apócrina típica (%)

hiperplasia epitelial típica de

padrão sólido (%)

hiperplasia epitelial típica com

formação de lúmens secundários

com metaplasia apócrina típica

(%)

hiperplasia epitelial típica

micropapilífera sem eixo

conjuntivo (%)

hiperplasia epitelial papilífera com

metaplasia apócrina atípica (%)

hiperplasia epitelial típica com

formação de lúmens secundários

com padrão apócrino símile (%)

adenomioepitelioma símile (%)

hiperplasia epitelial típica com

formação de lúmens secundários

com metaplasia apócrina atípica

(%)

hiperplasia epitelial atípica de

padrão sólido apócrino símile (%)

substituição hialina na área do

papiloma (%)

áreas de enfarto no papiloma (%)

áreas de hiperplasia mioepitelial

(%)

41 40 - - 25 20 - - - - 5 - - - - 10 - - -

18 35 - - 60 - - - 5 - - - - - - - - - -

53 35 5 - - 10 - - - 50 - - - - - - - - -

8 30 - - 40 - - - - - - 30 - - - - - - -

20 30 10 50 - - - - 10 - - - - - - - - - 30

27 30 - - 70 - - - - - - - - - - - - - -

34 30 - - 40 - - 5 - - - - - - - - 25 - -

49 30 - - 65 - - - - 5 - - - - - - - - -

60 30 - - - - - - - - - - - - - - 70 - -

19 25 5 70 - - - - - - - - - - - - - - -

21 20 10 65 - - - - 5 - - - - - - - - - -

31 20 - - - 65 - - - - - 5 - - - - - - 30

14 10 40 10 - - - - 10 - - - - - - - 30 - -

33 10 40 - 10 - - - - - - - - - - - 40 - -

43 10 5 - - 30 - - - - - 5 - 50 - - - - 10

28 10 10 - - 75 - - - - - 5 - - - - - - -

40 5 5 - - - 60 - - - - - - - - - 30 - -

4 - - - - - 100 - - - - - - - - - - - -

45 - 20 - - - 80 - - - - - - - - - - - -

46 - - - - - 50 40 - - - - - - - - 10 - -

50 - - 70 - - - - - 10 - - 30 - - - - - -

61 - - - 100 - - - - - - - - - - - - - -

N 58 26 23 20 8 6 6 6 6 5 4 2 2 1 1 12 2 22

LEGENDA: Linhas na cor amarelo – casos em que parte da área do papiloma era ocupada por substituição hialina ou por enfarto (representadas em colunas de cor azul)

Coluna de cor salmão claro – presença de área de hiperplasia mioepitelial que não integrou a soma da área ocupada pelo papiloma

NOTA: PL – carcinoma em tecido perilesional

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