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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO
Análise polarimétrica da região peripapilar em
portadores de glaucoma
MARIANE BALLESTER MELLEM KAIRALA
Ribeirão Preto
2008
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MARIANE BALLESTER MELLEM KAIRALA
Análise polarimétrica da região peripapilar em
portadores de glaucoma
Tese apresentada à Faculdade de Medicina de
Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo,
para a obtenção do título de Doutor em Ciências
Médicas.
Área de Concentração: Mecanismos
Fisiopatológicos nos Sistemas Visual e Audio-
Vestibular.
Orientadora: Profa. Dra. Maria de Lourdes Veronese Rodrigues
Ribeirão Preto
2008
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AUTORIZO A REPRODUÇÃO E DIVULGAÇÃO TOTAL OU PARCIAL DESTE TRABALHO, POR
QUALQUER MEIO CONVENCIONAL OU ELETRÔNICO, PARA FINS DE ESTUDO E
PESQUISA, DESDE QUE CITADA A FONTE.
FICHA CATALOGRÁFICA
Kairala, Mariane Ballester Mellem
Análise polarimétrica da região peripapilar em portadores de glaucoma.
Ribeirão Preto, 2008.
93p.: il.; 30cm
Tese de Doutorado apresentada à Faculdade de Medicina de
Ribeirão Preto/USP – Programa: Oftalmologia, Otorrinolaringologia e
Cirurgia de Cabeça e Pescoço - Departamento de Oftalmologia,
Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço.
Orientadora: Rodrigues, Maria de Lourdes Veronese
1. polarimetria; 2. análise polarimé
trica; 3. glaucoma; 4. imagem
infravermelha; 5. retina.
DEDICATÓRIA
À minha família: Meu marido Alexandre
e nossos filhos, Ana Beatriz e Victor,
nascidos durante a realização deste
estudo, amores para toda a vida,
e aos meus pais, José e Regina,
responsáveis pela semente e exemplo
do que sou hoje.
AGRADECIMENTOS
Desejo expressar aqui meus sinceros agradecimentos à Dra. Ann E. Elsner, minha
orientadora durante os três anos de Postdoctoral Fellowship no Schepens Eye
Research Institute da Harvard University, onde nasceu a idéia deste projeto, e onde
desenvolvemos nosso projeto piloto. Mesmo à distância, dedicou-me intermináveis
horas de discussão e análise dos resultados estatísticos.
Ao Dr. Stephen Burns, também do Schepens Eye Research Institute, responsável
pelo desenvolvimento do programa que realiza a análise polarimétrica utilizada
nesta tese.
Aos médicos e residentes do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de
Ribeirão Preto, por sua participação na seleção dos pacientes e auxílio na
realização das retinografias.
Gostaria de agradecer, in memoriam, à Dra. Ruthanne B. Simmons, minha mentora
profissional durante meu Fellowship em Glaucoma, que me recebeu em sua casa
durante um ano e me deu o privilégio de conviver com sua família. Meu exemplo de
organização, de eficiência, de amor pelos seus pacientes e de força interior.
LISTA DE ABREVIATURAS E SÍMBOLOS
LISTA DE ABREVIATURAS
APP- Atrofia Peripapilar
ARVO- for Research in Vision and Ophthalmology
AV- Acuidade Visual
CFN- Camada de Fibras Nervosas
CV- Campo Visual
D- Dioptria
DP- Desvio Padrão
EPR- epitélio pigmentar retiniano
Eq Esf- Equivalente Esférico
GCAA- glaucoma crônico de ângulo aberto
HCFMRP-USP- Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
da Universidade de São Paulo
HPP- Hiperpigmentação Peripapilar
HRT- Heidelberg Retina Tomograph
LASER- Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation
LTS LASER- Tomographic Scanner
MD- Mean Deviation
MmHg- Milímetro de Mercúrio
NO- Nervo Óptico
OCT- Optical Coherence Tomography
P- Probabilidade
PIO- Pressão intra-ocular
PVL- Polarimetria de varredura a LASER
r- Coeficiente de Correlação
RGB- Canais Red, Green, e Blue de uma imagem colorida
RVM- relevance vector machine
SLO- scanning LASER ophthalmoscope
VCC- Variable Corneal Compensation
LISTA DE ABREVIATURAS
+ Mais
< Menor que
< Menor ou igual que
> Maior que
> Maior ou igual que
LISTA DE FIGURAS
LISTA DE FIGURAS
Figura 1- Topografia de Nervo Óptico- TopSS ............................................................................ 28
Figura 2- Topógrafos de Nervo óptico-HRT ................................................................................ 28
Figura 3- Stratus OCT ........................................................................................................................... 30
Figura 4- Representação das camadas retinianas pelo OCT ................................................. 31
Figura 5- OCT de alta resolução, mostrando o local exato do corte óptico ..................... 32
Figura 6- OCT de alta resolução mostrando a projeção do mapa de espessura da
CFN sobre a imagem confocal captada ........................................................................................... 32
Figura 7- Spectal OCT/SLO: análise da topografia do NO ...................................................... 33
Figura 8- Representação gráfica do “retardo” ............................................................................ 35
Figura 9- Exemplos de exames realizados com GDx para análise da CFN ....................... 36
Figura 10- Diagrama esquemático do polarímetro de varredura a LASER e da
formação das imagens ........................................................................................................................... 37
Figura 11- Exemplo do processamento de imagens pelos dois detectores durante a
análise polarimétrica ............................................................................................................................. 50
Figura 12- Diagrama do algoritmo de cálculo da imagem despolarizada ....................... 51
Figura 13- Comparação entre as imagens calculadas por meio da análise
polarimétrica e a retinografia colorida ........................................................................................... 55
Figura 14- Imagens polarimétricas em olho com defeito na camada de fibras
nervosas ...................................................................................................................................................... 56
Figura 15- Relação das 18 imagens calculadas por meio da análise polarimétrica ..... 57
Figura 16- Gráficos de dispersão dos valores de brilho (escala de cinza) para
amostra e controle de hiperpigmentação e atrofia .................................................................... 59
Figura 17- Exemplo de análise polarimétrica em atrofia peripapilar ............................... 60
Figura 18- A e B: Retinografias coloridas de retina em olhos com catarata e
respectivas imagens obtidas com a análise polarimétrica ...................................................... 61
LISTA DE FIGURAS
Figura 19- Relação entre as imagens polarimétricas e hiperpigmentação ..................... 62
Figura 20- Relação entre as imagens polarimétricas e atrofia ............................................. 62
Figura 21- Análise polarimétrica em atrofia (grau 1) e hiperpigmentação
peripapilar (grau 2) ................................................................................................................................ 63
Figura 22- Análise polarimétrica em atrofia (grau 2) e hiperpigmentação
peripapilar (grau 3) ................................................................................................................................ 64
LISTA DE TABELAS
LISTA DE TABELAS
Tabela 1- Características demográficas, diagnóstico e classificação da
hiperpimentação e da atrofia peripapilar do grupo que apresentava essas
alterações visíveis à retinografia colorida ..................................................................................... 44
Tabela 2- Diferença média de brilho entre as amostras de hiperpigmentação e de
atrofia e controles para imagens obtidas com a análise polarimétrica.............................. 58
RESUMO
RESUMO
KAIRALA, MBM. Análise polarimétrica da região peripapilar em portadores
de glaucoma. 93f. Tese (Doutorado em Ciências Médicas) - Faculdade de Medicina
de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2008.
OBJETIVO: Investigar a região peripapilar no glaucoma por meio de um novo
método de análise polarimétrica, avaliando sua eficácia em melhorar a detecção e o
acompanhamento de alterações nessa região. MÉTODO: Setenta e um olhos de
pacientes com glaucoma crônico de ângulo aberto, ou suspeitos de glaucoma,
foram selecionados e testados no Ambulatório de Glaucoma do Hospital das
Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo.
A aquisição dos dados polarimétricos foi realizada com a utilização de um
Polarímetro de Varredura a LASER, disponível comercialmente, o GDx-N (Carl
Zeiss Meditec, SanDiego, CA, USA). Utilizando uma iluminação infravermelha em 20
diferentes ângulos de incidência, uma série de dados foi digitalizada e removida do
equipamento para ser analisada em programa desenvolvido especificamente para
criar novas imagens, de acordo com as diferentes características polarimétricas do
olho. Retinografias coloridas obtidas com retinógrafo digital (Opto Global Pty Ltd.,
Austrália) foram utilizadas para classificar a atrofia e a hiperpigmentação
peripapilares. De acordo com a retinografia, as amostras de hiperpigmentação e de
atrofia e seus respectivos controles foram selecionados e quantificados nas novas
imagens polarimétricas calculadas. Os valores de brilho dentro e fora das regiões
de interesse foram utilizados para calcular o contraste em cada uma das imagens
polarimétricas. RESULTADOS: As diferenças de brilho entre as amostras de
hiperpigmentação e atrofia e seus respectivos controles foram estatisticamente
significantes (P<0.0001) para todas as imagens calculadas. A análise estatística
RESUMO
demonstrou a existência de relação entre o grau de hiperpigmentação e as imagens
polarimétricas, mas apenas para a Imagem Despolarizada e a Ratio Despolarized
(P<0.0001). A análise demonstrou também uma correlação moderada entre o grau
de atrofia e as Imagens Despolarizadas (P<0.0001). O contraste das Imagens
Confocais não foi significativo para hiperpigmentação ou para atrofia.
CONCLUSÃO: A análise polarimétrica é capaz de aumentar o contraste e facilitar a
detecção precoce de alterações peripapilares como hiperpigmentação e atrofia.
Palavras-chave: polarimetria; análise polarimétrica; glaucoma; imagem
infravermelha; retina.
ABSTRACT
ABSTRACT
KAIRALA, MBM. Polarimetric analysis of the peripapillary region in glaucoma
patients. 93f. Doctoral Thesis - Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto,
Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2008.
PURPOSE: To explore the peripapillary region in glaucoma patients by means of a
novel method of polarimetric analysis, evaluating its utility in improving
visualization and detecting changes. METHODS: In a cross-sectional study, 71 eyes
with open-angle glaucoma or suspects of glaucoma were selected to be tested from
the glaucoma outpatient practice at the School Hospital from the Ribeirão Preto
Medical School, São Paulo University. We acquired polarimetric image data using a
commercially available scanning laser polarimeter, GDx-N (Carl Zeiss Meditec,
SanDiego, CA, USA). Using near-infrared illumination at each of 20 input
polarizations, a series of image pairs was digitized. Using raw data from the
instrument, new images were computed based on their polarization content. For
classification of peripapillary changes we used color photos acquired by a digital
retinograph (Opto Global Pty Ltd., Australia). Regions of hyperpigmentation and
atrophy with respective controls were quantified in the computed polarimetry
images. Measurements on versus off hyperpigmentation and atrophy were used to
calculate contrast in each image type. RESULTS: The differences in grayscale
between hyperpigmentation or atrophy and respective controls were statisticaly
significant (P<0.0001) for all the computed images. Statistical analysis showed
significant correlation (P<0.0001) between the grade of hyperpigmentation and
the computed images, but only for Depolarized and Ratio Depolarized images. For
atrophy, there was moderate correlation between the grade and the Depolarized
Images (P<0.0001). Contrast on the Confocal Images was not statistically
ABSTRACT
significant either for hyperpigmentation or atrophy. CONCLUSIONS: Polarimetry
analysis is capable of increasing contrast and improving visualization of
peripapillary changes.
Key-words: polarimetry; polarimetric analysis; glaucoma; infrared imaging;
retina.
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO.......................................................................................................................... 21
1.1. Atrofia Peripapilar ............................................................................................................................... 22
1.1.1. Classificação ................................................................................................................................ 22
1.1.2. Patogênese ................................................................................................................................... 22
1.1.3. Diagnóstico Diferencial ........................................................................................................... 23
1.2. Métodos de Estudo da Região Peripapilar ................................................................................. 24
1.2.1. Oftalmoscopia ............................................................................................................................. 25
1.2.2. Retinografia ................................................................................................................................. 25
1.2.3. Topografia do Nervo Óptico ................................................................................................. 26
1.2.4. Tomografia de Coerência Óptica ......................................................................................... 29
1.2.5. Polarimetria de Varredura a LASER ................................................................................... 33
1.3. Justificativa do Estudo ......................................................................................................................... 37
1.4. Projeto Piloto ........................................................................................................................................... 38
2. OBJETIVOS .............................................................................................................................. 40
3. MÉTODOS ................................................................................................................................ 42
3.1. Tipo de Estudo ....................................................................................................................................... 43
3.2. População ................................................................................................................................................. 43
3.2.1. Seleção dos Pacientes ............................................................................................................... 45
3.2.2. Critérios de Inclusão ................................................................................................................. 45
3.2.3. Critérios de Exclusão ................................................................................................................ 47
3.3. Instrumentos e Coleção de Dados .................................................................................................. 47
3.3.1. Perimetria Computadorizada ................................................................................................ 47
3.3.2. Retinografia Colorida ............................................................................................................... 48
3.3.3. Polarimetria de Varredura a LASER ................................................................................... 48
3.4. Análise dos Dados ......................................................................................................................... 49
3.4.1. Análise Polarimétrica .............................................................................................................. 49
3.4.2. Análise da Retinografia e Imagens Computadas .......................................................... 51
3.4.3. Análise Estatística ..................................................................................................................... 53
4. RESULTADOS .......................................................................................................................... 54
5. DISCUSSÃO ............................................................................................................................. 65
6. CONCLUSÕES .......................................................................................................................... 73
7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..................................................................................... 75
8. ANEXOS ..................................................................................................................................... 86
ANEXO DE PUBLICAÇÃO
1. INTRODUÇÃO
INTRODUÇÃO
21
O glaucoma é a principal causa de cegueira entre adultos afro-americanos
1
e
a segunda no mundo após a catarata, com aproximadamente 7.6 milhões de
pessoas cegas bilateralmente no mundo, de acordo com a definição de cegueira
estabelecida pela Organização Mundial de Saúde (acuidade visual <20/400)
2
. A
patogênese do glaucoma, entretanto, ainda não é completamente compreendida
devido à sua natureza multifatorial
3
.
A progressão da neuropatia óptica glaucomatosa cursa com alterações
morfológicas características da cabeça do nervo óptico e da região peripapilar,
como o aumento da escavação, a exposição e a distorção da lâmina cribrosa, as
hemorragias, as alterações difusas e localizadas dos vasos retinianos e a
diminuição da espessura da camada de fibras nervosas (CFN) devido à morte das
células ganglionares. A esse dano estrutural, segue-se o dano funcional, como as
alterações características no campo visual (CV). Apesar de o padrão-ouro no
diagnóstico de glaucoma ainda corresponder à perimetria computadorizada
acromática
4, 5
, Quigley
6
demonstrou em 1982 que, antes de as alterações
glaucomatosas serem aparentes a esse exame, cerca de 25 a 30% das células
ganglionares retinianas já estariam danificadas. Assim sendo, qualquer método de
detecção precoce do glaucoma deve procurar analisar as estruturas que são
inicialmente danificadas na patogênese da doença, como as células ganglionares, a
CFN na região peripapilar e o nervo óptico (NO)
6-16
.
