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UFSM
Dissertação de Mestrado
ESTUDO RETROSPECTIVO DE LESÕES
HEPÁTICAS CRÔNICAS EM CÃES
_________________________________________
Marcia Cristina da Silva
PPGMV
Santa Maria, RS, Brasil
2005
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ESTUDO RETROSPECTIVO DE LESÕES
HEPÁTICAS CRÔNICAS EM CÃES
_________________________________________
por
Marcia Cristina da Silva
Dissertação apresentada ao Curso de Mestrado do
Programa de Pós-Graduação em Medicina Veterinária,
Área de Concentração em Patologia Veterinária, da
Universidade Federal de Santa Maria (UFSM, RS),
como requisito parcial para obtenção do grau de
Mestre em Medicina Veterinária
PPGMV
Santa Maria, RS, Brasil
2005
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iii
Universidade Federal de Santa Maria
Centro de Ciências da Saúde
Programa de Pós-Graduação em Medicina Veterinária
A Comissão Examinadora, abaixo assinada,
aprova a Dissertação de Mestrado
ESTUDO RETROSPECTIVO DE LESÕES HEPÁTICAS
CRÔNICAS EM CÃES
elaborada por
Marcia Cristina da Silva
como requisito parcial para obtenção do grau de
Mestre em Medicina Veterinária
COMISSÃO EXAMINADORA:
______________________________________
Dominguita Lühers Graça
(Presidente/Orientadora)
______________________________________
David Driemeier
_______________________________________
Cristina Gevehr Fernandes
Santa Maria, 28 de fevereiro de 2005
iv
SUMÁRIO
LISTA DE
TABELAS..................................................................................VI
LISTA DE FIGURAS..................................................................................vii
RESUMO..................................................................................................xiii
ABSTRACT...............................................................................................xv
1. INTRODUÇÃO........................................................................................1
2. REVISÃO DE LITERATURA...................................................................2
2.1. Considerações gerais................................................................2
2.2. Respostas do fígado à lesão.....................................................5
2.2.1. Regeneração hepatocelular.........................................5
2.2.2. Fibrose.......................................................................12
2.2.3. Hiperplasia de ductos biliares....................................20
2.3. Hepatites crônicas em cães e pessoas: uma visão
comparada................................................................................................23
2.4. Hepatite crônica em cães........................................................29
2.4.1. Hepatites crônicas familiares e associadas ao
acúmulo de cobre......................................................................................32
2.4.1.1. Hepatite do Bedlington Terrier.....................34
2.4.1.2. Hepatite do West Highland White Terrier….37
2.4.1.3. Hepatite crônica do Doberman Pinscher.....39
2.1.1.4. Hepatite do Skye Terrier..............................40
2.4.1.5. Hepatite do Dálmata....................................41
2.4.2. Hepatite do Cocker Spaniel.......................................41
2.4.3. Hepatite lobular dissecante.......................................42
2.4.4. Hepatite crônico-ativa associada à leptospirose.......44
2.4.5. Hepatite crônica associada ao vírus da hepatite
infecciosa canina.......................................................................................46
2.4.6. Hepatite das células acidofílicas canina....................48
v
2.4.7. Hepatite crônica e cirrose induzida por
medicamentos................................................................................49
2.4.8. Tuberculose...............................................................54
2.4.9. Capilariose.................................................................58
2.5. Hepatopatia em estágio terminal - cirrose...............................60
2.6. Cirrose cardíaca......................................................................73
2.7. Tumores hepáticos..................................................................74
2.7.1. Hiperplasia nodular....................................................75
2.7.2. Neoplasias hepáticas primárias.................................78
2.7.2.1. Adenoma hepatocelular...............................80
2.7.2.2. Carcinoma hepatocelular.............................81
2.7.2.3. Colangioma..................................................85
2.7.2.4. Colangiocarcinoma......................................86
2.7.2.5. Carcinóide hepático.....................................89
2.7.2.6. Hemangiossarcoma.....................................91
2.7.3. Tumores hepáticos metastáticos...............................91
3. MATERIAL E MÉTODOS.....................................................................93
4. RESULTADOS.....................................................................................95
5. DISCUSSÃO......................................................................................138
6. CONCLUSÕES..................................................................................147
7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...................................................149
vi
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Categoria das 306 lesões hepáticas crônicas encontradas na
necropsia de 4.899 cães. .....................................................103
Tabela 2 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Sinais clínicos observados em 80 cães com cirrose. ..........104
Tabela 3 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Achados laboratoriais observados em 18 cães com cirrose.
..............................................................................................107
Tabela 4 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Achados histológicos observados em 14 cães com cirrose.
..............................................................................................108
Tabela 5 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Distribuição da degeneração gordurosa em 14 cães com
cirrose...................................................................................109
Tabela 6 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Prevalência das células inflamatórias em 10 cães com cirrose.
..............................................................................................110
Tabela 7 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Achados histológicos observados em 14 cães com cirrose
divididos por grupos quanto à intensidade de fibrose..........111
Tabela 8 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Neoplasias hepáticas metastáticas encontradas na necropsia
de 4.899 cães.......................................................................112
vii
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães. O
gráfico mostra a relação entre o total de cães necropsiados no
período de 1964 a 2003 e o número de cães com lesão
hepática crônica. ..................................................................113
Figura 2 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Capilariose. Superfície de corte demonstrando múltiplas listras
brancas que se interdigitam. ................................................114
Figura 3 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Capilariose. Aspecto histológico de um granuloma contendo
numerosos ovos bioperculados e alguns poucos macrófagos
epitelióides.Hematoxilina-eosina, obj. 20.............................114
Figura 4 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Tuberculose. Granulomas tuberculóides na superfície de corte
do fígado...............................................................................115
Figura 5 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Tuberculose. Observe o granuloma constituído
predominantemente por necrose caseosa. Hematoxilina-
eosina, obj. 10. .....................................................................115
Figura 6 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Aflatoxicose crônica. Fígado difusamente amarelo e irregular.
..............................................................................................116
Figura 7 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Aflatoxicose crônica. Há intensa degeneração gordurosa
microvacuolar, proliferação de ductos biliares e bilestase
intracanalicular. Hematoxilina-eosina, obj. 10......................116
Figura 8 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Distribuição das idades em categorias dos 4.899 cães
necropsiados (A) e dos 80 cães com cirrose (B).................117
viii
Figura 9 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Cirrose. Punção do líquido abdominal demonstrando
transudato puro. ...................................................................117
Figura 10 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Cirrose. Mucosa oral ictérica................................................118
Figura 11 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Sinais clínicos encontrados em 80 cães com cirrose. .........118
Figura 12 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Cirrose. Mucosa oral anêmica..............................................119
Figura 13 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Cirrose macronodular. Superfície capsular com múltiplos
nódulos de regeneração que variam de 0,1 a 2,0 cm de
diâmetro................................................................................119
Figura 14 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Cirrose macronodular. Superfície de corte com múltiplos
nódulos de regeneração, alguns deles separados por septos
de tecido conjuntivo..............................................................120
Figura 15 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Cirrose macronodular. Observe o aspecto macronodular
evidenciado principalmente nos lobos hepáticos esquerdos
em contraste com o padrão micronodular visto nos lobos
hepáticos direitos..................................................................120
Figura 16 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Cirrose micronodular. Superfície de corte irregular causada
pelos múltiplos pequenos nódulos de regeneração.............121
Figura 17 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Cirrose. Desvio portossistêmico. Comunicação entre a veia
porta e as artérias mesentéricas..........................................122
Figura 18 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Cirrose. Aspecto histológico de um espécime com fibrose
acentuada (grupo 1). Hematoxilina-eosina, obj. 4. ..............123
ix
Figura 19 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Cirrose. Aspecto histológico do espécime anterior
evidenciando a fibrose. Tricrômico de Masson, obj. 4.........123
Figura 20 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Cirrose. Aspecto histológico de um espécime com fibrose
moderada (grupo 2). Hematoxilina-eosina, obj. 4................124
Figura 21 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Cirrose. Aspecto histológico do espécime anterior
evidenciando a fibrose. Tricrômico de Masson, obj. 4.........124
Figura 22 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Cirrose. Aspecto histológico de um espécime com fibrose leve
(grupo 3). Hematoxilina-eosina, obj. 4. ................................125
Figura 23 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Cirrose. Aspecto histológico do espécime anterior
evidenciando a fibrose. Tricrômico de Masson, obj. 4.........125
Figura 24 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Cirrose. Acentuada proliferação de ductos biliares e infiltração
inflamatória predominantemente linfoplasmocitária.
Hematoxilina-eosina, obj. 20................................................126
Figura 25 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Cirrose. Acentuada bilestase intracanalicular (setas).
Hematoxilina-eosina, obj. 20................................................126
Figura 26 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Cirrose. Degeneração gordurosa intranodular
predominantemente macrovacuolar. Hematoxilina-eosina, obj.
4............................................................................................127
Figura 27 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Cirrose. Degeneração gordurosa intranodular
predominantemente microvacuolar. Hematoxilina-eosina, obj.
4............................................................................................127
x
Figura 28 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Cirrose. Hemossiderose acentuada vista como múltiplos
pequenos grânulos castanho-dourados no interior de
macrófagos. Hematoxilina-eosina, obj. 40...........................128
Figura 29 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Cirrose. Foco aleatório de necrose de coagulação
circundando por degeneração gordurosa macrovacuolar e
microvacuolar. Hematoxilina-eosina, obj. 20. ......................128
Figura 30 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Cirrose. Aspecto imunoistoquímico demonstrando múltiplas
células de Ito ativadas circundando um nódulo de
regeneração. Desmina, obj. 40. ...........................................129
Figura 31 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Congestão passiva crônica localizada. Observe o acentuado
enegrecimento do lobo hepático lateral direito. ...................129
Figura 32 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Fígado com aspecto semelhante à noz-moscada. Há grande
quantidade de fibrina na forma de películas depositadas por
sobre a superfície capsular do fígado..................................130
Figura 33 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Fígado com aspecto semelhante à noz-moscada. Aspecto
típico da superfície de corte. ................................................130
Figura 34 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Hiperplasia nodular. Superfície de corte de um nódulo de
hiperplasia (seta)..................................................................131
Figura 35 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Colangiocarcinoma. Massa hepática brancacenta ocupando a
maior parte dos lobos do lado direito do fígado...................131
Figura 36 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Colangiocarcinoma. Superfície de corte do espécime anterior.
xi
Observe o aspecto lobulado e brancacento com múltiplas
pequenas áreas vermelhas (necrose)..................................132
Figura 37 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Colangiocarcinoma. Aspecto histológico do padrão tubular.
Hematoxilina-eosina. Obj. 10...............................................132
Figura 38 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Colangioma. Lesão cística focal no lobo hepático medial
direito....................................................................................133
Figura 39 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Carcinoma hepatocelular. Massa lobulada, com
aproximadamente 15 cm de diâmetro, obliterando o lobo
hepático lateral direito. .........................................................133
Figura 40 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Linfoma. O fígado está acentuadamente aumentado e claro.
..............................................................................................134
Figura 41 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Linfoma. Superfície de corte do espécime anterior. Observe a
acentuação do padrão lobular ocasionada pelo contraste entre
as faixas branco-amareladas e as áreas vermelhas normais.
..............................................................................................134
Figura 42 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Linfoma. Aspecto histológico do padrão difuso visto como
múltiplas áreas periportais de infiltrado neoplásico.
Hematoxilina-eosina, obj. 10................................................135
Figura 43 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Hemangiossarcoma. Apresentação multicêntrica vista aqui
como múltiplos nódulos no fígado, pulmão, baço e omento.
..............................................................................................136
Figura 44 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Hemangiossarcoma. Superfície de corte evidenciando
múltiplas áreas vermelho-escuras na forma de rosetas. .....136
xii
Figura 45 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Metástase de leucemia. Nódulos amarelos na superfície
capsular do fígado................................................................137
Figura 46 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Metástase de carcinoma mamário. Nódulos brancacentos e
umbilicados no lobo hepático medial esquerdo...................137
xiii
RESUMO
Dissertação de Mestrado
Programa de Pós-Graduação em Medicina Veterinária
Universidade Federal de Santa Maria
ESTUDO RETROSPECTIVO DE LESÕES HEPÁTICAS
CRÔNICAS EM CÃES
Autor: Marcia Cristina da Silva
Orientadora: Dominguita Lühers Graça
Data e local da defesa: Santa Maria, 28 de fevereiro de 2005
Os protocolos de necropsias de cães realizadas no Laboratório de
Patologia Veterinária da Universidade Federal de Santa Maria entre 1964
e 2003 foram revisados à procura de lesões hepáticas crônicas. Do total
de 4.899 cães necropsiados foram encontradas 306 (6,2%) dessas
lesões, que foram classificadas como lesões inflamatórias (4,2%), lesões
degenerativas (26,8%), distúrbios circulatórios (23,2%) e tumores
(45,8%). Os tumores foram a condição mais comum encontrada nesses
cães, e dentre esses, os tumores primários foram os mais freqüentes
(43,8%). Colangiocarcinoma foi o tumor primário mais observado (50,0%).
Dentre os tumores multicêntricos, o linfoma foi o mais comumente
descrito nesses cães (75,0%). Dentre os tumores metastáticos, leucemia
e carcinoma mamário foram os mais prevalentes (20,0%). Hiperplasia
nodular foi encontrada em 44 (31,4%) cães. Excluindo-se os tumores, a
cirrose hepática (26,1%) foi a doença mais importante encontrada nesses
cães. Ascite (48,7%) e icterícia (23,7%) foram os sinais clínicos
associados à cirrose observados com maior freqüencia. Nos casos em
que a enzima alanina aminotransferase foi avaliada, estava elevada em
todos os cães com cirrose. Transudato puro foi encontrado em todos os
xiv
cães com cirrose em que o líquido ascítico foi avaliado. Em 14 cães com
cirrose as alterações histológicas foram revistas e a intensidade da fibrose
foi dividida em três categorias: fibrose acentuada (grupo 1), fibrose
moderada (grupo 2) e fibrose leve (grupo 3). A maioria desses cães
(57,2%) apresentou fibrose leve. Outras alterações histológicas
observadas nesses casos, em ordem decrescente de freqüência, foram
degeneração gordurosa (71,4%), inflamação (71,4%), hemossiderose
(64,3%), proliferação de ductos (50,0%), bilestase (42,8%) e necrose de
coagulação (35,7%). Fígado com aspecto semelhante à, secundário à
insuficiência cardíaca congestiva, foi encontrado em 69 (22,5%) cães.
Nos casos em que o líquido abdominal foi avaliado, transudato modificado
foi encontrado em todos os cães com insuficiência cardíaca congestiva
que apresentaram fígado com aspecto semelhante à noz-moscada.
xv
ABSTRACT
MS Dissertation
Programa de Pós-Graduação em Medicina Veterinária
Universidade Federal de Santa Maria, RS, Brasil
ESTUDO RETROSPECTIVO DE LESÕES HEPÁTICAS
CRÔNICAS EM CÃES
(CHRONIC HEPATIC LESIONS OF DOGS. A retrospective study)
Author: Marcia Cristina da Silva
Adviser: Dominguita Lühers Graça
Santa Maria, February 28, 2005
The necropsy reports of 4899 dogs necropsied at the Veterinary
Pathology Laboratory of the Universidade Federal de Santa Maria from
1964 to 2003 were reviewed in search of chronic hepatic lesions. Three
hundred and six lesions (6,2%) were found and were classified as
inflammatory (4,2%), degenerative (26,8%), circulatory (23,2%) and
neoplastic (45,8%). Neoplasms were constituted the most common
pathology and among them primary tumors were the most prevalent
(43,8%). Colangiocarcinoma was the most common primary tumor
(50,0%), lymphoma was the most common among multicentric tumors
(75,0%) and leukemia and mammary carcinoma were the most prevalent
among metastatic tumors (20%). Nodular hyperplasia was found in 44
(31,4%) dogs. Excluding tumors, hepatic cirrhosis was the most important
disease of the dogs (26,1%). The clinical signs reported were ascites
(48,7%) and icterus (23,7%). In all dogs with cirrhosis when ALT was
evaluated, it was elevated. When the ascitic fluid was evaluated in the
cirrhotic dogs, it was always pure transudate. In 14 cirrhotic dogs
histological changes were reviewed and the intensity of fibrosis was
xvi
categorized as marked (group 1), moderate (group 2) and mild (group 3).
Most of the dogs (57,2%) had mild fibrosis. It was not found a correlation
between the extension of fibrosis and the intensity of the clinical signs.
Other histological changes in decreasing order of frequency were fatty
change (71,4%), inflammation (71,4%), hemosiderosis (64,3%), bile duct
proliferation (50,0%), cholestasis (42,8%), and coagulative necrosis
(35,7%). Nutmeg liver due to congestive heart failure was found in 69
(22,5%) dogs. When the ascitic fluid of some of the latter dogs was
evaluated, it consisted of a modified transudate.
1. INTRODUÇÃO
Nos últimos anos, os cães têm sobrevivido mais tempo e com
melhor qualidade de vida, com isso, as doenças crônicas que acometem
o fígado tornaram-se parte de um importante grupo de distúrbios
observados nessa espécie (Dimski, 1999).
A investigação da etiologia precisa da doença hepática crônica em
cães tem evoluído muito pouco nas últimas décadas, e, em muitos casos,
é pouco elucidativa, em vista de que a caracterização e a definição das
hepatopatias crônicas estão na dependência do acompanhamento do
paciente desde a primeira abordagem para fins de diagnóstico. Contudo,
quase sempre as doenças crônicas que afetam cães permanecem com
etiologia não estabelecida, sem tratamento específico e com prognóstico
impreciso.
As tendências futuras no estudo das hepatopatias crônicas caninas
apontam para o aprofundamento das pesquisas em quatro aspectos
essenciais e inter-relacionados: a determinação da etiologia da doença
hepática crônica; a compreensão dos fenômenos que envolvem a
produção e transformação da matriz extracelular, auxiliando no
estabelecimento de terapias anti-fibróticas; a detecção precoce e com
menor invasividade possível da doença hepática subclínica e cronificada;
e intervenção terapêutica eficaz.
Assim, o objetivo deste trabalho foi determinar a prevalência das
doenças crônicas que acometem o fígado de cães na região de
abrangência do Laboratório de Patologia Veterinária da Universidade
Federal de Santa Maria, com especial atenção à cirrose hepática, em que
foram relacionadas as alterações anátomo-patológicas com os sinais
clínicos e os achados laboratoriais.
2
2. REVISÃO DE LITERATURA
2.1. Considerações gerais
O fígado desempenha papel homeostático fundamental no
equilíbrio de numerosos processos biológicos. Estima-se que o fígado
realize pelo menos 1.500 funções bioquímicas essenciais para a
sobrevida do indivíduo (Center, 1997), entre elas estão o metabolismo de
carboidratos, lipídios e proteínas; síntese das proteínas plasmáticas e
fatores da coagulação; detoxificação e excreção de medicamentos,
toxinas e metabólitos; e a formação e eliminação da bile (Johnson, 1997).
O fígado possui capacidade de armazenamento, reserva funcional e
possibilidade regenerativa consideráveis, mas, essas características
também complicam a identificação clínica da lesão hepática grave. Vale
ressaltar que somente lesões que afetam a maior parte do parênquima
hepático poderão produzir sinais de insuficiência hepática, já que lesões
focais raramente destroem uma quantidade suficiente de parênquima
para sobrepujar as reservas do órgão (Cullen & MacLachlan, 2001).
O fígado é vulnerável a uma grande variedade de insultos
metabólicos, tóxicos, microbianos, circulatórios e neoplásicos. Em alguns
casos a doença é primária do fígado, como o carcinoma hepatocelular,
mas com maior freqüência, o envolvimento hepático é secundário,
causado por descompensação cardíaca, tumor disseminado, infecções
extra-hepáticas e, em humanos, alcoolismo (Crawford, 2004).
Nos animais, agentes infecciosos como vírus, bactérias,
protozoários, fungos e metazoários, além de causar lesão hepática,
também afetam outros órgãos e tecidos, ao contrário do que é visto em
humanos, em que várias causas de hepatite viral são específicas para o
fígado. Uma exceção é a hepatite da marmota americana (Marmota spp.),
que é causada por um vírus semelhante ao da hepatite B dos humanos
(hepadnavírus) (Jones et al., 2000c).
3
As rotas de infecção do fígado são a hematógena, penetração
direta e ascendente via sistema biliar. Os agentes infecciosos atingem o
fígado mais comumente pela via hematógena devido à circulação
hepática dupla, que recebe tanto sangue arterial pela artéria hepática,
como sangue venoso do trato gastrintestinal pela veia porta. Menos
freqüentemente a invasão dos agentes infecciosos se dá através de
penetração direta e ascendente pelo sistema biliar. A natureza e
distribuição das lesões inflamatórias hepáticas são geralmente
determinadas pela natureza do agente infeccioso, pela rota de entrada e
por alguma predileção por um tipo celular hepático (Cullen & MacLachlan,
2001).
A hepatite aguda é freqüentemente acompanhada por áreas de
necrose circundadas por células inflamatórias, inicialmente neutrófilos, e,
posteriormente, linfócitos, plasmócitos e macrófagos. Com o tempo, o
material necrótico é removido por fagócitos e substituído por hepatócitos
regenerados ou por tecido fibroso. Se o antígeno do agente infeccioso
persiste, a fase aguda da hepatite evolui para uma lesão inflamatória
crônica, com formação de um abscesso ou granuloma. Colangite e
colângio-hepatite neutrofílicas resultam de infecções bacterianas
ascendentes do sistema biliar, freqüentemente como conseqüência de
obstrução biliar por parasitas ou compressão do ducto biliar por tecido
fibroso ou por uma neoplasia (Cullen & MacLachlan, 2001).
Na maioria dos casos, os pacientes humanos recuperam-se da
hepatite aguda sem complicações em poucas semanas, embora
alterações histológicas mínimas ainda possam ser vistas após seis meses
ou mais do início da doença. Essas alterações incluem infiltração de
linfócitos nos tratos portais e condensação do colágeno. No entanto, em
mais de 10% dos casos, a doença pode ser fatal ou tornar-se crônica,
com inflamação continuada por seis meses ou mais, devido à persistência
do estímulo antigênico, entrando em uma fase que pode perdurar por
muitos meses ou anos. Vírus ou drogas podem ser responsáveis pelo
4
ataque inicial, mas 80% a 90% dos casos de hepatite crônica são
idiopáticos (Wight, 1994).
Em casos de recuperação de um episódio de hepatite aguda com
necrose em ponte ou necrose afetando todo o ácino (panacinar),
comumente podem ser observadas áreas residuais de colapso que
podem persistir por anos, podendo ser confundidas com cirrose. A
progressão para cirrose ocorre quase sempre como evolução da hepatite
crônico-ativa, mas, em raras ocasiões a cirrose parece desenvolver-se
rapidamente após um ataque agudo, em que a necrose hepatocelular
disseminada é seguida, às vezes, por fibrose e condensação do estroma
de tecido conjuntivo, resultando na formação de densas faixas de tecido
conjuntivo, isto é, a cirrose pós-necrótica propriamente dita (Wight, 1994).
A conseqüência clínica mais grave das lesões hepáticas é a
insuficiência hepática, que pode ser causada por destruição hepática
súbita. Com maior freqüência, a insuficiência hepática é o desfecho de
uma lesão progressiva do fígado, seja por destruição insidiosa de
hepatócitos ou por ataques repetidos de lesão ao parênquima hepático
(Crawford, 2004).
A insuficiência hepática aguda ocorre quando um insulto súbito e
grave compromete pelo menos 70% a 80% da massa hepática funcional,
excedendo sua capacidade de reserva funcional, resultando em sinais
clínicos de insuficiência hepática. A necrose hepática difusa é a lesão
histopatológica mais consistente detectada em cães e gatos com sinais
de insuficiência hepática aguda (Center, 1997).
Quando a inflamação crônica ocorre em todo o fígado, há perda do
parênquima hepático com distorção da arquitetura hepática que resulta
em fibrose e regeneração nodular do parênquima (Kelly, 1993). A
insuficiência hepática crônica decorrente de diversas causas pode resultar
em uma hepatopatia de estágio terminal caracterizada por fibrose ou
cirrose hepática grave (Johnson, 1997).
5
2.2. Respostas do fígado à lesão
Após a destruição do parênquima hepático, pode ocorrer
regeneração do parênquima, substituição por fibrose e hiperplasia biliar.
O resultado de um insulto hepático depende da natureza e duração da
lesão e da sobrevivência do paciente (Cullen & MacLachlan, 2001).
2.2.1. Regeneração hepatocelular
O fígado possui grande reserva funcional e capacidade
regenerativa. Após hepatectomia de 70%, o fígado pode regenerar sua
massa e funcionamento originais num período de seis semanas (Center,
1997; Grompe, 2004), porém com uma forma diferente da original (Kelly,
1993).
Em todos os órgãos, a regeneração é um processo fisiológico
controlado que é estimulado pela necessidade de maior quantidade de
tecido funcional e é encerrado quando essa demanda aumentada é
atingida (Roth, 1995). A regeneração hepática deve ser considerada uma
resposta natural do fígado às agressões, mas há certas limitações nesse
processo, que depende de que as áreas afetadas possuam adequado
suprimento sangüíneo, drenagem livre de bile e arquitetura hepática
normal, possuindo colunas de células em regeneração com orientação do
arcabouço original de reticulina. Os hepatócitos proliferantes podem diferir
dos hepatócitos normais em algumas de suas reações enzimáticas, mas
há evidências de que eles sofram diferenciação e, dessa forma, podem
substituir aqueles hepatócitos residuais danificados e restaurar o fígado
normal se a agressão cessar (Kelly, 1993).
Em tecidos que possuem populações de células que se renovam
constantemente, como a epiderme, o intestino e a medula óssea, as
células-tronco são parte de um compartimento proliferativo responsável
6
pelo repovoamento celular. Em órgãos como o fígado, que possui células
de longa duração, a necessidade de um compartimento de células-tronco
não é evidente, já que após uma agressão, as células diferenciadas
residuais sofrem divisão e reconstroem a massa hepática. A substituição
dos hepatócitos perdidos ocorre principalmente pela divisão mitótica dos
hepatócitos periportais (Kelly, 1993; Grompe, 2004; Palmes & Spiegel,
2004).
Os princípios da regeneração hepática estão sendo usados como
referência no tratamento da cirrose hepática nos humanos. A maioria dos
estudos sobre a regeneração hepatocelular é baseada em experimentos
com ratos, onde até dois terços do fígado são retirados (Kelly, 1993;
Cullen & MacLachlan, 2001; Grompe, 2004; Palmes & Spiegel, 2004).