INTRODUÇÃO
22
Apesar das fortes correlações entre a atrofia coriorretiniana peripapilar e o
glaucoma
17-20
, esse fator raramente é considerado no diagnóstico e no
acompanhamento de pacientes glaucomatosos devido à sua grande variabilidade
de ocorrência e apresentação, tanto em pacientes normais como em glaucoma.
1.1. ATROFIA PERIPAPILAR
A atrofia peripapilar (APP) caracteriza-se pelo afinamento e degeneração
do tecido coriorretiniano ao redor do disco óptico. Pode ser encontrada, tanto em
olhos normais quanto em olhos glaucomatosos, sendo significativamente mais
freqüente e extensa nesses últimos
20, 21
.
Dentre os primeiros relatos de APP em associação ao glaucoma estão os
trabalhos de Elschnig e Bücklers, de 1901 e 1929
20
. A ocorrência de atrofia
coriorretiniana e hiperpigmentação peripapilar em pacientes com glaucoma
crônico de ângulo aberto (GCAA) foi confirmada posteriormente por outros
autores
7, 17, 18, 22-29
.
A progressão da área de APP foi comprovadamente associada à progressão
do dano glaucomatoso do NO e dos defeitos no CV de pacientes com glaucoma
23,30
e
alguns autores sugerem ou consideram a APP como um fator de risco para o
desenvolvimento e progressão do glaucoma
13, 14
.
1.1.1. Classificação
Oftalmoscopicamente, a área de atrofia coriorretiniana pode ser dividida
em uma área central ou mais próxima do disco chamada beta (β) e uma área
INTRODUÇÃO
23
periférica chamada alfa (α)
25, 31
. A zona α caracteriza-se pela hipo e pela
hiperpigmentação irregulares associadas ao afilamento dos tecidos
coriorretinianos peripapilares. Em sua face externa é contígua com a retina
adjacente e em sua face interna está em contacto com o anel escleral ou com uma
área de esclera nua e grandes vasos de coróide visíveis, a zona β. A zona β
caracteriza-se por importante atrofia do epitélio pigmentar retiniano (EPR) e
coriocapilar. Nem sempre as duas zonas estão presentes no mesmo olho, mas
quando estão, a zona β está sempre mais próxima do disco óptico.
Histologicamente, a zona β representa uma região com completa perda de
células do EPR e importante diminuição do número de fotoreceptores. A zona α
corresponde à presença de irregularidades pigmentares das células do EPR
28, 32, 33
.
Estudos psicofísicos relacionam a zona β com escotomas absolutos e a zona
α com escotomas relativos, que se manifestam no CV pelo aumento da mancha
cega
34
.
1.1.2. Patogênese
A atrofia da coriocapilar encontrada na região peripapilar dos pacientes
com glaucoma sugere uma diminuição do fluxo sanguíneo uveal nesses pacientes
35-
37
.
O’Brart estudou os padrões da angiografia com indocianina verde em
pacientes com glaucoma e verificou que cerca de 66% desses olhos apresentavam
hipofluorescência peripapilar (contra apenas 20% no grupo controle). Tal
hipofluorescência poderia ser o resultado de um bloqueio da fluorescência pela
INTRODUÇÃO
24
hiperpigmentação do EPR ou pela ausência de vascularização da coriocapilar
peripapilar
38
.
Assim, como a patogênese do glaucoma não está ainda bem compreendida,
não está claro se existe uma causa comum para as atrofias da úvea e da retina na
região peripapilar, ou se a primeira é fator de risco para a segunda
19, 39
.
1.1.3. Diagnóstico Diferencial
A zona α é bastante freqüente, tanto em olhos normais (85%) quanto
glaucomatosos, não havendo assim grande importância semiológica na sua
presença. Em contraste, a zona β é mais freqüente e mais extensa em olhos com
glaucoma (70%), sendo observada em apenas 15-20% dos olhos normais
20, 21, 25
. A
presença de APP (α e β) nos olhos normais é observada, com freqüência
decrescente, no setor temporal horizontal, seguida pela área temporal inferior,
temporal superior e, por fim e raramente, na área peripapilar nasal. Essa
apresentação contrasta com a configuração normal da rima neural do NO, que é
mais volumosa no setor temporal inferior, seguida do temporal superior, do nasal
e por fim, do setor temporal horizontal
40
.
A APP deve ser diferenciada do crescente miópico encontrado na alta
miopia e do crescente inferior encontrado nos discos ópticos inclinados
41
. O
crescente miópico é histologicamente diferente da zona β encontrada no glaucoma,
pois no primeiro, apenas a membrana limitante interna e a CFN remanescente
recobrem a esclera na região peripapilar. Na zona β glaucomatosa encontramos
também a coróide e a membrana de Bruch entre a esclera e a CFN
42
.
INTRODUÇÃO
25
1.2. MÉTODOS DE ESTUDO DA REGIÃO PERIPAPILAR
Todos os métodos utilizados para estudar e documentar o NO e a CFN
também podem ser utilizados para melhor acompanhar as alterações
glaucomatosas na região peripapilar, porém nenhum desses exames tem por
objetivo o estudo exclusivo dessa região. São eles: oftalmoscopia direta e indireta
(na lâmpada de fenda), retinografia, topografia de NO (como o HRT) e tomografia
de coerência óptica (OCT)
43, 44
.
1.2.1. Oftalmoscopia
As alterações glaucomatosas características do NO e região peripapilar
podem ser identificadas através de oftalmoscopia cuidadosa, seja ela realizada com
o oftalmoscópio direto ou através da biomicroscopia indireta em lâmpada de fenda
com lentes auxiliares. Um pouco mais complexa é a identificação da progressão de
um dano previamente detectado, já que a descrição dos achados da oftalmoscopia
com palavras ou desenhos é subjetiva e dependente do observador
45-48
.
A oftalmoscopia direta apresenta a vantagem da alta magnificação (15x),
sem, porém, possibilitar a estereopsia. A biomicroscopia à lâmpada de fenda é
geralmente realizada com o auxílio de lentes especiais de 66D, 78D ou 90D, bem
como com a lente de Hruby ou com a lente de contacto de Goldman. Cada uma
dessas lentes auxiliares oferece uma magnificação diferente do fundo do olho
45
.
INTRODUÇÃO
26
1.2.2. Retinografia
Permite a documentação objetiva do NO e da região peripapilar para
posterior análise e comparação com exames prévios, facilitando a detecção de
modificações anatômicas sutis que podem significar a progressão da lesão
glaucomatosa
49-52
.
Pode ser realizada de forma a gerar uma fotografia bi-dimensional ou tri-
dimensional (estereofoto), mas sua análise seriada e a detecção da progressão
ainda são subjetivas, apresentando variabilidade intra e inter-observadores.
Mesmo com a utilização de programas de computador para comparar as fotos,
geralmente é necessário que o técnico ou médico oftalmologista demarque as áreas
de interesse como NO, a escavação e zonas de APP, conferindo subjetividade à
análise das retinografias.
48-52
.
Objetivando a melhor observação de determinadas estruturas retinianas foi
desenvolvido o retinógrafo confocal digital, utilizando-se como fonte de luz um
LASER infravermelho: foi o primeiro scanning LASER ophthalmoscope (SLO),
desenvolvido no Schepens Eye Research Institute, em Boston, Estados Unidos
53
.
1.2.3. Topografia de Nervo Óptico
Os topógrafos de NO surgiram no mercado em 1984
54
, e desde então, estão
em constante evolução. Seu principal objetivo é tornar a análise da morfologia do
NO mais precisa e objetiva, de preferência detectando mudanças na cabeça do NO
sem a intervenção do observador.
INTRODUÇÃO
27
Dentre os primeiros topógrafos estão o Analizador de Rodenstock
54, 55
(1984) e o Imagenet da Topcon
56, 57
(1988). Ambos utilizavam métodos de
fotografia convencionais e programas de computação gráfica que criavam imagens
tri-dimensionais do NO.
A segunda geração de topógrafos
58-61
passou a utilizar o sistema de
varredura a LASER do SLO, com a captação de imagens confocais seqüenciais,
obtidas em diferentes planos focais e posteriormente analisadas em relação a um
plano de referência paralelo à retina peripapilar. Assim, estruturas localizadas
anteriormente ao plano de referência são consideradas pertencentes à rima neural,
e as localizadas posteriormente são consideradas como escavação. O protótipo
dessa geração de topógrafos foi o LASER Tomographic Scanner - LTS, desenvolvido
em 1991
58
. Em 1995 surgiu o TopSS (Laser Diagnostic Technologies Inc., San
Diego, CA, EUA)
59-61
e, em 1997, o HRT - Heidelberg Retina Tomograph (Heidelberg
Engineering GmbH, Heidelberg, Germany)
62, 63
(Figuras 1 e 2). Atualmente, o HRT
está em sua terceira versão. A novidade introduzida nessa última versão é o
Glaucoma Probability Score, calculado pela técnica de inteligência artificial,
conhecida por relevance vector machine (RVM)
64-67
. Essa análise calcula a
probabilidade estatística de haver lesão glaucomatosa comparando a topografia
tri-dimensional do NO e CFN do paciente com um banco de dados idade e raça-
específico. Essa nova análise também elimina a necessidade que havia
anteriormente de se desenhar manualmente o contorno do NO e da escavação, e
automaticamente compara as imagens iniciais com as dos retornos subseqüentes,
apontando áreas de progressão estatisticamente significantes
64-67
.
INTRODUÇÃO
28
Figura 1- Topografia de Nervo Óptico – TopSS. (A) TopSS. (B) Tela do aparelho
mostrando a topografia tridimensional do NO.
Figura 2- Topógrafos de Nervo Óptico – HRT. (A e B) HRT2 e sua análise do NO. (C e D)
HRT3 e sua análise do NO em comparação com o banco de dados normativo.
A
B
A
B
D
A
C
INTRODUÇÃO
29
1.2.4. Tomografia de Coerência Óptica
O OCT é o único exame não invasivo que consegue diferenciar em perfil as
diversas camadas retinianas, permitindo a caracterização de sua estrutura interna
e sua relação intercelular
68, 69
. Essa técnica permite a realização de cortes
transversais da retina, gerando imagens tomográficas de alta resolução, com alto
grau de reprodutibilidade.
O primeiro OCT foi desenvolvido nos laboratórios da Tufts University e MIT,
em Boston
68
. A primeira versão comercialmente disponível no mercado foi o OCT-1
(Carl Zeiss Ophthalmic Systems Inc., Dublin, CA, EUA), em 1995, que assim como o
OCT-2 possuía resolução de 10-15μm
69
. Conhecido como Stratus OCT, o OCT-3
(Figura 3) passou a captar imagens com resolução de 8-10μm e passou a ser
considerado o padrão-ouro para o diagnóstico de diversas patologias, antes só
detectadas por angiografia fluoresceínica
70-72
.
O OCT possui um mecanismo análogo ao ultra-som no modo B, utilizando
luz com comprimento de onda infravermelho ao invés da onda sonora. Nessa
técnica, a luz é altamente refletida ou absorvida pelos tecidos biológicos, o que a
torna adequada para avaliar estruturas intra-oculares opticamente acessíveis. As
alterações detectadas são observadas como alterações relativas na refletividade da
luz. O comprimento de onda utilizado está próximo do infravermelho, causando,
portanto, o mínimo de desconforto durante o exame. Não há contato de
instrumentos com o olho do paciente, nem necessidade de injeção de contraste na
veia
69
.
INTRODUÇÃO
30
Figura 3- Stratus OCT
A luz de diodo (843nm) é captada pelo tomógrafo e representada com
variados graus de brilho, formando a imagem tomográfica
69
. O sistema digital
computadorizado permite que as imagens adquiridas sejam processadas e
representadas com pseudocoloração ou tonalidades de cinza, aumentando o
contraste entre as interfaces. Os sinais refletidos mais intensos são representados
por vermelho e branco, os médios por amarelo e verde e os menos intensos por
azul e preto (Figura 4)
69
.
INTRODUÇÃO
31
Figura 4- Representação das camadas retinianas pelo OCT.
Em 2007, chegaram ao mercado os OCTs de altíssima resolução (3-5μm)
73-
75
, o Cirrus HD-OCT
76
(Carl Zeiss Meditec Inc., Dublin, CA, EUA) e o Spectral
OCT/SLO
77
(Ophthalmic Technologies Inc., Toronto, Ontario, Canada). Ambas as
plataformas integram a tecnologia do OCT com a do SLO, apontando na fotografia
confocal o local exato da área analisada (Figura 5), ou projetando sobre a imagem
confocal o mapa de espessura retiniana ou CFN (Figura 6)
78
.
INTRODUÇÃO
32
Figura 5- OCT de alta resolução mostrando o local exato do corte óptico. (A) Cirrus HD-
OCT. (B) Spectral OCT/SLO.
Figura 6- OCT de alta resolução mostrando a projeção do mapa de espessura da CNF
sobre a imagem confocal captada. (A) Cirrus HD-OCT. (B) Spectral OCT/SLO.
B
A
A B
INTRODUÇÃO
33
Figura 7- Spectral OCT/SLO: Análise da topografia do NO.
1.2.5. Polarimetria de Varredura a LASER
A polarimetria é a técnica que calcula o estado de polarização da luz que
retorna de uma determinada área. Os tecidos interagem de forma diferente com a
luz, modificando a polaridade da luz incidente de acordo com sua composição e
organização. Dessa forma, fornecem-nos uma “assinatura” polarimétrica,
juntamente com informações únicas sobre si
79-81
.
O primeiro instrumento, disponível comercialmente, que explorou essa
propriedade dos tecidos intraoculares foi o Analisador de Fibras Nervosas, o Nerve
Fiber Analyzer – GDx (Laser Diagnostic Technologies Inc., San Diego, CA, EUA)
14, 82
.
O GDx é um oftalmoscópio confocal de varredura a LASER (como o SLO), que usa
um LASER infravermelho integrado a um polarizador rotativo e dois detectores.
INTRODUÇÃO
34
Esse instrumento foi originalmente desenvolvido para medir a espessura da
CFN por meio das propriedades birrefringentes desse tecido ocular
83
. O aparelho
foi concebido para ser utilizado com pupilas de diâmetro mínimo de 2,5mm. Como
apenas 2mW de luz infravermelha (780nm) chegam à córnea, é um exame
confortável para o paciente. Quando existem alterações na densidade do cristalino
(catarata), esse comprimento de onda chega mais facilmente à retina do que a
iluminação de menor comprimento de onda (como a dos retinógrafos). A Figura 8
84
apresenta graficamente o funcionamento do Polarímetro de Varredura a LASER e o
processo de formação das imagens. A luz linearmente polarizada é modificada de
forma a incidir no olho com 20 diferentes ângulos de polarização. Para cada um
desses ângulos de incidência, uma área de 15° x 15° de ângulo visual da retina é
varrida pelo LASER. A luz, então, retorna pelos mesmos elementos ópticos que
atravessou ao entrar no olho, até alcançar o separador de luz polarizada. Lá, a luz é
dividida em dois feixes, um com a mesma polaridade da iluminação inicial
(paralela) e outro com polaridade perpendicular à inicial. Cada um desses feixes
atravessa uma pequena abertura confocal e é focalizado em um detector de
fotodiodo. Em menos de 1 segundo, 20 pares de imagens são digitalizados, a partir
dos sinais de amplitude captados pelos detectores, com uma imagem de cada
detector e cada par representando um dos 20 diferentes ângulos de luz incidente.
Cada imagem dessa série contém 256 x 256 pixel com escala de cinza de 8 bits.
INTRODUÇÃO
35
Figura 8 - Diagrama esquemático do polarímetro de varredura a LASER e da
formação das imagens
84
. Os quadrados cinzas mostram o efeito dos elementos
ópticos do instrumento e do olho em um só plano como uma foto. A luz linearmente
polarizada, mostrada logo acima do sistema de varredura tem sua polarização
modificada pelo disco rotativo (polarizador de feixe) de forma a proporcionar feixes
de luz com 20 diferentes polaridades, como mostra o quadrado cinza localizado após
o disco. Um compensador fixo da birrefringência corneana modifica o feixe de luz
incidente, tornando-o elipticamente polarizado. A córnea humana, então, suaviza a
polaridade do feixe de luz incidente, tornando-o menos elíptico. A primeira
passagem pela retina em direção às camadas mais profundas da mesma provoca ao
menos algum retardo da luz, como indicado no quadrado cinza acima do pólo
posterior. A luz, então, retorna através dos mesmos elementos ópticos, que
produzem efeitos similares aos já descritos, até alcançar o separador de luz
polarizada (divisor de feixe), onde é dividido em dois feixes. O feixe de luz com a
mesma polaridade do inicial atravessa um detector (paralelo) e o feixe com
polaridade cruzada atravessa outro (perpendicular). Uma imagem formada, apenas
a partir da luz que foi despolarizada, é apresentada na figura á direita, em cima.
As propriedades polarimétricas do olho humano, como um todo, devem ser
levadas em consideração na interpretação das imagens obtidas, como apresentado
na Figura 8 e na discussão deste trabalho. Para o cálculo da espessura da CFN, a
diferença entre as imagens de cada detector (“retardo”) é calculada por meio de
um conjunto de equações matemáticas a que chamamos análise polarimétrica
INTRODUÇÃO
36
(Figura 9)
14, 82
. A partir desses cálculos, o GDx gera uma imagem computadorizada
correspondente à birrefringência da CFN, que é então utilizada para calcular a
espessura da mesma em cada um dos pixel da imagem (Figura 10).
Figura 9- Representação gráfica do “retardo”. Corresponde à diferença entre as imagens dos
dois detectores e é proporcional à espessura da CFN em cada pixel da imagem. (A) Diagrama
do “retardo”. (B) Mapa da espessura da CFN no GDx.
INTRODUÇÃO
37
Figura 10- Exemplos de exames realizados com o GDx para análise da CFN. (A)
NO saudável em ambos os olhos. (B) NO com glaucoma em ambos os olhos.
1.3. JUSTIFICATIVA DO ESTUDO
As causas da perda de células ganglionares no glaucoma ainda é motivo de
controvérsia no meio científico. Como a pressão intra-ocular provoca dano à
camada de fibras nervosas? Existem fatores circulatórios ou inflamatórios
associados? O glaucoma pode ser considerado uma doença do microambiente da
região peripapilar?
Pode ser que a atrofia da região peripapilar seja detectada com mais
freqüência em olhos com glaucoma por ser mais facilmente observada através de
uma camada mais fina de fibras nervosas devido ao dano glaucomatoso. Se isso for
verdade, pacientes com glaucoma serão beneficiados com o desenvolvimento de
uma técnica que mostre a presença de alterações do epitélio pigmentar da retina
antes que a camada de fibras nervosas se torne irreversivelmente fina a ponto de
A
B
INTRODUÇÃO
38
permitir a observação da atrofia e hiperpigmentação na área peripapilar no exame
clínico ou fotografias coloridas da retina
48, 52, 66, 71, 85-91
.
Sendo a zona beta (total atrofia do EPR) um estágio mais avançado da zona
alfa (área de alterção do EPR, com hiper e hipopigmentação), o desenvolvimento
de uma técnica de imagem que permita melhor observação da área peripapilar
melhorará a nossa capacidade prognóstica, nosso acompanhamento e o nosso
entendimento da patogênese do glaucoma.
Estamos propondo a análise polarimétrica das imagens adquiridas com um
Polarímetro de Varredura a LASER (PVL), o GDx - Scanning LASER Polarimeter,
como uma maneira de observar essas camadas retinianas mais profundas da
região peripapilar em busca de alterações que possam preceder o dano à camada
de fibras nervosas e ao campo visual e ajudar no diagnóstico precoce, prognóstico
e acompanhamento do glaucoma.
A nossa hipótese é que as alterações nas propriedades polarimétricas da
região peripapilar podem ajudar a estagiar e a detectar a progressão do glaucoma,
já que essas propriedades são menos influenciadas pelas variações de contraste
inerentes à perda progressiva de fibras nervosas na região
33, 84, 92-94
.
1.4 PROJETO PILOTO
Esse projeto foi inicialmente realizado no Schepens Eye Research Institute,
da Harvard University, onde obtivemos resultados encorajadores e significativos,
mesmo com o pequeno número de participantes (10 pacientes). Esse projeto piloto
INTRODUÇÃO
39
foi apresentado no Congresso da Association for Research in Vision and
Ophthalmology (ARVO), em 2002, e publicado em 2005
94
.
Pudemos concluir com o projeto piloto que o aumento da luz despolarizada
medida em associação com a hiperpigmentação da região parapapilar sugere a
existência de uma grande desorganização tecidual nessa área, e não apenas
alteração de absorção devido à presença de melanina. Além disso, concluímos que
a análise polarimétrica das imagens adquiridas com o GDx fornece informações
adicionais sobre a região parapapilar e é potencialmente útil para o estudo da
patogênese do glaucoma
94
.
2. OBJETIVOS
OBJETIVOS
41
Os objetivos deste estudo foram:
• Investigar as camadas mais profundas da região peripapilar em olhos
glaucomatosos utilizando uma nova técnica de processamento de
imagens que permite a observação de camadas retinianas abaixo das
camadas altamente refletivas e birrefringentes da superfície
retiniana;
• Confirmar a validade do uso da polarimetria como uma maneira de
separar a luz refletida múltiplas vezes nas camadas retinianas mais
profundas e a luz refletida em direção à luz incidente;
• Investigar a validade do método para detectar, quantificar e
acompanhar a presença de hiperpigmentação e de atrofia peripapilar.
3. MÉTODOS
MÉTODOS
43
3.1. TIPO DE ESTUDO
Estudo “cross-sectional” com pacientes portadores ou suspeitos de
glaucoma.
3.2. POPULAÇÃO
O grupo de estudo constou de pacientes portadores ou suspeitos de
glaucoma do Ambulatório de Oftalmologia do Hospital das Clínicas da Faculdade
de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo.
Setenta e um olhos foram incluídos no estudo, sendo que 59% pertenciam a
pacientes do sexo feminino e 41% a pacientes do sexo masculino. A mediana da
idade foi de 59 anos (37 - 85 anos). Dentre os 71 casos, 56 (79%) apresentavam
alterações no CV características de glaucoma e 15 (21%) eram considerados
suspeitos de glaucoma. Do total de olhos no estudo, 44 (62%) apresentavam áreas
de hiperpigmentação e/ou de atrofia, clinicamente visíveis. Maiores informações
demográficas, diagnóstico e classificação da atrofia e da hiperpigmentação
encontram-se na Tabela 1.
MÉTODOS
44
Tabela 1- Características demográficas, diagnóstico e classificação da
hiperpegmentação e da atrofia peripapilar do grupo que apresentava essas
alterações visíveis à retinografia colorida.
Caso
Sexo
Raça
Idade (anos)
Diagnóstico
APP
*
HPP
†
1
F
Branca
68
Glaucoma
1
0
2
F
Branca
8
5
Glaucoma
1
1
3
M
Branca
53
Glaucoma
2
0
4
F
Negra
60
Glaucoma
2
1
5
F
Hispânica
48
Glaucoma
1
1
6
F
Branca
51
Glaucoma
1
1
7
F
Branca
51
Glaucoma
1
2
8
F
Branca
68
Glaucoma
2
2
9
F
Negra
62
Glaucoma
1
3
10
M
Branca
70
Glaucoma
1
0
11
M
Branca
70
Glaucoma
2
0
12
F
Branca
68
Glaucoma
1
1
13
M
Amarela
71
Glaucoma
2
0
14
M
Amarela
71
Glaucoma
2
1
15
F
Branca
77
Glaucoma
1
1
16
F
Branca
77
Glaucoma
2
3
17
M
Branca
74
Glaucoma
2
2
18
M
Branca
74
Glaucoma
2
1
19
M
Negra
60
Glaucoma
3
1
20
F
Bra
nca
82
Glaucoma
3
1
21
M
Negra
60
Glaucoma
1
0
22
F
Negra
50
Glaucoma
1
1
23
F
Negra
50
Glaucoma
1
3
24
F
Negra
62
Glaucoma
2
2
25
F
Negra
62
Glaucoma
3
3
26
M
Branca
59
Glaucoma
1
1
27
M
Branca
59
Glaucoma
3
1
28
F
Negra
37
Glaucoma
1
0
29
M
Bran
ca
73
Glaucoma
1
1
30
M
Branca
73
Glaucoma
1
1
31
F
Negra
37
Glaucoma
0
1
32
M
Hispânica
54
Glaucoma
0
0
33
M
Hispânica
54
Glaucoma
0
2
34
M
Branca
74
Glaucoma
2
1
35
M
Branca
74
Glaucoma
1
1
36
F
Branca
58
Glaucoma
2
1
37
F
Branca
68
Glaucoma
1
0
38
F
Branca
58
Glaucoma
1
1
39
F
Negra
62
Glaucoma
2
2
40
M
Branca
52
Suspeito de Glaucoma
1
1
41
M
Branca
52
Suspeito de Glaucoma
1
1
42
F
Branca
70
Suspeito de Glaucoma
3
1
43
M
Negra
48
Suspeito de Glaucoma
0
1
44
M
Negra
48
Suspeito de Glauco
ma
0
2
*
Atrofia Peripapilar
†
Hiperpigmentação Peripapilar
MÉTODOS
45
3.2.1. Seleção de Pacientes
Este estudo foi realizado de acordo com as normas da Declaração de
Helsinki, sendo aprovado pelo Comitê de Ética do HCFMRP-USP sob o n
o
3760/2007 (Anexo 1). A assinatura do Termo de Consentimento Livre e Informado
(Anexo 2) foi obtida de todos os pacientes após explicação a respeito da natureza
dos exames e possíveis conseqüências do estudo.
Todos os indivíduos foram selecionados entre junho de 2003 e setembro de
2007. Os indivíduos foram consecutivamente divididos em dois grupos: glaucoma
e suspeitos.
Os pacientes glaucomatosos foram classificados de acordo com a severidade
da lesão de CV, segundo uma modificação dos critérios propostos por Weinreb et
al. (1998)
14
:
- Glaucoma Inicial: Mean Deviation (MD) melhor que ou igual a -6dB,
Corrected Pattern Standard Deviation (CPSD) melhor que 1% e pelo
menos 50% dos pontos testados dentro dos limites de normalidade;
- Glaucoma Moderado: MD entre –6dB e –15dB e CPSD pior que 1%;
- Glaucoma Avançado: MD pior que –15dB e CPSD pior que 1%.
3.2.2. Critérios de Inclusão
Os critérios de inclusão para ambos os grupos compreenderam acuidade
visual melhor que 20/60, ametropia inferior a 6 dioptrias de equivalente esférico e
pressão intra-ocular (PIO) inferior a 25 mmHg com ou sem o uso de medicamentos
MÉTODOS
46
tópicos. A boa colaboração para a realização dos exames também foi fator
importante para a inclusão dos pacientes no estudo.
O critério de inclusão para os pacientes glaucomatosos foi o diagnóstico
clínico de GPAA, com ou sem a presença de atrofia ou hiperpigmentação da região
peripapilar, de acordo com os seguintes parâmetros:
- Duas ou mais medidas da PIO acima de 21 mmHg;
- Gonioscopia demonstrando ângulo aberto e normal;
- Evidência de lesão característica de disco óptico, definida como a presença
de pelo menos dois dos seguintes critérios: escavação maior que (0,6),
perda localizada da rima neural, hemorragia de disco óptico ou
assimetria de escavação maior que (0,2);
- CV confiável (perda de fixação menor que 20%, e menos de 33% de
respostas falso positivas e negativas) e com lesão glaucomatosa
característica, de acordo com os seguintes critérios: agrupamento de três
ou mais pontos não periféricos com p<5% no gráfico do Pattern Deviation
(PD), com pelo menos um ponto com p<1% ou pior; Glaucoma Hemifield
Test (GHT) fora dos limites da normalidade e CPSD ocorrendo em menos
de 5% da população normal
95, 96
.
O critério de inclusão para os pacientes suspeitos de glaucoma foi a
aparência suspeita do nervo óptico (escavação aumentada na biomicroscopia na
lâmpada de fenda) na presença de um CV confiável e dentro dos parâmetros de
normalidade, com PIO menor que 21mmHg.
MÉTODOS
47
3.2.3. Critérios de Exclusão
Os critérios de exclusão para ambos os grupos incluíram história de trauma
ou cirurgia ocular prévia, exceto cirurgia de catarata, e a presença de outras
doenças oculares como retinopatia diabética e uveítes. Doenças sistêmicas que
pudessem causar alterações no exame de perimetria computadorizada ou nos
exames de imagem (como as doenças dismielinizantes) também foram fatores de
exclusão quando previamente diagnosticadas e documentadas no prontuário
médico.
3.3. INSTRUMENTOS E COLETA DOS DADOS
Todos os indivíduos selecionados entre junho de 2003 e setembro de 2007
foram submetidos a exame oftalmológico completo por ao menos um especialista
em glaucoma, que incluiu medida da acuidade visual, biomicroscopia na lâmpada
de fenda, tonometria de aplanação (Goldmann), gonioscopia e biomicroscopia do
pólo posterior com a lente de 90D. Outros exames realizados foram o CV, a
retinografia colorida do NO e a PVL.