Modificações na proporção de tecido hepático excisado podem alterar a
resposta regenerativa. A ressecção de quantidades maiores do fígado,
por exemplo, 90%, causa complicações da insuficiência hepática aguda,
como encefalopatia ou coagulopatia. Estudos da regeneração
hepatocelular após hepatectomia parcial em cães e suínos é uma prática
incomum, principalmente nos Estados Unidos, devido a questões éticas,
embora essas espécies tenham maiores vantagens no estudo da cirrose
em humanos, no que diz respeito à anatomia e fisiologia, quando
comparados aos ratos, os quais possuem grandes diferenças no tamanho
e anatomia do fígado e também metabolismo hepático mais rápido
(Palmes & Spiegel, 2004).
Outras fontes de estudo da regeneração hepática, além da
hepatectomia parcial, são feitos com a ligação de um ramo da veia porta,
privação de proteína, indução de necrose por agentes virais ou químicos,
transplante heterotrópico, experimentos com circulação cruzada e cultura
de hepatócitos (Wight, 1994).
Entre as substâncias químicas utilizadas como modelos para o
estudo da regeneração hepatocelular estão o tetracloreto de carbono
(CCl
4
) (Palmes & Spiegel, 2004) que induz necrose centrolobular aguda
7
seguida de regeneração completa após interrupção; a D-Galactosamina
que induz lesão hepática aguda; a tioacetamida que é utilizada para
induzir cirrose ou encefalopatia hepática aguda; o acetaminofen que
causa necrose hepatocelular massiva reversível; e o etanol. Entre as
espécies que já foram submetidas a esses experimentos estão
camundongos, ratos, coelhos, cães e suínos (Palmes & Spiegel, 2004).
A regeneração hepática ocorre por hiperplasia compensatória, não
havendo novo desenvolvimento de um ou mais lóbulos perdidos,
ocorrendo apenas aumento no tamanho dos lóbulos remanescentes
(Wight, 1994; Center, 1997). A hiperplasia hepática compensatória está
mais relacionada com necessidades funcionais do que com necessidades
anatômicas, ou seja, após hepatectomia parcial, há aumento do número
dos hepatócitos remanescentes, mas não há qualquer restituição da
macro-anatomia normal do fígado (Palmes & Spiegel, 2004).
Em casos de aumento fisiológico da demanda, a massa hepática
aumenta quando a carga metabólica não pode ser acomodada por
diferenciação adaptativa (hipertrofia) assim, esse aumento ocorre por
hiperplasia de hepatócitos. Entretanto, ainda não está claro se a resposta
hipertrófica induzida difere biologicamente da proliferação regenerativa,
ou se o reparo é mediado pelos mesmos sinais químicos (Kelly, 1993).
Também não está totalmente determinado como é iniciado e encerrado o
crescimento hepático (Center, 1997; Palmes & Spiegel, 2004), entretanto,
alguns autores (Cullen & MacLachlan, 2001) afirmam que uma vez que a
massa hepática tenha atingido o tamanho normal, macrófagos liberam o
fator de crescimento transformador-β (TGF-β) que promove a interrupção
da proliferação dos hepatócitos.
O hepatócito possui uma capacidade única de restauração da
massa hepática após uma ampla variedade de agressões diferentes,
como uma lesão química ou viral, ou até mesmo após ressecção cirúrgica
(Wight, 1994), mas, quando a habilidade dos hepatócitos em se dividir e
substituir o tecido hepático danificado estiver comprometida, uma
8
subpopulação de células não-parenquimatosas, conhecidas como células
ovais, são induzidas a proliferar. Essas células são consideradas um
compartimento de células-tronco facultativo (Lowes, et al., 2003;
Yoshioka, et al., 2004). No fígado normal essas células são quiescentes,
existem em pequeno número e circundam as áreas periportais. Após uma
agressão hepática grave e prolongada elas proliferam (Lowes, et al.,
2003). A expressão células ovais deve-se à forma do seu núcleo (Kelly,
1993; Lowes, et al., 2003). As células ovais são resistentes aos efeitos
hepatotóxicos e carcinogênicos, e, quando induzidas a proliferar, são
vistas nas regiões periportais e infiltrando o parênquima ao longo dos
canalículos, entre os cordões de hepatócitos (Lowes, et al., 2003).
As células ovais são consideradas uma população celular
heterogênea, pois expressam diferentes combinações de marcadores
fenotípicos, tanto para hepatócitos como para epitélio colangiolar. Ultra-
estruturalmente, em pacientes com doença hepática crônica, podem ser
identificados três tipos de células ovais, de acordo com suas
características morfológicas e localização. As células ovais do tipo I, que
possuem um fenótipo primitivo, localizam-se próximas aos ductos biliares
proliferantes e aparecem arranjadas em um padrão acinar circundando
hepatócitos. As células ovais do tipo II, que possuem as mesmas
características fenotípicas das células do tipo I, entretanto, estão
localizadas exclusivamente em áreas de proliferação de ductos biliares,
próximas às células de pequenos ductos; e, finalmente, as células ovais
do tipo III, que também possuem as mesmas características gerais das
células ovais do tipo I, mas com fenótipo de hepatócitos maduros,
incluindo um núcleo proeminente e citoplasma volumoso (Lowes, et al.,
2003).
Assim, as células ovais representam uma população de células
pluripotentes, com capacidade de diferenciarem-se em hepatócitos e
células epiteliais dos colangíolos (Kelly, 1993; Lowes, et al., 2003) e, sob
9
certas condições, também podem diferenciar-se em células epiteliais
pancreáticas e intestinais (Lowes, et al., 2003).
A regeneração pode ser rápida após uma lesão tóxica que destrói
grande parte do parênquima hepático, pois nesses casos o arcabouço de
colágeno tipo III é mantido e a conformação e a massa original podem ser
restauradas (Kelly, 1993). Necrose hepática extensa geralmente é
seguida por regeneração do parênquima sem fibrose, desde que o
arcabouço de reticulina da porção afetada permaneça intacto e que não
haja colapso como na necrose hepática massiva (Cullen & MacLachlan,
2001). Esta é uma reação fundamental do fígado à agressão e significa
que a perda de grande quantidade de hepatócitos pode ser
completamente recuperada e o fígado poderá retornar inteiramente ao
normal (Wight, 1994). No entanto, na necrose massiva ou quando a lesão
for repetitiva, as áreas afetadas irão colapsar após a remoção dos
hepatócitos necróticos, resultando numa cicatriz (cicatrização pós-
necrótica ou cirrose pós-necrótica) (Cullen & MacLachlan, 2001).
Se a integridade estrutural do fígado for danificada durante a
agressão celular, a regeneração poderá ser desordenada e embora a
massa hepática possa retornar ao seu tamanho normal, as relações
estruturais da arquitetura hepática não serão restauradas e a regeneração
será nodular (Wight, 1994), isto é, quando a necrose hepática é contínua,
o fígado tentará regenerar sua massa funcional, mas o esforço
regenerativo prolongado e a presença de dano na matriz extracelular
normal do fígado freqüentemente resultam em proliferação nodular do
parênquima com distorção da arquitetura normal do fígado (Cullen &
MacLachlan, 2001). Essa nodularidade pode ser causada pela constrição
das faixas de tecido fibroso (Kelly, 1993).
O padrão de regeneração pode ser multifocal e nodular ou difuso,
dependendo do tipo morfológico do insulto hepático. Em experimentos
realizados com animais após administração de substâncias químicas
hepatotóxicas, a regeneração na forma de nódulos ocorre como resposta
10
à lesão e há regressão desses nódulos após a suspensão da droga. Os
nódulos aparecem entre faixas de fibrose ou focos de tecido hepático
necrótico, freqüentemente com arquitetura distorcida, poucos espaços-
porta e vacuolização dos hepatócitos que formam o nódulo, como
resposta à deficiência de suprimento sangüíneo adequado (Roth, 1995).
Os mecanismos de regeneração têm sido estudados em fígados
normais há mais de 100 anos, mas até hoje existem algumas dificuldades
em sua interpretação. Entre essas dificuldades pode-se citar: 1) que tanto
fatores positivos quanto negativos podem regular a proliferação dos
hepatócitos; 2) esses fatores, assim como os seus locais de síntese,
podem ser o fígado [no parênquima ou em células não-parenquimatosas
(células ovais)] ou outros tecidos; 3) a resposta de crescimento é
específica para o fígado, indicando que as substâncias são liberadas
localmente ou os efeitos são verdadeiramente fígado-específicos; 4) os
hepatócitos podem necessitar adquirir receptores específicos para
tornarem-se capazes de responder aos estímulos de regeneração; e por
último, 5) a presença de fatores de crescimento no soro necessariamente
não implica em causa e efeito, pois esses fatores podem ter acumulado
devido à redução da massa hepática (Wight, 1994).
O controle da regeneração envolve três fases distintas:
estimulação ou iniciação, promoção e terminação (Wight, 1994).
Aproximadamente 12 a 14 horas após a hepatectomia parcial os
hepatócitos são estimulados pelo insulto a moverem-se da fase de
repouso (G
0
) e entrar na fase de estimulação (G
1
) (Palmes & Spiegel,
2004). A seguir ocorre a síntese de DNA (fase S) e mitose entre 14 e 36
horas (Wight, 1994). Devido ao início da síntese máxima de DNA ocorrer
24 horas após a hepatectomia parcial, esse período permite a
investigação dos eventos extracelulares e intracelulares que fazem com
que os hepatócitos adultos passem da fase G
0
para a fase G
1
, ou da fase
G
1
para a fase S (Palmes & Spiegel, 2004). A quantidade de DNA
11
sintetizado é proporcional ao grau de lesão aos hepatócitos, mas é menor
e ocorre com menos intensidade em animais velhos (Wight, 1994).
A proliferação dos hepatócitos inicia na área periportal (zona 1) e,
depois de um intervalo de 24 horas, os hepatócitos da área centrolobular
(zona 3) começam a proliferar. Aproximadamente sete dias após a
hepatectomia parcial já podem ser identificadas estruturas lobulares
típicas (Palmes & Spiegel, 2004). Células não-parenquimatosas também
proliferam, mas somente após um período de aproximadamente 24 horas.
A regeneração cessa quando o fígado atinge seu tamanho de massa
necessário (Wight, 1994).
A identificação dos sinais de membrana que fazem com que os
hepatócitos sejam estimulados a entrar na fase G
1
permanece incerta. A
concentração do fator de crescimento epidermal (EGF) e do fator de
crescimento transformador-α (TGF-α) aumentam rapidamente no fígado
minutos após a hepatectomia parcial. Esses fatores utilizam o mesmo
receptor e promovem o início da replicação in vitro, porém, tentativas de
bloquear a regeneração com anticorpos contra EGF não têm apresentado
sucesso. Mais recentemente, outro fator, o fator de crescimento de
hepatócitos (HGF), tem sido seqüenciado e mostrou ser idêntico a outro
fator, a hepatoproteína A. O HGF é produzido no fígado, provavelmente
pelas células de Ito (também chamadas células estreladas hepáticas,
células perissinusoidais, lipócitos e células armazenadoras de gordura),
mas também está amplamente distribuído em vários tecidos e tipos
celulares, independentemente da sua atividade regenerativa, isto é, o
HGF pode estar relacionado a muitas outras funções, e não só apenas
com a regeneração hepatocelular (Wight, 1994).
Insulina, glucagon e EGF promovem o crescimento in vivo e in vitro
e agem sinergicamente na segunda fase da regeneração hepática.
Quando o fígado atinge o tamanho de massa necessário, sinais inibitórios
do crescimento hepático são liberados. O TGF-β, encontrado em células
endoteliais do fígado, age inibindo a proliferação dos hepatócitos. Estudos
12
recentes têm tentado provar que outros fatores inibitórios podem estar
envolvidos na inibição da proliferação dos hepatócitos. Os fatores que
controlam a proliferação das células não-parenquimatosas do fígado
ainda são desconhecidos (Wight, 1994).
Apesar dos mecanismos que causam o encerramento do
crescimento do fígado ainda não estarem completamente esclarecidos
(Center, 1997; Palmes & Spiegel, 2004), se eventualmente o crescimento
hepático exceder o tamanho normal, essa massa excedente é reduzida
por apoptose (Wight, 1994) ou por reversão atrófica das células para um
fenótipo normal (Kelly, 1993).
2.2.2. Fibrose
A fibrose hepática é o resultado da maioria das lesões hepáticas
crônicas e representa um desafio clinico comum em todo o mundo (Beyon
& Iredale, 2000). A fibrose hepática é uma resposta curativa e reversível à
injúria e caracteriza-se pelo aumento da deposição de matriz extracelular
(Friedman, 1993; Iredale & Beyon, 1998; Cullen & MacLachlan, 2001;
Safadi & Friedman, 2002; Palmes & Spiegel, 2004; Pinzani & Rombouts,
2004; Watson, 2004) ou formação de uma cicatriz subseqüente a uma
lesão crônica (Safadi & Friedman, 2002).
O significado da fibrose depende dos seus efeitos sobre a função
hepática e sua reversibilidade. Os estágios iniciais da formação da fibrose
podem responder a tratamentos anti-fibróticos ou à remoção da causa da
lesão, mas estágios muito avançados de fibrose são geralmente
irreversíveis (Cullen & MacLachlan, 2001). No entanto, alguns autores
(Beyon & Iredale, 2000) acreditam que a resolução da fibrose, mesmo em
estágios avançados, como na cirrose, é possível através da compreensão
da natureza e da origem da matriz extracelular fibrótica, dos métodos
pelos quais a matriz extracelular é degradada e dos processos essenciais
que ocorrem quando a fibrose sofre resolução com restauração da
13
arquitetura hepática normal, proporcionando o estabelecimento de
terapias anti-fibróticas efetivas.
Geralmente, uma lesão hepática aguda é completamente
reversível, contanto que a placa limitante não tenha sido rompida e a
fonte da injúria tenha cessado. Para que uma lesão aguda se torne
crônica, o fator iniciador, ou as alterações produzidas no fígado devem ter
longa duração. A resposta do fígado será uma hepatite crônica com
fibrose e cicatrização que representa a “via final comum” para uma
variedade de insultos, tanto no homem como nos animais (Watson, 2004).
Qualquer insulto grave o suficiente para causar necrose hepatocelular
com subseqüente regeneração poderá resultar em formação local de
fibrose (Kelly, 1993).
Em humanos, o acúmulo progressivo de matriz extracelular no
fígado, como conseqüência de dano celular repetido, está relacionado
principalmente à hepatite pelos vírus da hepatite B e C, hepatite induzida
por drogas ou substâncias tóxicas, e causas metabólicas e auto-imunes
(Pinzani & Rombouts, 2004).
A fibrose hepática, independente da causa, é caracterizada pelo
aumento dos constituintes da matriz extracelular que coletivamente irão
formar a cicatriz hepática. Essa cicatriz decorre principalmente do drástico
aumento na quantidade de colágeno tipo I, mas colágeno tipo III
(Friedman, 1993; Iredale & Beyon, 1998; Cullen & MacLachlan, 2001;
Pinzani & Rombouts, 2004) e colágeno tipo IV (Iredale & Beyon, 1998;
Cullen & MacLachlan, 2001; Pinzani & Rombouts, 2004; Watson, 2004),
também são produzidos, mas em menor proporção quando comparados
com o colágeno tipo I (Friedman, 1993; Pinzani & Rombouts, 2004).
Outros componentes da matriz extracelular encontrados nas áreas de
fibrose incluem proteoglicanos, fibronectina e hialuronan (Friedman, 1993;
Cullen & MacLachlan, 2001).
No fígado normal, os colágenos fibrilares tipo I e III, estão
confinados primariamente ao tecido conjuntivo dos espaços-porta e
14
imediatamente ao redor da veia centrolobular. O colágeno não-fibrilar tipo
IV é o tipo mais abundante nos sinusóides. Pequenas quantidades de
colágeno e outros componentes da matriz extracelular, produzidos pelas
células de Ito, células endoteliais e hepatócitos, constituem a estrutura
reticular normal dos sinusóides (Cullen & MacLachlan, 2001).
Há fortes evidencias de que as células de Ito sejam o ponto central
do processo de desenvolvimento da fibrose e a principal fonte de
proteínas fibrilares e não-fibrilares da matriz extracelular (Cenacchi, et al.,
1983; Iredale & Beyon, 1998; Beyon & Iredale, 2000; Cullen &
MacLachlan, 2001; Iredale, 2001; Safadi & Friedman, 2002; Pinzani &
Rombouts, 2004; Watson, 2004). No fígado normal, as células de Ito são
células não-parenquimatosas, quiescentes, localizadas no espaço de
Disse, entre os hepatócitos e as células endoteliais dos sinusóides, e são
caracterizadas por possuírem grandes vacúolos no citoplasma contendo
ésteres de retinol. As células de Ito são a principal fonte de vitamina A
para o fígado (Friedman, 1993; Iredale & Beyon, 1998; Cullen &
MacLachlan, 2001; Safadi & Friedman, 2002; Watson, 2004). Essas
células são análogas às células perivasculares de outros órgãos, como as
células mesangiais do rim. Tanto no fígado normal, como no fígado
fibrótico, as células de Ito são a principal fonte de matriz extracelular.
Fibroblastos periportais contribuem em menor grau à produção da matriz
extracelular (Friedman, 1993).
As células de Ito quiescentes sintetizam pouca quantidade de
matriz extracelular, mas após uma lesão hepática crônica, ocorre ativação
das células de Ito quiescentes, tornando-as a maior fonte de colágeno e
outras proteínas da matriz extracelular que são depositadas no processo
de formação da fibrose (Iredale & Beyon, 1998).
A ativação das células de Ito é caracterizada por aumento do
tamanho celular e proliferação local, com aumento do retículo
endoplasmático rugoso, perda dos seus vacúolos de ésteres de retinol e
transformação fenotípica para células semelhantes a miofibroblastos, que
15
são positivas para alfa-actina do músculo liso, que lhes confere
capacidade contrátil (Cenacchi, et al., 1983; Friedman, 1993; Beyon &
Iredale, 2000; Crawford, 2004; Watson, 2004). Essa característica
contrátil contribui para a patogênese da hipertensão portal intra-hepática,
por alterações nos sinusóides e no fluxo sangüíneo (Watson, 2004). As
células de Ito ativadas impedem o fluxo sangüíneo porta tanto pela
constrição dos sinusóides, como pela contração observada no fígado
cirrótico, pois os feixes de colágeno típicos dos fígados em estágio
terminal contêm grande número de células de Ito ativadas (Safadi &
Friedman, 2002; Pinzani & Rombouts, 2004).
As células de Ito ativadas (também denominadas células
transicionais) têm capacidade de sintetizar colágeno tipo I, III e IV,
(Friedman, 1993), laminina, sulfato de condroitina, proteoglicanos (Cullen
& MacLachlan, 2001), undulin, elastina, dermatan e hialuronan (Beyon &
Iredale, 2000).
No cão e no rato, mas não no homem, as células de Ito ativadas
expressam desmina, um filamento intermediário do citoesqueleto, que é
característico das células musculares (Cullen & MacLachlan, 2001). A
identificação de características semelhantes as das células musculares
lisas permite que as células de Ito ativadas controlem o diâmetro dos
sinusóides e conseqüentemente o fluxo sangüíneo através dos sinusóides
durante a lesão hepática (Friedman, 1993; Cullen & MacLachlan, 2001).
A ativação das células de Ito consiste de duas fases principais: a
primeira fase, ou iniciação, e a segunda fase, ou perpetuação (Friedman,
1993; Safadi & Friedman, 2002; Watson, 2004). Na fase de iniciação, a
transformação das células de Ito ocorre devido à estimulação por várias
citocinas, produzidas tanto por células inflamatórias que infiltram no local
da lesão, ou por células que constituem o parênquima hepático, como as
células endoteliais dos sinusóides, células de Kupffer, hepatócitos e
células do epitélio biliar (Cullen & MacLachlan, 2001; Safadi & Friedman,
2002), e também por toxinas, e após dano na matriz extracelular (Cullen &
16
MacLachlan, 2001). A segunda fase da ativação das células de Ito, ou
fase de perpetuação, consiste na proliferação das células de Ito e
secreção de colágeno (Friedman, 1993; Safadi & Friedman, 2002;
Watson, 2004).
Vários estudos têm identificado um grande número de citocinas
envolvidas na estimulação das células de Ito. Entre essas citocinas estão
o fator de crescimento derivado de plaquetas, como o mais potente fator
de crescimento proliferativo (Watson, 2004), e o TGF-β como o fator
fibrogênico mais importante (Bissel et al., 1990; Safadi & Friedman, 2002;
Pinzani & Rombouts, 2004; Watson, 2004).
Em humanos, o influxo de células de Kupffer para a área da lesão
incita a ativação das células de Ito através da secreção de TGF-β e outras
citocinas, mas a função das células de Kupffer como participantes da
fibrogênese em cães tem sido questionada, pois em um estudo com 16
cães com hepatite crônica, não se evidenciou aumento no número das
células de Kupffer no infiltrado inflamatório (Watson, 2004). O TGF-β,
além de ativar as células de Ito, também promove a liberação dos
estoques de ésteres de retinol dos vacúolos presentes no citoplasma
dessas células. As células de Kupffer também secretam fator de
crescimento transformador-alfa (TGF-α) que estimula a proliferação das
células de Ito. As células de Ito são estimuladas pelas células de Kupffer
a secretarem metaloproteinase 9 (MMP-9), que ativa a forma latente do
TGF-β, o qual estimula a síntese de colágeno pelas células de Ito (Safadi
& Friedman, 2002).
As células endoteliais participam da ativação das células de Ito,
tanto pela produção de fibronectina, quanto pela conversão da forma
latente do fator de crescimento transformador-β, para uma forma pró-
fibrogênica (Safadi & Friedman, 2002).
Mediadores inflamatórios liberados de neutrófilos, linfócitos,
plaquetas e hepatócitos necróticos também influenciam na ativação das
células de Ito (Watson, 2004). Em doenças que possuem pouco ou
17
nenhum elemento inflamatório óbvio, como na fibrose idiopática de cães,
na hemocromatose em humanos (Watson, 2004) e na injúria alcoólica dos
babuínos (Friedman, 1993), espécies de oxigênio reativo derivado do
estresse oxidativo celular e liberação de peróxido de lipídio por
neutrófilos, células de Kupffer e hepatócitos necróticos apresentam uma
função importante na estimulação da liberação de citocinas que irão ativar
as células de Ito (Friedman, 1993; Safadi & Friedman, 2002; Watson,
2004). Algumas substâncias, como o acetaldeído, que é o primeiro
metabólito do etanol na cirrose alcoólica, podem induzir ativação direta
das células de Ito (Watson, 2004). Dano às células e mitocôndrias pelos
ácidos biliares na doença hepática colestática também leva à estresse
oxidativo, estimulando a liberação de citocinas (Watson, 2004).
Embora a quantidade de matriz extracelular depositada no fígado
seja semelhante nas diferentes formas de agressão hepática, a
distribuição da deposição do colágeno dentro do lóbulo hepático varia
com a natureza da agressão e influencia na função hepática (Friedman,
1993; Cullen & MacLachlan, 2001). O local da fibrose dentro do lóbulo
hepático pode indicar o tipo de agressão, mas freqüentemente, a lesão
crônica, dependendo da severidade e do tempo de duração, produz
fibrose que acomete todas as partes do fígado (Cullen & MacLachlan,
2001).
Na fibrose perissinusoidal, a deposição de colágeno nos espaços
de Disse tem papel fundamental na função hepática (Friedman, 1993). No
fígado normal, as células endoteliais que revestem o espaço de Disse
impedem o contato dos hepatócitos com o sangue que flui pelos
sinusóides. Essas células de revestimento sinusoidal, além de não
estarem conectadas umas às outras, possuem um espaço de 0,5 µm e
fenestrações que permitem que partículas com diâmetro inferior a 0,5 µm
possam sair da luz do sinusóide com relativa facilidade (Gartner & Hiatt,
1999).
18
O acúmulo subendotelial de colágeno causa perda das
fenestrações das células endoteliais dos sinusóides, processo referido
como “capilarização dos sinusóides”, pois resulta em uma estrutura
vascular que se assemelha a um capilar (Cullen & MacLachlan, 2001). A
fibrose também pode impedir o transporte de solutos entre o espaço
sinusoidal e os hepatócitos (Friedman, 1993). A perda das fenestrações e
a presença de colágeno no espaço de Disse impedem que o plasma entre
em contato com os hepatócitos, e assim, a capacidade do fígado em
carrear para fora os produtos de sua síntese e catabolismo torna-se
severamente comprometida, particularmente a secreção hepatocelular de
albumina, fatores de coagulação e lipoproteínas (Cullen & MacLachlan,
2001; Crawford, 2004). Em humanos a fibrose perisinusoidal é observada
em doenças alcoólicas e metabólicas, como na esteato-hepatite não-
alcoólica (Pinzani & Rombouts, 2004).
O padrão da fibrose varia com o tipo de insulto hepático. A fibrose
centrolobular (periacinar) geralmente está associada à insuficiência
cardíaca congestiva direita ou a lesão tóxica crônica, pois a região
centrolobular é o local de metabolismo da maioria das drogas. Uso
repetitivo de drogas como dimetilnitrosamina e tetracloreto de carbono
podem causar fibrose que se estende da região centrolobular até os
espaços-porta, formando septos que podem se estender pelo parênquima
hepático e também atingir outras áreas centrolobulares. A perda dos
cordões de hepatócitos nas áreas afetadas promove o colapso e
condensação da matriz extracelular residual (Johnson, 1997; Cullen &
MacLachlan, 2001). A insuficiência hepática evidente, decorrente de
congestão passiva crônica e de cirrose cardíaca, é ocorrência rara em
cães e gatos (Johnson, 1997).
Fibrose periportal (centroacinar) resulta de lesão inflamatória
crônica ou lesão causada por um pequeno grupo de toxinas que afetam
os hepatócitos periportais. O termo fibrose em ponte é aplicado quando a
fibrose se estende de um espaço porta a outro ou de um espaço porta a
19
uma veia centrolobular (Cullen & MacLachlan, 2001). Na hepatite viral
crônica em humanos, a inflamação que é predominantemente periportal
evolui para fibrose periportal, ou também fibrose em ponte portal-central
(Friedman, 1993; Pinzani & Rombouts, 2004). Em cães idosos, algumas
vezes pode-se observar aumento na quantidade de tecido fibroso nas
regiões periportais. Essa fibrose periportal tem etiologia desconhecida,
não está associada com doença clínica aparente, mas pode causar
confusão durante o exame histológico de cães dessa faixa etária (Roth,
1995).
Cicatriz pós-necrótica é uma expressão que designa um único
evento de necrose hepatocelular difusa, geralmente centrolobular a
massiva, que não é seguida por resposta regenerativa, mas por fibrose e
condensação do estroma de tecido conjuntivo preexistente que resulta na
formação de espessos feixes de tecido conjuntivo (Kelly, 1993; Cullen &
MacLachlan, 2001). O tecido fibroso é, basicamente, a condensação da
estrutura de tecido conjuntivo preexistente, e não um aumento na
produção de colágeno. Corantes especiais, como o tricrômico de Masson,
a solução de van Gieson, ou a preparação para reticulina, podem ser
utilizados para a avaliação mais adequada do conteúdo hepático de
colágeno, e sua distribuição no interior do fígado (Johnson, 1997).