3.3.1. Perimetria Computadorizada
A perimetria computadorizada utilizando o programa 24-2 foi realizada
com a estratégia full-threshold (Humphrey Visual Field Analyzer, Carl Zeiss
Meditec, Dublin, CA, USA) no momento da entrada do paciente no estudo, se o
mesmo não tivesse um CV realizado nos seis meses anteriores.
MÉTODOS
48
3.3.2. Retinografia Colorida
A fotografia colorida da mácula e do NO foi realizada com o Retinógrafo
Digital Opto Angiocam ADS 1.5 (Opto Global Pty Ltd., Australia), após midríase
medicamentosa com tropicamida 1%.
3.3.3. Polarimetria de Varredura a LASER
A captação das imagens utilizadas na análise polarimétrica foi realizada
utilizando o Polarímetro de Varredura a LASER, disponível comercialmente, o GDx-
N (Carl Zeiss Meditec, San Diego, CA, USA).
O exame de polarimetria de varredura a LASER foi realizado no ambulatório
de glaucoma do HCFMRP-USP por um só operador, com comprovada experiência
(a autora). Durante a realização do exame, três imagens foram captadas de cada
olho, com variações no ganho (uma mais escura, uma mais clara e uma considerada
ideal pelo equipamento). Para cada uma das imagens salvou-se no disco rígido o
conjunto de dados que chamamos “raw images”, que usualmente não fica
disponível para o usuário final do equipamento. Esses dados foram, então,
transferidos para outro computador e analisados por um software desenvolvido
especificamente com essa finalidade no Schepens Eye Research Institute, da
Harvard University.
84
MÉTODOS
49
3.4 ANÁLISE DOS DADOS
3.4.1 Análise Polarimétrica
Os dados obtidos no GDx foram processados de forma a gerar novas
imagens baseadas nas características polarimétricas da luz que retornou da retina
(Figura 11). A maioria dessas imagens não estão disponíveis no GDx, que só calcula
a imagem da birrefringência da CFN. Para gerarmos essas outras imagens foram
desenvolvidas, com a colaboração da autora, uma série de rotinas para o software
de engenharia e controle MatLab (The Mathworks, Natick, MA, EUA)
84, 94, 97
.
Antes de iniciar a análise polarimétrica, o software foi calibrado de acordo
com arquivos únicos do GDx utilizado (no caso, o do HCFMRP-USP), específicos
para esse fim. Todas as imagens foram alinhadas para corrigir movimentos
oculares durante sua captação. Os dados extraídos do GDx foram analisados
utilizando a técnica de elipsometria (Müller Matrix), que separa a luz que retorna
da retina, pixel por pixel, em três componentes principais: a luz que é refletida com
a polaridade paralela à luz incidente; a luz que é refletida em direção da luz
incidente com diferentes polaridades e a luz que perde totalmente a sua
polarização
84, 94, 97
. A primeira origina-se, principalmente, das camadas mais
superficiais da retina. A porção de luz que tem sua polarização variada origina-se
CFN.
MÉTODOS
50
Figura 11- Exemplo do processamento de imagens pelos dois detectores durante a
análise polarimétrica. (A) Série de imagens do detector paralelo. (B) Série de
imagens do detector cruzado. (C) Imagem computada.
Dentre as representações gráficas que podemos criar a partir das
propriedades polarimétricas da luz que retorna da retina estão as seguintes
imagens polarimétricas:
a) Imagem Despolarizada- calculada a partir da menor quantidade de luz
retornando ao detector da polarização cruzada em cada pixel, para todos
os 20 diferentes ângulos de polarização incidentes (Figura 12);
b) Imagem Confocal- média de toda a luz retornando aos dois detectores,
para todos os ângulos de polarização incidentes;
c) Imagem da Birrefringência- representa a modulação da amplitude
luminosa retornando ao detector da polarização cruzada.
A
B
C
MÉTODOS
51
A Imagem Confocal calculada na análise é similar às imagens obtidas com o
oftalmoscópio confocal de varredura que utiliza o LASER infravermelho
9, 98
.
Figura 12- Diagrama esquemático do algoritmo de cálculo da imagem despolarizada.
84, 94
Duas “raw images” de um paciente, uma do detector paralelo (acima) e uma do detector
cruzado (abaixo), demonstrando a localização de uma região de interesse. O gráfico
mostra a intensidade da luz da região de interesse em função do ângulo de polarização
incidente.
3.4.2. Análise da Retinografia e Imagens Computadas
As retinografias digitais e as imagens computadas foram analisadas com a
utilização de um software profissional para análise de imagens (Adobe Photoshop,
Adobe, San Jose, CA, EUA). No Photoshop, a borda do disco e as áreas de atrofia e
hiperpigmentação foram delineadas manualmente, tanto na foto colorida quanto
nas três imagens polarimétricas computadas no MatLab. Nós consideramos região
peripapilar a região compreendida nos 600μm (2
°) ao redor do disco óptico, e as
MÉTODOS
52
amostras de hiperpigmentação e de atrofia foram selecionadas apenas dentro
dessa área. Os pixel foram convertidos em μm
2
. Um molde foi colocado sobre o
nervo óptico nas imagens a fim de determinar os quatro setores: nasal, temporal,
superior e inferior. O molde foi feito de acordo com o padrão do GDx, que divide os
setores em segmentos de diferentes ângulos: o segmento nasal a ±35° da
horizontal, o temporal a ±25° da horizontal, e os segmentos superior e inferior
compreendendo as áreas remanescentes.
A hiperpigmentação foi classificada de acordo com os seguintes parâmetros,
conforme publicação anterior
93, 94
:
1) Alterações pigmentares mínimas;
2) Alterações pigmentares intermediárias;
3) Grumos de pigmento.
A atrofia foi classificada de acordo com os seguintes parâmetros, também
publicados anteriormente
93, 94
:
1) Alterações atróficas mínimas;
2) Atrofia parcial de algumas camadas retinianas;
3) Atrofia de todas as camadas retinianas.
A fim de analisar e comparar as alterações encontradas na área peripapilar
das imagens obtidas, calculamos o brilho (escala de cinza) dentro e fora da atrofia
e da hiperpigmentação para as três imagens computadas no MatLab. Utilizando o
Photoshop, alinhamos manualmente a foto colorida às imagens computadas e uma
amostra de 3 x 3 pixel foi selecionada na região de interesse (hiperpigmentação ou
MÉTODOS
53
atrofia) e em uma área controle, localizada a 200μm da amostra inicial. O local da
amostra de HPP foi escolhido onde na retinografia o valor da escala de cinza fosse
maior (mais escuro) e o local da APP escolhido correspondeu ao local na
retinografia (no canal verde do RGB) onde o valor na escala fosse menor.
Utilizando os valores obtidos, calculou-se o contraste das alterações subretinianas
nas três imagens computadas utilizando a fórmula “Michelson Contrast”, medida
utilizada para quantificar o contraste de áreas específicas, minimizando a
influência de variações na iluminação na hora da captação das imagens e também
decorrentes de diferentes pigmentações do fundo de olho:
Contraste =
B
amostra
– B
controle
/ B
amostra
+ B
controle
Onde em B
amostra
utilizamos a média do brilho (escala de cinza) na região de
interesse, e em
B
controle
utilizamos a média do brilho na área controle, a cerca de
200μm da área de interesse.
3.4.3. Análise Estatística
Utilizamos o software Prism 4 (GraphPad Software Inc., EUA) para realizar
a análise estatística do contraste e dos valores de brilho (testes-t pareados e
ANOVA) para as áreas de atrofia, hiperpigmentação e área controle, nas fotos
coloridas e nas três imagens computadas na análise polarimétrica realizada no
MatLab.
4. RESULTADOS
RESULTADOS
55
Todas as imagens computadas na análise polarimétrica resultaram na
observação de maiores detalhes das estruturas subretinianas. O algoritmo de
cálculo da Imagem Despolarizada reduziu com sucesso os reflexos especulares
encontrados na superfície retiniana de todos os pacientes como pode ser visto na
Figura 13A, onde não vemos reflexos na parede dos grandes vasos, em comparação
à Imagem Confocal (Figura 13B).
Figura 13- Comparação entre as imagens calculadas pela análise
polarimétrica e a retinografia colorida. (A) Imagem Despolarizada, (B)
Imagem Confocal, (C) Birrefringência, (D) Retinografia Colorida.
A
B
C
D
RESULTADOS
56
A Figura 14 mostra que as Imagens Despolarizadas apresentam limites
precisos e detalhados da região peripapilar, mesmo onde a Imagem da
Birrefringência demonstra perda da CFN. Isso significa que a Imagem
Despolarizada não foi prejudicada pela extensa dispersão de luz que ocorre nas
regiões de atrofia, nem tampouco pelas irregularidades da intensidade de luz
causadas pela CFN também irregular.
Figura 14- Imagens Polarimétricas em olho com defeito na camada de fibras
nervosas. (A) Imagem Despolarizada. (B) Imagem Confocal. (C)
Birrefringência. (D) Retinografia Red-Free (Filtro Verde). (E) Retinografia
Colorida.
A distribuição dos valores em escala de cinza para todas as imagens
computadas pela análise polarimétrica obedeceu à distribuição normal (teste de
D
E
E
D
A
B
C
RESULTADOS
57
normalidade de Kolmogorov-Smirnov), tanto para as regiões de interesse
(amostras) quanto para as regiões de controle. Dessa forma, qualquer combinação
linear, como a diferença entre esses valores, também segue a distribuição normal e
os testes utilizados para análise estatística foram, então, paramétricos.
O algoritmo utilizado para a análise polarimétrica calcula 18 imagens,
conforme pode ser visto na Figura 15.
Figura 15- Relação das 18 imagens calculadas pela análise polarimétrica.
Regiões de amostra e controle são identificadas pelos números 1-4.
Segundo o estudo piloto
94
, realizado anteriormente, as imagens de interesse
são as obtidas pelo cálculo da luz que perde a polaridade (que chamaremos
Despolarizada) e a média da luz, paralelamente polarizada, (que chamaremos
RESULTADOS
58
Confocal). A imagem da birrefringência da CFN, entretanto, não se mostrou de
interesse para a observação de estruturas da região peripapilar e, neste estudo,
não entrou na análise estatística. No seu lugar, investigamos melhor a luz
despolarizada através de uma imagem que chamamos Ratio Despolarized (RD).
A diferença média do brilho (em escala de cinza) das áreas de
hiperpigmentação e atrofia para as áreas controle foram calculadas para a Imagem
Despolarizada (ID), para a Imagem Confocal (IC) e para a RD, conforme
apresentadas na Tabela 2 – Diferença média de brilho entre as amostras de
hiperpigmentação e de atrofia e controles para imagens obtidas com a análise
polarimétrica. A diferença foi estatisticamente significativa para as três imagens
calculadas (P<0.0001).
Tabela 2- Diferença média de brilho entre as amostras de hiperpigmentação e de atrofia e
controles para imagens obtidas com a análise polarimétrica.
DIFERENÇA NOS VALORES DE BRILHO (ESCALA DE CINZA) ENTRE
AMOSTRA E CONTROLE (Média + DP)
ID
*
IC
**
RD
†
Hiperpigmentação
17,7±7,7 (P<0.0001)
127,9±29,8
(P<0.0001)
0,4±0,1 (P<0.0001)
Atrofia 77,7±19,2 (P<0.0001)
45,5±13,4 (P<0.0001)
43,8±7,9 (P<0.0001)
*
Imagem Despolarizada
**
Imagem Confocal
†
Ratio Despolarized
RESULTADOS
59
Figura 16- Gráficos de dispersão dos valores de brilho (escala de cinza) para
amostra e controle de (A) Hiperpigmentação e (B) Atrofia.
As áreas de hiperpigmentação e de atrofia mostraram-se bem delimitadas e
corresponderam à sua localização nas retinografias coloridas (Figura 17),
indicando que houve uma boa separação entre a luz refletida múltiplas vezes nas
A
B
RESULTADOS
60
camadas retinianas profundas e a luz dispersa em decorrência de artefatos no
segmento anterior do olho.
Figura 17- Exemplo de análise polarimétrica em atrofia peripapilar. (A) Retinografia
Colorida, (B) Imagem Despolarizada, (C) Imagem Confocal. Área de atrofia bem delimitada
em ambas as imagens calculadas pela análise polarimétrica, porém de contornos menos
nítidos na retinografia.
De forma semelhante, mesmo nos casos onde a opacificação do cristalino
prejudicava a nitidez da retinografia, as imagens polarimétricas ofereceram uma
forma eficaz de observar detalhes no fundo de olho (Figura 18), de outra forma,
impossíveis de serem observados. Esses casos foram excluídos da análise
estatística.
A
B
C
RESULTADOS
61
Figura 18- (A e B) Retinografias coloridas de retina em olhos com catarata e as
respectivas imagens obtidas com a análise polarimétrica.
O gráfico de correlação apresentado na Figura 19 mostra que a relação
entre o grau de hiperpigmentação e o contraste é significativa apenas para ID e RD
(correlação fraca para IC, moderada para ID e forte para RD, de acordo com o R
2
). O
contraste é maior no grau 3 de HPP (com maior hiperpigmentação) e menor no
grau 1, conforme esperado, mas apenas para ID e RD. A Imagem Confocal mostrou
pouca relação ao grau de HPP, o que enfatiza seu papel na observação de
estruturas superficiais da retina.
B
A
RESULTADOS
62
Figura 19- Relação entre Imagens Polarimétricas e Hiperpigmentação.
Para atrofia peripapilar, o gráfico de correlação apresentado na Figura 20
mostra que a relação entre o grau de atrofia e o contraste é significativa apenas
para a ID (correlação moderada). Nesta imagem, o contraste é maior no grau 3 de
APP (mais extensa e mais profunda) e menor no grau 1, conforme esperado.
Figura 20- Relação entre Imagens Polarimétricas e Atrofia.
RESULTADOS
63
As Figuras 21 e 22 ilustram o resultado da correlação entre o grau de APP e
HPP e o contraste obtido com os diversos tipos de imagem calculados na análise
polarimétrica. Como esperado, a ID apresenta maior definição de APP e HPP do
que as outras imagens calculadas, e até mesmo em relação à retinografia colorida.
Na Figura 22 vemos um exemplo de HPP grau 3 na retinografia colorida, que não
aparece na IC, e pode ser observada com clareza na ID.
Figura 21- Análise polarimétrica em atrofia (Grau 1) e hiperpigmentação
peripapilar (Grau 2). (A) Imagem Despolarizada, (B) Imagem Confocal, (C)
Retinografia Colorida, (D) Birrefringência.
A
B
C
D
RESULTADOS
64
Figura 22- Análise polarimétrica em atrofia (Grau 2) e hiperpigmentação peripapilar
(Grau 3). (A) Imagem Despolarizada, (B) Imagem Confocal, (C) Birrefringência, (D)
Retinografia Colorida.
A
B
C
D
5. DISCUSSÃO
DISCUSSÃO
66
Neste trabalho foi utilizado um novo método de análise das características
polarimétricas do olho humano, intencionalmente calculando imagens oriundas da
luz dispersa, refletida múltiplas vezes nas camadas mais profundas da retina.
Confirmando a hipótese de que a luz dispersa nas camadas subretinianas seria a
porção dominante na formação da imagem representativa da luz despolarizada
84
,
as áreas com hiperpigmentação observadas na Imagem Despolarizada e na
Random Polarized apresentaram-se brilhantes em relação à área ao seu redor
92 5,99
.
As Imagens Confocais permitiram a observação da hiperpigmentação de forma
típica, escura, mas com menos constraste. A imagem correspondente à
birrefringência, como esperado, apresentou pouco contraste para a observação de
hiperpigmentação, já que essa se encontra abaixo da CFN altamente birrefringente.
Apesar de a CFN estar diminuída nos pacientes com glaucoma, assim mesmo a luz
refletida por ela dominou as imagens calculadas a partir da luz que reteve a sua
polaridade inicial, de acordo com o já descrito nos estudos de tomografia do NO
para diagnóstico de glaucoma
58, 100, 101
.
O objetivo desse método de imagem é permitir a observação com maior
nitidez e melhor contraste de pequenas alterações patológicas na retina e região
peripapilar por meio da análise polarimétrica, e não oferecer medidas estimadas
da espessura das camadas retinianas como é o objetivo do GDx
83
. A luz dispersa
nas camadas profundas da retina, seja pela atrofia, seja pela hiperpigmentação, é
observada com mais brilho e contraste nas nossas Imagens Despolarizadas. Essa
DISCUSSÃO
67
pode ser uma vantagem no estudo da região peripapilar de pacientes
glaucomatosos, já que uma imagem com várias áreas mais claras e com mais brilho
seriam mais fáceis de reconhecer como anormal do que uma imagem com algumas
poucas e discretas áreas de hiperpigmentação (como a retinografia colorida).
Existiu, neste estudo, uma dificuldade inerente ao método de retinografia,
que é o fato de que a própria CFN pode obscurecer a hiperpigmentação em
indivíduos normais ou suspeitos de glaucoma, enquanto a CFN fina ou ausente dos
pacientes com glaucoma avançado permite a maior exposição e observação dessas
áreas
33
.
O padrão de hiperpigmentação que pôde ser quantificado nas retinografias
coloridas do estudo indicou que: (1) Após excluir os olhos com alterações
peripapilares muito extensas, os olhos incluídos na análise estatística
apresentavam pequenas e, muitas vezes, múltiplas áreas de hiperpigmentação.
Esse resultado corrobora o que foi publicado nos estudos preliminares deste
projeto
94
, onde não foi necessário um número grande de olhos na pesquisa para
obter diferenças estatisticamente significativas entre as Imagens Despolarizadas
calculadas e qualquer das imagens RGB. Com a utilização do método em olhos com
extenso comprometimento peripapilar como os que foram excluídos da análise, as
alterações patológicas tornam-se ainda mais visíveis. (2) A técnica em questão foi
eficaz em pequenas regiões de hiperpigmentação e de atrofia especificamente
procuradas e demarcadas nas fotografias coloridas por um especialista em
glaucoma. Isso quer dizer que mesmo em casos onde as alterações peripapilares
DISCUSSÃO
68
não sejam facilmente reconhecidas à retinografia, a técnica oferece a oportunidade
de observar essas pequenas alterações com maior contraste.
Todos os pacientes do estudo apresentavam transparência de meios
suficiente para que as alterações peripapilares pudessem ser detectadas ao exame
clínico e na fotografia colorida. Já está provado que as imagens feitas com
iluminação infravermelho e abertura confocal apresentam as vantagens de
atravessar cataratas iniciais e moderadas, permitir a melhor observação de retinas
altamente pigmentadas e de reduzir a dispersão de luz causada por várias
alterações dos meios oculares
92
. Este instrumento (Polarímetro de Varredura a
LASER) não exige a midríase que é necessária para a retinografia de qualidade, e os
níveis de iluminação são seguros e confortáveis.
Esse método de imagem, por meio da análise polarimétrica, parece
adequado para a detecção precoce de atrofia e hiperpigmentação retiniana, seja em
pacientes novos, durante a avaliação do NO, ou como uma forma potencial de
determinar a progressão do dano peripapilar já detectado anteriormente.
Sabe-se que anomalias coriorretinianas como atrofia e hiperpigmentação
ocorrem em grande parte, mas não em todos os olhos com neuropatia óptica
glaucomatosa. Oftalmoscopicamente, essas alterações são classificadas em uma
zona central chamada beta e uma zona periférica chamada alfa. A zona beta é
representada histologicamente por completa perda de células do EPR e diminuição
do número de fotoreceptores, enquanto a zona alfa caracteriza-se por
irregularidades pigmentares no EPR, com áreas de hipo e hiperpigmentação
aparentes ou não ao exame clínico
21, 25, 102, 103
. Essas alterações pigmentares, em
DISCUSSÃO
69
especial a hiperpigmentação, originam-se a partir de severos danos à camada de
células do EPR. Assim sendo, podem ser utilizadas como um importante marcador
ou sinal de patologias que acometem as camadas mais profundas da retina
33, 104
.
Esse é o caso do glaucoma, mas também de outras doenças que afetam o EPR,
ainda mais quando essa camada é o principal foco da doença como na DMRI. Para
DMRI, a hiperpigmentação localizada é um fator de risco bastante reconhecido
para a progressão da doença
104-106
.
Os métodos de análise polarimétrica evoluíram muito, de forma que,
atualmente, somos capazes de distinguir a luz que retém a polaridade incidente
daquela que a perde (despolarizada)
84, 97
. Intencionalmente, calculamos imagens
que representam graficamente a dispersão de luz nas camadas mais profundas da
retina, delineando alterações na arquitetura normal e estratificada da retina. Essa é
a principal diferença entre o presente método e a variedade de novos métodos que
utilizam a polarimetria, como o próprio OCT, que é otimizado para detectar com
alto contraste a luz que retém a polarização (coerência óptica)
107
.
O presente método já se mostrou capaz de aumentar o contraste de
alterações subretinianas como drusas
84
. Também já demonstramos sua capacidade
de detalhar áreas de hiperpigmentação ao redor do NO
94
. Os resultados aqui
apresentados reafirmam nossas hipóteses e achados anteriores de que diferentes
estruturas e alterações retinianas podem ser enfatizadas de acordo com suas
características polarimétricas. Assim, as alterações encontradas nas camadas mais
superficiais foram melhores observadas nas imagens com maior proporção de luz
que retém a polarização, e as alterações mais profundas foram melhor visualizadas
DISCUSSÃO
70
na Imagem Despolarizada (que utiliza menor proporção de luz que retém
polaridade)
84, 97
.
Considerando sua utilidade no acompanhamento do glaucoma, o presente
método permitiu a rápida detecção e maior riqueza de detalhes na região da
cabeça do NO e da área peripapilar, sem a necessidade de realizarmos a dilatação
da pupila ou de utilizarmos uma iluminação muito intensa e desconfortável. Essa
vantagem é especialmente importante naqueles pacientes com miose crônica pelo
uso de pilocarpina, ou que apresentem contra-indicações à dilatação pupilar.
Dentre as características anatômicas importantes para o acompanhamento do
glaucoma que foram melhor observadas com as imagens criadas a partir da análise
polarimétrica estão a própria papila óptica, com sua rima neural e escavação
central, os poros da lâmina cribriforme, defeitos em cunha na CFN,
hiperpigmentação e atrofia peripapilar, artérias e veias retinianas, arteríolas e
vênulas na cabeça do NO e a distribuição da birrefringência associada à medida da
espessura da CFN. Em adição à melhor observação dessas estruturas e alterações,
as Imagens Despolarizadas podem, também, serem utilizadas para obtermos
maiores informações da porção retiniana abaixo dos vasos da retina, já que a
reflexão especular da superfície dos vasos sanguíneos é praticamente eliminada da
imagem da luz despolarizada
97, 108, 109
. Outras técnicas de análise polarimétrica
também evoluíram, como é o caso da utilização do compensador variável da
birrefringência corneana para melhor calcular a espessura da CFN
110-113
e da
utilização da técnica de Matriz de Müeller, que especifica em detalhes toda a
característica da polaridade luminosa existente em uma imagem
114-118
. Novos
DISCUSSÃO
71
experimentos também têm sido realizados em busca de melhor compreensão das
variações individuais do sistema óptico, como é o caso das frentes de onda e das
aberrações esféricas e cromáticas
116, 119-123
. Apesar da utilização da informação
polarimétrica ser diferente, de acordo com seu objetivo, as rotinas matemáticas de
cálculo dessas informações estão fortemente relacionadas e
extensivamente
descritas
84, 94, 110, 111, 113, 115
.
A amostra de pacientes incluiu indivíduos com idade suficiente para
apresentar alterações típicas de envelhecimento na córnea, cristalino e vítre,o que
podem influenciar os resultados da análise polarimétrica, mas em nenhum dos
olhos incluídos na estatística essas alterações foram suficientemente severas para
prejudicar a retinografia colorida. Dois artefatos conhecidos em relação à córnea
são o filme lacrimal irregular, que pode provocar variações no seu poder óptico ao
longo da superfície e do tempo, e as diferenças individuais na birrefringência
corneana
111, 112
. Quando o compensador da birrefringência corneana não a corrige
totalmente, nosso método hiperestima levemente a porção de luz despolarizada,
porém esse efeito manifesta-se de forma homogênea na imagem calculada. Em
relação às alterações das características polarimétricas do olho causadas pelo
envelhecimento do cristalino, sabemos que essas têm pouca influência diante dos
instrumentos e técnicas atuais. O mesmo acontece com as lente intra-oculares
119
.
Possíveis artefatos decorrentes de dispersão da luz no vítreo e na superfície da
retina retornam para o detector cruzado com polarização distinta daquela da CFN.
Dessa forma, reduzem a modulação luminosa no momento do cálculo da imagem
despolarizada, o que resulta em menor contraste da área de interesse nessas
DISCUSSÃO
72
imagens. O artefato é apenas em uma direção – redução de contraste, e não
adiciona à imagem calculada nenhuma característica inexistente na área
examinada.
O método descrito neste trabalho permitiu melhor observação de detalhes
da área peripapilar, alguns, inclusive, não visíveis à fotografia colorida, por meio do
método da análise polarimétrica e com a utilização de um polarímetro disponível
comercialmente, em uma população ambulatorial. Assim, podemos prever que o
estudo e a neutralização desses artefatos, que apesar de pequenos são inerentes a
um instrumento polarimétrico incompleto, servirão para tornar este método de
análise ainda melhor. Além de reduzir os artefatos já descritos, os benefícios em
potencial de um polarímetro altamente específico para estruturas patológicas
retinianas é imensurável e ainda desconhecido. Em laboratórios já existe
tecnologia capaz de melhorar o contraste das imagens polarimétricas com a
utilização de moléculas opticamente ativas
124-126
, o que certamente levará a novas
informações a respeito das propriedades das camadas retinianas profundas.
Naqueles pacientes em acompanhamento de glaucoma que já são
submetidos à análise periódica da CFN com o GDx
11, 14, 58, 83, 110
, esse método não
aumenta o tempo necessário para aquisição dos dados em praticamente nada.
Além de ser mais sensível que outros métodos tradicionais, ocupa também muito
menos espaço de arquivos físicos ou digitais.
Diante de tudo aqui exposto, este método deve ser considerado em futuros
estudos para a detecção precoce de alterações patológicas na região peripapilar de
pacientes com glaucoma, melhorando a nossa capacidade de estimar o prognóstico
da doença ao incluir na equação a hiperpigmentação e a atrofia peripapilar.
6. CONCLUSÕES
CONCLUSÕES
74
A análise polarimétrica permitiu a observação adequada de camadas
retinianas abaixo das camadas altamente refletivas e birrefringentes da
superfície retiniana, geralmente não observadas por qualquer outro
método.
Na análise polarimétrica, a Imagem Despolarizada mostrou maior contraste
que a Imagem Confocal para detecção e delimitação das áreas de atrofia e
de hiperpigmentação da região peripapilar.
7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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8. ANEXOS
ANEXOS
87
ANEXO 1
COMPROVANTE DE APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA
ANEXOS
88
ANEXO 2
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E INFORMADO
Pesquisa: Análise Polarimétrica da Região Peripapilar em Glaucoma
Pesquisador Principal: Dra. Mariane Ballester Mellem Kairala
Orientador: Profa. Dra. Maria de Lourdes Veronese Rodrigues
O glaucoma, uma das principais causas de cegueira no Brasil e no mundo, ainda não é
completamente entendida. Esta pesquisa tem por objetivo estudar as alterações oculares nesta
doença para ajudar no reconhecimento, diagnóstico e acompanhamento do glaucoma.
A pesquisa compreende a realização de um exame chamado GDx ou Análise da
Camada de Fibras Nervosas, e uma fotografia do fundo de olho (retinografia). Os dois exames
já fazem parte dos exames diagnósticos disponíveis no ambulatório de glaucoma do HCRP, não
exigindo do paciente, retornos outros, além do necessário para seu acompanhamento. O exame
do GDx é procedimento não-invasivo, que não necessita utilização de colírios ou dilatação
pupilar, sem flashes de luz e que não toca a superfície ocular. Cada imagem é captada em 0.7
segundos, levando o exame em si, menos de 5 minutos. A pesquisadora principal então analisa o
exame e fornece relato técnico em prontuário para que o resultado do mesmo possa orientar a
conduta e o acompanhamento do paciente pelo ambulatório de glaucoma. O exame de
retinografia nada mais é que uma fotografia do fundo de olho, que exige dilatação da pupila e o
uso de flash de luz no momento da captação da imagem. Também é considerado não-invasivo e
não há toque na superfície ocular.
No decorrer da pesquisa, tanto a pesquisadora principal quanto sua orientadora estarão
disponíveis para prestar qualquer esclarecimento a respeito da realização e resultados dos
exames. O paciente tem total liberdade de se recusar a participar, bem como de solicitar sua
exclusão da pesquisa em qualquer fase de realização da mesma, sem sofrer nenhuma
penalização ou prejuízo ao seu acompanhamento médico pelo ambulatório da especialidade.