A fibrose portal, também chamada fibrose biliar, está associada à
inflamação crônica da região portal e geralmente é observada em cães
com hepatite crônica e em gatos com colângio-hepatite crônica (Johnson,
1997). A fibrose biliar está centrada nos ductos biliares dos espaços-
porta (Kelly, 1993; Cullen & MacLachlan, 2001) e ocorre tanto pela
proliferação de ductos biliares reativos como pela proliferação de células
de Ito ativadas na região periductular. Algumas vezes a fibrose tende a
estender-se de um espaço porta a outro (Pinzani & Rombouts, 2004).
Uma condição conhecida como fibrose hepática idiopática (mas
não a cirrose verdadeira) é uma afecção de causa desconhecida, que
está associada à insuficiência hepática crônica e à hipertensão portal.
20
Cães jovens são os animais principalmente afetados, mas as idades
podem variar desde os quatro meses até os sete anos. Fígado pequeno,
firme, irregular e a presença de múltiplos desvios portossistêmicos
adquiridos são aspectos consistentes deste distúrbio. Histologicamente, a
característica principal é a fibrose hepática sem evidência de inflamação.
São detectados diversos padrões de fibrose, como fibrose pericelular
difusa, periportal ou centrolobular. Sinais clínicos de anorexia, perda de
peso, ascite e encefalopatia hepática são atribuídos à hipertensão portal e
aos muitos desvios portossistêmicos adquiridos. O prognóstico
geralmente é sombrio quando estão presentes sinais francos de
insuficiência hepática; entretanto, alguns cães sobrevivem por até 4 anos
(Van Den Ingh & Rothuizen, 1982; Rutgers et al., 1993; Johnson, 1997).
Em humanos, nas doenças hepáticas crônicas que evoluem para
cirrose, um acúmulo significativo de matriz extracelular é observado
apenas após um curso clínico de vários anos a décadas. Na grande
maioria dos pacientes com hepatite crônica pelo vírus da hepatite C há
um período de latência de aproximadamente 10 a 15 anos entre a
infecção pelo vírus da hepatite C e a detecção de estágios mínimos de
fibrose. Contudo, uma progressão rápida da fibrose, referida como fibrose
fulminante é observada em crianças com atresia biliar ou colestase intra-
hepática familiar progressiva (Pinzani & Rombouts, 2004).
2.2.3. Hiperplasia de ductos biliares
A proliferação de novos ductos biliares dentro dos espaços-porta e
nas regiões periportais pode resultar de uma resposta não específica a
tipos particulares de agressões ao fígado (Kelly, 1993; Cullen &
MacLachlan, 2001). Em pacientes humanos com doença hepática
alcoólica, a proliferação de ductos biliares intra-hepáticos (reação
ductular) ocorre após necrose hepática massiva. Também se observa
reação ductular em humanos em casos de obstrução biliar extra-hepática
21
de longa duração, em casos de hiperplasia nodular focal, na colestase
crônica, na cirrose biliar primária, e após infecção por Fasciola hepatica
ou Schistosoma mansoni (Yoshioka et al., 2004).
O mecanismo responsável pela proliferação de ductos biliares
ainda é desconhecido (Cullen & MacLachlan, 2001). A proliferação de
ductos biliares é classificada como proliferação de células ovais,
proliferação de células típicas ou proliferação de células atípicas. A
proliferação de ductos biliares a partir de células típicas provavelmente
resulta da proliferação de células do epitélio colunar biliar preexistente, as
quais se tornam alongadas, aumentando a tortuosidade dos ductos
biliares no interior dos espaços-porta, porém com um lúmen bem definido.
Em humanos, a hiperplasia de ductos biliares típica ocorre em pacientes
com colestase obstrutiva aguda grave e na fase inicial da doença
colestática crônica. Em modelos experimentais, esse tipo de proliferação
ductular é observado após ligação do ducto biliar ou hepatectomia parcial,
na intoxicação aguda por tetracloreto de carbono e na intoxicação crônica
com α-naftilisotiocianato (Yoshioka et al., 2004).
A hiperplasia biliar atípica é caracterizada pela proliferação de
células intermediárias (ou intercaladas) que possuem características
fenotípicas de hepatócitos e de colagiócitos. Ultra-estruturalmente, as
células intermediárias lembram colangiócitos por aparecerem circundando
um lúmen estreito com microvilosidades curtas; mas a presença de
grânulos de glicogênio no interior do citoplasma permite a comparação
com hepatócitos (Yoshioka et al., 2004). Estudos sugerem que as células
intermediárias são células pluripotentes que podem se diferenciar em
hepatócitos ou epitélio colangiolar (Kelly, 1993), porém, em um estudo
realizado em cães (Yoshioka et al., 2004), as células intermediárias
possuem pouca atividade proliferativa e não apresentam características
de células-tronco, sugerindo que a proliferação de ductos biliares atípica,
neste estudo, é derivada de metaplasia de hepatócitos.
22
A proliferação atípica de ductos biliares consiste na formação de
ductos biliares adjacentes ao parênquima hepático, arranjados em
cordões que se assemelham aos cordões de hepatócitos, com um lúmen
pouco definido, delineado por células com citoplasma esparso. Algumas
vezes os cordões de células que formam os novos ductos biliares podem
aparecer conectados aos cordões de hepatócitos. Em humanos, a reação
ductular atípica ocorre após necrose hepática massiva em pacientes com
doença hepática alcoólica, obstrução biliar extra-hepática de longa
duração, hiperplasia nodular focal e doença colestática crônica como a
cirrose biliar primária e a colangite esclerosante primária (Yoshioka et al.,
2004).
A proliferação de ductos biliares a partir de células ovais, que
ocorre nos estágios iniciais da carcinogênese no fígado do rato, resulta da
formação de estruturas tubulares desorganizadas com um lúmen ductular
pobremente definido. As células ovais podem representar um
compartimento de células-tronco facultativo (Lowes et al., 2003; Yoshioka
et al., 2004).
No fígado normal, as células ovais são quiescentes e estão em
pequeno número circundando as regiões periportais (Lowes et al., 2003;
Yoshioka et al., 2004). Em humanos com hepatite C, particularmente, as
células ovais são vistas associadas ao infiltrado inflamatório, e, tanto as
células mononucleares como polimorfonucleares liberam citocinas
(interleucina-6) e fatores de crescimento (fator de necrose tumoral) que
ativam as células ovais a proliferar (Lowes et al., 2003). As células ovais
são consideradas uma população celular heterogênea, pois possuem
características fenotípicas de hepatócitos e do epitélio colangiolar, com
capacidade de diferenciarem-se em hepatócitos e células epiteliais dos
colangíolos (Kelly, 1993; Lowes et al., 2003), e, como mencionado
anteriormente, sob certas condições, também podem diferenciar-se em
células epiteliais pancreáticas e intestinais (Lowes et al., 2003). A
distinção entre a forma atípica e a proliferação das células ovais não está
23
completamente esclarecida, podendo haver sobreposição entre elas
(Yoshioka et al., 2004).
Hiperplasia biliar pode ocorrer rapidamente, particularmente em
animais jovens, mas geralmente é observada em lesões hepáticas de
longa duração, principalmente após doenças que causam obstrução física
do fluxo normal de bile (Cullen & MacLachlan, 2001), ou como resposta a
determinadas toxinas. Hiperplasia biliar pode ser uma tentativa de
regeneração do parênquima quando os hepatócitos perdem a capacidade
de regeneração (Kelly, 1993).
2.3. Hepatites crônicas em cães e pessoas: uma visão comparada
Hepatite crônica tem sido comumente reconhecida há muitos anos
em cães de várias raças, e é, freqüentemente, encarada como uma
doença frustrante e de prognóstico pobre. No entanto, o fígado possui
notável capacidade de regeneração e estudos recentes em pessoas e
ratos sugerem que a fibrose e a cirrose podem ser reversíveis (Iredale &
Beyon, 1998; Beyon & Iredale, 2000; Watson, 2004).
Em medicina veterinária, a categorização das hepatites é baseada
em uma classificação para as hepatites em pessoas (Dill-Macky, 1995;
Boisclair et al., 2001; Cullen & MacLachlan, 2001). Em 1968, um grupo
internacional de patologistas e clínicos concordaram que a condição
referida como hepatite crônica, uma expressão até então utilizada sem
uma definição histológica nítida, deveria ser subdividida em hepatite
crônica persistente, hepatite crônica lobular e hepatite crônica agressiva
(ou hepatite crônico-ativa). Mas mais tarde a hepatite crônico-ativa foi
também subdividida de acordo com a severidade da lesão, em moderada
e severa. O adjetivo “agressiva” foi preferido ao termo “ativa”, porque
hepatite crônico-ativa era usado pelos clínicos, geralmente para pacientes
com cirrose ativa, enquanto hepatite crônica agressiva era descrita
puramente como diagnóstico morfológico. No entanto, atualmente, a
24
expressão hepatite crônico-ativa tem sido usada amplamente em
medicina humana e veterinária, baseada em um critério morfológico, o
qual não é feito sem uma avaliação histológica (Scheuer, 1994).
A hepatite crônica em cães não é uma entidade única, muitas
causas diferentes podem resultar em inflamação hepática e subseqüente
necrose e fibrose. A gravidade da inflamação é variável e os casos mais
graves podem evoluir para cirrose (Dill-Macky, 1995). Uma inflamação
moderada a grave é característica-chave da hepatite crônica e, como
regra geral, é mais provável que uma inflamação leve (comumente
mononuclear), que fica confinada às regiões portais e não está associada
à necrose hepatocelular ou à fibrose, represente um processo benigno
(Johnson, 1997).
Em humanos, as principais causas de hepatite crônica são a
seqüela de uma infecção fulminante pelo vírus da hepatite B, associado
ou não ao vírus da hepatite D, infecção pelo vírus da hepatite C, doenças
imunomediadas e reações idiosincrásicas a drogas (Scheuer, 1994). A
compreensão das causas da hepatite crônica em humanos tem
progredido exponencialmente desde a identificação do vírus da hepatite B
em 1970. A maioria dos casos de hepatite crônica no homem tem
etiologia e prognóstico bem definidos. Em contraste, o entendimento das
causas de hepatite crônica em cães tem evoluído muito pouco nos últimos
30 anos, assim, a maioria das hepatopatias crônicas permanece como
“idiopáticas”, sem tratamento específico e com prognóstico impreciso
(Hardy, 1985; Boisclair et al., 2001; Tostes & Bandarra, 2004; Watson,
2004).
Em humanos, a hepatite crônica persistente está relacionada à
infecção pelo vírus de hepatite B ou C (Scheuer, 1994) ou é induzida por
drogas (Hardy, 1985). Essa entidade é caracterizada por infiltrado
inflamatório constituído predominantemente por linfócitos que se
localizam nos espaços-porta, mas sem necrose em saca-bocado.
Clinicamente, a hepatite crônica persistente é associada ao aumento das
25
aminotransferases por um período superior a seis meses. Nessa
condição, a arquitetura lobular é preservada e fibrose periportal leve pode
estar presente, mas sem evidência de cirrose (Hardy, 1985; McGee,
1992; Scheuer, 1994; Dill-Macky, 1995). As alterações hepáticas podem
persistir por anos antes que haja remissão espontânea (Hardy, 1985).
Embora não haja nenhuma publicação de uma doença semelhante à
hepatite crônica persistente em cães (Hardy, 1985; Johnson, 1997), um
estudo (Hardy, 1985) avaliou um grande número de cães com hepatite
periportal moderada de etiologia desconhecida e alterações bioquímicas
de inflamação hepática que persistiram por meses a anos. Esses cães
eram geralmente assintomáticos, a doença não progrediu e muitos casos
resolveram-se espontaneamente.
Assim como a hepatite crônica persistente, a causa da hepatite
crônica lobular em humanos também é a infecção pelo vírus de hepatite B
ou C (McGee, 1992; Scheuer, 1994). A expressão hepatite crônica lobular
foi introduzindo em 1971 para descrever uma lesão caracterizada por
necrose lobular e inflamação, semelhante a observada na hepatite aguda
clássica humana, mas com evolução crônica. O diagnóstico de hepatite
crônica lobular só pode ser realizado após considerar a história clínica do
paciente e o tempo de evolução da doença (McGee, 1992). Essa entidade
é caracterizada por necrose dos lóbulos hepáticos e inflamação portal e
periportal. Nesses casos, os hepatócitos da placa limitante estão intactos,
a estrutura lobular é preservada e há mínima fibrose periportal e a
progressão para hepatite crônico-ativa é improvável (Dill-Macky, 1995).
Tanto a hepatite crônica persistente como a hepatite crônica lobular
podem resolver-se espontaneamente e geralmente não requerem
tratamento (Hardy, 1985; Dill-Macky, 1995).
A hepatite crônico-ativa em humanos é a forma mais grave das
hepatites crônicas (McGee, 1992) e tem sido associada a infecções virais
(vírus da hepatite B ou C), hepatites auto-imunes e reações
idiosincrásicas a drogas (Hardy, 1985; Scheuer, 1994; Watson, 2004).
26
Algumas vezes, a distinção entre hepatite crônico-ativa progressiva e
hepatite persistente crônica é feita, embora, em alguns casos, a mesma
etiologia (por exemplo, viral) poderia causar ambas as lesões (Johnson,
1997).
Outras doenças inflamatórias crônicas do fígado em humanos que
podem progredir para cirrose e que possuem características em comum
com a hepatite crônico-ativa incluem desordens metabólicas, assim como
a doença de Wilson (intoxicação crônica pelo cobre), deficiência de alfa-1-
antitripsina, ingestão crônica de etanol e hemocromatose; doenças
crônicas do trato biliar, em particular a cirrose biliar primária; e desordens
gastrintestinais, como a pancreatite e algumas doenças intestinais
crônicas, que podem induzir colangite periportal e serem confundidas com
hepatite crônico-ativa (Hardy, 1985).
A característica morfológica típica de hepatite crônico-ativa é a
necrose em saca-bocado (Hardy, 1985; Dill-Macky, 1995; Scheuer, 1994;
Johnson, 1997; Cullen & MacLachlan, 2001), associada a uma inflamação
característica (McGee, 1992; Dill-Macky, 1995). Outras alterações
observadas incluem necrose com distribuição lobular diferentes,
degeneração gordurosa, bilestase, proliferação de ductos biliares, fibrose
progressiva, regeneração do parênquima em padrão de células-roseta e
colapso lobular (Hardy, 1985; McGee, 1992; Scheuer, 1994; Dill-Macky,
1995). Necrose em ponte evidencia a forma mais grave da hepatite
crônico-ativa e está associada com sua progressão para cirrose (Hardy,
1985; Dill-Macky, 1995).
O conceito de necrose em saca-bocado foi introduzido em 1965 e é
definido como a destruição dos hepatócitos que estão na placa limitante
ou próximos a ela. Como o processo geralmente é irregular e a agressão
ao fígado promove a destruição dos hepatócitos um a um, a denominação
“em saca-bocado” ou “comido aos pedaços”, traduz o padrão da lesão
(Wight, 1994). A placa limitante refere-se a uma fila de cordões de
hepatócitos que circundam os espaços-porta (Hardy, 1985; Cullen &
27
MacLachlan, 2001). Alguns autores (Scheuer, 1994) utilizam as
expressões “necrose da interface” e “hepatite da interface” para descrever
a perda gradual do parênquima hepático visto na necrose em saca-
bocado.
A inflamação da hepatite crônico-ativa inicia nos espaços-porta e
estende-se para o interior do parênquima lobular hepático. Nesse
processo de expansão, os hepatócitos da placa limitante são destruídos
(Hardy, 1985) e os hepatócitos adjacentes a essas áreas são circundados
principalmente por linfócitos (McGee, 1992), mas plasmócitos e
macrófagos também podem ser vistos (Hardy, 1985; Dill-Macky, 1995;
Scheuer, 1994; Cullen & MacLachlan, 2001). Neutrófilos podem ser vistos
freqüentemente em pequeno número nas áreas de proliferação de ductos
biliares (Scheuer, 1994).
Em regiões onde há necrose em saca-bocado, os hepatócitos
circundados por linfócitos são seqüestrados do restante do parênquima
de forma individual ou em pequenos grupos (McGee, 1992). Esses
hepatócitos podem sobreviver e sofrer divisão, dando origem a estruturas
semelhantes a glândulas chamadas células-roseta, que são vistas, com
freqüência, circundadas por septos fibrosos, e interpretadas como
tentativas de regeneração (Hardy, 1985; McGee, 1992; Dill-Macky, 1995;
Scheuer, 1994). A aparência dos hepatócitos tipo células-roseta é
variada, alguns podem apresentar citoplasma claro e vesicular, enquanto
outras células são do tipo oncocítico, com citoplasma densamente
eosinofílico devido à abundante quantidade de mitocôndrias (Scheuer,
1994). Evidência histológica de cirrose pode não estar presente no
momento do diagnóstico, mas as lesões freqüentemente progridem para
cirrose macronodular, insuficiência hepática e morte (Hardy, 1985).
Os hepatócitos da necrose em saca-bocado morrem
provavelmente por apoptose (McGee, 1992; Scheuer, 1994) mediada
imunologicamente (McGee, 1992; Wight, 1994). O mecanismo envolve
um dano direto ao hepatócito pela deposição de complexos antígeno-
28
anticorpo ou a cooperação entre macrófagos e linfócitos T (Kelly, 1993). A
necrose em saca-bocado é classificada em necrose em saca-bocado
clássica e necrose em saca-bocado biliar. A necrose em saca-bocado
clássica enquadra-se no que foi descrito anteriormente, em que uma base
imunológica faz com que os antígenos dos hepatócitos atuem como alvos
para o sistema imune. Os hepatócitos da zona 1 do ácino são os
primeiros a serem afetados, pois estão em uma localização que os torna
mais vulneráveis aos linfócitos que emergem dos vasos. A necrose em
saca-bocado biliar corresponde à lesão descrita na colestase e está
associada a todas as formas de doença biliar, onde as células da zona 1
do ácino são principalmente afetadas devido a interferências no fluxo da
bile dos canalículos para o interior dos ductos portais. Os hepatócitos da
placa limitante demonstram degeneração gordurosa e o citoplasma
freqüentemente pode conter pigmento biliar e/ou corpúsculos de Mallory.
Macrófagos com citoplasma espumoso e neutrófilos estão presentes, mas
linfócitos não são geralmente vistos (Wight, 1994).
O estágio final da hepatite crônico-ativa é a cirrose ativa. Células
inflamatórias são substituídas por fibrose em áreas de necrose em ponte,
nódulos de regeneração aparecem disseminados pelo fígado, com
evidente distorção da arquitetura normal. Em alguns casos, os pacientes
são diagnosticados somente neste estágio da doença, o que torna difícil a
confirmação de que essas alterações resultem de um quadro de hepatite
crônico-ativa (Hardy, 1985).
Alguns autores citam que o uso da expressão hepatite crônico-
ativa tem causado confusões na área médica e, atualmente, estão em
curso tentativas de redefinição na nomenclatura, com base na etiologia
subjacente da hepatite crônica e não apenas nos aspectos histológicos
(necrose em saca-bocado). Assim, foi recomendado o abandono das
expressões “hepatite crônico-ativa”, e todas as suas implicações
concomitantes, e “hepatite persistente crônica” em medicina veterinária.
Em seu lugar deverá ser introduzida apenas a expressão “hepatite
29
crônica”. Se uma etiologia específica ou predileção racial for identificada,
esse achado deverá ser indicado, como, por exemplo, a hepatite crônica
associada ao cobre dos Bedlington Terrier e a hepatite crônica dos
Doberman Pinscher. Se a causa é desconhecida deverá ser usada a
expressão “hepatite crônica idiopática” e o distúrbio poderá ser melhor
caracterizado por aspectos morfológicos descritivos, como hepatite
periportal crônica e hepatite lobular dissecante crônica (Johnson, 1997).
2.4. Hepatite crônica em cães
Hepatite crônica é uma expressão pobremente entendida em cães
e tem sido utilizada para descrever uma grande variedade de doenças
inflamatórias do fígado. Em humanos, hepatite crônica refere-se a uma
condição histológica claramente definida, caracterizada por infiltrado
inflamatório mononuclear ou misto no fígado, com necrose em saca-
bocado e graus variáveis de fibrose combinados com evidência clínica ou
bioquímica de disfunção hepática sem melhora por pelo menos seis
meses (Watson, 2004). Outros autores afirmam que um período de 10 a
12 semanas de evidências de doença hepática ativa persistente é o
suficiente para aplicar o termo hepatite crônica em humanos (Hardy,
1985).
Em cães, o jargão hepatite crônica tem sido freqüentemente
utilizado para descrever qualquer doença hepática inflamatória com
elevação persistente das enzimas hepáticas, principalmente a alanina
aminotransferase (ALT), por um longo período de tempo. No entanto, em
cães, esse período de tempo não é bem determinado, pois como os cães
possuem um tempo de vida relativamente curto, a definição para
humanos de seis meses de persistência de alterações na bioquímica
hepática é um parâmetro que não pode ser relacionado fidedignamente.
Alguns autores sugerem um período de quatro meses de evidências
clínicas ou bioquímicas de alteração hepática como definição de hepatite
30
crônica em cães (Watson, 2004), entretanto, outro autor (Strombeck,
1976) sugere um período de três meses para designar que um cão sofre
de uma doença hepática crônica.
Durante vários anos, um grande número de diferentes agentes
etiológicos foram identificados como causadores de hepatite crônica em
cães, assim como várias raças de cães parecem ter predisposição
genética para o desenvolvimento de algumas doenças inflamatórias
crônicas no fígado (Hardy, 1985).
Entre as causas de hepatite crônica em cães estão a infecção pelo
adenovírus-1 da hepatite canina (CAV-1), a leptospirose, a infecção pelo
agente da hepatite canina de células acidofílicas (Dill-Macky, 1995)
(possivelmente um vírus ainda não isolado até o momento) (Jarrett &
O´Neil, 1985), o uso contínuo de anticonvulsivantes ou de um combinado
de dimetilcarbamazina e oxibendazole, e o acúmulo de cobre. A hepatite
associada a determinadas raças, como o Bedlington Terrier, o Doberman
Pinscher, o West Highland White Terrier, o Skye Terrier (Dill-Macky,
1995), o Cocker Spaniel Americano e Inglês, o Poodle e, possivelmente, o
Labrador Retriever (Johnson, 1997), também é incluída como hepatopatia
crônica. Outras formas de hepatite crônica em cães incluem a hepatite
crônico-ativa idiopática e a hepatite lobular dissecante (Dill-Macky, 1995;
Boisclair et al., 2001).
Hepatite crônico-ativa é um diagnóstico em destaque, desde que
essa expressão foi introduzida em hepatologia veterinária em 1976
(Thornburg, 1998), mas, infelizmente, esse jargão tem sido aplicado
indiscriminadamente para qualquer doença inflamatória do fígado que
persiste por poucas semanas e que apresentam lesões que lembram as
observadas na hepatite crônico-ativa dos humanos (Hardy, 1985).
O diagnóstico de hepatite crônico-ativa é usado em cães para
descrever inflamação periportal e necrose em saca-bocado, mas há
controvérsias se a hepatite crônico-ativa em cães é comparável a este
distúrbio em humanos, porque a hepatite crônico-ativa canina está
31
deficientemente caracterizada e pouco entendida até agora (Johnson,
1997).
Doença hepática ativa significa a evidência de inflamação
continuada ou necrose, observadas através de avaliações laboratoriais de
aumento de pelo menos 15 vezes o valor normal da enzima ALT. Em
humanos, um aumento de 5 a 10 vezes nos valores normais da ALT é
considerado compatível com hepatite crônico-ativa (Hardy, 1985).
Num fígado não-cirrótico, as lesões da hepatite crônico-ativa são
centradas nos espaços-porta e nos hepatócitos da zona 1 (periportais).
Nos estágios iniciais da lesão pode-se observar intenso infiltrado
inflamatório e destruição dos hepatócitos da placa limitante (necrose em
saca-bocado). Concomitantemente com a destruição progressiva dos
hepatócitos periportais, estrias de tecido conjuntivo fibroso estendem-se
dos tratos portais e circundam hepatócitos remanescentes da zona 1,
formando pequenos grupos de células ou rosetas (Thornburg, 1998).
A hepatite crônico-ativa pode evoluir para cirrose e insuficiência
hepática, mas este evento é imprevisível (Johnson, 1997). A cirrose
resulta de destruição periportal grave e fibrose em ponte, tanto de um
espaço-porta a outro, como de um espaço-porta ao centro do lóbulo
(Johnson, 1982; Thornburg, 1998).
Em humanos, há evidências de um mecanismo mediado
imunologicamente para a destruição dos hepatócitos. A destruição ocorre
por uma combinação de citotoxicidade mediada por linfócitos ou mediada
por anticorpos (Thornburg, 1998). Alguns cães com hepatite crônica
realmente parecem responder à terapia com corticosteróides e, assim,
podem corresponder à forma auto-imune da hepatite crônico-ativa no
homem. Entretanto, a avaliação em busca de auto-anticorpos circulantes
(anticorpos anti-nucleares, anticorpos anti-músculo liso, anticorpos anti-
membrana hepática e anticorpos anti-mitocondriais) em 24 cães com
hepatite crônica não conseguiu incriminar a auto-imunidade como
característica primária (Johnson, 1997).
32
Existem várias doenças hepáticas crônicas em cães que
apresentam lesões compatíveis com hepatite crônico-ativa, como a
hepatite crônica associada à leptospirose, hepatite induzida por
anticonvulsivantes, hepatite lobular dissecante crônica, hepatite infecciosa
crônica canina e hepatite crônica auto-imune (Hardy, 1985).
2.4.1. Hepatites crônicas familiares e associadas ao acúmulo de
cobre
Algumas raças caninas parecem apresentar uma predisposição
familiar para desenvolverem hepatite crônico-ativa associada ao acúmulo
hepático de cobre. Entre essas raças estão os cães Bedlington Terrier,
West Highland White Terrier, Doberman Pinscher, Skye Terrier, Cocker
Spaniel (Hardy, 1985; Johnson, 1997), Keeshond, e Labrador Retriever. O
acúmulo de cobre no fígado pode estar associado a lesão hepática
significativa, resultando em hepatite aguda, hepatite crônica e cirrose.
Esta é uma das causas mais bem documentadas de hepatite crônica no
cão (Johnson, 1997).