Aos participantes é garantido todo o sigilo e privacidade quanto aos dados que possam
identificar o sujeito da pesquisa, de acordo com o Código de Ética Médica (Art.104).
UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO
Departamento de Oftalmologia, Otorrinolaringologia e Cirurgia de
Cabeça e Pescoço
Av. Bandeirantes, 3900 – 14049-900 Ribeirão Preto – SP
e-mail:
– Telefone: (16) 3602-2523
ANEXOS
89
Pelo presente instrumento que atende às exigências legais, o Sr. (a)
___________________________________________________, portador da cédula de
identidade ___________________, após leitura minuciosa das informações constantes neste
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO, devidamente explicada pelos
profissionais em seus mínimos detalhes, ciente dos serviços e procedimentos aos quais será
submetido, não restando quaisquer dúvidas a respeito do lido e explicado, firma seu
CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO concordando em participar da pesquisa
proposta.
Fica claro que o sujeito da pesquisa ou seu representante legal, pode a qualquer
momento retirar seu CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO e deixar de participar
desta pesquisa e ciente de que todas as informações prestadas tornaram-se confidenciais e
guardadas por força de sigilo profissional.
Por estarem de acordo assinam o presente termo.
Ribeirão Preto, ________ de ______________________ de 20___.
____________________________ ____________________________
Assinatura do Sujeito da Pesquisa Assinatura do Pesquisador
ANEXOS
90
ANEXO 3
Diagnóstico e Informações Clínicas dos Sujeitos da Pesquisa
OLHO RETINOGRAFIA DIAGNÓSTICO Galucoma Eq Esf PIO AV C/C
1
Sim
Glaucoma
moderado
-
2,20
17
20/25
4
Não
Glaucoma
avançado
-
2,50
25
20/40
5
Não
Glaucoma
moderado
-
0,30
20
20/50
6
Sim
Glaucoma
inicial
0,30
15
20/50
7
Não
Glaucoma
moderado
4,00
11
20/60
8
Sim
Suspe
ito
-
2,00
25
20/40
9
Sim
Suspeito
-
1,10
18
20/50
10
Não
Glaucoma
avançado
-
1,50
14
20/30
11
Não
Suspeito
-
0,40
19
20/50
12
Não
Suspeito
0,40
17
20/50
15
Não
Suspeito
5,00
14
20/25
16
Não
Suspeito
-
1,75
25
20/40
17
Não
Glaucoma
inicial
-
0,40
1
9
20/25
18
Não
Glaucoma
inicial
0,13
16
20/20
19
Sim
Glaucoma
moderado
-
1,72
16
20/40
20
Sim
Glaucoma
avançado
-
0,25
15
20/25
21
Sim
Glaucoma
inicial
1,00
12
20/40
22
Não
Glaucoma
moderado
-
0,50
15
20/40
23
Não
Suspeito
0,50
25
20/25
24
Não
Suspeit
o
0,50
17
20/20
27
Sim
Glaucoma
moderado
-
2,50
16
20/50
28
Sim
Glaucoma
inicial
-
1,75
11
20/30
29
Sim
Glaucoma
moderado
0,75
17
20/30
30
Sim
Glaucoma
inicial
0,50
20
20/40
31
Sim
Glaucoma
avançado
2,00
21
20/30
32
Sim
Glaucoma
avançado
-
5,25
19
20/
30
33
Não
Glaucoma
moderado
-
2,50
16
20/30
34
Não
Glaucoma
inicial
-
1,75
17
20/20
35
Sim
Glaucoma
moderado
0,75
24
20/25
36
Sim
Glaucoma
avançado
0,75
12
20/30
37
Sim
Glaucoma
moderado
3,00
19
20/25
40
Não
Suspeito
-
3,25
25
20/60
41
Não
Suspeito
-
0,25
11
20/20
44
Sim
Glaucoma
inicial
-
0,25
17
20/40
45
Não
Glaucoma
moderado
0,75
17
20/30
46
Sim
Glaucoma
inicial
0,50
16
20/25
47
Sim
Glaucoma
avançado
-
2,00
18
20/20
48
Não
Glaucoma
moderado
-
0,25
22
20/40
49
Sim
Glaucoma
moderado
-
1,50
21
20/30
50
Não
Suspeito
-
1,75
22
20/20
51
Não
Suspeito
0,00
14
20/30
52
Sim
Glaucoma
avançado
2,50
20
20/30
54
Sim
Suspeito
0,50
25
20/30
55
Sim
Glaucoma
avançado
1,50
12
20/30
56
Não
Glaucoma
moderado
0,25
11
20/40
57
Sim
Glaucoma
avançado
-
2,00
16
20/
60
58
Sim
Glaucoma
avançado
-
3,50
21
20/25
59
Não
Glaucoma
avançado
-
1,00
20
20/20
continua
ANEXOS
91
60
Não
Glaucoma
inicial
0,50
17
20/20
61
Sim
Glaucoma
avançado
-
1,25
13
20/30
62
Não
Glaucoma
avançado
-
4,50
21
20/40
63
Não
Glaucoma
avançado
-
5,00
11
20/30
64
Si
m
Glaucoma
moderado
0,75
17
20/25
66
Sim
Glaucoma
moderado
1,00
13
20/25
67
Sim
Glaucoma
avançado
0,75
16
20/40
68
Sim
Glaucoma
avançado
1,75
22
20/30
69
Sim
Glaucoma
moderado
1,00
23
20/30
72
Sim
Glaucoma
moderado
-
0,50
10
20/25
73
Sim
Glaucoma
mode
rado
0,25
17
20/60
74
Sim
Glaucoma
avançado
-
0,75
17
20/20
75
Sim
Glaucoma
inicial
-
1,25
19
20/25
76
Sim
Glaucoma
inicial
-
1,50
14
20/25
78
Sim
Glaucoma
avançado
0,75
15
20/30
79
Não
Glaucoma
inicial
0,25
16
20/20
80
Sim
Glaucoma
avançado
-
0,50
19
20
/40
83
Sim
Glaucoma
inicial
-
0,50
12
20/25
84
Sim
Glaucoma
moderado
0,75
25
20/40
86
Sim
Suspeito
-
0,25
18
20/30
87
Sim
Suspeito
0,50
17
20/40
88
Sim
Glaucoma
inicial
-
0,25
11
20/20
89
Sim
Glaucoma
inicial
-
0,25
12
20/25
Média
-
0,54
17,32
DP
1,69
4,15
continua
ção
ANEXOS
92
ANEXO 4
Classificação, valores de brilho (escala de cinza) e contraste da Atrofia
Peripapilar
AMOSTRA
CONTROLE
MICHELSON CONTRASTE
OLHO
Grau
ID 1
IC 1
RD 1
ID 2
IC 2
RD 2
ID MC
IC MC
RD MC
1
1
18,9661
164,7283
0,3718
11,150
2
165,4275
0,2334
-
0,2595
0,0021
-
0,2287
6
1
11,1550
112,4227
0,3266
15,5861
180,2583
0,2930
0,1657
0,2318
-
0,0541
8
1
12,1029
84,0527
0,4167
13,6878
93,8400
0,4242
0,0615
0,0550
0,0089
9
1
22,6119
102,6492
0,5997
13,4939
103,3727
0,4082
-
0,2525
0,0035
-
0,1900
19
2
3,5139
71,2361
0,1758
9,6004
143,7329
0,2344
0,4641
0,3372
0,1430
20
2
13,9647
80,2167
1,7559
8,7286
129,9270
0,2333
-
0,2307
0,2366
-
0,7654
21
1
12,4608
87,7614
0,4216
12,8467
172,2811
0,2534
0,0152
0,3250
-
0,2493
27
1
13,0409
110,3036
0,3
812
14,6707
154,0404
0,3182
0,0588
0,1655
-
0,0902
28
1
19,7370
179,4908
0,3478
10,5326
152,3285
0,2385
-
0,3041
-
0,0819
-
0,1865
29
2
28,1257
135,7354
0,5608
23,7691
151,2032
0,4480
-
0,0840
0,0539
-
0,1118
30
1
15,9306
106,8083
0,4556
7,5957
117,4988
0,225
0
-
0,3543
0,0477
-
0,3387
31
1
19,3586
209,6136
0,3043
13,5627
121,3373
0,3581
-
0,1761
-
0,2667
0,0811
32
2
17,8862
157,9083
0,3679
14,8234
165,5988
0,3024
-
0,0936
0,0238
-
0,0977
35
1
10,3125
119,1931
0,2867
15,2384
181,6171
0,2835
0,1928
0,2075
-
0,0056
36
2
26,4925
151,6298
0,5075
21,9183
170,3484
0,4070
-
0,0945
0,0581
-
0,1099
37
2
15,4707
161,1182
0,3131
10,9491
171,6009
0,2258
-
0,1711
0,0315
-
0,1620
44
1
11,2898
143,1380
0,2415
23,8669
133,3720
0,5134
0,3577
-
0,0353
0,3601
46
2
18,9005
200,9384
0,31
03
15,0896
136,5993
0,3540
-
0,1121
-
0,1906
0,0658
47
2
28,7461
130,2484
0,4928
24,1545
145,1955
0,4270
-
0,0868
0,0543
-
0,0716
49
2
14,4193
113,5196
0,3963
9,4909
130,2924
0,2446
-
0,2061
0,0688
-
0,2366
52
3
15,1507
102,3882
0,4548
11,5578
103,4755
0,3640
-
0,1345
0,0053
-
0,1110
54
3
11,5774
151,1393
0,2570
9,9176
166,2824
0,2021
-
0,0772
0,0477
-
0,1197
55
3
13,0668
183,9832
0,2223
11,9625
120,0208
0,3262
-
0,0441
-
0,2104
0,1894
57
1
6,8767
121,6622
0,1966
5,8393
110,8551
0,1895
-
0,0816
-
0,0465
-
0,0186
58
1
25,4304
176,0196
0,4075
22,4667
129,1444
0,5082
-
0,0619
-
0,1536
0,1100
61
1
11,5868
146,7410
0,2588
12,3102
135,3287
0,3056
0,0303
-
0,0405
0,0830
64
2
14,4322
170,5233
0,2738
18,6707
140,7849
0,3667
0,1280
-
0,0955
0,1450
66
3
14,3573
111,8482
0,4063
11,0161
159,4895
0,2421
-
0,1317
0,1756
-
0,2533
67
1
15,0799
161,3868
0,3058
13,5532
125,0135
0,3550
-
0,0533
-
0,1270
0,0744
68
3
14,8969
169,3531
0,2936
9,6305
104,5639
0,3096
-
0,2147
-
0,2365
0,0264
69
1
33,8811
156,0023
0,5531
22,3202
141,7687
0,4258
-
0
,2057
-
0,0478
-
0,1301
72
1
26,2120
165,9935
0,4391
22,0450
161,1383
0,4074
-
0,0864
-
0,0148
-
0,0375
73
1
11,2616
119,2551
0,3051
10,3694
137,4528
0,2603
-
0,0412
0,0709
-
0,0793
78
2
36,8659
198,4563
0,4621
36,3751
147,6972
0,6289
-
0,0067
-
0,1466
0,1529
8
0
1
15,4677
142,3434
0,3258
15,3454
118,1991
0,3973
-
0,0040
-
0,0927
0,0990
83
2
19,6281
117,6941
0,3875
22,4425
101,7186
0,5087
0,0669
-
0,0728
0,1352
84
1
14,0185
121,2870
0,3389
10,2346
90,7098
0,3226
-
0,1560
-
0,1442
-
0,0247
88
1
5,8432
152,8513
0,1235
6,3574
148,8426
0,1477
0,0421
-
0,0133
0,0893
89
2
17,4317
117,0405
0,4524
12,0386
134,0280
0,2987
-
0,1830
0,0677
-
0,2046
ANEXOS
93
ANEXO 5
Classificação, valores de brilho (escala de cinza) e contraste da
Hiperpigmentação Peripapilar
AMOSTRA CONTROLE MICHELSON CONTRASTE
OLHO
Grau
ID 1 IC 1 RD 1 ID 2 IC 2 RD 2 ID MC IC MC RD MC
6
1
4,3203
111,7131
0,1319
13,8206
159,3461
0,2853
0,5237
0,1757
0,3677
8
1
12,5456
105,0877
0,3374
16,9774
88,3671
0,5193
0,1501
-
0,0864
0,2123
9
1
36,4190
99,6477
0,8251
16,0251
1
06,7249
0,4510
-
0,3889
0,0343
-
0,2932
20
1
34,0921
117,7912
0,7210
10,9096
115,9515
0,3071
-
0,5151
-
0,0079
-
0,4026
21
1
11,9396
80,5549
0,4322
10,1833
150,2667
0,2355
-
0,0794
0,3020
-
0,2946
27
1
10,0009
85,6324
0,3769
19,2981
153,1519
0,4006
0,3173
0,28
28
0,0305
28
2
3,5061
56,8216
0,2148
8,1883
138,7895
0,2059
0,4004
0,4190
-
0,0212
29
2
23,8473
157,0138
0,3976
16,7380
165,8120
0,3122
-
0,1752
0,0273
-
0,1204
30
3
18,6495
77,2727
0,6323
5,4772
97,0451
0,1965
-
0,5460
0,1134
-
0,5259
35
1
14,7778
89,2667
0,4709
15,0000
188,9111
0,2565
0,0075
0,3582
-
0,2948
37
1
21,2222
163,6944
0,3981
10,6667
184,7222
0,2060
-
0,3310
0,0604
-
0,3181
44
1
23,1111
43,6667
0,2403
21,5556
26,1111
0,3021
-
0,0348
-
0,2516
0,1139
46
3
25,5723
191,2610
0,4040
16,0942
151,7114
0,34
34
-
0,2275
-
0,1153
-
0,0812
47
2
47,9844
123,7267
0,7961
21,0209
129,7013
0,4221
-
0,3907
0,0236
-
0,3070
49
1
13,9138
158,9362
0,2874
10,8244
185,1089
0,2022
-
0,1249
0,0761
-
0,1739
52
1
10,4627
128,3317
0,2715
11,0645
131,2189
0,2877
0,0280
0,0111
0,0289
54
1
14,4382
143,6118
0,3243
9,1326
164,3619
0,1895
-
0,2251
0,0674
-
0,2623
55
1
31,3971
159,8807
0,5442
17,2708
105,0125
0,4705
-
0,2903
-
0,2071
-
0,0727
58
1
31,9242
149,0036
0,5952
25,6417
137,8972
0,5354
-
0,1091
-
0,0387
-
0,0528
61
3
13,0338
144,2718
0
,2917
13,5979
126,9187
0,3494
0,0212
-
0,0640
0,0899
64
2
17,4395
158,8494
0,3568
16,8676
128,2102
0,4140
-
0,0167
-
0,1067
0,0742
66
3
26,3614
100,2386
0,6787
14,8008
141,2992
0,3413
-
0,2809
0,1700
-
0,3308
67
1
16,6847
174,3987
0,3129
13,6530
107,4859
0,3
991
-
0,0999
-
0,2374
0,1210
68
1
11,6446
191,6776
0,2129
7,3143
118,4746
0,2158
-
0,2284
-
0,2360
0,0068
73
1
11,2616
119,2551
0,3051
10,3694
137,4528
0,2603
-
0,0412
0,0709
-
0,0793
74
1
22,8311
188,4244
0,3775
13,0887
120,9780
0,3441
-
0,2712
-
0,2180
-
0,046
2
76
2
14,1529
92,2082
0,4600
11,9593
85,2407
0,4336
-
0,0840
-
0,0393
-
0,0296
78
1
45,4345
179,1322
0,6484
23,3206
148,2738
0,4409
-
0,3216
-
0,0943
-
0,1905
80
1
22,8177
132,2934
0,4907
13,8436
90,1675
0,4478
-
0,2448
-
0,1894
-
0,0457
83
1
40,6054
89,8668
0
,7954
21,5395
94,3549
0,5210
-
0,3068
0,0244
-
0,2084
86
1
17,5421
100,9968
0,5083
16,7330
176,6781
0,2953
-
0,0236
0,2726
-
0,2650
87
2
18,6992
117,2452
0,4298
12,0343
94,9491
0,3630
-
0,2169
-
0,1051
-
0,0842
88
1
5,8432
152,8513
0,1235
6,3574
148,8426
0,147
7
0,0421
-
0,0133
0,0893
89
2
36,6903
101,1152
0,8313
24,3915
112,0363
0,6014
-
0,2014
0,0512
-
0,1605
9. ANEXO DE PUBLICAÇÃO
Análise Polarimétrica da Região Peripapilar em Portadores de
Glaucoma.