O fígado é um órgão importante na regulação das concentrações
corporais normais de cobre, já que aproximadamente 80% do cobre
absorvido da dieta é excretado na bile. Devido a isso, o acúmulo de cobre
pode ser por um defeito primário no metabolismo do cobre, ou ocorrer
secundariamente à diminuição da eliminação do cobre associada a várias
doenças colestáticas (Rolfe & Twedt, 1995). Em humanos, o aumento da
concentração de cobre hepático associado à colestase pode ser visto em
doenças como cirrose biliar primária, desordens do trato biliar, cirrose
alcoólica e hepatite crônico-ativa (Crawford et al., 1985).
A gravidade da lesão está relacionada à quantidade de cobre. Não
ocorre lesão hepática até que a concentração de cobre exceda 2.000 µg/g
de peso seco (ppm). A concentração de cobre hepático em cães normais
foi considerada como sendo inferior a 400 µg/g de peso seco, mas em um
33
estudo realizado com 623 cães normais (com base nos sinais clínicos e
biópsias hepáticas) foi sugerida uma variação de 100 a 2.000 µg/g na
concentração normal de cobre hepático (Rolfe & Twedt, 1995; Johnson,
1997).
Certas raças como West Highland White Terrier, Doberman
Pinscher, Cocker Spaniel, Keeshond e Labrador Retriever parecem ter
valores médios superiores para o cobre hepático, em comparação com
cães de outras raças (Johnson, 1997). Esses achados sugerem que
fatores genéticos podem influenciar as concentrações hepáticas de cobre
nessas raças (Johnson, 1997; Watson, 2004). Há relatos de que 23 raças
caninas, assim como cães sem raça definida, apresentam concentrações
anormais de cobre hepático associada a doença hepática (Rolfe & Twedt,
1995).
Quando são diagnosticadas hepatite crônica e/ou cirrose
acompanhadas de acúmulo de cobre, é difícil determinar se o acúmulo de
cobre é causa ou efeito da hepatite crônica, a não ser que se trate das
raças West Highland White Terrier ou Bedlington Terrier, nas quais já está
comprovado que um defeito metabólico hereditário na excreção biliar do
cobre provoca hepatite crônica (Kelly, 1993; Johnson, 1997; Watson,
2004). No entanto, as alterações observadas nessas raças não são
idênticas. O papel do acúmulo de cobre em cães de outras raças, com
hepatite crônica e aumento do cobre no fígado, está menos bem definido
(Johnson, 1997).
Em vista de que normalmente o cobre é excretado na bile,
teoricamente o acúmulo de cobre no fígado pode também ocorrer
secundariamente a um distúrbio hepatobiliar colestático que prejudica o
fluxo biliar. Este pode ser o mecanismo para o aumento do cobre hepático
visto nos cães Skye Terrier (Johnson, 1997).
O excesso de cobre livre no organismo combina-se com grupos
sulfidrila, carboxila ou amino e promove interferência com a estrutura e
função dessas moléculas. O cobre pode tornar-se tóxico e causar
34
alterações morfológicas acentuadas nas mitocôndrias e peroxissomas dos
hepatócitos, afetar a integridade da membrana plasmática e danificar a
membrana dos lisossomas, o que causa extravasamento do mineral e de
enzimas para dentro do citosol, ocasionando mais danos (Rolfe & Twedt,
1995).
Como regra geral, quanto mais elevado o conteúdo de cobre, maior
será a probabilidade de tratar-se de um problema primário. Corantes
histoquímicos, como a rodanina e o ácido rubeânico, podem ser utilizados
na avaliação semiquantitativa do cobre no fígado, detectando o cobre em
biópsias hepática quando as quantidades excedem 400 µg/g de peso
seco (Hardy, 1985; Kelly, 1993; Rolfe & Twedt, 1995; Johnson, 1997;
Speeti et al., 1998).
2.4.1.1. Hepatite do Bedlington Terrier
A hepatite crônica dos cães Bedlington Terrier foi descrita pela
primeira vez em 1975 (Hardy, 1985; Watson, 2004) e é causada por
acúmulo progressivo de cobre no fígado devido à ligação anormal do
cobre com a proteína metalotioneína (ceruloplasmina), que é responsável
pelo seqüestro do cobre dentro dos hepatócitos, e considerada uma
desordem autossômica recessiva (Hardy, 1985; Obwolo & French, 1988;
Rolfe & Twedt, 1995; Johnson, 1997; Watson, 2004).
A doença é vista sob três apresentações, hepatite aguda
fulminante, hepatite crônica ou cirrose, e os cães afetados podem estar
assintomáticos. Cães assintomáticos são aqueles em que as alterações
são detectadas apenas pelo aumento da ALT sérica ou através de exame
histológico (Twedt, et al., 1979; Hardy, 1985; Thornburg et al., 1986;
Obwolo & French, 1988; Johnson, 1997).
Cães adultos jovens de qualquer sexo, em geral com menos de
seis anos de idade, são acometidos pela forma aguda da doença e
desenvolvem sinais clínicos de depressão, anorexia, letargia e vômito
35
associados à necrose hepática grave. Esses sinais têm curso clínico
breve e os cães que não são tratados morrem dentro de 48 a 72 horas.
Cães de meia-idade a idosos são acometidos pela segunda forma da
doença, com um curso clínico mais crônico e insidioso. Os sinais clínicos
são semelhantes aos anteriores, porém menos graves. Nos estágios
avançados dessa fase, os cães podem apresentar caquexia, ascite,
icterícia e sinais típicos de encefalopatia hepática, evidenciando a
evolução para cirrose (Twedt et al., 1979; Rolfe & Twedt, 1995; Johnson,
1997).
Raramente, a liberação aguda de cobre pelos hepatócitos
necrosados causa anemia hemolítica, podendo-se detectar altos níveis
plasmáticos de cobre, diminuição do hematócrito, hemoglobinemia e
hemoglobinúria (Johnson, 1997). A anemia hemolítica pode resultar da
inibição de enzimas da via pentose fosfato e, assim, causar a queda nos
níveis de glutation-reduzido. Essa depleção do glutation causa oxidação
da hemoglobina e, assim, formação de corpúsculos de Heinz. O processo
hemolítico é predominantemente intravascular, havendo
metemoglobinúria acentuada e conseqüente insuficiência renal aguda
(Fighera, 2001a). Na doença de curso mais prolongado podem-se
observar petéquias ou equimoses, melena e epistaxe (Rolfe & Twedt,
1995).
Muitos dos cães acometidos que tem mais de um ano de idade
apresentam concentrações de cobre superiores a 1.000 µg/g de peso
seco que podem atingir até 12.000 µg/g de peso seco. As concentrações
hepáticas mais baixas são detectadas nos cães mais jovens e as
concentrações aumentam com a idade, fazendo um pico por volta dos 6
anos (Rolfe & Twedt, 1995; Johnson, 1997). O conteúdo de cobre
geralmente declina a partir desta faixa etária nos cães afetados, mas sem
que seus sinais retornem à normalidade. Esse declínio pode ser devido à
substituição dos hepatócitos contendo cobre por tecido fibroso ou por
nódulos regenerativos que não contêm cobre (Johnson, 1997).
36
A hepatite associada ao cobre do Bedlington Terrier tem
semelhanças com a doença de Wilson (degeneração hepatolenticular),
um distúrbio autossômico recessivo humano que também está associado
ao acúmulo progressivo de cobre no fígado (Hardy, 1985; Rolfe & Twedt,
1995; Johnson, 1997) e se manifesta em crianças após os cinco ou seis
anos de idade, mesmo que o acúmulo de cobre inicie ao nascimento. Em
humanos, geralmente os sinais clínicos caracterizados por doença
hepática aguda ou crônica são os mais comuns, mas manifestações
neuropsiquiátricas, como alterações leves do comportamento, psicose ou
uma síndrome semelhante à doença de Parkinson, podem ser os achados
iniciais da doença de Wilson manifestada na segunda ou terceira década
de vida (Portmann, 1994; Crawford, 2004).
No entanto, há algumas diferenças notáveis entre a doença de
Wilson e a hepatite que acomete o Bedlington Terrier. Os cães não
apresentam evidência clínica de acúmulo de cobre no sistema nervoso
central ou na córnea, vistos na forma de depósitos castanho-esverdeados
de cobre na membrana de Descemet, identificados como anéis de
Kayser-Fleischer, originando a designação de degeneração
hepatolenticular. Além disso, as concentrações de ceruloplasmina estão
normais ou aumentadas nos cães, e não diminuídas como na doença de
Wilson (Portmann, 1994; Hardy, 1985; Rolfe & Twedt, 1995; Johnson,
1997; Watson, 2004).
Macroscopicamente, nos estágios inicias da doença, o fígado dos
Bedlington Terrier pode estar normal ou tumefeito e liso, com acentuação
do padrão lobular. Com o desenvolvimento da cirrose o fígado diminui de
tamanho, apresentando uma mistura de nódulos delicados e grosseiros.
Histologicamente, em cortes de fígado corados com hematoxilina-eosina,
evidenciam-se grânulos marrom-dourado refráteis contendo cobre no
interior dos lisossomas dos hepatócitos (Twedt et al., 1979; Kelly, 1993;
Rolfe & Twedt, 1995; Johnson, 1997). Esses grânulos não são específicos
37
para cobre, mas indicam possibilidade de acúmulo de cobre (Rolfe &
Twedt, 1995).
Nos estágios iniciais, os hepatócitos centrolobulares são os mais
afetados, mas com o tempo a lesão torna-se difusa (Twedt et al., 1979;
Kelly, 1993; Johnson, 1997). Nos cães com doença leve, os grânulos são
vistos apenas nas áreas centrolobulares (Twedt et al., 1979; Johnson,
1997; Watson, 2004), mas, mais tarde eles aumentam em número e
aparecem difusamente no lóbulo (Twedt et al., 1979).
Nos cães com hepatite crônico-ativa, concomitante com um grande
número de hepatócitos contendo grânulos escuros, há escasso infiltrado
inflamatório constituído por linfócitos, plasmócitos, macrófagos e
neutrófilos, localizado nas áreas periportais, e acentuada necrose em
saca-bocado. A maioria dos hepatócitos está tumefeita e muitos
apresentam degeneração gordurosa. Necrose em ponte é vista
ocasionalmente. Adjacente às áreas de necrose pode haver focos de
bilestase intracelular e intra-canalicular. Fibrose em ponte, de um espaço-
porta a outro, ou estendendo-se de um espaço-porta para o interior do
lóbulo também pode estar presente. A última fase da doença é
caracterizada por cirrose micro ou macronodular, com regeneração
hepatocelular, hiperplasia de ductos biliares e fibrose. Em alguns casos a
cirrose é inativa e em outros se observa coexistência de hepatite crônico-
ativa e cirrose (Twedt et al., 1979; Kelly, 1993).
2.4.1.2. Hepatite do West Highland White Terrier
Cães da raça West Highland White Terrier apresentam pelo menos
dois tipos de hepatite crônica. Alguns cães estão sob maior risco de
hepatite centrolobular multifocal, necrose hepática e cirrose, associadas
ao aumento do conteúdo de cobre no fígado (Johnson, 1997), enquanto
outros apresentam alterações de hepatite crônico-ativa idiopática
(Thornburg et al., 1996; Watson, 2004).
38
Há algumas diferenças com a hepatite crônica associada ao cobre
em cães Bedlington Terrier e em West Highland White Terrier. Estudos
sugerem que a causa seja hereditária, mas o modo de herança ainda é
desconhecido. West Highland White Terrier não acumula cobre
continuamente por toda a vida como ocorre com o Bedlington Terrier, e os
picos das concentrações hepáticas de cobre ocorrem por volta dos seis
meses de idade e podem diminuir após o primeiro ano de vida. Outra
diferença está na quantidade de cobre acumulado no fígado. No West
Highland White Terrier, os valores variam entre 400 e 3.600 µg/g de peso
seco, enquanto valores entre 1.000 e 12.000 µg/g de peso seco são vistos
no Bedlington Terrier. Nas duas raças as alterações hepáticas são
observadas somente quando os valores excedem 2.000 µg/g de peso
seco (Thornburg et al., 1986; Rolfe & Twedt, 1995; Thornburg et al., 1996;
Johnson, 1997).
Os cães com hepatite crônico-ativa idiopática geralmente
apresentam cirrose pós-necrótica como fase final da doença. Fêmeas são
mais predispostas e muitos animais afetados também apresentam
elevada concentração hepática de cobre. No entanto, algumas
características diferenciam a hepatite crônica associada ao cobre e a
hepatite crônico-ativa idiopática em cães West Highland White Terrier. A
inflamação observada na hepatite por acúmulo de cobre é caracterizada
por grandes focos centrolobulares compostos por uma mistura de
macrófagos, linfócitos, plasmócitos, neutrófilos e ocasionais hepatócitos
apoptóticos ou seus fragmentos. A inflamação está intimamente
associada a hepatócitos carregados de cobre. Diferentemente, na
hepatite crônico-ativa idiopática, a inflamação ocorre entre hepatócitos
centrolobulares altamente carregados com grânulos contendo cobre e é
constituída por pequenos focos compostos por um único hepatócito
apoptótico ou fragmentos de células apoptóticas circundados por poucos
linfócitos e plasmócitos (Thornburg et al., 1996).
39
2.4.1.3. Hepatite crônica do Doberman Pinscher
Hepatite crônico-ativa com colestase intra-hepática e elevação das
concentrações de cobre hepático freqüentemente afeta cães da raça
Doberman Pinscher. Uma base genética como etiologia foi sugerida.
Histologicamente, as alterações são semelhantes às observadas na
hepatite crônico-ativa em humanos, isto é, inflamação portal acentuada,
necrose em saca-bocado e fibrose. Eventualmente há evolução para
cirrose (Meyer et al., 1980; Crawford et al., 1985; AFIP, 1990; Rolfe &
Twedt, 1995; Speeti et al., 1998).
Entretanto, um estudo (Thornburg, 1998) realizado em fígados não-
cirróticos de Doberman Pinschers com hepatite crônico-ativa, com
interesse em estudar o desenvolvimento e as causas da cirrose, foi
observado que a hepatite crônico-ativa desses cães progride através da
expansão da fibrose e inflamação, a qual inicia circundando as veias
centrolobulares e não os tratos portais como é descrito por outros autores.
Foi observado que os grânulos contendo cobre estão localizados
predominantemente nos hepatócitos das áreas periportais (Johnson et al.,
1982). Fêmeas de qualquer idade (1,5 a 11 anos de idade) são mais
susceptíveis (Meyer et al., 1980; Crawford et al., 1985; AFIP, 1990; Rolfe
& Twedt, 1995; Speeti et al., 1998).
O principal achado desta doença é a colestase intra-hepática,
demonstrada por plugues de bile na ausência de evidência macroscópica
ou microscópica de obstrução do trato biliar extra-hepático (Johnson et
al., 1982).
Os sinais clínicos associados são típicos de doença hepática,
incluindo anorexia, depressão, perda de peso e icterícia. Com a
progressão da doença poderá ocorrer ascite. Geralmente os cães levam
meses ou até anos para manifestar os sinais clínicos de insuficiência
hepática, mesmo que as enzimas hepáticas ALT e fosfatase alcalina (FA)
40
apresentem-se elevadas durante este período (Strombeck & Gribble,
1978; Johnson et al., 1982; Speeti et al., 1998; Thornburg, 1998).
Na hepatite crônica dos Doberman Pinschers, os níveis de cobre
hepático estão entre 300 e 3.000 µg/g de peso seco. Em um estudo
realizado com Doberman Pinschers normais (baseado nos sinais clínicos
e biópsia hepática), constatou-se que essa raça está entre várias que
apresentam aumento nas concentrações de cobre no fígado, em
comparação com os níveis previamente considerados como normais
(menos de 400 µg/g de peso seco). Os valores encontrados para
Doberman Pinscher foram de 140 a 1.500 µg/g de peso vivo. Assim, a
relação entre as concentrações hepáticas de cobre (superiores a 3.000
µg/g de peso seco) e a hepatite crônica em cães Doberman Pinscher não
está completamente esclarecida. A hepatite crônica pode representar um
distúrbio primário da retenção de cobre ou um acúmulo de cobre
secundário à colestase (AFIP, 1990; Johnson, 1997).
2.4.1.4. Hepatite do Skye Terrier
A hepatite do Skye Terrier, descrita pela primeira vez em 1985,
apresenta semelhanças com as doenças familiares do acúmulo de cobre
e àquelas associadas ao cobre, descritas em outras raças. A hepatite do
Skye Terrier se diferencia das demais, pois o acúmulo de cobre é
inconstante e ocorre nos estágios iniciais da doença, como é visto na
hepatite do Bedlington Terrier (Haywood et al., 1988; Rolfe & Twedt,
1995; Johnson, 1997; Watson, 2004). Os níveis aumentados de cobre
hepático variam de 800 a 2.200 µg/g de peso seco (Johnson, 1997).
Histologicamente, no Skye Terrier o estágio inicial da hepatite é
caracterizado por degeneração hepatocelular com colestase e inflamação
branda. As lesões crônicas estão associadas a colestase intra-canalicular,
hepatite crônica, e cirrose (Johnson, 1997; Watson, 2004). Colestase
41
intra-canalicular é uma das mais importantes características observadas
nas lesões em Skye Terrier (Haywood et al., 1988; Rolfe & Twedt, 1995).
Outro contraste deve-se à ausência de diminuição das
concentrações de cobre hepático com a maturidade do animal, como é
visto em cães West Highland White Terrier. As lesões e a localização do
acúmulo de cobre no fígado estão confinadas à zona centrolobular,
semelhantemente ao que ocorre com o Bedlington Terrier e o West
Highland White Terrier (Haywood et al., 1988).
2.4.1.5. Hepatite do Dálmata
Muito recentemente uma hepatite associada ao cobre, muito
semelhante a que ocorre no Bedlington Terrier, foi relatada em Dálmatas
jovens. A causa pode ser um defeito metabólico primário do cobre. A
doença está associada com um início agudo, progressão rápida e altos
níveis de cobre no fígado na ausência de evidências clínicas e
histológicas de colestase. A zona de localização do acúmulo de cobre no
fígado não pôde ser definida devido à necrose hepática acentuada,
fibrose e desorganização da arquitetura lobular (Webb et al., 2002;
Watson, 2004).
2.4.2. Hepatite do Cocker Spaniel
Foi sugerido que o Cocker Spaniel Americano e o Cocker Spaniel
Inglês apresentam maior incidência de hepatite crônica de causa
desconhecida. Alguns autores sugerem que a deficiência de alfa-1-
antitripsina pode ser uma das causas, mas há necessidade de estudos
mais aprofundados (Johnson, 1997). A α-1-antitripsina é uma proteína
que tem como função inibir a protease circulante que inativa
principalmente a elastase neutrofílica liberada nos locais de inflamação
(Crawford, 2004; Watson, 2004).
42
Em humanos, a deficiência de alfa-1-antitripsina é um distúrbio
autossômico recessivo que causa enfisema pulmonar, pois a carência
relativa desta proteína permite que essas enzimas ataquem sem
impedimento (Crawford, 2004). Homens caucasianos são mais
acometidos e há produção de um número de variantes aberrantes do
inibidor da protease com secreção defeituosa pelo fígado. A proteína
então se acumula no retículo endoplasmático dos hepatócitos e causam
também hepatite crônica em alguns indivíduos (Crawford, 2004; Watson,
2004).
Um autor identificou três subtipos de α-1-antitripsina em cães com
hepatite crônica, e dois desses subtipos apresentaram tendência a se
acumularem nos hepatócitos, provavelmente causando a sua destruição
(Watson, 2004).
Em um estudo realizado com 16 cães Cocker Spaniel (não foi
especificado se eram Cocker Spaniel Americanos ou Cocker Spaniel
Ingleses) com hepatite crônica e insuficiência hepática, a maioria dos
cães afetados eram machos jovens, entre 1,5 e 4 anos de idade, que
apresentavam ascite como a principal queixa dos proprietários. A
avaliação bioquímica revelou aumentos leves a moderados nas enzimas
hepáticas ALT e FA. A hipoalbuminemia (média de 1,7 g/dl) foi um achado
consistente. As alterações histopatológicas encontradas foram hepatite
linfoplasmocitária periportal crônica acompanhada de fibrose portal
variável. Alguns neutrófilos também estavam associados ao infiltrado
inflamatório. Outros achados foram fibrose em ponte, necrose em saca-
bocado, degeneração vacuolar dos hepatócitos, hiperplasia de ductos
biliares e cirrose macro ou micronodular (Johnson, 1997).
2.4.3. Hepatite lobular dissecante
A hepatite lobular dissecante é descrita em cães que apresentam
hepatite crônica com desvios portossistêmicos adquiridos, com aparente
43
predileção por cães, machos, jovens e das raças Poodle (Bennett et al.,
1983; Johnson, 1997; Watson, 2004), Rottweiler, Golden Retriever e
Cocker Spaniel (AFIP, 1997; AFIP, 1998b). A causa é desconhecida
(Bennett et al., 1983; AFIP, 1997; AFIP, 1998b; Johnson, 1997; Watson,
2004). Foram descritos seis casos de hepatite lobular dissecante. Três
dos cães afetados eram machos da raça Poodle, com sete a 10 meses de
idade, e os outros três eram fêmeas, das raças Cocker Spaniel, Pastor
Alemão e Golden Retriever, com idades que variavam de dois a cinco
anos (Bennett et al., 1983).
O sinal clínico predominante da hepatite lobular dissecante é a
ascite (Bennett et al., 1983; AFIP, 1997; Johnson, 1997), mas anorexia e
polidipsia também foram relatados. O curso clínico varia de três a oito
semanas. A avaliação bioquímica evidenciou aumento em até duas vezes
nos níveis normais da ALT (Bennett et al., 1983). O aspecto macroscópico
do fígado é muito variável, podendo apresentar-se com forma normal ou
diminuído de tamanho, com superfície capsular granular, podendo
também estar levemente tumefeito, ou nodular (com nódulos que variam
de poucos milímetros até 5 cm). Desvios portossistêmicos são evidentes,
com acentuada dilatação da veia porta e numerosos vasos
anastomosados distendidos e tortuosos, comunicando principalmente as
tributárias intestinais e esplênicas da veia porta. Vasos proeminentes
também podem ser vistos na superfície serosa da porção distal do
esôfago, ligando as tributárias gástricas da veia porta com as tributárias
esofágicas da veia ázigos (Bennett et al., 1983; AFIP, 1997; Johnson,
1997; AFIP, 1998b).
Microscopicamente, a alteração é caracterizada por hepatite
lobular, constituída por neutrófilos, linfócitos, macrófagos e ocasionais
plasmócitos no interior dos sinusóides. Contudo, a lesão mais notável é a
desorganização da arquitetura normal do lóbulo hepático, onde finas
fibras de colágeno e reticulina subdividem o parênquima lobular em
pequenos grupos de hepatócitos, ou até em hepatócitos individuais
44
(Bennett et al., 1983; AFIP, 1998b; Watson, 2004). Freqüentemente, há
destruição dos hepatócitos da placa limitante (necrose em saca-bocado),
mas ocorre pouca ou nenhuma fibrose nos espaços-porta. Várias
alterações são observadas nos hepatócitos, alguns se apresentam
tumefeitos e pálidos, enquanto outros têm o citoplasma eosinofílico e
granular. Células-roseta também podem ocorrer. Nos espaços-porta
observa-se dilatação das veias porta e dos linfáticos. Nos casos mais
graves, fibrose em ponte (porto-portal), proliferação de ductos biliares,
grandes nódulos de regeneração e degeneração gordurosa são descritos
(Bennett et al., 1983; AFIP, 1998b).
2.4.4. Hepatite crônico-ativa associada à leptospirose
A leptospirose é classicamente associada à insuficiência renal
aguda e à hepatopatia acompanhada de icterícia. Os sorotipos mais
freqüentemente associados à doença clínica em cães são Leptospira
interrogans sorogrupo canicola (associado à insuficiência renal) (Johnson,
1997; Greene et al., 1998).
Uma infecção atípica por leptospiras associada à hepatite crônico-
ativa foi descrita pela primeira vez no final da década de 70 (Bishop et
al.,1979; Hardy, 1985; Dill-Macky, 1995; Adamus et al., 1997; Watson,
2004). A infecção persistente e a hepatite crônica causada pela leptospira
são raras, pois apenas dois artigos documentaram este tipo de desfecho
(Bishop et al.,1979; Adamus et al., 1997).
Leptospira interrogans sorogrupo grippotyphosa foi implicada como
a causa de alterações hepáticas que lembram as da hepatite crônico-ativa
(Bennett et al., 1983). Leptospira interrogans sorogrupo grippotyphosa é
detectada no soro de muitas espécies, incluindo cães, mas até 1979 não
havia relatos dessa leptospira causando doença clínica em cães (Bishop
et al., 1979). Nessa oportunidade, os autores (Bishop et al.,1979)
descreveram a ocorrência de hepatite crônica em cinco cães Fox Hound
45
Americano, adultos e jovens, três fêmeas e dois machos, provenientes de
um canil com altos títulos sorológicos contra Leptospira interrogans
sorogrupo grippotyphosa. As espiroquetas também foram identificadas no
fígado após avaliação histopatológica. Os sinais clínicos apresentados
foram perda de peso e ascite. Níveis elevados das enzimas ALT e
aspartato aminotransferase foram valores laboratoriais importantes.
Em 1993, vários casos de ascite e icterícia esporádica foram
relatados em uma colônia de 1.500 Beagles. A idade dos cães variava de
cinco meses a dois anos, sem predileção por sexo. Os sinais clínicos
eram sugestivos de infecção por leptospiras, mas todos os cães tinham
sido imunizados contra leptospirose com vacinas que protegiam contra
sorogrupos canicola e icterohaemorrhagiae (Adamus et al., 1997). No
entanto, estudos recentes têm mostrado que o aparecimento de doenças
associadas com outros sorogrupos apresentam pouca reação cruzada
com os sorogrupos presentes nas vacinas (Watson, 2004).
Macroscopicamente, o fígado apresentou-se vermelho escuro e
com a superfície capsular levemente granular, com acentuação do padrão
lobular e consistência firme (Bishop et al., 1979; Adamus et al., 1997).
Microscopicamente, as alterações hepáticas consistiram de inflamação
portal e intralobular, predominantemente constituída por linfócitos e
plasmócitos, com alguns neutrófilos e macrófagos. Necrose de
hepatócitos, proliferação de ductos biliares e bilestase também foi um
achado freqüente. Destruição dos hepatócitos da placa limitante e fibrose
periportal e em ponte (porto-portal) causavam desorganização da
arquitetura do parênquima hepático. Algumas células-roseta eram vistas
nas áreas periportais, circundando um espaço central preenchido por
pigmento biliar. Os vasos linfáticos portais estavam dilatados. As
espiroquetas eram esparsas na maioria dos casos, sendo difíceis de
visualizar através das técnicas de coloração convencionais, assim, é
possível que alguns casos de hepatite crônica associada a leptospiras
tenham sido diagnosticados erroneamente como doença imuno-mediada
46
com base na aparência histológica (Bishop et al., 1979; Adamus et al.,
1997; Watson, 2004). Algumas espiroquetas foram visualizadas no interior
dos canalículos biliares, dispostas em pequenos grupos ou isoladas, o
que também dificultou o diagnóstico (Adamus et al., 1997). Coloração de
Warthin-Starry foi utilizada para identificação das espiroquetas no fígado e
foram visualizadas no interior do citoplasma dos hepatócitos ou nos
sinusóides (Bishop et al., 1979; Adamus et al., 1997; Johnson, 1997).