Mariane B Mellem Kairala, MD
1
; Maria de Lourdes V Rodrigues, MD
1
; Ann E Elsner,
PhD
2
; Stephen A Burns, PhD
2
1
Universidade de São Paulo (FMRP-USP), Departamento de Oftalmologia,
Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço, Ribeirão Preto, SP, Brasil.
2
Indiana University, School of Optometry, Bloomington, IN, USA.
Número de Palavras : 4.523
Tabelas: 2
Figuras: 6
ANEXO DE PUBLICAÇÃO
2
Resumo
OBJETIVO: Investigar a região peripapilar no glaucoma através de um novo método
de análise polarimétrica, avaliando sua eficácia em melhorar a detecção e o
acompanhamento de alterações nesta região. MÉTODO: Setenta e um olhos de
pacientes com glaucoma crônico de ângulo aberto ou suspeitos de glaucoma foram
selecionados e testados no Ambulatório de Glaucoma do Hospital das Clínicas da
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo. A aquisição dos
dados polarimétricos foi realizada com a utilização de um Polarímetro de Varredura a
LASER, disponível comercialmente, o GDx-N (Carl Zeiss Meditec, SanDiego, CA,
USA). Utilizando uma iluminação infravermelha em 20 diferentes ângulos de
incidência, uma série de dados foi digitalizada e removida do equipamento para ser
analisada em programa desenvolvido especificamente para criar novas imagens de
acordo com as diferentes características polarimétricas do olho. Retinografias coloridas
obtidas com retinógrafo digital (Opto Global Pty Ltd., Australia) foram utilizadas para
classificar a atrofia e a hiperpigmentação peripapilares. De acordo com a retinografia, as
amostras de hiperpigmentação e de atrofia e seus respectivos controles foram
selecionados e quantificados nas novas imagens polarimétricas calculadas. Os valores
de brilho dentro e fora das regiões de interesse foram utilizados para calcular o contraste
em cada uma das imagens polarimétricas. RESULTADOS: As diferenças de brilho
entre as amostras de hiperpigmentação e atrofia e seus respectivos controles foram
estatisticamente significantes (P<0.0001) para todas as imagens calculadas. Análise
estatística demonstrou a existência de relação entre o grau de hiperpigmentação e as
imagens polarimétricas, mas apenas para a Imagem Despolarizada e a Ratio
Despolarized (P<0.0001). A análise demonstrou também uma correlação moderada
ANEXO DE PUBLICAÇÃO
3
entre o grau de atrofia e as Imagens Despolarizadas (P<0.0001). O contraste das
Imagens Confocais não foi significativo para hiperpigmentação ou para atrofia.
CONCLUSÃO: A análise polarimétrica é capaz de aumentar o contraste e facilitar a
detecção precoce de alterações peripapilares como hiperpigmentação e atrofia.
Palavras-chave: polarimetria; análise polarimétrica; glaucoma; imagem infravermelha;
retina.
ANEXO DE PUBLICAÇÃO
4
Abstract
PURPOSE: To explore the peripapillary region in glaucoma patients by means of a
novel method of polarimetric analysis, evaluating its utility in improving visualization
and detecting changes. METHODS: In a cross-sectional study, 71 eyes with open-angle
glaucoma or suspects of glaucoma were selected to be tested from the glaucoma
outpatient practice from the Ribeirão Preto Medical School. We acquired polarimetric
image data using a commercially available scanning laser polarimeter, GDx-N (Carl
Zeiss Meditec, SanDiego, CA, USA). Using near-infrared illumination at each of 20
input polarizations, a series of image pairs was digitized. Using raw data from the
instrument, new images were computed based on their polarization content. For
classification of peripapillary changes we used color photos acquired by a digital
retinograph (Opto Global Pty Ltd., Australia). Regions of hyperpigmentation and
atrophy with respective controls were quantified in the computed polarimetry images.
Measurements on versus off hyperpigmentation and atrophy were used to calculate
contrast in each image type. RESULTS: The differences in grayscale between
hyperpigmentation or atrophy and respective controls were significant (P<0.0001) for
all the computed images. Statistical analysis showed significant correlation (P<0.0001)
between the grade of hyperpigmentation and the computed images, but only for
Depolarized and Ratio Depolarized images. For atrophy, there was moderate correlation
between the grade and the Depolarized Images (P<0.0001). Contrast on the Confocal
Images was not statistically significant either for hyperpigmentation or atrophy.
CONCLUSIONS: Polarimetry analysis is capable of increasing contrast and improving
visualization of peripapillary changes.
Key-words:
polarimetry; polarimetric analysis; glaucoma; infrared imaging; retina.
ANEXO DE PUBLICAÇÃO
5
Introdução
O glaucoma é principal a causa de cegueira entre adultos afro-americanos
1
e a
segunda causa de cegueira no mundo após a catarata, com aproximadamente 7.6
milhões de pessoas cegas bilateralmente no mundo, de acordo com a definição de
cegueira estabelecida pela Organização Mundial de Saúde (acuidade visual <20/400)
2
.
A patogênese do glaucoma, entretanto, ainda não é completamente compreendida
devido à sua natureza multifatorial
3
. A progressão da neuropatia óptica glaucomatosa
cursa com alterações morfológicas características do disco óptico e região peripapilar,
como o aumento da escavação, a exposição e distorção da lâmina cribrosa, hemorragias,
alterações difusas e localizadas dos vasos retinianos e diminuição da espessura da
camada de fibras nervosas (CFN) devido à morte das células ganglionares. A esse dano
estrutural, segue-se o dano funcional, como as alterações características no campo
visual (CV). Apesar de o padrão-ouro no diagnóstico de glaucoma ainda corresponder à
perimetria computadorizada acromática
4, 5
, Quigley
6
demonstrou em 1982, que antes de
as alterações glaucomatosas serem aparentes a esse exame, cerca de 25 a 30% das
células ganglionares retinianas já estariam danificadas. Assim sendo, qualquer método
de detecção precoce do glaucoma deve procurar analisar as estruturas que são
inicialmente danificadas na patogênese da doença, como as células ganglionares, a CFN
na região peripapilar e o nervo óptico (NO)
6-16,20, 21
. Dentre os primeiros relatos de APP
em associação ao glaucoma estão os trabalhos de Elschnig e Bücklers, de 1901 e
1929
20
. A ocorrência de atrofia coriorretiniana e hiperpigmentação peripapilar em
pacientes com glaucoma crônico de ângulo aberto (GCAA) foi confirmada
posteriormente por outros autores
7, 17, 18, 22-29
. A progressão da área de APP foi
comprovadamente associada à progressão do dano glaucomatoso do NO e dos defeitos
ANEXO DE PUBLICAÇÃO
6
no CV de pacientes com glaucoma
23,30
, e alguns autores sugerem ou consideram a APP
como um fator de risco para o desenvolvimento e progressão do glaucoma
13,14
.
Apesar das fortes correlações entre a atrofia coriorretiniana peripapilar e o
glaucoma
17-20
, esse fator raramente é considerado no diagnóstico e no acompanhamento
de pacientes glaucomatosos devido à sua grande variabilidade de ocorrência e
apresentação, tanto em pacientes normais como em glaucoma. Se considerarmos a zona
beta (total atrofia do EPR) como um estágio mais avançado da zona alfa (área de
alteração do EPR, com hiper e hipopigmentação), poderemos esperar que o
desenvolvimento de uma técnica de imagem que permita uma melhor observação da
área peripapilar melhore a nossa capacidade prognóstica, nosso acompanhamento e o
nosso entendimento da patogênese do glaucoma.
Estamos propondo a análise polarimétrica das imagens adquiridas com um
Polarímetro de Varredura a LASER (PVL), o GDx - Scanning LASER Polarimeter,
como uma maneira de observar essas camadas retinianas mais profundas da região
peripapilar em busca de alterações que possam preceder o dano à camada de fibras
nervosas e ao campo visual, e ajudar no diagnóstico precoce, prognóstico e
acompanhamento do glaucoma.
A nossa hipótese é que as alterações nas propriedades polarimétricas da região
peripapilar podem ajudar a estagiar e a detectar a progressão do glaucoma, já que essas
propriedades são menos influenciadas pelas variações de contraste inerentes à perda
progressiva de fibras nervosas na região.
ANEXO DE PUBLICAÇÃO
7
Métodos
Estudo “cross-sectional” com pacientes portadores ou suspeitos de glaucoma
selecionados no Ambulatório de Oftalmologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo. Os critérios de inclusão para
ambos os grupos compreenderam acuidade visual melhor que 20/60, ametropia inferior
a 6 dioptrias de equivalente esférico e pressão intra-ocular (PIO) inferior a 25mmHg
com ou sem o uso de medicamentos tópicos. A boa colaboração para a realização dos
exames também foi fator importante para a inclusão dos pacientes no estudo. O critério
de inclusão para os pacientes glaucomatosos foi o diagnóstico clínico de GPAA, com ou
sem a presença de atrofia ou de hiperpigmentação da região peripapilar, de acordo com
os seguintes parâmetros: duas ou mais medidas da PIO acima de 21mmHg, gonioscopia
demonstrando ângulo aberto, evidência de lesão característica de disco óptico, e CV
confiável e com lesão glaucomatosa característica. Os critérios de exclusão para ambos
os grupos incluíram história de trauma ou cirurgia ocular prévia, exceto cirurgia de
catarata, e a presença de outras doenças oculares como retinopatia diabética e uveítes.
Doenças sistêmicas que pudessem causar alterações no exame de perimetria
computadorizada ou nos exames de imagem (como as doenças dismielinizantes)
também foram fatores de exclusão. Todos os indivíduos selecionados entre junho de
2003 e setembro de 2007 foram submetidos a exame oftalmológico completo por ao
menos um especialista em glaucoma, que incluiu medida da acuidade visual,
biomicroscopia na lâmpada de fenda, tonometria de aplanação (Goldmann), gonioscopia
e biomicroscopia do pólo posterior com a lente de 90D. Outros exames realizados foram
o CV 24-2 full-threshold (Humphrey Visual Field Analyzer, Carl Zeiss Meditec,
Dublin, CA, USA) no momento da entrada do paciente no estudo, se o mesmo não
ANEXO DE PUBLICAÇÃO
8
tivesse um CV realizado nos seis meses anteriores e a retinografia colorida com o
retinógrafo digital Opto Angiocam ADS 1.5 (Opto Global Pty Ltd., Australia), após
midríase medicamentosa com tropicamida 1%.
Este estudo foi realizado de acordo com as normas da Declaração de Helsinki,
sendo aprovado pelo Comitê de Ética do HCFMRP-USP. A assinatura do Consentimento
Livre e Informado foi obtida de todos os pacientes após explicação a respeito da natureza
dos exames e possíveis conseqüências do estudo.
POLARIMETRIA
A captação das imagens utilizadas na análise polarimétrica foi realizada com o
Polarímetro de Varredura a LASER, disponível comercialmente, o GDx-N (Carl Zeiss
Meditec, San Diego, CA, USA). Esse instrumento foi originalmente desenvolvido para
medir a espessura da CFN através das propriedades birrefringentes deste tecido ocular
83
.
O aparelho foi concebido para ser utilizado com pupilas de diâmetro mínimo de 2,5mm.
Como apenas 2mW de luz infravermelha (780nm) chegam à córnea, é um exame
confortável para o paciente. Quando existem alterações na densidade do cristalino
(catarata), esse comprimento de onda chega mais facilmente à retina do que a
iluminação de menor comprimento de onda (como a dos retinógrafos). A Figura 1
apresenta graficamente o funcionamento do Polarímetro de Varredura a LASER e o
processo de formação das imagens.
A luz linearmente polarizada é modificada de forma a incidir no olho com 20
diferentes ângulos de polarização. Para cada um desses ângulos de incidência, uma área
de 15° x 15° de ângulo visual da retina é varrida pelo LASER. A luz, então, retorna
pelos mesmos elementos ópticos que atravessou ao entrar no olho até alcançar o
ANEXO DE PUBLICAÇÃO
9
separador de luz polarizada. Lá a luz é dividida em dois feixes, um com a mesma
polaridade da iluminação inicial (paralela), e outro com polaridade perpendicular à
inicial. Cada um desses feixes atravessa uma pequena abertura confocal e é focalizado
em um detector de fotodiodo. Em menos de 1 segundo, 20 pares de imagens são
digitalizados a partir dos sinais de amplitude captados pelos detectores, com uma
imagem de cada detector e cada par representando um dos 20 diferentes ângulos de luz
incidente. Cada imagem dessa série contém 256 x 256 pixel com escala de cinza de 8
bits.
O exame de polarimetria de varredura a LASER foi realizado no Ambulatório de
Glaucoma do HCFMRP-USP por um só operador, com comprovada experiência
(MBMK). Durante a realização do exame, três imagens foram captadas de cada olho,
com variações no ganho (uma mais escura, uma mais clara e uma considerada ideal pelo
equipamento). Para cada uma das imagens salvou-se no disco rígido o conjunto de
dados que chamamos “raw images”, que usualmente não fica disponível para o usuário
final do equipamento. Esses dados foram, então, transferidos para outro computador e
analisados com a utilização de um software desenvolvido especificamente com essa
finalidade no Schepens Eye Research Institute, da Harvard University.