Acredita-se que a hepatite crônica nesses casos seja devido a
estimulação de uma resposta imune-inflamatória incitada pela infecção
pelas leptospiras. A infecção pelas leptospiras produz necrose
hepatocelular que induz uma reação inflamatória. A participação de um
fenômeno imunológico no desenvolvimento da lesão hepática foi sugerida
devido ao predomínio de linfócitos e plasmócitos no infiltrado inflamatório,
pela presença de necrose hepatocelular recente em lesões de longa
duração, e pela identificação das espiroquetas nas lesões que indicam
que a persistência ou reinfecção desses microrganismos podem estimular
uma resposta do hospedeiro (Bishop et al., 1979).
2.4.5. Hepatite crônica associada ao vírus da hepatite infecciosa
canina
Dois vírus têm sido sugeridos como possíveis etiologias de hepatite
crônica em cães. Um deles é o adenovírus canino tipo 1 (CAV-1), agente
da hepatite infecciosa canina, e o outro é o vírus da hepatite canina de
células acidofílicas (Bennett et al., 1979; Hardy, 1985; Dill-Macky, 1995;
Johnson, 1997; Tostes & Bandarra, 2004; Watson, 2004), que será
descrito a seguir.
O CAV-1 tem tropismo especial pelas células endoteliais e
hepatócitos, e causa hepatite aguda fulminante e freqüentemente fatal em
cães não imunizados (Gocke et al., 1970; Johnson, 1997; Watson, 2004).
Um experimento realizado com cães Beagle que foram isolados ao
47
nascimento para impedir a infecção natural pelo CAV-1, e posteriormente
imunizados contra cinomose e leptospirose. Aos cinco meses de idade
esses cães foram infectados experimentalmente com CAV-1, inoculado
na câmara anterior do olho. Os cães desenvolveram três tipos de
resposta: 1) doença aguda caracterizada por necrose hepática massiva
associada a numerosos corpúsculos de inclusão intranucleares, seguida
de morte em quatro a nove dias pós-infecção; 2) cães sem evidência
clínica e microscópica de doença; e, por último, 3) cães que sobreviveram
à fase aguda da doença e apresentaram alterações hepáticas
progressivas e persistentes, caracterizadas por infiltrado inflamatório
mononuclear periportal e fibrose, que duraram de 10 a 12 meses pós-
infecção (Gocke et al., 1970).
A ausência de lesão hepática em alguns cães provavelmente deve-
se aos altos títulos (>1:500) de anticorpos neutralizantes para CAV-1 no
momento da infecção, conferindo imunidade suficiente a esses animais. O
grupo de cães que desenvolveu doença crônica demonstrou corpúsculos
de inclusão intranucleares apenas nos estágios iniciais da fase aguda da
infecção (primeiros sete dias), e tinham baixos títulos de anticorpos
antivirais neutralizantes (1:16 a 1:500) no momento da inoculação do
CAV-1. Os cães que apresentaram doença aguda fatal nunca produziram
anticorpos contra CAV-1, ou apresentaram titulação inferior a 1:4. Assim,
concluiu-se que a resposta à infecção experimental nesses cães está
relacionada com o status imune do animal no momento da infecção
(Gocke et al., 1970).
Não se sabe se o CAV-1 é causa significativa de hepatite crônica,
sob condições naturais. Antígenos de CAV-1 foram demonstrados,
através de métodos imunoistoquímicos, em cortes de fígado fixados por
formalina de cinco entre 53 cães com várias lesões inflamatórias crônicas
naturais sugeriram que CAV-1 pode ser responsável pelo
desenvolvimento de hepatite crônica espontânea (Johnson, 1997;
Watson, 2004). Outro estudo não demonstrou em demonstrar qualquer
48
evidência, através de PCR, de CAV-1 em fígados de 17 cães com cirrose
e 28 com hepatite crônica (Watson, 2004).
2.4.6. Hepatite das células acidofílicas canina
A hepatite das células acidofílicas canina engloba um espectro de
lesões hepáticas, variando desde as hepatites aguda e crônica até a
cirrose e a insuficiência hepática. A doença é causada por um agente
transmissível, mais provavelmente um vírus. O agente é transmitido por
injeções subcutâneas de fígado homogeneizado e soro, sendo capaz de
produzir hepatite aguda que progride para hepatite crônica com fibrose
associada a hiperplasia nodular e necrose de hepatócitos. O quadro final
é visto como insuficiência hepática caracterizada por hipertensão portal,
ascite e morte (Jarrett & O´Neil, 1985; Johnson, 1997; Watson, 2004).
A hepatite das células acidofílicas foi descrita pela primeira vez na
Inglaterra, após o estudo de alterações hepáticas em cães da região de
Glasgow, que apresentavam alta incidência de carcinoma hepatocelular
primário, que aparecia na forma de surtos, na tentativa de identificar um
possível agente viral causal. Os autores foram induzidos por pesquisas
anteriores que relacionavam o vírus da hepatite B dos humanos como
causador de carcinoma hepatocelular primário, e também por estudos
semelhantes que demonstraram que o hepadnavírus das marmotas
também produzia tumor nesta espécie (Jarrett & O´Neil, 1985).
Esses autores reproduziram a doença a partir de um cão Yorkshire
Terrier de dois anos de idade, que apresentava vômito, coma intermitente,
artralgia e dor abdominal por mais de um ano. As alterações clínicas e
bioquímicas (ALT aumentada) eram típicas de insuficiência hepática
crônica e hipertensão portal. O exame histopatológico demonstrou
hepatite crônica grave com áreas de fibrose e hiperplasia nodular.
Independente do estágio da lesão, células acidofílicas eram vistas
freqüentemente (Jarrett & O´Neil, 1985). Essas células são hepatócitos
49
degenerados ou necróticos, com forma angular, volume reduzido, núcleo
hipercromático e citoplasma intensamente eosinofílico, em decorrência de
pequenos grânulos acidofílicos que tendem a coalescer (Johnson, 1997).
Soro e preparações com extrato de tecido hepático deste cão
foram inoculados subcutaneamente em outros seis cães. Esses cães
apresentaram elevação intermitente da ALT, alguns com febre superior a
40ºC. Macroscopicamente, o fígado estava aumentado de volume, firme e
com acentuação do padrão lobular. Histologicamente, células acidofílicas
eram vistas próximas aos tratos portais associadas com alterações de
hepatite crônica persistente.
2.4.7. Hepatite crônica e cirrose induzida por medicamentos
Muitos medicamentos têm o potencial de causar lesão hepática em
cães (Johnson, 1997). Como o principal órgão metabolizador e
desintoxicador do corpo, o fígado está sujeito a lesão potencial por uma
grande quantidade de substâncias químicas farmacêuticas (Crawford,
2004).
Estudos sobre as reações medicamentosas hepáticas adversas
têm aumentado nos últimos anos, pois antes de 1980 a maioria dos
relatos era de casos isolados. Atualmente os estudos retrospectivos e
experimentais têm sido realizados com o objetivo de acumular dados para
alertar veterinários dos efeitos medicamentosos suspeitos e
hepatoxicidade (Bunch, 1990; Johnson, 1997).
A prevalência das reações medicamentosas hepáticas adversas
em animais é desconhecida e não há sinais patognomônicos. Os achados
clínicos, laboratoriais ou histopatológicos não diferem daqueles vistos em
outras causas de hepatopatias. As manifestações podem variar desde
leve aumento das enzimas hepáticas até lesão hepática grave
evidenciada por insuficiência hepática aguda ou dano crônico progressivo
(Bunch, 1990; Johnson, 1997).
50
Em um animal normal, 17% a 25% do débito cardíaco circula
através do fígado via artéria hepática e veia porta. Os medicamentos são
metabolizados pelo fígado e por difusão passam dos sinusóides para o
interior dos hepatócitos. O grau do transporte do medicamento através da
membrana dos hepatócitos é dependente da sua solubilidade lipídica. Os
medicamentos podem difundir passivamente para dentro do hepatócito ou
podem ser transportados ativamente através da membrana ligados às
proteínas plasmáticas (Bunch, 1990).
A biotransformação dos medicamentos no interior do hepatócito é
dividida em dois processos diferentes, conhecidos como reação da fase I
e reação da fase II. O objetivo dessas reações metabólicas é converter os
componentes lipossolúveis em componentes hidrossolúveis, que são mais
facilmente excretados, via bile ou urina (Papich & Davis, 1985).
A reação metabólica da fase I é catalisada por enzimas do retículo
endoplasmático liso dos hepatócitos, que são referidas como enzimas
microssomais. As enzimas microssomais catalizam reações que oxidam,
reduzem, hidrolisam e conjugam componentes. A enzima microssomal
mais importante é a P-450, que também é referida como oxidase de
função mista (Bunch, 1990; Papich & Davis, 1985; Davies & Portmann,
1994). Como uma consideração geral, alguns autores (Davies &
Portmann, 1994) determinam que a P-450 localiza-se principalmente na
região centrolobular do fígado. Essa localização, e em particular a baixa
tensão de oxigênio da região centrolobular, que é aproximadamente a
metade da região periportal, explica a preferência pela distribuição
pericentrolobular da lesão induzida por medicamentos (Davies &
Portmann, 1994). A reação da P-450 pode inativar uma droga ativa, como
as fenotiazinas, ou pode criar um metabólito ativo a partir de uma “pré-
droga” inativa, como a conversão da prednisona, que é inativa, para a sua
forma ativa, a prednisolona, ou ainda a conversão do diazepam para a
sua forma ativa, o oxazepam. Outra função da P-450 é a transformação
de uma droga ativa em outra droga com atividade semelhante, como a
51
conversão da fenilbutazona para oxifenilbutazona e a produção de
metabólitos anticonvulsivantes ativos, fenobarbital e feniletilmalonamide, a
partir da primidona. Na reação da fase II, os produtos das reações da fase
I contêm um grupo hidroxila, carboxila ou outro que pode combinar-se
com um componente natural do corpo, como o glutation, glucoranato,
sulfato ou aminoácidos para formar um componente inativo e
hidrossolúvel, que pode ser prontamente excretado do corpo através do
sistema biliar ou urinário (Bunch, 1990; Papich & Davis, 1985; Davies &
Portmann, 1994).
Muitos autores indicam uma variedade de medicamentos que são
suspeitos ou confirmados de causar hepatoxicidade. Para a maioria
desses medicamentos, é maior a ocorrência de lesão hepática aguda,
entretanto, qualquer medicamento que tipicamente causa lesão hepática
aguda tem o potencial de causar dano crônico, caso a lesão hepática
inicial seja branda e passe despercebida, enquanto há continuidade da
administração do medicamento (Bunch, 1990; Johnson, 1997). A doença
hepática crônica induzida por medicamentos pode resultar em cirrose,
fibrose, esteatose, neoplasia ou hepatite crônico-ativa (Papich & Davis,
1985, Davies & Portmann, 1994; Johnson, 1997). A doença crônica ocorre
geralmente após administração da droga por um período que varia de
seis a nove meses, sem a manifestação aguda da lesão, mas pode
demorar anos (Davies & Portmann, 1994).
Entre os medicamentos que causam lesão hepática aguda em
cães, com surgimento dos sinais clínicos dentro de semanas, estão:
tiacetarsamida, dietilcarbamazina, associação de
oxibendazol/dietilcarbamazina (Bunch, 1990; Johnson, 1997),
mebendazol (Papich & Davis, 1985; Bunch, 1990; Johnson, 1997),
acetaminofen (Hjelle & Grauer, 1986; Bunch, 1990; Johnson, 1997),
metoxiflurano e halotano (Gaunt et al., 1984; Papich & Davis, 1985;
Bunch, 1990; Johnson, 1997). Os medicamentos incriminados em causar
lesão hepática crônica em cães, com aparecimento dos sinais clínicos
52
após semanas ou meses da administração, são os anticonvulsivantes
primidona, fenobarbital e fenitoína (Nash et al., 1977; Bunch et al., 1982;
Campbell, 1983; Bunch et al., 1984; Papich & Davis, 1985; Poffenbarger &
Hardy, 1985; Bunch, 1990; Dayrell-Hart et al., 1991; Johnson, 1997), os
glicocorticóides (prednisona, prednisolona e dexametasona) (Rogers &
Ruebner, 1977; Papich & Davis, 1985; Bunch, 1990; Johnson, 1997) e os
antibióticos como trimetoprim/sulfadiazina e cetoconazole (Bunch, 1990;
Johnson, 1997).
A epilepsia idiopática é uma condição que acomete
aproximadamente 5% dos cães. Na maioria dos casos, os ataques
convulsivos são suficientemente graves, requerendo terapia
anticonvulsivante diária (Dayrell-Hart et al., 1991), por períodos
prolongados (Poffenbarger & Hardy, 1985). Fenobarbital e primidona são
os anticonvulsivantes mais eficientes no controle das convulsões em cães
(Dayrell-Hart et al., 1991), contudo, fenobarbital, primidona e fenitoína,
utilizados isoladamente ou em combinação, têm sido associados à
hepatopatia crônica e cirrose em cães (Bunch et al., 1982; Bunch et al.,
1984; Poffenbarger & Hardy, 1985; Bunch, 1990; Dayrell-Hart et al., 1991;
Johnson, 1997). A disfunção hepática grave ocorre em até 14% dos cães
tratados com esses anticonvulsivantes por mais de seis meses (Bunch,
1990; Papich & Davis, 1985; Johnson, 1997).
Alterações hepáticas induzidas por glicocorticóides são um
problema freqüente em medicina veterinária. Essas alterações parecem
ser idiossincrásicas, pois algumas lesões induzidas por pequenas doses
de glicocorticóides não foram são repetidas experimentalmente (Papich &
Davis, 1985). Os efeitos hepáticos da terapia por glicocorticóides são
idênticos aos causados pelo hipercortisolismo endógeno em decorrência
de hiperadrenocorticismo espontâneo (síndrome de Cushing),
evidenciando-se aumento da atividade sérica da FA, que pode ocorrer
dentro de dois dias após o início da terapia, podendo elevar esta enzima
em até 64 vezes o normal. A ALT está normal ou levemente aumentada.
53
Poliúria, polidipsia e polifagia também podem estar presentes.
Macroscopicamente, o fígado está aumentado de volume, sem
irregularidades, pálido e friável. Histologicamente, as hepatopatias por
glicocorticóide ou por esteróide se caracterizam por hepatócitos
vacuolizados que variam muito em diâmetro e que ocorrem numa
distribuição centrolobular ou geralmente difusa (Papich & Davis, 1985;
Johnson, 1997; Cullen & MacLachlan, 2001). O conteúdo dos vacúolos
não é glicogênio, mas acúmulo de água ou soluções aquosas de
proteínas e polissacarídeos (degeneração hidrópica). O glicogênio
acumula-se perivacuolarmente e é evidenciado em colorações de tecidos
fixados em álcool pelo ácido periódico de Schiff (PAS) (Papich & Davis,
1985).
O uso de dietilcarbamazina combinado com oxibendazole como
profilático contra dirofilárias e ancilostomídeos, respectivamente, é
associado à hepatopatia aguda e crônica em cães, particularmente da
raça Doberman Pinscher. Os sinais clínicos de hepatoxicidade aguda
ocorrem duas a quatro semanas após o início da medicação e incluem
anorexia, vômito, depressão, icterícia e emagrecimento. Há aumento da
atividade da ALT e FA e hiperbilirrubinemia. A lesão crônica não é
detectada até que o medicamento tenha sido administrado durante dois a
10 meses. Os achados laboratoriais são aumentos nos níveis séricos da
ALT e FA, hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia e hiperamonemia. Os
sinais clínicos são letargia, anorexia, perda de peso, icterícia, ascite,
convulsões e alterações no comportamento. Histologicamente há hepatite
periportal acompanhada por fibrose periportal e hiperplasia biliar (Papich
& Davis, 1985; Bunch, 1990; Johnson, 1997).
Cetoconazol está associado a aumento nos níveis das enzimas
hepáticas e à icterícia em cães. Os achados histológicos incluem
infiltrados de células mononucleares, proliferação de ductos biliares e
aumento dos tratos portais (Johnson, 1997). Reações hepáticas induzidas
por trimetoprim/sulfadiazina têm sido raramente relatadas em animais e
54
são caracterizadas por surgimento agudo de icterícia e aumento na
atividade sérica das enzimas hepáticas. As alterações histológicas não
foram muito definidas, mas pode incluir hepatite periportal mononuclear
acompanhada por colestase intra-hepática ou por necrose hepática
maciça (Bunch, 1990; Johnson, 1997).
2.4.8. Tuberculose
Infecções micobacterianas são incomuns em cães. O primeiro
relado foi descrito por Blaine em 1913 (Kim et al., 1994). Alguns autores
afirmam que a tuberculose tem sido reconhecida em cães desde o ano de
1817 (data em que ocorreram os casos de Blaine), ou seja, cinco anos
antes de Koch descobrir a micobactéria (Friend et al., 1979).
Mycobacterium é gênero que compreende bactérias aeróbicas
álcool ácido-resistentes, encurvadas ou em forma de bastonetes, às
vezes filamentosas, não formadoras de esporos, resistentes ao ambiente
e morfologicamente similares, com amplas variações na afinidade ao
hospedeiro e potencial patogênico. Devido às suas propriedades
estruturais e capacidade de sobrevida intracelular, as micobactérias
produzem inflamação granulomatosa no hospedeiro (Zeiss et al., 1994;
Greene, 1997; Greene & Gunn-Moore, 1998).
As infecções micobacterianas são divididas em três formas
clínicas, que afetam tanto pessoas como animais. Essas formas clínicas
incluem granulomas tuberculosos nos órgãos internos (forma
tuberculosa), nódulos cutâneos focais (forma leprosa ou não-tuberculosa,
que acomete gatos e humanos) e inflamação subcutânea (forma atípica)
(Zeiss et al., 1994; Greene, 1997; Greene & Gunn-Moore, 1998).
Mycobacterium tuberculosis, M. bovis e M. avium são espécies
produtoras de granulomas nodulares indiferenciáveis. Cães são
susceptíveis a infecções por M. tuberculosis e M. bovis, que causam mais
comumente lesões no trato respiratório (Greene, 1997; AFIP, 1998a;
55
Greene & Gunn-Moore, 1998). Em vista de que o M. tuberculosis é um
patógeno de pessoas, as infecções caninas são consideradas zoonose
inversa. Embora os cães sejam infectados pelas pessoas, o contrário não
tem sido observado (Greene, 1997; Greene & Gunn-Moore, 1998). M.
tuberculosis e M. bovis são parasitas obrigatórios, enquanto o complexo
do M. avium (M. avium e M. intracellulare) são saprófitas encontrados no
meio ambiente (Miller et al., 1995).
Apesar da ocorrência rara da tuberculose em cães, tem sido
relatado um aumento no número de casos em decorrência da infecção a
partir de pessoas com doenças imunossupressoras, como a AIDS, e
transplantados (Clercx et al., 1992, Greene & Gunn-Moore, 1998).
Herbívoros são os hospedeiros primários do M. bovis e cães
podem ser infectados pelo M. bovis após ingestão de leite não
pasteurizado e contaminado, carne não cozida ou restos de bovinos
infectados. Cães podem ter o M. bovis no trato respiratório e eliminá-lo
através do escarro, servindo como fonte de contaminação para outros
animais (Greene, 1997; Greene & Gunn-Moore, 1998).
Os cães são mais resistentes à infecção pelo complexo do M.
avium, devido à resistência inata ao microrganismo (Carpenter et al.,
1988; Kim et al., 1994; Zeiss et al., 1994; Miller et al., 1995; Greene, 1997;
Greene & Gunn-Moore, 1998). Quando a infecção pelo complexo do M.
avium ocorre, é altamente sugestivo que o hospedeiro esteja com a
imunidade mediada por células deficiente (Zeiss et al., 1994; AFIP,
1998a), pois a proteção contra a infecção micobacteriana depende mais
da imunidade celular do que da imunidade humoral dos anticorpos (Miller
et al., 1995). Os cães contaminam-se através da ingestão de fezes ou
carne de aves infectadas pelos bacilos e contato com solo, fômites, fezes
ou carcaças de aves contaminadas (Clercx et al., 1992; Kim et al., 1994;
Miller et al., 1995; Greene, 1997; AFIP, 1998a; Greene & Gunn-Moore,
1998). Geralmente o complexo do M. avium promove o desenvolvimento
de uma infecção disseminada em cães (Greene & Gunn-Moore, 1998).
56
Foi sugerido que cães Basset Hound tenham maior predisposição
à infecção pelo complexo do M. avium devido a fatores genéticos, como
um defeito nos linfócitos T ou na habilidade dos macrófagos em destruir
patógenos intracelulares (Carpenter et al., 1988; Kim et al., 1994; Zeiss et
al., 1994; Miller et al., 1995; Greene, 1997; Greene & Gunn-Moore, 1998).
Outros autores ainda relatam que além dos Basset Hounds, outras raças
como Fox Terrier, Boxer e Setter Irlandês também podem ser mais
susceptíveis à infecção pelo complexo do M. avium (Clercx et al., 1992).
A resposta à infecção micobacteriana é tipicamente uma reação de
hipersensibilidade do tipo IV (Zeiss et al., 1994). A lesão inicial consiste
de um aglomerado de neutrófilos circundando os bacilos invasores, e
após algumas horas é substituída por muitos macrófagos. As
micobactérias são fagocitadas pelos macrófagos, mas continuam a
multiplicar-se intracelularmente devido, em parte, aos glicolipídios
micobacterianos que impedem a fusão dos fagossomos com os
lisossomos (Jones et al., 2000a). A progressão da doença depende da
capacidade dos macrófagos em inibir o crescimento intracelular do
microrganismo (Zeiss et al., 1994). Com o não impedimento da
multiplicação intracelular, os microrganismos podem ter acesso aos
linfáticos, de onde são conduzidos até os linfonodos regionais e daí
podendo atingir locais distantes (Jones et al., 2000a).
Com o início de uma resposta imune, a lesão passa a apresentar
os aspectos típicos de um granuloma. Os macrófagos circunjacentes
adotam outra forma, as denominadas células epitelióides, as quais
eventualmente podem coalescer e formar células gigantes do tipo
Langhans. Com o aumento do tamanho do granuloma, as células do
centro necrosam e sofrem calcificação, e uma moderada quantidade de
fibroblastos, com alguns linfócitos entremeados, circundam a lesão (Jones
et al., 2000a).
Macroscopicamente, os granulomas são branco-acinzentados ou
amarelos e podem estar presentes em muitos órgãos. Os pulmões e os
57
linfonodos bronquiais são geralmente os locais das lesões primárias em
cães. Na tuberculose disseminada, lesões na pleura, fígado, rim, coração,
pericárdio, intestino e sistema nervoso central são comumente
observadas. Raramente ocorrem lesões nos ossos, articulações e órgãos
genitais (Zeiss et al., 1994; Miller et al., 1995; Greene & Gunn-Moore,
1998). As infecções micobacterianas tuberculosas em cães são
freqüentemente assintomáticas ou insidiosas. Quando sinais clínicos
estão presentes, eles refletem a localização dos granulomas, assim os
pacientes podem apresentar sinais respiratórios, como tosse rouca e não
produtiva, sinais relacionados ao trato alimentar, como disfagia,
hipersalivação, vômito, diarréia e emagrecimento, entre outros (Greene,
1997).
As lesões tuberculosas em cães diferem das relatadas em outras
espécies. Necrose caseosa e células gigantes multinucleadas, que são
típicas da tuberculose, não são comuns em cães infectados pelo M.
tuberculosis e M. bovis (Clercx et al., 1992; Kim et al., 1994; Greene &
Gunn-Moore, 1998). A tuberculose canina por M. tuberculosis, bovis e
avium é descrita mais freqüentemente em machos (Clercx et al., 1992).
O número de bacilos presentes no interior dos macrófagos e
células epitelióides é geralmente pequeno na tuberculose por M.
tuberculosis e M. bovis (Clercx et al., 1992; Kim et al., 1994), enquanto
nas lesões causadas pelo M. avium, um vasto número de organismos é
observado (Clercx et al., 1992; Zeiss et al., 1994; Greene & Gunn-Moore,
1998). Os bacilos presentes no granuloma podem ser demonstrados com
corantes ácido-resistentes no citoplasma das células gigantes de
Langhans, células epitelióides e macrófagos (Greene & Gunn-Moore,
1998; Jones et al., 2000a).
58
2.4.9. Capilariose
Capillaria hepatica (Hepaticola hepatica) é um nematódeo que
possui um grande número de hospedeiros (Stokes, 1973; Silveira et al.,
1975), embora seja considerado um parasita primariamente de roedores
(Silveira et al., 1975; AFIP, 1994; Ilha & Barros, 2000), ocorrendo em
ratazanas (Rattus norvegicus), rato-dos-telhados (R. rattus),
camundongos (Mus musculus) e vários outros roedores silvestres (Ilha &
Barros, 2000). Outras espécies afetadas incluem coiotes, gambás, cães,
gatos, porcos, coelhos, lebres, ungulados, primatas não-humanos e
humanos (Vianna, 1954; Ilha & Barros, 2000).
Capillaria hepatica (denominada atualmente como Calodium
hepaticum) (Lloyd et al., 2002) foi descrita pela primeira vez em 1850, no
fígado de um rato (Ilha & Barros, 2000), e, no Brasil, o primeiro relato em
cão ocorreu no Rio de Janeiro em 1954 (Vianna, 1954).
O ciclo de vida é direto. O parasita adulto é muito delgado,
variando de 22 a 104 mm de comprimento (Vianna, 1954), e habita o
parênquima hepático, local onde faz a ovopostura. Para que os ovos
sejam liberados do fígado é necessário que o hospedeiro primário morra e
haja decomposição do cadáver, promovendo a expulsão dos ovos para o
meio ambiente. O hospedeiro contaminado também pode ser consumido
por um predador, o qual liberará os ovos através das fezes. No meio
ambiente, com altos índices de oxigênio e umidade, os ovos permanecem
um período que varia de 28 a 30 dias até que se tornam larvados e
infectantes. A infecção ocorre através da ingestão dos ovos larvados por
um hospedeiro susceptível. Os ovos eclodem no ceco e as larvas migram
até o sistema porta, atingem o fígado e desenvolvem-se até a forma
adulta. No fígado, os parasitas adultos permanecem por menos de dois
meses, e depositam os ovos na forma de aglomerados (Stokes, 1973;
Kelly, 1993; AFIP, 1994; Ilha & Barros, 2000; Lloyd et al., 2002).
59
Os parasitas adultos e os ovos incitam a formação de granulomas,
assim, quase sempre são um achado incidental na necropsia, pois
geralmente os cães não manifestam sinais clínicos associados à lesão
hepática. Apenas alguns animais, eventualmente, apresentam sinais
clínicos como anorexia, vômitos, diarréia, dor abdominal, e menos
comumente encefalopatia hepática (Vianna, 1954; Silveira et al., 1975;
Ilha & Barros, 2000).
Macroscopicamente, o fígado difusamente acometido é firme,
pálido, levemente aumentado de volume, com superfície capsular e de
corte irregular, finamente granular e com um padrão reticulado,
evidenciado por listras ou faixas amarelas que se entrecruzam no
parênquima. Quando o fígado apresenta granulomas multifocais, esses
são caracterizados por pontos amarelos (Vianna, 1954; Silveira et al.,
1975; Ilha & Barros, 2000) ou áreas pálidas que variam de alguns
milímetros até um cm de diâmetro (AFIP, 1994), distribuídos
aleatoriamente na superfície natural e de corte (Vianna, 1954; Silveira et
al., 1975; AFIP, 1994; Ilha & Barros, 2000).
Histologicamente, em casos onde há poucos agregados multifocais
de ovos, apenas leve infiltrado inflamatório mononuclear, com raros
eosinófilos e discreta proliferação de fibroblastos circundando os
aglomerados de ovos pode ser visto (Vianna, 1954; Silveira et al., 1975;
Ilha & Barros, 2000). Quando vários agregados de ovos e também cortes
transversais de parasitas adultos estão presentes no fígado, pode-se
observar maior quantidade de infiltrado inflamatório mononuclear com
eosinófilos, células gigantes e extensas faixas de tecido fibroso
circundando os ovos e parasitas. Os hepatócitos circunjacentes podem
mostrar degeneração gordurosa (Stokes, 1973; Silveira et al., 1975; AFIP,
1994; Ilha & Barros, 2000; Lloyd et al., 2002). Formas adultas
degeneradas e calcificação de ovos são eventualmente relatadas (AFIP,
1994; Ilha & Barros, 2000).
60
O diagnóstico é feito através das características morfológicas dos
ovos de Capillaria hepatica que são em forma de barril, com cutícula
externa espessa e dupla, com tampões bipolares, e medem de 50-68 por
28-35 µm de diâmetro (Stokes, 1973; AFIP, 1994; Ilha & Barros, 2000;
Lloyd et al., 2002). Cães de rua, ou que tem acesso eventual às ruas, com
hábitos de ingerirem carcaças de roedores são mais predispostos,
contribuindo também como disseminadores de ovos, servindo de fonte de
infecção para si próprios, para outros animais e para o homem (Ilha &
Barros, 2000).
2.5. Hepatopatia em estágio terminal - cirrose
A conseqüência final de muitos tipos de doença hepática crônica é
a cirrose. O termo cirrose é derivado da palavra grega kirrhos que
significa amarelo-tostado, ou fulvo, referindo-se à cor do fígado observada
em pessoas que morriam de cirrose. Essa definição não reflete as
alterações anatômicas ou clínicas da cirrose (Twedt, 1985).
A cirrose hepática se caracteriza pela fibrose e por nódulos
regenerativos que resultam na desorganização da arquitetura hepática
(Johnson, 1997). Em alguns casos pode haver proliferação de ductos
biliares (Cullen & MacLachlan, 2001). Baseado nisso, alguns autores
definiram a cirrose como um “processo difuso caracterizado por fibrose e
conversão da arquitetura hepática normal por nódulos estruturalmente
anormais” (Anthony et al., 1977). Outros especialistas afirmam que para
usar o termo cirrose, é necessário evidenciar microscopicamente a
presença de fibrose, regeneração de hepatócitos, degeneração e necrose
de hepatócitos e inflamação (Zawie & Gilbertson, 1985). A cirrose é
considerada um estágio irreversível e a eliminação da causa subjacente
nesta altura do processo poderia retardar a progressão da doença, mas
mecanismos perpetuadores impedem a completa recuperação (Johnson,
1997).
61
Como o agente etiológico deflagrador nos casos de hepatopatia em
estágio terminal raramente é determinado, alguns autores
convencionaram denominar os casos de cirrose com etiologia
desconhecida pela expressão “doença hepática idiopática crônica dos
cães” (Kelly, 1993; Rozza, 2003). Além disso, embora haja condensação
do estroma pré-existente (fibrose passiva), não ocorre fibrose ativa, não
qualificando essa condição como cirrose. Além do mais, a importância da
fibrogênese é mínima, e assim, a designação de cirrose, que algumas
vezes é aplicada a esta condição, não é correta (Kelly, 1993). Mesmo
sendo considerada uma entidade idiopática, há suspeitas de que a
exposição repetida a uma toxina, como a aflatoxina, possa estar
envolvida. Alguns autores também descreveram dois casos de cirrose
idiopática em cães semelhante à condição descrita por Kelly (1993) e
Rozza (2003) (Obwolo & French, 1988). Nesses cães, as lesões
hepáticas consistiram de fígado com aspecto nodular difuso, observado
macroscopicamente, e na microscopia evidenciaram-se nódulos de
regeneração e mínima quantidade de fibrose. Esses pesquisadores
aplicaram o termo cirrose a esta condição, apesar da mínima fibrose, pois
sugeriram que a cirrose estava se desenvolvendo a um período de tempo
relativamente curto (Obwolo & French, 1988).
Em humanos, a cirrose está entre as dez maiores causas de morte
no mundo ocidental e, embora resulte principalmente de alcoolismo,
outros fatores importantes incluem a hepatite crônica, a doença biliar e a
sobrecarga de ferro (hemocromatose) (Crawford, 2004). A incidência da
cirrose em cães é desconhecida, mas sabe-se que essa é uma das
principais doenças que afetam cães idosos (Dimski, 1999).
A classificação morfológica da cirrose em cães é derivada da
classificação usada para a cirrose em pessoas, e é baseada no tamanho
dos nódulos vistos macroscopicamente, ou seja, cirrose micronodular e
cirrose macronodular (Anthony et al., 1977; Twedt, 1985; Zawie &
Gilbertson, 1985; Wight, 1994; Johnson, 1997; Crawford, 2004).
62
O mesmo padrão morfológico pode ser produzido por uma
variedade de agentes etiológicos e um único agente pode produzir uma
variedade de padrões morfológicos no mesmo paciente. Contudo, a
classificação pelo tamanho do nódulo pode ser de valor epidemiológico e
refletir a etiologia, a evolução do estágio e prognóstico (Anthony et al.,
1977; Wight, 1994).
A cirrose macronodular (multilobular) é a forma mais comum de
cirrose em cães e é caracterizada por nódulos irregulares grandes,
geralmente maiores que 0,3 cm de diâmetro e freqüentemente atingem 5
cm ou mais. Macroscopicamente, o fígado macronodular pode ter
tamanho normal, mas comumente está diminuído de tamanho. Os
nódulos são separados por feixes espessos de tecido fibroso que
geralmente contém dois ou mais tratos portais. No interior dos nódulos
podem ser vistas estruturas vasculares residuais ou vasos eferentes
neoformados, que histologicamente evidenciam inter-relações anormais
entre tratos portais, que freqüentemente são pequenos, e vênulas, as
quais aparecem em grande número. Este tipo de cirrose pode
desenvolver-se em decorrência de necrose em saca-bocado e necrose
individual de hepatócitos contínuas ou após necrose hepática submassiva
em que áreas portais e centrolobulares são conectadas por pontes de
tecido fibroso (Zawie & Gilbertson, 1985; Twedt, 1985; Wight, 1994;
Crawford, 2004).
Em humanos, um tipo particular de cirrose macronodular é
caracterizado por macronódulos divididos por septos delgados, algumas
vezes incompletos, que tendem a conectar tratos portais. Esse tipo de
cirrose macronodular é conhecido como cirrose septal incompleta e a
nodularidade nem sempre é visível macroscopicamente, sendo
considerado um tipo comum em regiões tropicais e subtropicais do
mundo, especialmente quando associado com hepatite B (Wight, 1994).
A cirrose micronodular (monolobular) é definida como possuindo
todos os nódulos com tamanho menor que 0,3 cm de diâmetro, que
63
corresponde grosseiramente ao tamanho do lóbulo hepático original, que
mede aproximadamente 0,1 a 0,2 cm de diâmetro. Existe freqüentemente
uma notável uniformidade do tamanho do nódulo. O fígado pode estar
aumentado de tamanho ou diminuído e a superfície capsular tem aspecto
finamente granular e muito firme. A cirrose micronodular pode ser uma
seqüela de necrose zonal difusa, que é substituída por finos feixes de
fibrose (Anthony et al., 1977; Twedt, 1985; Wight, 1994; Crawford, 2004).
Esse padrão não é comumente observado em cães (Twedt, 1985).
Microscopicamente os nódulos são geralmente desprovidos de estruturas
vasculares. Em pessoas, o padrão micronodular é comum, mas não
invariável na cirrose alcoólica, hemocromatose e obstrução biliar. Há uma
tendência para os fígados com cirrose micronodular tornarem-se
macronodulares com o passar do tempo. Na cirrose micronodular, o
balanço é em favor da destruição dos hepatócitos, enquanto na cirrose
macronodular, a regeneração nodular é a alteração mais evidente (Wight,
1994).
Há uma terceira classificação do padrão da cirrose, chamada
cirrose biliar, que compreende o estágio final de colângio-hepatite ou da
obstrução biliar extra-hepática crônica (Twedt, 1985; Johnson, 1997).
Esse padrão ocorre mais comumente em gatos (Ilha et al., 2004), e está
associado a hepatomegalia. A superfície capsular do fígado tem aspecto
nodular e é muito firme. Histologicamente se evidenciam fibrose portal
acentuada, hiperplasia de ductos biliares, hiperplasia nodular e graus
variáveis de inflamação crônica (Twedt, 1985).
Na maioria dos casos naturais de cirrose no cão o agente
etiológico não é determinado (Zawie & Gilbertson, 1985; Twedt, 1985;
Cullen & MacLachlan, 2001) e os aspectos macroscópicos e
microscópicos são semelhantes, independente da lesão deflagradora.
Contudo, independentemente da etiologia, o denominador comum da
patogênese é a morte dos hepatócitos. Maiores evidências sugerem que
o agente que está causando a destruição hepatocelular necessita infligir
64
continuamente os hepatócitos para resultar em fibrose e regeneração
nodular (Zawie & Gilbertson, 1985; Twedt, 1985). No entanto, como já
mencionado anteriormente, um único episódio de necrose hepática
massiva aguda também pode resultar em cirrose (cirrose pós-necrótica)
(Twedt, 1985; Wight, 1994; Johnson, 1997; Cullen & MacLachlan, 2001).
Nos cães, a hepatopatia em estágio terminal está associada a uma
ampla variedade de fatores que causam lesão hepatocelular crônica que
evolui para cirrose. A maioria deles já foram descritos em tópicos
anteriores, como a hepatite do Bedlington Terrier, hepatite do West
Highland White Terrier, alguns casos de hepatite do Doberman Pinscher,
hepatite do Skye Terrier, hepatite do Cocker Spaniel, hepatite das células
acidofílicas, episódios crônicos ou repetidos de exposição a toxinas ou
medicamentos (aflatoxicose crônica, terapia com medicamentos
anticonvulsivantes e outras drogas), lesão imunológica e hipóxia (“cirrose
cardíaca”, que será descrita adiante) (Twedt et al., 1979; Meyer et al.,
1980; Hardy, 1985; Thornburg et al., 1986; Obwolo & French, 1988; Kelly,
1993; Rolfe & Twedt, 1995; Thornburg et al., 1996; Johnson, 1997; Speeti
et al., 1998; Cullen & MacLachlan, 2001; Watson, 2004).
A morte dos hepatócitos é o ponto-chave da patogênese de todas
as causas de cirrose, que promove o início de mecanismos de
inflamação, regeneração, com formação de nódulos estruturalmente
desorganizados, e fibrose. Outras alterações observadas na cirrose são
resultado da circulação hepática alterada (Twedt, 1985; Johnson, 1997;
Cullen & MacLachlan, 2001).
A inflamação incitada nos casos de cirrose pode ser resultado de
lesão causada por um agente etiológico, por um processo imunológico ou
ainda por uma reação aos produtos liberados pelos hepatócitos
danificados. Os dois últimos processos são auto-perpetuantes. O grau de
atividade de várias condições inflamatórias é avaliado pela intensidade do
infiltrado mononuclear (Twedt, 1985). Assim, ainda há duas outras
subclassificações para cirrose. Uma é a cirrose inativa, termo aplicado
65
quanto há quantidade moderada de inflamação e necrose, com nódulos
de regeneração. A outra é a cirrose ativa, que define a cirrose com
inflamação acentuada, regeneração de hepatócitos e degeneração e
necrose de hepatócitos (Zawie & Gilbertson, 1985).
A fibrose é o método de reparação de qualquer tipo de inflamação
e é o principal fenômeno na cirrose (Twedt, 1985; Friedman, 1993; Beyon
& Iredale, 2000; Safadi & Friedman, 2002). A deposição de tecido fibroso
excede a capacidade de reabsorção pelo fígado, causando aumento
global no conteúdo de colágeno do fígado (Twedt, 1985; Johnson, 1997).
O conteúdo de colágeno no fígado cirrótico pode estar aumentado de sete
a dez vezes no homem (Twedt, 1985). A fibrose hepática é o aspecto-
chave da cirrose, mas esses termos não são sinônimos. A fibrose ocorre
como resposta à lesão hepática, mas, na ausência de nódulos
regenerativos, este evento não pode ser chamado de cirrose (Johnson,
1997). Os processos envolvidos na formação da fibrose foram descritos
anteriormente.
A proliferação e a regeneração de hepatócitos resultam da necrose
celular e da função hepatocelular reduzida. Os hepatócitos proliferam em
nódulos como uma tentativa de restaurar a função do parênquima (Twedt,
1985; Cullen & MacLachlan, 2001; Palmes & Spiegel, 2004). Se a morte
celular excede a regeneração, ocorrerá rápida deterioração clínica do
paciente (Twedt, 1985).
A compensação através dos nódulos de regeneração na cirrose
geralmente torna-se auto-limitante, pois a expansão dos nódulos pelo
parênquima causa compressão do estroma de tecido fibroso, assim como
dos vasos e ductos biliares (Twedt, 1985; Bissel et al., 1990; Cullen &
MacLachlan, 2001). Além da compressão vascular e da estrutura
desorganizada dos nódulos regenerativos, também ocorre aumento da
resistência vascular hepática, caracterizando a tendência à isquemia dos
nódulos de regeneração. Deste modo, quando a irrigação sangüínea aos
nódulos regenerativos está comprometida, a isquemia fará com que tenha
66
continuidade o ciclo de morte celular, hiperplasia e fibrose. Assim, a
cirrose termina atingindo um ponto a partir do qual ela é auto-perpetuante
(Johnson, 1997).
Os sinais clínicos apresentados na cirrose são geralmente
inespecíficos. Em alguns pacientes todos os sinais clínicos podem estar
presentes, enquanto que em outros, muitos sinais podem estar ausentes,
tornado mais difícil o diagnóstico clínico. Em alguns casos, o diagnóstico
é realizado incidentalmente na necropsia (Twedt, 1985). Esses sinais
clínicos incluem: anorexia, emagrecimento, fraqueza, intolerância ao
exercício, vômito, diarréia, polidipsia, poliúria, petéquias e equimoses,
atrofia testicular e anestro (em alguns pacientes), icterícia, distúrbios
neurológicos e ascite. A presença de icterícia, manifestações
neurológicas e ascite sugerem fortemente tratar-se de um caso de cirrose
(Twedt, 1985; Johnson, 1997). As principais complicações da cirrose são:
hipertensão portal, desvios portossistêmicos adquiridos, ascite,
encefalopatia hepática, úlceras gastrintestinais, infecções bacterianas
(comumente observada em pessoas, mas pouco relatada em animais),
tendência a sangramentos e insuficiência renal (Twedt, 1985; Hess &
Bunch, 1995; Johnson, 1997).
Testes bioquímicos de função hepática devem ser considerados
apenas como auxiliares no diagnóstico, pois em alguns casos de cirrose
os resultados desses testes podem ser vagos ou insidiosos (Johnson,
1997). O nível sérico da enzima hepática ALT, pode estar normal ou
somente um pouco elevado, provavelmente devido à diminuição do
parênquima hepático viável (Twedt, 1985; Meyer et al., 1995;). A FA
geralmente está elevada em casos de colestase intra-hepática, observada
na cirrose em decorrência da fibrose e dos nódulos regenerativos que
impedem o fluxo normal da bile. A maioria dos cães com cirrose tem
níveis elevados de bilirrubina e amônia séricas, enquanto que a uréia e
albumina aparecem diminuídas (Twedt, 1985; Johnson, 1997).
Contrariamente ao que é observado em humanos, nos quais a icterícia é
67
incomum, em cães ela é um sinal clínico importante, sendo evidenciada
em uma porcentagem significativa dos pacientes (Rozza, 2003).
O sistema porta, que se origina nos capilares dos órgãos
esplâncnicos e termina nos sinusóides hepáticos, recebe sangue do
pâncreas, baço, estômago e intestino (Hess & Bunch, 1995). O sistema
porta é um sistema de baixa pressão que carreia uma quantidade
substancial de sangue para o fígado. Essa baixa pressão é suficiente para
levar o sangue através do sistema sinusoidal hepático, que geralmente
oferece muito pouca resistência ao fluxo sangüíneo (Grauer & Nichols,
1985; Twedt, 1985).
Hipertensão portal é o aumento cronicamente sustentado da
pressão da vasculatura portal hepática devido ao fluxo sangüíneo portal
prejudicado. As principais manifestações patológicas da hipertensão
portal são a ascite e formação de desvios portossistêmicos com
subseqüentes alterações neurológicas (Hess & Bunch, 1995). O
desenvolvimento de anastomoses extra-hepáticas ocorre entre a
circulação sistêmica venosa e a veia portal e suas tributárias (Cullen &
MacLachlan, 2001). Anatomicamente, esses vasos colaterais são
classificados em porto-pré-cavais e porto-pós-cavais. Os vasos porto-pré-
cavais estendem-se até a veia cava cranial através da veia ázigos e são
raros em cães. Os vasos porto-pós-cavais conectam-se na veia cava
caudal e são comuns em todas as espécies. Os desvios portossistêmicos
em cães são vistos mais comumente na raiz do mesentério e próximo ao
rim esquerdo, conectando as veias esplênicas e mesentéricas à veia renal
ou gonadal esquerda (Grauer & Nichols, 1985; Hess & Bunch, 1995;
Center, 1997). Em pessoas, a formação de varizes esofágicas é comum e
a conseqüência mais grave da hipertensão portal é a hemorragia causada
pela ruptura aguda dessas varizes (Hess & Bunch, 1995; Crawford, 2004).
Varizes esofágicas raramente desenvolvem-se em cães (Twedt, 1985;
Hess & Bunch, 1995; Center, 1997). Quando essa circulação colateral
está estabelecida, cerca de 80% do sangue originário do sistema venoso
68
portal é desviado do fígado. Os desvios extra-hepáticos causam muitas
conseqüências metabólicas, pois as toxinas e vários metabólitos entram
na circulação sistêmica, sem passar pela “filtração” hepática (Vulgamott,
1985; Twedt, 1985; Hess & Bunch, 1995; Center, 1997).
Na cirrose, a hipertensão portal resulta de um aumento da
resistência vascular intra-hepática, mais precisamente na vasculatura
sinusoidal, devido a distorção e redução do leito capilar hepático pela
fibrose, regeneração nodular e deposição de colágeno no espaço de
Disse (Hess & Bunch, 1995). Adicionalmente, comunicações artério-
portais intra-hepáticas contribuem para a elevação da pressão portal e
assim para o desenvolvimento de desvios colaterais extra-hepáticos do
fluxo sangüíneo na tentativa de aliviar a pressão. No entanto, esses
mecanismos compensatórios nunca abrandam o aumento da pressão
portal (Twedt, 1985; Vulgamott, 1985; Center, 1997).
A hipertensão portal intra-hepática associada à cirrose leva à
produção de grande volume de linfa hepática com teor baixo de proteína
e, assim, o evento primário na formação da ascite é a hipertensão portal.
O aumento da formação de linfa hepática, que pode elevar-se em até 20
vezes em um fígado cirrótico, facilmente excede a capacidade de
transporte dos linfáticos. Isso ocorre devido à redução na capacidade de
produção de albumina pelo fígado lesado, que reduz diretamente a
pressão oncótica plasmática. A capilarização dos sinusóides, fenômeno
associado à fibrose hepática descrito anteriormente, torna o endotélio
menos permeável às proteínas, fazendo com que, num primeiro
momento, haja o impedimento da formação da ascite, mas esse
mecanismo é freqüentemente anulado pela diminuição da albumina
plasmática, o que acaba por diminuir a pressão oncótica plasmática
(Grauer & Nichols, 1985; Center, 1997). O efeito final é a formação de
grande quantidade de linfa, devido ao aumento da pressão hidrostática,
com concentração relativamente baixa de proteína, que flui através da
cápsula hepática para a cavidade abdominal. No início do processo
69
cirrótico, ocorre acúmulo de líquido ascítico contendo teor mais elevado
de proteína, em comparação com o líquido que se acumula na cirrose
avançada, que tipicamente é um transudato puro (com pouquíssima
proteína) (Grauer & Nichols, 1985; Twedt, 1985; Center, 1997).
A diminuição da pressão oncótica plasmática associada a
hipoalbuminemia freqüentemente aumenta a ascite, mas raramente é a
causa primária. Hipoalbuminemia associada com doença hepática pode
resultar de síntese hepática diminuída, perda de proteína para o líquido
ascítico e aumento do volume no espaço vascular (efeito diluicional). A
anorexia e o vômito que acompanham a doença hepática também podem
contribuir para a hipoalbuminemia através da diminuição do influxo de
proteína (Grauer & Nichols, 1985).
A encefalopatia hepática é uma síndrome que resulta da
inadequada remoção hepática de componentes tóxicos que são formados
no trato gastrintestinal, associado à insuficiência hepática combinada com
desvios portossistêmicos adquiridos em decorrência da hipertensão portal
(Tams, 1985; Summers et al., 1995; Taboada & Dimski, 1995; Center,
1997). Os sinais clínicos associados à encefalopatia hepática são vistos
em 95% dos pacientes e incluem anorexia, vômito, polidipsia, letargia,
depressão, cegueira súbita (amaurose), andar cambaleante ou em
círculos, ataxia, compressão da cabeça contra objetos, tremores
musculares e/ou da cabeça, surdez, hiperexcitabilidade, debilidade,
colapso, convulsões e coma (Taboada & Dimski, 1995; Center, 1997).
Esses sinais clínicos variam em intensidade e freqüência. Convulsões e
hiperexcitabilidade não são muito comuns na encefalopatia hepática e a
lateralização neurológica é raramente observada. Hipersalivação é
ocasionalmente vista em cães, mas é um achado importante em gatos
(Tams, 1985; Summers et al., 1995; Taboada & Dimski, 1995; Center,
1997). Uma manifestação importante da encefalopatia hepática em cães é
a poliúria. Alterações em neurotransmissores prejudicam a inibição
dopaminérgica da liberação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) pela
70
hipófise, resultando em regulação anormal do eixo hipotalâmico-
hipofisário-adrenal e subseqüente hipercortisolemia. Uma inibição parcial
da resposta tubular renal à vasopressina induzida pelo cortisol é indicada
como a causa da poliúria em alguns cães com encefalopatia hepática
(Taboada & Dimski, 1995).
Várias substâncias são incriminadas no desencadeamento da
encefalopatia hepática, no entanto, a amônia tem sido considerada a
principal responsável pela patogênese da encefalopatia hepática. A
amônia age diretamente sobre neurotransmissores excitatórios e
inibitórios do cérebro. Quando o metabolismo hepático está comprometido
pela cirrose, a amônia não é convertida em uréia, através do ciclo da
uréia nos hepatócitos, e assim não pode ser excretada através dos rins. O
acúmulo de amônia no sangue (hiperamonemia) também pode ocorrer
quando o fluxo sangüíneo desvia o fígado através dos desvios
portossistêmicos adquiridos (Kelly, 1993; Summers et al., 1995; Taboada
& Dimski, 1995). Outros fatores que podem influenciar no
desenvolvimento da encefalopatia hepática incluem algumas toxinas,
como mercaptanas, ácidos graxos de cadeia curta e aminoácidos
aromáticos (Tams, 1985; Twedt, 1985; Summers et al., 1995; Taboada &
Dimski, 1995).
Vários mecanismos são propostos para explicar como a
hiperamonemia causa neurotoxicidade. Entre eles estão o aumento da
permeabilidade da barreira hemato-encefálica, a formação de falsos
neurotransmissores, a depleção de substâncias intermediárias vitais para
o metabolismo energético, a acumulação de outros metabólitos tóxicos e
os efeitos citotóxicos na agregação microtubular que causa rompimento
da integridade citoplasmática. Entretanto, o mecanismo bioquímico pelo
qual a amônia produz depressão no sistema nervoso central ainda é
pouco elucidado. Sinais clínicos associados à toxicidade pela amônia
incluem graus variáveis de anorexia e depressão, que podem ser
alternados com quadros de irritabilidade e euforia. Casos graves de
71
toxicidade pela amônia resultam em vômito, diarréia, coma e ataques
convulsivos (Tams, 1985; Taboada & Dimski, 1995).
Fisiologicamente, os aminoácidos circulantes competem uns com
os outros pelas células do sistema nervoso central. A maioria dos estudos
mostra que em casos de encefalopatia hepática ocorre elevação nos
aminoácidos aromáticos (fenilanina e tirosina) e diminuição nos
aminoácidos de cadeia curta (valina, leucina, isoleucina), assim como
elevação do aminoácido triptofano livre e diminuição do triptofano total. O
triptofano tem efeitos tóxicos diretos sobre o sistema nervoso central,
causando depressão. Esse desequilíbrio ocorre na insuficiência hepática
como resultado da maior utilização dos aminoácidos de cadeia curta
como fonte de energia e diminuição da “purificação” hepática dos
aminoácidos aromáticos. Altas concentrações de aminoácidos aromáticos
no sistema nervoso central promovem a síntese de neurotransmissores
falsos que alteram a função cerebral, causando redução da excitação
neural e aumento da inibição neural (Tams, 1985; Twedt, 1985; Taboada
& Dimski, 1995).