ANÁLISE POLARIMÉTRICA
Os dados obtidos no GDx foram processados de forma a gerar novas imagens
baseadas nas características polarimétricas da luz que retornou da retina (Figura 2).
A maioria dessas imagens não estão disponíveis no GDx, que só calcula a
imagem da birrefringência da CFN. Para gerarmos essas outras imagens foram
desenvolvidas, com a colaboração da autora, uma série de rotinas ( ) para o software de
ANEXO DE PUBLICAÇÃO
10
engenharia e controle MatLab (The Mathworks, Natick, MA, EUA), já publicados
anteriormente
84, 92, 94
.
ANÁLISE DAS IMAGENS
As retinografias digitais e as imagens computadas foram analisadas com a
utilização de um software profissional para análise de imagens (Adobe Photoshop,
Adobe, San Jose, CA, EUA). Nós consideramos região peripapilar a região
compreendida nos 600µm (2°) ao redor do disco óptico, e as amostras de
hiperpigmentação e de atrofia foram selecionadas apenas dentro desta área.
A hiperpigmentação e a atrofia foram classificadas de acordo com os parâmetros
da Tabela 1, conforme classificação previamente testada
94
.
A fim de analisar e comparar as alterações encontradas na área peripapilar das
imagens obtidas, calculamos o brilho (escala de cinza) dentro e fora da atrofia e da
hiperpigmentação para as três imagens computadas no MatLab. Utilizando o Photoshop,
alinhamos manualmente a foto colorida às imagens computadas, e uma amostra de 3 x 3
pixel foi selecionada na região de interesse (hiperpigmentação ou atrofia) e em uma área
controle, localizada a 200µm da amostra inicial. O local da amostra de HPP foi
escolhido onde na retinografia o valor da escala de cinza fosse maior (mais escuro), e o
local da APP escolhido correspondeu ao local na retinografia (no canal verde do RGB)
onde o valor na escala fosse menor. Utilizando os valores obtidos, calculou-se o
contraste das alterações subretinianas nas três imagens computadas utilizando a fórmula
“Michelson Contrast”, medida utilizada para quantificar o contraste de áreas específicas,
minimizando a influência de variações na iluminação na hora da captação das imagens e
também decorrentes de diferentes pigmentações do fundo de olho:
ANEXO DE PUBLICAÇÃO
11
Contraste = B
amostra
– B
controle
/ B
amostra
+ B
controle
Onde em B
amostra
utilizamos a média do brilho (escala de cinza) na região de
interesse, e em B
controle
utilizamos a média do brilho na área controle, a cerca de 200µm
da área de interesse.
ANÁLISE ESTATÍSTICA
Utilizamos o software Prism 4 (GraphPad Software Inc., EUA) para realizar a
análise estatística do contraste e dos valores de brilho (testes-t pareados e ANOVA)
para as áreas de atrofia, de hiperpigmentação e de área controle, nas três imagens
computadas na análise polarimétrica realizada no MatLab.
Resultados
Setenta e um olhos foram incluídos no estudo, sendo que 59% pertenciam a
pacientes do sexo feminino e 41% a pacientes do sexo masculino. A mediana da idade foi
de 59 anos (37 - 85 anos). Dentre os 71 casos, 56 (79%) apresentavam alterações no CV
características de glaucoma, e 15 (21%) eram considerados suspeitos de glaucoma. Do
total de olhos no estudo, 44 (62%) apresentavam áreas de hiperpigmentação e/ou de
atrofia, clinicamente visíveis.
A distribuição dos valores em escala de cinza para todas as imagens computadas
pela análise polarimétrica obedeceu à distribuição normal (teste de normalidade de
Kolmogorov-Smirnov), tanto para as regiões de interesse (amostras) quanto para as
regiões de controle.
ANEXO DE PUBLICAÇÃO
12
A diferença média do brilho (em escala de cinza) das áreas de hiperpigmentação
e de atrofia para as áreas controle foram calculadas para a Imagem Despolarizada (ID),
a Imagem Confocal (IC) e a RD, conforme apresentadas na Tabela 2 - Diferença média
de brilho entre as amostras de hiperpigmentação e de atrofia e controles para imagens
obtidas com a análise polarimétrica.
A diferença foi estatisticamente significativa para as três imagens calculadas
(P<0.0001).
As áreas de hiperpigmentação e de atrofia mostraram-se bem delimitadas e
corresponderam à sua localização nas retinografias coloridas (Figuras 4 e 5), indicando
que houve uma boa separação entre a luz refletida múltiplas vezes nas camadas
retinianas profundas e a luz dispersa, em decorrência de artefatos no segmento anterior
do olho.
Os gráficos de correlação apresentados na Figura 6 mostram que a relação entre
o grau de hiperpigmentação e o contraste é significativa apenas para ID e RD
(correlação fraca para IC, moderada para ID e forte para RD, de acordo com o R
2
). O
contraste é maior no grau 3 de HPP (com maior hiperpigmentação) e menor no grau 1,
conforme esperado, mas apenas para ID e RD. A Imagem Confocal mostrou pouca
relação ao grau de HPP, o que enfatiza seu papel na observação de estruturas
superficiais da retina. Para atrofia peripapilar, a relação entre o grau de atrofia e o
contraste é significativa apenas para a ID (correlação moderada). Nesta imagem, o
contraste é maior no grau 3 de APP (mais extensa e mais profunda) e menor no grau 1,
conforme esperado.
As Figuras 4 e 5 também ilustram o resultado da correlação entre o grau de APP
e HPP e o contraste obtido com os diversos tipos de imagem calculados na análise
ANEXO DE PUBLICAÇÃO
13
polarimétrica. Como esperado, a ID apresenta maior definição de APP e HPP do que as
outras imagens calculadas, e até mesmo em relação à retinografia colorida. Na Figura 5
vemos um exemplo de HPP grau 3 na retinografia colorida, que não aparece na IC, e
pode ser observada com clareza na ID.
Discussão
Neste trabalho foi utilizado um novo método de análise das características
polarimétricas do olho humano, intencionalmente calculando imagens oriundas da luz
dispersa, refletida múltiplas vezes nas camadas mais profundas da retina. Confirmando
a hipótese de que a luz dispersa nas camadas subretinianas seria a porção dominante na
formação da imagem representativa da luz despolarizada
84
, as áreas com
hiperpigmentação observadas na Imagem Despolarizada e na Random Polarized
apresentaram-se brilhantes em relação à área ao seu redor
92, 99
. As Imagens Confocais
permitiram a observação da hiperpigmentação de forma típica, escura, mas com menos
constraste. A imagem correspondente à birrefringência, como esperado, apresentou
pouco contraste para a observação de hiperpigmentação,já que essa e encontra abaixo da
CFN altamente birrefringente. Apesar de a CFN estar diminuída nos pacientes com
glaucoma, assim mesmo a luz refletida por ela dominou as imagens calculadas a partir
da luz que reteve a sua polaridade inicial, de acordo com o já descrito nos estudos de
tomografia do NO para diagnóstico de glaucoma
58, 100, 101
.
O objetivo deste método de imagem é permitir a observação com maior nitidez e
contraste de pequenas alterações patológicas na retina e região peripapilar por meio da
análise polarimétrica, e não oferecer medidas estimadas da espessura das camadas
retinianas como é o objetivo do GDx
83
. A luz dispersa nas camadas profundas da retina,
ANEXO DE PUBLICAÇÃO
14
seja pela atrofia, ou pela hiperpigmentação, é observada com mais brilho e contraste nas
nossas Imagens Despolarizadas. Essa pode ser uma vantagem no estudo da região
peripapilar de pacientes glaucomatosos, já que uma imagem com várias áreas mais
claras e com mais brilho seria mais fácil de reconhecer como anormal do que uma
imagem com algumas poucas e discretas áreas de hiperpigmentação (como a
retinografia colorida).
Existiu neste estudo uma dificuldade inerente ao método de retinografia, que é o
fato de que a própria CFN pode obscurecer a hiperpigmentação em indivíduos normais
ou suspeitos de glaucoma, enquanto a CFN fina ou ausente dos pacientes com glaucoma
avançado permite maior exposição e também melhor observação dessas áreas
33
.
A técnica em questão foi eficaz em pequenas regiões de hiperpigmentação e de
atrofia, especificamente procuradas e demarcadas nas fotografias coloridas por um
especialista em glaucoma. Isso quer dizer que mesmo em casos onde as alterações
peripapilares não sejam facilmente reconhecidas à retinografia, a técnica oferece a
oportunidade de observar essas pequenas alterações com maior contraste, o que parece
adequado para a detecção precoce de atrofia e de hiperpigmentação retiniana, seja em
pacientes novos, durante a avaliação do NO, ou como uma forma potencial de
determinar a progressão do dano peripapilar já detectado anteriormente.
Sabe-se que anomalias coriorretinianas como atrofia e hiperpigmentação
ocorrem em grande parte, mas não em todos os olhos com neuropatia óptica
glaucomatosa. Oftalmoscopicamente, essas alterações são classificadas em uma zona
central chamada beta e uma zona periférica chamada alfa. A zona beta é representada
histologicamente por completa perda de células do EPR e diminuição do número de
fotoreceptores, enquanto a zona alfa caracteriza-se por irregularidades pigmentares no
ANEXO DE PUBLICAÇÃO
15
EPR, com áreas de hipo e de hiperpigmentação aparentes ou não ao exame clínico
21, 25,
102, 103
. Essas alterações pigmentares, em especial a hiperpigmentação, originam-se a
partir de severos danos à camada de células do EPR. Assim sendo, podem ser utilizadas
como um importante marcador ou sinal de patologias que acometem as camadas mais
profundas da retina
33, 104
. Esse é o caso do glaucoma, mas também de outras doenças
que afetam o EPR, ainda mais quando essa camada é o principal foco da doença como
na DMRI. Para DMRI, a hiperpigmentação localizada é um fator de risco bastante
reconhecido para a progressão da doença
104-106
.
Considerando sua utilidade no acompanhamento do glaucoma, o presente
método permitiu a rápida detecção e maior riqueza de detalhes na região da cabeça do
NO e na área peripapilar, sem a necessidade de realizarmos a dilatação da pupila ou de
utilizarmos uma iluminação muito intensa e desconfortável. Essa vantagem é
especialmente importante naqueles pacientes com miose crônica pelo uso de
pilocarpina, ou que apresentem contra-indicações à dilatação pupilar. Dentre as
características anatômicas importantes para o acompanhamento do glaucoma que foram
mais bem observadas com as imagens criadas a partir da análise polarimétrica estão a
própria papila óptica, com sua rima neural e escavação central, os poros da lâmina
cribriforme, defeitos em cunha na CFN, a hiperpigmentação e a atrofia peripapilar,
artérias e veias retinianas, arteríolas e vênulas na cabeça do NO, e a distribuição da
birrefringência associada à medida da espessura da CFN. Naqueles pacientes em
acompanhamento de glaucoma que já são submetidos à análise periódica da CFN com o
GDx
11, 14, 58, 83, 110
, este método não aumenta o tempo necessário para aquisição dos
dados em praticamente nada. Além de ser mais sensível que outros métodos
tradicionais, ocupa também muito menos espaço de arquivos físicos ou digitais.
ANEXO DE PUBLICAÇÃO
16
Em resumo, a análise polarimétrica permitiu a observação adequada de camadas
retinianas abaixo das camadas altamente refletivas e birrefringentes da superfície
retiniana, geralmente não observadas por qualquer outro método, devendo a técnica ser
considerada em futuros estudos para a detecção precoce de alterações patológicas na
região peripapilar de pacientes com glaucoma e assim melhorar a nossa capacidade de
estimar o prognóstico da doença ao incluir na equação a hiperpigmentação e a atrofia
peripapilar.
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ANEXO DE PUBLICAÇÃO
20
Legendas de Figuras
Figura 1- Diagrama esquemático do polarímetro de varredura a LASER e da formação
das imagens
84
.
Figura 2- Exemplo do processamento de imagens pelos dois detectores durante a
análise polarimétrica. (A) Série de imagens do detector paralelo, (B) Série de imagens
do detector cruzado, (C) Imagem computada
84
.
Figura 3- Diagrama esquemático do algoritmo de cálculo da imagem despolarizada.
Duas “raw images” de um paciente, uma do detector paralelo (acima) e uma do detector
cruzado (abaixo), demonstrando a localização de uma região de interesse. O gráfico
mostra a intensidade da luz da região de interesse em função do ângulo de polarização
incidente
84
.
Figura 4- Análise polarimétrica em atrofia (Grau 1) e hiperpigmentação peripapilar
(Grau 2). (A) Imagem Despolarizada, (B) Imagem Confocal, (C) Retinografia Colorida,
(D) Birrefringência.
Figura 5- Análise polarimétrica em atrofia (Grau 2) e hiperpigmentação peripapilar
(Grau 3). (A) Imagem Despolarizada, (B) Imagem Confocal, (C) Birrefringência, (D)
Retinografia Colorida.
Figura 6- Gráficos de Correlação das Imagens Polarimétricas e (A) Hiperpigmentação e
(B) Atrofia Peripapilar.
ANEXO DE PUBLICAÇÃO
21
Figura 1
Figura 2
A
B
C
ANEXO DE PUBLICAÇÃO
22
Figura 3
Figura 4
A
B
C
D
ANEXO DE PUBLICAÇÃO
23
Figura 5
A
B
C
D
ANEXO DE PUBLICAÇÃO
24
Figura 6
A
B
ANEXO DE PUBLICAÇÃO
25
Tabela 1 – Critérios de Classificação das Alterações Atróficas e Pigmentares da Região
Peripapilar
Tabela 2 – Diferença média de brilho entre as amostras de hiperpigmentação e de atrofia e
controles para imagens obtidas com a análise polarimétrica.
DIFERENÇA NOS VALORES DE BRILHO (ESCALA DE
CINZA) ENTRE AMOSTRA E CONTROLE (Média + DP)
ID
*
IC
**
RD
†
Hiperpigmentação 17,7±7,7 127,9±29,8 0,4±0,1 (P<0.0001)
Atrofia 77,7±19,2 45,5±13,4 43,8±7,9
*
Imagem Despolarizada
**
Imagem Confocal
†
Ratio Despolarized
Classificação
Critérios
Atrofia Hiperpigmentação
Grau 0 Sem alterações atróficas Sem alterações pigmentares
Grau 1 Alterações atróficas mínimas Alterações pigmentares mínimas
Grau 2
Atrofia parcial das camadas
retinianas
Alterações pigmentares
intermediárias
Grau 3
Atrofia de todas as camadas
retinianas
Grumos de pigmento
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