Outro fator envolvido na encefalopatia hepática é o ácido gama-
aminobutírico (GABA), que é o principal neurotransmissor inibitório do
cérebro dos mamíferos. O GABA é sintetizado e absorvido pelas bactérias
intestinais, e posteriormente metabolizado no fígado. Estudos
comprovaram que em pacientes com insuficiência hepática há aumento
nos níveis plasmáticos do GABA, assim como um número maior de
receptores para o GABA no cérebro. Normalmente, o GABA não
ultrapassa a barreira hemato-encefálica, mas na insuficiência hepática há
aumento na permeabilidade da barreira hemato-encefálica, e o GABA
pode promover a indução do coma nesses pacientes (Tams, 1985; Kelly,
1993; Taboada & Dimski, 1995).
Mercaptanas são derivados do metabolismo bacteriano do
aminoácido metionina no trato gastrintestinal. Quando age sinergicamente
com a amônia e com ácidos graxos, pequenas concentrações de
72
mercaptanas podem induzir coma. Os níveis sangüíneos de mercaptana
aumentam quando a lesão hepática ou o fluxo sangüíneo hepático
impedem a remoção normal de metabólitos tóxicos através da circulação
portal (Tams, 1985; Summers et al., 1995). Em pessoas é descrito um
odor corporal “bolorento” ou “agridoce”, conhecido como fetor hepaticus,
que está relacionado à formação de mercaptanas, a partir da metionina,
que contem enxofre (Crawford, 2004).
Ácidos graxos de cadeia curta (valérico, hexanóico e octanóico)
têm sido observados em níveis aumentados no plasma e fluido
cerebroespinhal de pessoas com encefalopatia hepática e incriminados
na produção de perda da consciência e indução do coma. Os ácidos
graxos de cadeia curta também inibem o metabolismo da amônia (Twedt,
1985).
Vômito e diarréia são sinais clínicos freqüentes de doença hepática
no cão e podem ou não estarem associados a gastrite e úlceras gástricas
que ocorrem secundariamente à cirrose. Várias teorias foram propostas
na tentativa de explicar a causa dessas alterações. Uma delas é o
balanço negativo de uréia e baixos níveis de albumina nesses pacientes,
resultando em alterações na barreira da mucosa gástrica. A ulceração é
produzida pela redução do fluxo sangüíneo na mucosa gástrica, que
freqüentemente ocorre com a hipertensão portal. Alguns cães com cirrose
apresentam níveis séricos elevados de gastrina e aumento da produção
de ácido gástrico (Twedt, 1985).
Sangramentos podem ser vistos em pacientes com cirrose, já que
desordens na coagulação são a principal manifestação hematológica da
cirrose. A maioria dos fatores de coagulação (I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII
e XIII) são sintetizados no fígado. Os fatores V, VII, IX e X possuem vida
média curta (aproximadamente seis horas) e são os primeiros a
diminuírem na doença hepática, no entanto, o decréscimo de qualquer
dos fatores causa diminuição da coagulação e sangramentos na forma de
equimoses e hematomas. Outras formas de sangramento observadas em
73
pacientes cirróticos incluem melena (Twedt, 1985; Kelly, 1993; Center,
1997, Crawford, 2004).
Em pessoas, uma insuficiência renal progressiva é descrita em
pacientes com cirrose. A síndrome hepatorrenal refere-se ao
aparecimento de insuficiência renal aguda em pacientes com hepatopatia
grave, nos quais não há causas morfológicas ou funcionais intrínsecas
para a insuficiência renal. A patogenia da insuficiência renal nesses casos
envolve uma redução na perfusão renal (Twedt, 1985; Crawford, 2004). A
desordem na função renal que resulta em oligúria e uremia é causada por
uma doença hepática primária (Twedt, 1985). Embora não existam relatos
de síndrome hepatorrenal em medicina veterinária, tem sido observada
uma condição semelhante em cães com insuficiência hepática aguda e
crônica, onde todos morreram de complicações de insuficiência renal
(Twedt, 1985).
2.6. Cirrose cardíaca
A insuficiência cardíaca direita aumenta a pressão na veia cava
caudal, e posteriormente na veia hepática e suas tributárias. A congestão
passiva pode ser aguda ou crônica e o aspecto do fígado difere com a
duração e a intensidade da congestão. Inicialmente a congestão passiva
é evidenciada pela distensão das veias centrolobulares e dos sinusóides
que circundam essas áreas. A congestão passiva crônica causa hipóxia
persistente das áreas centrolobulares e a privação de oxigênio e
nutrientes faz com que os hepatócitos do centro do lóbulo sofram atrofia,
degeneração e necrose. Os sinusóides dessas áreas estão distendidos e
congestos, aparecendo vermelhos macroscopicamente. Os hepatócitos
periportais sofrem degeneração gordurosa, tendo aspecto amarelo na
macroscopia. O resultado final é a acentuação do padrão lobular,
evidenciada principalmente na superfície de corte do fígado, que é
comparada a superfície de corte de uma noz-moscada, daí a
74
denominação fígado com aspecto semelhante à. Outras alterações
macroscópicas observadas são o arredondamento dos bordos do fígado e
a irregularidade da superfície capsular. A superfície capsular muitas vezes
está recoberta por uma película de fibrina que pode aderir lobos
adjacentes. Casos graves de congestão passiva crônica podem causar
fibrose hepática difusa, particularmente ao redor das veias
centrolobulares ou conectando duas veias centrolobulares.
Eventualmente, pode haver progressão para cirrose, a chamada cirrose
cardíaca. No entanto, geralmente a quantidade de fibrose é pequena.
Essas alterações estão predominantemente relacionadas a
conseqüências de distúrbios cardíacos e são comumente observadas em
cães idosos com endocardiose da valva tricúspide. Menos
freqüentemente, o aumento da pressão da veia cava caudal pode ser
causado por abscessos e tumores que causam compressão extramural, e
encarceramento de parte do fígado em casos de hérnia diafragmática, e
em casos de torção crônica de um lobo hepático (Kelly, 1993; Jones et al.,
2000c; Cullen & MacLachlan, 2001).
2.7. Tumores hepáticos
Os tumores hepáticos constituem uma importante porção das
hepatopatias crônicas de cães e, dessa forma seu estudo tem importância
fundamental dentro da oncologia veterinária (Thamm, 2001). Atualmente,
com o avanço das técnicas de imagem, os tumores hepáticos têm sido
diagnosticados com grande freqüência, pois no passado, esses
diagnósticos eram possíveis apenas através de laparotomia exploratória
ou necropsia (Gonzalez, 1997).
Atualmente, o termo tumor vem sendo utilizado como sinônimo
para o aumento de volume não associado à inflamação, incluindo os
distúrbios do crescimento como as hiperplasias, as displasias, as
metaplasias e as neoplasias (Scott et al., 2001). Em cães, os tumores
75
primários do fígado são divididos em: hiperplasia nodular, adenoma e
carcinoma hepatocelular, adenoma e carcinoma colangiocelular,
carcinóide hepático e hepatoblastoma. Alguns outros tumores, como o
hemangiossarcoma e o linfoma, emergem do fígado com menos
freqüência e são vistos mais comumente de forma multicêntrica.
Neoplasias metastáticas são aproximadamente três vezes mais comuns
do que os tumores primários e se originam de uma gama muito grande de
células (Thamm, 2001, Cullen & Popp, 2002).
2.7.1. Hiperplasia nodular
A hiperplasia nodular do fígado, um fenômeno relacionado à idade,
é achado pós-morte comum em cães idosos, não havendo predileção por
sexo ou raça (Ponomarkov & Machey, 1974; Fabry et al., 1982; Bergman,
1985; Kelly, 1993; Johnson, 1997; Cullen & MacLachlan, 2001; Cullen &
Popp, 2002). A hiperplasia nodular pode ser encontrada em muitos cães
com seis a oito anos de idade, e na maioria dos cães com 14 anos ou
mais (Bergman, 1985; Cullen & Popp, 2002).
Em humanos, o uso de contraceptivos orais e outras drogas têm
sido associados ao desenvolvimento de nódulos de hiperplasia focais no
fígado (Bergman, 1985; Paradinas, 1994), no entanto, estudos realizados
com cães não identificaram qualquer causa específica de hiperplasia
nodular nessa espécie (Bergman, 1985; Johnson, 1997; Cullen &
MacLachlan, 2001). Alguns autores sugerem que em cães essa lesão
esteja associada à degradação da função hepática em decorrência da
idade (Fabry et al., 1982) ou ocorra pela desregulação local de fatores do
crescimento (Cullen & Popp, 2002). Geralmente a hiperplasia nodular não
está relacionada a sinais clínicos, embora possa causar leves a
moderados aumentos na ALT e FA em virtude dos nódulos crescerem
expansivamente e causar compressão e atrofia do parênquima adjacente
(Johnson, 1997; Cullen & Popp, 2002). A hiperplasia nodular não
76
representa uma lesão pré-neoplásica e nem está associada com
regeneração do parênquima hepático (Fabry et al., 1982; Thamm, 2001;
Cullen & Popp, 2002).
Macroscopicamente, os nódulos de hiperplasia são vistos como
massas esféricas ou ovóides, bem circunscritas, aleatórias, que variam de
0,2 a 5,0 cm de diâmetro. Os nódulos podem ter a mesma cor do fígado,
mas freqüentemente são mais escuros ou mais claros que o parênquima
circunjacente, dependendo da relativa quantidade de sangue e do
aumento na quantidade de lipídios ou glicogênio presente nos hepatócitos
que o constituem. Nódulos de aparências diferentes podem ser
observados no mesmo órgão. Quando os nódulos estão próximos à
cápsula hepática, eles provocam uma ligeira protuberância na superfície
lobar (Fabry et al., 1982; Bergman, 1985; Kelly, 1993; Johnson, 1997;
Cullen & MacLachlan, 2001; Cullen & Popp, 2002).
Geralmente os nódulos de hiperplasia são mais macios que o
parênquima hepático normal (Bergman, 1985; Kelly, 1993; Cullen & Popp,
2002) e ocasionalmente podem ter a mesma consistência. Em um estudo
foi observado que quando há o desenvolvimento de muitos nódulos, todos
os lobos estão igualmente envolvidos, mas quando apenas uns poucos
nódulos hiperplásicos estão presentes, eles geralmente ocupam o lobo
medial direito, o lobo lateral direito e o lobo lateral esquerdo (Fabry et al.,
1982).
A expressão hiperplasia nodular deve ser usada quando há
constatação microscópica de aumento no número de hepatócitos com
relativa preservação da arquitetura normal do fígado. Histologicamente,
os nódulos nunca são encapsulados, pois, embora causem compressão
no parênquima hepático adjacente não incitam a proliferação de tecido
conjuntivo fibroso (Fabry et al., 1982; Kelly, 1993; Johnson, 1997; Cullen
& Popp, 2002). Algumas veias centrolobulares e espaços porta podem
estar mais separados que o normal e os hepatócitos da região periportal
estão arranjados em cordões espessos formados por uma ou duas
77
células. Os sinusóides geralmente estão dilatados e há perda da
orientação radial dos cordões de hepatócitos ao redor das veias
centrolobulares (Kelly, 1993; Cullen & Popp, 2002). Mitoses são
incomuns, mas mais freqüentes que no fígado normal (Cullen & Popp,
2002).
Os nódulos de hiperplasia podem ter três tipos de apresentação
baseado na vacuolização dos hepatócitos que o constituem: os nódulos
de hepatócitos não vacuolizados, nódulos com hepatócitos vacuolizados e
nódulos com focos de hepatócitos vacuolizados (mais comum). Os
nódulos com hepatócitos não vacuolizados, que geralmente são menores
e menos freqüentes, apresentam as margens mais irregulares que as dos
nódulos com células vacuolizadas e algumas vezes não possuem a
margem entre o nódulo e o tecido hepático adjacente distinguível. Os
hepatócitos que formam esse tipo de nódulo são semelhantes aos
hepatócitos do fígado normal, exceto pelo aumento da densidade na
região nodular. Os cordões de hepatócitos e os sinusóides são irregulares
e a compressão do parênquima adjacente é variável (Fabry et al., 1982).
Os nódulos com hepatócitos vacuolizados possuem hepatócitos
maiores que os hepatócitos do tecido hepático normal e apresentam o
citoplasma preenchido por microvacúolos, o que lhes dá um aspecto
rendilhado, com o núcleo localizado centralmente. O citoplasma não é
corável, contendo apenas um grande vacúolo que desloca o núcleo para
a periferia da célula (Fabry et al., 1982). O conteúdo dos vacúolos vistos
no interior dos hepatócitos corresponde principalmente ao acúmulo de
lipídios e menos ao acúmulo de glicogênio (Fabry et al., 1982; Bergman,
1985; Johnson, 1997; Cullen & MacLachlan, 2001). Alguns autores
sugerem que os nódulos formados por hepatócitos não vacuolizados
representam o estágio inicial do desenvolvimento do nódulo e a
vacuolização posterior é provavelmente o resultado da isquemia causada
pela expansão progressiva do nódulo (Fabry et al., 1982).
78
Nódulos hiperplásicos isolados podem ocasionalmente tornarem-se
bastante volumosos, mimetizando adenoma hepatocelular quando
observados macroscopicamente, porém, histologicamente, é evidenciada
uma desorganização da arquitetura lobular normal do fígado quando a
neoplasia está presente. Como os nódulos de hiperplasia não estão
associados à fibrose, a ausência de fibrose serve para diferenciá-los dos
nódulos de regeneração que ocorrem em resposta à necrose de
hepatócitos (Johnson, 1997; Cullen & Popp, 2002).
2.7.2. Neoplasias hepáticas primárias
As neoplasias hepatobiliares constituem uma causa significativa de
hepatopatia em cães (Johnson, 1997). Estudos americanos relatam que a
freqüência desses tumores em cães varia de 0,46% a 2,3% de todas as
neoplasias observadas nessa espécie (Patnaik et al., 1980; Magne &
Withrow, 1985; Johnson, 1997; Ramos-Vara et al., 2001; Tostes et al.,
2004).
As neoplasias hepatobiliares primárias são divididas de acordo
com a sua origem em epitelial ou mesenquimal. Neoplasias epiteliais
incluem o adenoma hepatocelular, o carcinoma hepatocelular, o
colangioma, o colangiocarcinoma (Ponomarkov & Machey, 1974;
Strombeck, 1978; Crow, 1985; Kelly, 1993; Johnson, 1997; Cullen &
MacLachlan, 2001; Thamm, 2001; Cullen & Popp, 2002; Chun, 2004;
Tostes et al., 2004), o carcinóide hepático e o hepatoblastoma (Crow,
1985; Magne & Withrow, 1985; Johnson, 1997; Thamm, 2001; Cullen &
Popp, 2002; Tostes et al., 2004). Neoplasias mesenquimais são
infreqüentes e entre os tipos já descritos em cães o hemangiossarcoma é
relatado mais comumente (Strombeck, 1978; Brown et al., 1985; Magne &
Withrow, 1985; Kelly, 1993; Cullen & MacLachlan, 2001; Thamm, 2001;
Cullen & Popp, 2002; Tostes et al., 2004). Os demais tumores de origem
mesenquimal que podem acometer primariamente o fígado são raros e
79
incluem o osteossarcoma (Jeraj et al., 1981; Magne & Withrow, 1985;
Cullen & Popp, 2002; Chun, 2004), o fibrossarcoma (Strombeck, 1978;
Patnaik et al., 1980; Magne & Withrow, 1985; Thamm, 2001; Cullen &
Popp, 2002; Tostes et al., 2004), o leiomiossarcoma (Patnaik et al., 1980;
Magne & Withrow, 1985; Thamm, 2001; Chun, 2004), o
rabdomiossarcoma (Johnson, 1997; Thamm, 2001) e o plasmocitoma
(Aoki et al., 2004).
Nos humanos, os tumores hepáticos primários podem originar-se
de hepatites virais crônicas (hepatites do tipo B e C em mais de 85% dos
casos) que evoluem para cirrose e de exposição à aflatoxina, no entanto,
a etiologia dos tumores hepáticos primários em cães é desconhecida
(Tostes et al., 2004). Não há associação entre vírus, carcinógenos
químicos, micotoxinas e drogas (como os corticosteróides) e neoplasias
hepáticas espontâneas (Kelly, 1993), embora neoplasias hepáticas
fossem induzidas em cães pela exposição a várias formas de radiação e
diferentes agentes químicos, incluindo dietilnitrosamina, diclorobenzidina
e aramite (Hammer & Sikkema, 1995; Thamm, 2001).
Os sinais clínicos associados aos tumores hepáticos são vagos e
inespecíficos, e incluem anorexia, letargia, vômito, diarréia, dor e
distensão abdominal, polidipsia e poliúria (Crow, 1985; Hammer &
Sikkema, 1995; Johnson, 1997; Thamm, 2001). Sinais de insuficiência
hepática, como ascite (Patnaik et al., 1980; Crow, 1985; Chun, 2004),
icterícia e distúrbios neurológicos são observados somente em estágios
avançados, quando a neoplasia já atingiu uma proporção considerável do
parênquima hepático (Patnaik et al., 1980; Crow, 1985). Em um estudo,
icterícia e ascite foram relatadas em 18% a 30% dos cães com tumores
hepáticos primários (Hammer & Sikkema, 1995). Distúrbios neurológicos
podem estar associados à encefalopatia hepática ou a metástases para o
sistema nervoso central (Patnaik et al., 1980; Johnson, 1997).
80
2.7.2.1. Adenoma hepatocelular
Adenoma hepatocelular, é uma neoplasia benigna que ocorre com
pouca freqüência em cães, afeta indivíduos com mais de 10 anos de
idade e não tem predileção por raça ou sexo. Os adenomas
hepatocelulares não causam alteração na função hepática e geralmente
são considerados achados incidentais de necropsia (Magne & Withrow,
1985; Thamm, 2001; Cullen & Popp, 2002). Em humanos, essa neoplasia
é descrita em mulheres jovens que usam contraceptivos orais, regredindo
após a interrupção (Paradinas, 1994; Crawford, 2004). A terminologia
referida à neoplasia de origem hepatocelular na literatura médica
freqüentemente causa confusão. Hepatoma é um termo usado
comumente referindo-se a qualquer neoplasia hepática. Em medicina
veterinária, hepatoma é sinônimo de adenoma hepatocelular, enquanto
que em medicina humana esse termo refere-se a carcinoma hepatocelular
(Magne & Withrow, 1985).
Macroscopicamente, os adenomas hepatocelulares são vistos
como massas esféricas, únicas ou múltiplas, que variam de 2 a 8 cm
(Cullen & Popp, 2002), mas podem atingir 15 (Kelly, 1993) a 20 cm de
diâmetro e serem pedunculados (Magne & Withrow, 1985). São massas
bem circunscritas, não encapsuladas e de crescimento expansivo e
simétrico, que comprimem o parênquima circunjacente e são
indistinguíveis dos nódulos de hiperplasia descritos anteriormente (Cullen
& Popp, 2002). Os adenomas hepatocelulares são friáveis,
ocasionalmente podem romper-se e causar hemoperitônio (Magne &
Withrow, 1985; Cullen & Popp, 2002).
Histologicamente, o aspecto dos hepatócitos que formam o tumor é
semelhante aos hepatócitos vistos nos nódulos de hiperplasia, podendo
ser idênticos aos hepatócitos normais ou maiores e contendo vacúolos de
lipídios ou glicogênio. Embora possa existir leve quantidade de tecido
conjuntivo fibroso na interface entre o adenoma hepatocelular e o
81
parênquima adjacente, a presença de fibrose não é uma característica
desses tumores (Cullen & Popp, 2002).
Os adenomas hepatocelulares têm quatro padrões de
apresentação: trabecular, acinar (Cullen & Popp, 2002), sólido
(Ponomarkov & Machey, 1974) e uma mistura de trabecular e acinar
(Cullen & Popp, 2002). Nos adenomas trabeculares, os hepatócitos estão
arranjados em cordões formados por duas ou três células de espessura
(Cullen & MacLachlan, 2001; Cullen & Popp, 2002), mas esses cordões
são menos espessos que nos carcinomas hepatocelulares e apresentam
uma orientação lobular diferente do normal. As características dos
adenomas hepatocelulares que servem para distingui-los dos nódulos de
hiperplasia são a ausência de veias centrolobulares e a perda de um ou
mais tratos portais, que estão preservados nos nódulos de hiperplasia
(Cullen & Popp, 2002).
2.7.2.2. Carcinoma hepatocelular
Os carcinomas hepatocelulares são raros e acometem cães
idosos, com 10 ou 11 anos de idade, embora tenham sido relatados em
cães com quatro anos de idade (Ivoghli & Straffuss, 1974; Patnaik et al.,
1980; Patnaik et al., 1981a; Magne & Withrow, 1985; Hammer & Sikkema,
1995; Johnson, 1997; Cullen & Popp, 2002; Tostes et al., 2004). Alguns
autores afirmam que cães machos são mais susceptíveis ao
desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (Patnaik et al., 1980;
Patnaik et al., 1981a; Magne & Withrow, 1985; Johnson, 1997; Cullen &
Popp, 2002), mas em outro estudo, a ocorrência foi maior nas fêmeas
(Tostes et al., 2004). Nos humanos, os homens são mais susceptíveis
que as mulheres (Crawford, 2004; Tostes et al., 2004).
A etiologia do carcinoma hepatocelular espontâneo em cães é
desconhecida, mas a administração experimental de dietilnitrosamina
causou o desenvolvimento desse tumor em cães (Cullen & Popp, 2002).
82
Em pessoas há associação de carcinoma hepatocelular com cirrose
causada por hepatites virais (Patnaik et al., 1980; Patnaik et al., 1981a;
Paradinas, 1994; Hammer & Sikkema, 1995; Crawford, 2004), em que
mais de 88% das pessoas com carcinoma hepatocelular tem cirrose
(Patnaik et al., 1980). Essa associação não é observada nos cães
(Hammer & Sikkema, 1995).
Em um estudo com 55 cães com carcinoma hepatocelular, seis
tinham cirrose, mas acredita-se que seja devido a uma patogênese
diferente dos humanos. Isso pode ser entendido comparando a
distribuição das lesões macroscópicas, onde em humanos a cirrose pode
ser multifocal e em cães é sempre massiva. Dessa forma, em humanos,
há uma correlação entre cirrose multifocal e carcinoma hepatocelular, o
que não é visto em cães (Patnaik et al., 1980). Já nos cães, os
carcinomas hepatocelulares geralmente promovem lesões massivas
(Patnaik et al., 1980; Cullen & Popp, 2002).
Carcinomas hepatocelulares são mais comuns que os adenomas
hepatocelulares e, para alguns autores (Ivoghli & Straffuss, 1974; Patnaik
et al., 1980; Hammer & Sikkema, 1995; Thamm, 2001; Cullen & Popp,
2002), são considerados os tumores hepáticos malignos de maior
ocorrência em cães. Entretanto, outros autores (Magne & Withrow, 1985)
citam que os adenomas hepatocelulares são mais freqüentes que o seu
correspondente maligno. Os sinais clínicos associados aos carcinomas
hepatocelulares são inespecíficos e os sinais nervosos ocorrem devido à
encefalopatia hepática ou hipoglicemia (Patnaik et al., 1980; Cullen &
Popp, 2002), pois metástases para o cérebro são raras (Cullen & Popp,
2002). Há relatos de mielopatia causada por metástases em 9% dos cães
com carcinoma hepatocelular (Patnaik et al., 1980). O mecanismo pelo
qual os carcinomas hepatocelulares causam hipoglicemia deve-se à
liberação de substâncias semelhantes à insulina pelo tumor (Hammer &
Sikkema, 1995; Cullen & Popp, 2002) ou deficiência na glicogenólise ou
gliconeogênese hepática (Hammer & Sikkema, 1995). Hipoglicemia
83
também tem sido relatada em cães com adenoma hepatocelular
(Strombeck et al., 1976; Hammer & Sikkema, 1995).
Macroscopicamente, os carcinomas hepatocelulares podem ser
massivos, nodulares ou difusos. Na forma massiva, a mais comumente
descrita no cão, uma única e grande massa tumoral envolve um ou mais
lobos, principalmente o lobo esquerdo. A forma nodular é caracterizada
por múltiplos nódulos de vários tamanhos distribuídos por todos os lobos
e a forma difusa consiste em uma massa indistinta, não encapsulada, que
infiltra grande parte do fígado (Patnaik et al., 1980; Magne & Withrow,
1985; Johnson, 1997; Cullen & Popp, 2002).
O aspecto dos carcinomas hepatocelulares pode variar de
pequenos nódulos esféricos ou ovais com superfície macia e com
coloração semelhante ao parênquima hepático normal, semelhante aos
adenomas hepatocelulares (Magne & Withrow, 1985; Kelly, 1993; Cullen
& Popp, 2002), a grandes massas com até 10 cm de diâmetro e superfície
multilobular, que podem protruir da cápsula hepática e ter coloração
amarela ou vermelho escura, que corresponde a degeneração gordurosa
das células tumorais ou focos de hemorragia e necrose do tumor,
respectivamente. Tumores branco-acinzentados correspondem a áreas
de necrose sem hemorragia. A consistência firme e a umbilicação
observada nos colangiocarcinomas não são características dos
carcinomas hepatocelulares (Cullen & Popp, 2004).
Histologicamente, três padrões podem ser descritos: trabecular,
acinar e sólido. Carcinomas hepatocelulares com padrão trabecular são
os mais comumente observados em cães e são constituídos por cordões
de hepatócitos com cinco a 10 células de espessura, ocasionalmente
podendo ser formados por até 20 células, com ausência ou discreto
estroma de tecido conjuntivo. Pode ser difícil a diferenciação de
carcinoma hepatocelular trabecular bem diferenciado de adenoma
hepatocelular (Ponomarkov & Machey, 1974; Cullen & MacLachlan, 2001;
Cullen & Popp, 2004).
84
O padrão acinar é caracterizado por estruturas glandulares
formados por hepatócitos neoplásicos, com lumens de tamanhos
variados, às vezes preenchidos por material proteináceo. Esse tipo de
apresentação pode ser confundido com colangiocarcinoma e a
diferenciação pode ser feita através da evidenciação desse material
proteináceo na luz dos ácinos no carcinoma hepatocelular trabecular, que
difere do material mucinoso presente nos colangiocarcinomas. Outra
diferença pode ser feita através da grande quantidade de estroma de
tecido conjuntivo fibroso nos colangiocarcinomas, achado praticamente
ausente nos carcinomas hepatocelulares trabeculares (Kelly, 1993; Cullen
& Popp, 2004). O padrão sólido é constituído por feixes de hepatócitos
neoplásicos pleomórficos e pobremente diferenciados. Em todos os
padrões podem-se observar espaços preenchidos por sangue que
correspondem a áreas de necrose prévia (Ponomarkov & Machey, 1974;
Cullen & Popp, 2004).
As células que constituem o carcinoma hepatocelular podem
lembrar hepatócitos normais, apresentar o citoplasma claro com vacúolos
preenchidos por lipídios ou glicogênio e ainda pleomorfismo acentuado.
As células mais pleomórficas possuem os núcleos de vários tamanhos e
formas, geralmente com perda do aspecto cubóide normal dos
hepatócitos. Essas células podem ser redondas ou ovóides e raramente
ter aspecto fusiforme. Mitoses são raras (Cullen & Popp, 2002).
Uma combinação de carcinoma hepatocelular com
colangiocarcinoma pode ocorrer raramente no cão e é denominada
hepatocolangiocarcinoma (Cullen & Popp; 2002) ou carcinoma
hepatocelular e colangiocarcinoma combinado (Patnaik et al., 1980;
Cullen & Popp; 2002). Metástases são mais freqüentes no pulmão, mas
metástases nos linfonodos hepáticos também podem ocorrer (Patnaik et
al., 1980; Cullen & Popp, 2002). Outros autores afirmam que as
metástases para os linfonodos são mais comuns (Magne & Withrow,
1985). Devido à consistência friável dos carcinomas hepatocelulares, a
85
ruptura do tumor pode ocorrer, e algumas células tumorais podem
implantar-se no omento e peritônio (Cullen & Popp, 2002). Outros órgãos
onde podem ser vistas metástases incluem: rim, adrenal, pâncreas, trato
gastrintestinal, osso, baço, coração e bexiga (Magne & Withrow, 1985).
2.7.2.3. Colangioma
Colangiomas, também chamados adenoma colangiocelular ou
adenoma de ductos biliares intra-hepático, são neoplasias benignas que
se originam do epitélio dos ductos biliares intra-hepático e ocorrem
incomumente em cães idosos (Kelly, 1993; Thamm, 2001; Cullen & Popp,
2002). Sua etiologia é desconhecida, mas o uso de substâncias
carcinogênicas químicas, como a nitrosamina, induziu o desenvolvimento
desses tumores em cães (Cullen & Popp, 2002).
Macroscopicamente, os colangiomas são vistos como uma massa
solitária e firme, mas também podem ocorrer na forma de massas
múltiplas e bem circunscritas, que pode conter uma pequena área com
cistos pequenos. Quando a área cística ocupa grande parte da massa
tumoral, o tumor passa a ser designado como cistadenoma biliar ou
adenoma cístico de ductos biliares intra-hepático (Cullen & MacLachlan,
2001; Cullen & Popp, 2002). Os cistadenomas são mais comuns que os
colangiomas sólidos (Ponomarkov & Mackey, 1976). Ocasionalmente os
cistos podem envolver todos os lobos hepáticos. Os colangiomas sólidos
são brancos ou cinza-pálidos e ambos os tumores biliares crescem de
modo expansivo e tendem a protruir na cápsula hepática (Cullen & Popp,
2002).
Histologicamente, os colangiomas formam estruturas semelhantes
a glândulas, com túbulos delineados por epitélio cuboidal semelhante ao
epitélio biliar e com moderada quantidade de estroma (Kelly, 1993; Cullen
& Popp, 2002). Esses túbulos podem ter lumens estreitos ou os lumens
podem estar distendidos pelo fluido produzido pelos cistos. O tumor pode
86
comprimir os hepatócitos circunjacentes e, em alguns casos, os
hepatócitos podem escapar à compressão do tumor e formar pequenas
ilhas com células de aparência normal (Cullen & Popp, 2002).
Os cistadenomas são delineados por células cúbicas achatadas,
que lembram as do epitélio biliar normal. Ocasionalmente podem ser
vistas várias camadas de células que se projetam para o lúmen em um
padrão papilar. O epitélio cuboidal de revestimento tende a ser mais
achatado nos cistadenomas presumivelmente devido à compressão pelo
fluido. Os cistadenomas devem ser diferenciados dos cistos biliares, os
quais geralmente são cistos únicos e com estroma escasso (Ponomarkov
& Mackey, 1976; Cullen & MacLachlan, 2001; Cullen & Popp, 2002).
2.7.2.4. Colangiocarcinoma
Os colangiocarcinomas, também denominados carcinoma
colangiocelular ou carcinoma de ductos biliares intra-hepático, são,
segundo a literatura, infreqüentes em cães, representando menos de 1%
de todos os tumores que ocorrem nessa espécie (Cullen & Popp, 2002).
Em um estudo, essa neoplasia constituiu cerca de 22% a 41% dos
tumores hepáticos malignos vistos nos cães (Patnaik et al., 1981b;
Thamm, 2001). A freqüência do colangiocarcinoma é incerta, pois estudos
retrospectivos realizados nos Estados Unidos afirmam que os carcinomas
hepatocelulares são mais freqüentes que os colangiocarcinomas, no
entanto, em outros estudos realizados na Escandinávia, na África do Sul
(Cullen & Popp, 2002), no Brasil (Frantz et al., 2002) e em um estudo na
Universidade do Estado do Kansas (Strafuss, 1976) os
colangiocarcinomas foram mais comuns.
A maioria dos cães com colangiocarcinoma tem mais de 10 anos
de idade e as fêmeas castradas tem maior risco que as fêmeas inteiras ou
machos (Magne & Withrow, 1985; Johnson, 1997; Cullen & Popp, 2002).
Outros autores relatam apenas uma freqüência maior em fêmeas, não
87
determinando se são castradas ou não (Strafuss, 1976; Patnaik et al.,
1981b; Hammer & Sikkema, 1995). Cães da raça Labrador Retriever
estão desproporcionalmente representados em um estudo (Hammer &
Sikkema, 1995; Johnson, 1997).
Em humanos, cães e gatos há uma associação entre o parasitismo
por Clonorquis sinensis e o colangiocarcinoma, mas o mecanismo pelo
qual esse parasita do trato biliar promove o desenvolvimento do tumor
ainda é desconhecido (Strafuss, 1976; Crow, 1985; Kelly, 1993; Cullen &
Popp. 2002). As alterações no trato biliar geralmente associadas a esse
parasitismo são hiperplasia e proliferação adenomatosa do epitélio biliar
com mínima reação inflamatória (Kelly, 1993). Ancylostoma spp. e
Trichuris vulpis também têm sido associados ao risco aumentado de
colangiocarcinoma, mas ainda não está claro se esses parasitas atuam
como causa direta para o desenvolvimento do tumor ou se agem
facilitando a exposição para outros agentes (Hammer & Sikkema, 1995;
Cullen & Popp. 2002). Como na maioria dos tumores hepáticos, os sinais
clínicos que ocorrem em cães com colangiocarcinoma são inespecíficos,
porém icterícia é observada em 10% a 40% dos cães com essa neoplasia
(Patnaik et al., 1981b; Cullen & Popp, 2002).
Macroscopicamente, os colangiocarcinomas podem ter aspecto
massivo ou ser formados por múltiplos nódulos. Na forma massiva, o
tumor pode atingir um lobo inteiro e também estender-se para lobos
adjacentes. Na forma multinodular, os nódulos variam de 0,5 a 4 cm e
estão distribuídos aleatoriamente por todos os lobos hepáticos (Patnaik et
al., 1981b; Cullen & Popp, 2002; Tostes et al., 2004). Colangiocarcinomas
geralmente são firmes, umbilicados, brancos, branco-acinzentados ou
marrom-amarelados, devido à grande quantidade de tecido conjuntivo que
é característico desses tumores (Patnaik et al., 1981b; Crow, 1985; Cullen
& Popp, 2002). Estruturas císticas contendo líquido viscoso amarelo-
marrom podem ser observadas distribuídas aleatoriamente por todo o
tumor. Da mesma forma que para o seu correspondente benigno, quando
88
o tumor é composto por grande parte desses cistos é usada a
denominação cistadenocarcinoma biliar (Ponomarkov & Machey, 1974;
Patnaik et al., 1981b; Hammer & Sikkema, 1995; Cullen & Popp, 2002).
Histologicamente, os colangiocarcinomas bem diferenciados
formam estruturas acinares ou tubulares revestidas por epitélio que
lembram o epitélio biliar e preenchidas por material mucinoso, que é
eosinofílico ou fracamente basofílico quando corado com hematoxilina-
eosina. Nos tumores menos diferenciados, algumas estruturas acinares
podem ser observadas em meio a um manto sólido de células
neoplásicas entremeado por abundante estroma de tecido conjuntivo
fibroso, algumas vezes com proliferação desmoplásica (Ponomarkov &
Machey, 1974; Patnaik et al., 1981b; Cullen & Popp, 2002).
As características citológicas dos colangiocarcinomas dependem
do grau de diferenciação celular, em que os tumores bem diferenciados
são formados por células semelhantes as do epitélio biliar, com moderada
quantidade de citoplasma eosinofílico pálido, núcleo vesicular, redondo ou
oval. Nos tumores pobremente diferenciados as células são mais
pleomórficas. Os plugues de bile que são comumente observados nos
carcinomas hepatocelulares são raros nos colangiocarcinomas. Nas
margens do tumor podem-se evidenciar vários locais de invasão das
células tumorais para o parênquima hepático adjacente e muitas áreas de
necrose. Na interface entre o tumor e o tecido normal há grande
quantidade de tecido conjuntivo fibroso. Mitoses são numerosas (Patnaik
et al., 1981b; Cullen & Popp, 2002).
Similarmente aos cistadenomas biliares, os cistos que formam os
cistadenocarcinomas biliares são revestidos por várias camadas de
células do epitélio biliar neoplásico e preenchidos por grande quantidade
de material mucinoso, com projeções papilares para o lúmen dos cistos
(Patnaik et al., 1981b; Cullen & Popp, 2002).
Metástases ocorrem em 60% a 88% dos casos e os locais mais
freqüentes incluem os linfonodos, os pulmões e a cavidade peritoneal,
89
ocorrendo através da via linfática, sangüínea e por implantação,
respectivamente (Crow, 1985; Cullen & Popp, 2002). Outros locais
incluem rins, pâncreas, baço, coração (Crow, 1985) e osso (Marler et al.,
1977; Crow, 1985).
2.7.2.5. Carcinóide hepático
Os carcinóides hepáticos são originários das células
neuroendócrinas ou das células de captação de precursores das aminas
(células APUD) e são raros no cão (Patnaik et al., 1981c; Magne &
Withrow, 1985; Johnson, 1997; Thamm, 2001; Cullen & Popp, 2002;
Chun, 2004). A primeira descrição foi feita em 1981 (Patnaik et al.,
1981c), em um estudo no qual entre 110 cães com tumores hepáticos
primários, 15 cães apresentaram carcinóide hepático (Patnaik et al.,
1981c; Magne & Withrow, 1985). Como a ocorrência desse tumor é rara,
informações sobre predileção por idade, sexo e raça são escassas
(Cullen & Popp, 2002), no entanto, nos estudos já realizados não foi
constatada predisposição por sexo ou raça e a maioria dos cães afetados
tinham entre quatro e nove anos de idade (Patnaik et al., 1981c).
Macroscopicamente, os carcinóides hepáticos podem ter duas
apresentações, difusa ou multinodular. Na forma multinodular, os nódulos
estão distribuídos aleatoriamente por todos os lobos, são firmes e
umbilicados, lembrando os colangiocarcinomas (Magne & Withrow, 1985;
Thamm, 2001; Cullen & Popp, 2002). Na forma difusa, que é descrita
mais freqüentemente, a coloração varia entre o bronze e o marrom
(Patnaik et al., 1981c; Thamm, 2001; Cullen & Popp, 2002).
Histologicamente, três padrões de arranjo celular podem ser
observados: ninhos sólidos, cordões ou feixes de células e padrão
alveolar com formação de rosetas. As células que constituem o tumor são
ovais ou fusiformes, com núcleos redondos ou ovais e abundante
citoplasma eosinofílico. Assim como em outros tumores de origem
90
endócrina, há formação de rosetas. Em alguns carcinóides hepáticos as
rosetas podem ter um lúmen central, tendo aspecto parecido com os
túbulos dos colangiocarcinomas. Nesses casos, coloração especial para
demonstração da mucina (PAS positivo) encontrada no
colangiocarcinoma (Cullen & Popp, 2002) ou colorações especiais à base
de prata para a identificação dos característicos grânulos
intracitoplasmáticos argirofílicos auxiliam no diagnóstico (Magne &
Withrow, 1985; Johnson, 1997; Cullen & Popp, 2002). Em áreas onde há
grande quantidade de estroma fibroso, podem ser observados focos
esparsos de mineralização do colágeno (Magne & Withrow, 1985; Cullen
& Popp, 2002). Mitoses geralmente são freqüentes (Cullen & Popp, 2002).
Carcinóides hepáticos são tumores altamente malignos e em 90%
dos casos ocorrem metástases, principalmente para os linfonodos e
peritônio. Os pulmões, o baço, o pâncreas, as adrenais, o coração e os
rins são afetados com menor freqüência (Magne & Withrow, 1985).
2.7.2.6. Hemangiossarcoma
Hemangiossarcomas representam menos de 5% de todos os
tumores hepáticos primários em cães e são considerados o terceiro tumor
hepático primário mais comum nessa espécie. Os cães afetados
geralmente têm mais de 10 anos de idade e as raças Pastor Alemão
(Brown et al., 1985; Hammer & Sikkema, 1995; Cullen & Popp, 2002),
Golden Retriever, Boxer e Setter Inglês são mais predispostas (Hammer
& Sikkema, 1995). A distinção entre hemangiossarcoma primário do
fígado e lesões multicêntricas pode ser difícil, e não há parâmetros claros
para determinar a origem do tumor em casos em que vários órgãos estão
acometidos (Cullen & Popp, 2002).
Macroscopicamente, os hemangiossarcomas são formados por
uma única massa ou por múltiplas massas distribuídas por todo o fígado,
que variam de 0,1 a 10 cm de diâmetro e são vermelhas, amarelas,
91
brancas ou moteadas, dependendo da quantidade de sangue. Cavidades
císticas preenchidas por sangue, que dão consistência flutuante ao tumor,
são freqüentes (Hammer & Sikkema, 1995; Cullen & Popp, 2002).
Histologicamente, os hemangiossarcomas são pobremente
circunscritos, não encapsulados (Brown et al., 1985) e possuem dois
padrões que podem estar presentes no mesmo tumor. Um dos padrões é
representado por células neoplásicas que lembram as células endoteliais,
formando numerosas estruturas vasculares preenchidas por sangue. O
outro padrão é caracterizado por um manto de células pleomórficas, sem
formação de canais vasculares, em que pode-se observar apenas
pequenas fendas que mimetizam vasos. As mitoses são freqüentes.
Metástases ocorrem comumente para o pulmão, rim, linfonodos
abdominais (Ponomarkov & Machey, 1974; Brown et al., 1985; Cullen &
Popp, 2002), músculo esquelético (diafragma), omento, mesentério e
adrenal (Brown et al., 1985).
2.7.3. Tumores hepáticos metastáticos
Os tumores hepáticos secundários em cães são até três vezes
mais comuns que os tumores primários (Crow, 1985; Magne & Withrow,
1985; Hammer & Sikkema, 1995; Johnson, 1997; Tostes et al., 2004).
Tumores de vários órgãos podem metatastizar para o fígado, mas o
carcinoma de pâncreas é o tumor epitelial metastático mais freqüente
(Johnson, 1997; Cullen & Popp, 2002). As metástases para o fígado
podem ocorrer através da veia porta, artéria hepática e linfáticos ou por
extensão direta, mas a maioria das metástases resultam de disseminação
por via hematógena. Neoplasias de glândula mamária, baço, adrenal,
pâncreas, osso e pulmão são mais freqüentemente relatadas como
fazendo metástases para o fígado (Magne & Withrow, 1985). Tumores
multicêntricos como o linfoma e o hemangiossarcoma geralmente
apresentam envolvimento hepático (Chun, 2004). Mais raramente a
92
mastocitose sistêmica pode afetar o fígado (Magne & Withrow, 1985;
Cullen & Popp, 2002).
93
3. MATERIAL E MÉTODOS
Os protocolos das necropsias realizadas em cães (exceto as
realizadas em cães de experimento) no Laboratório de Patologia
Veterinária (LPV) da Universidade Federal de Santa Maria (UFSM) entre
janeiro de 1964 e dezembro de 2003 foram pesquisados e desses
protocolos foram retirados dados quanto à epidemiologia, sinais clínicos,
resultados de exames laboratoriais e alterações macroscópicas e
histológicas. A idade dos cães com lesões hepáticas crônicas foi
agrupada em categorias da seguinte forma: cães com até um ano de
idade (filhotes), cães com um a sete anos de idade (adultos) e cães com
oito anos de idade ou mais (idosos). A raça dos cães não foi computada,
pois em todos os protocolos da década de 60 e em muitos da década de
70 não se fazia menção a esse dado. Além disso, muitos protocolos das
décadas de 80 e 90 também não traziam as raças dos cães.
Após essa primeira avaliação, as lesões hepáticas crônicas
encontradas foram classificadas como lesões inflamatórias crônicas, que
incluíram a tuberculose, a hepatite das células acidofílicas canina e a
capilariose; distúrbios circulatórios que incluíram a lesão hepática
secundária à insuficiência cardíaca congestiva (fígado com aspecto
semelhante à) e a congestão passiva crônica localizada; lesões
degenerativas que incluíram a cirrose hepática e a aflatoxicose crônica; e
tumores, como a hiperplasia nodular, as neoplasias hepáticas primárias,
secundárias e multicêntricas. Foram considerados como neoplasias
multicêntricas com envolvimento hepático o linfoma e o
hemangiossarcoma.
Todos os cães com cirrose hepática e aqueles que desenvolveram
ascite secundariamente à insuficiência cardíaca congestiva que foram
necropsiados pelo LPV-UFSM, e, anteriormente haviam sido atendidos no
Hospital Veterinário da Universidade Federal de Santa Maria tiveram suas
94
fichas clínicas revisadas e os resultados dos exames laboratoriais
anotados.
Para a realização de cortes histológicos foram escolhidos
aleatoriamente 14 casos de cirrose hepática. Os blocos de parafina foram
processados conforme técnicas de rotina e corados com hematoxilina-
eosina e Tricrômico de Masson (Culling et al., 1985). As alterações
histológicas foram reavaliadas e classificadas de acordo com a
intensidade em leve (+), moderada (++) e acentuada (+++). Os
parâmetros avaliados foram: fibrose, proliferação de ductos, bilestase,
degeneração gordurosa, inflamação, necrose e hemossiderose. Três
casos aleatórios de cirrose hepática (dois com fibrose acentuada e um
com fibrose moderada) foram corados com ácido rubeânico (Culling et al.,
1985) para detectar acúmulo de cobre no fígado. Imunoistoquímica para
desmina (Dabbs, 2002) foi realizada também em três casos de cirrose
com intensidades de fibrose leve, moderada e acentuada, para evidenciar
as células de Ito ativadas.
95
4. RESULTADOS
Entre 1964 e 2003 foram realizadas 4.899 necropsias de cães, dos
quais 2.638 (56,0%) eram machos e 2.076 (44,0%) eram fêmeas. Em 185
(3,8%) protocolos de necropsia não havia informação sobre o sexo dos
cães. Dentre os 4.899 cães necropsiados, 4.388 tiveram suas idades
anotadas nos protocolos, desses 1.612 (36,7%) eram filhotes, 1.988
(45,3%) eram adultos e 788 (18,0%) eram idosos. Em 511 (10,4%)
protocolos de necropsia a idade dos animais não foi registrada. Do total
de necropsias, 306 (6,2%) cães apresentaram alguma lesão hepática
crônica (Figura 1). As lesões hepáticas crônicas foram agrupadas em
categorias gerais que incluíram lesões inflamatórias, lesões
degenerativas, distúrbios circulatórios e tumores (Tabela 1).
Entre as 306 lesões hepáticas crônicas diagnosticadas em cães,
13 (4,2%) eram de origem inflamatória. Dos cães afetados por lesões
inflamatórias, 10 (76,9%) tinham capilariose, cinco eram machos e cinco
eram fêmeas. A idade mínima dos cães acometidos foi de três anos,
sendo sete adultos e um cão idoso. Em dois protocolos de necropsia a
idade dos cães não foi determinada. Na maioria dos casos (70%) não
foram descritos sinais clínicos relacionados à capilariose. Em três casos
(30%) foram descritos sinais clínicos inespecíficos, que incluíram apatia,
anorexia, vômito e distúrbios neurológicos (inconsciência e hiperestesia).
Um cão apresentava histórico de hábito de ingestão de ratos. Nenhum
desses cães morreu em conseqüência da doença hepática. Lesões
macroscópicas foram descritas em oito casos (80%) e consistiam de
áreas puntiformes ou nódulos firmes, brancacentos ou amarelados,
distribuídos aleatoriamente pelo parênquima hepático, e estrias amarelas
dispostas em várias direções observadas tanto na superfície capsular
quanto ao corte (Figura 2). Histologicamente, as lesões variavam de leves
a acentuadas. Em sete casos (70%) foi descrita a presença de
96
aglomerados de ovos de Capillaria hepatica distribuídos difusamente no
parênquima hepático, algumas vezes circundando preferencialmente
espaços porta. Em três desses sete casos (42,8%) também foram
observadas formas adultas de Capillaria hepatica. Nos casos mais
brandos, os ovos e parasitas adultos eram circundados por infiltrado
inflamatório mononuclear, alguns eosinófilos e pouca proliferação de
tecido conjuntivo fibroso. Nos casos mais graves, um maior número de
ovos de Capillaria hepatica formando aglomerados era visto circundado
por infiltrado inflamatório granulomatoso, constituído por macrófagos
epitelióides e células gigantes (Figura 3). Em três casos (30%) foi descrita
apenas a presença de ovos de Capillaria hepatica no fígado, sem reação
inflamatória concomitante.
Hepatite das células acidofílicas canina ocorreu em dois dos 13
cães com lesão inflamatória crônica (15,4%). Os dois cães eram filhotes,
com idades de seis meses e um ano. Os sinais clínicos observados foram
anorexia, febre, vômito, diarréia, dor à palpação hepática e icterícia.
Macroscopicamente, em apenas um caso foram descritos focos de
hemorragia subcapsulares e congestão hepática. Histologicamente, em
ambos os casos, foram observados desorganização da estrutura dos
cordões de hepatócitos, com muitos hepatócitos com citoplasma
arredondado, intensamente eosinofílico e com núcleo picnótico ou
cariorréxico.
Tuberculose foi descrita em um dos 13 cães com distúrbio hepático
inflamatório (7,7%). O cão era macho com 10 anos de idade.
Macroscopicamente, o fígado apresentava numerosos nódulos claros com
contornos irregulares e tamanhos variados, distribuídos na superfície
capsular, algumas vezes invadindo o parênquima (Figura 4). Nódulos
semelhantes foram vistos no pericárdio e miocárdio. Histologicamente,
granulomas tuberculóides típicos, constituídos predominantemente por
necrose caseosa, foram observados no fígado, com atrofia dos cordões
de hepatócitos (Figura 5).
97
Dentre as 306 lesões hepáticas crônicas encontradas, 82 (26,8%)
eram degenerativas, e dessas, dois (2,4%) casos corresponderam à
aflatoxicose. Um cão era filhote macho e o outro adulto fêmea. Ambos os
cães recebiam milho quebrado na dieta e apresentaram os mesmos sinais
clínicos, com evolução que variou de três a quatro dias. Os sinais clínicos
consistiram de apatia, icterícia (acentuada em um cão), ascite e
hemorragia, descrita como hematoquezia em um caso.
Macroscopicamente, o fígado era amarelo (Figura 6), e histologicamente
evidenciou-se vacuolização e necrose dos hepatócitos centrolobulares,
fibrose periportal e proliferação de ductos biliares (Figura 7). Megalocitose
e infiltrado mononuclear periportal foi observado em um dos casos.
Bilestase intraductular foi observada no cão que apresentava icterícia
clínica acentuada. Nesses casos não foi realizado exame toxicológico
para a determinação da aflatoxina e o diagnóstico foi baseado nos sinais
clínicos associado à dieta dos cães e aos achados macroscópicos e
histológicos.
Das 82 lesões degenerativas, 80 (97,6%) corresponderam a cirrose
hepática. Dos 80 casos em 78 constava o sexo nos protocolos, sendo 42
(53,8%) cães machos e 36 (46,2%) fêmeas. Em dois protocolos (2,5%)
não constava o sexo dos animais. Em seis (7,5%) protocolos de necropsia
a idade dos cães não foi especificada. Nos 74 cães que tinham sua idade
estabelecida, 37 (50%) cães eram idosos, 36 (48,6%) eram adultos e um
(1,4%) cão era filhote (Figura 8). Os sinais clínicos relacionados à
insuficiência hepática mais comumente descritos foram ascite (48,7% dos
casos) (Figura 9), icterícia (23,7%) (Figura 10) e distúrbios neurológicos
(15,0%). Edema subcutâneo foi descrito em 12,5% dos cães, sendo que
3,7% desses apresentaram anasarca. Hidrotórax foi observado em 15%
dos cães e hemorragia em apenas 1,2% dos casos. Sinais clínicos
inespecíficos como anorexia (16,3%), vômito (11,2%), perda de peso
(8,7%), apatia (6,2%) e diarréia (6,2%) também foram observados (Figura
98
11). Os sinais clínicos relacionados a cada caso podem ser comparados
na Tabela 2.
Em 13 cães com cirrose hepática foi possível avaliar o hemograma,
que demonstrou anemia em 11 (84,6%) casos (Figura 12). Alanina
aminotransferase (ALT) foi avaliada também em 13 cães, e todos eles
apresentaram aumento nos valores dessa enzima, que variaram de duas
até 25 vezes o máximo permitido para a espécie, mas na maioria dos
casos os valores da ALT estavam aumentados entre quatro e oito vezes.
Fosfatase alcalina (FA) foi determinada em oito cães e em seis (75,0%)
demonstrou-se elevada, com valores que variaram entre 175 e 345 U/l. As
proteínas plasmáticas totais foram avaliadas em sete cães, e em cinco
(71,4%) desses os valores estavam diminuídos e em dois (28,6%) cães
os valores eram normais, mas beiravam o limite mínimo. Albumina sérica
foi medida em três cães e em todos havia hipoalbuminemia. A avaliação
do líquido abdominal foi realizada em seis casos e em todos se constatou
transudato puro. Os resultados laboratoriais relacionados a cada caso
podem ser observados na Tabela 3.
Macroscopicamente, nos 80 casos de cirrose, 48 (76,2%) cães
tinham cirrose macronodular (Figuras 13, 14 e 15) e 15 (23,8%) cães
tinham cirrose micronodular (Figura 16). Em 17 (21,2%) descrições de
necropsia não foi especificado o padrão macroscópico da cirrose. Em 26
casos o tamanho dos nódulos de regeneração foi medido e os valores
variaram de 0,1 a 6 cm de diâmetro. As alterações macroscópicas extra-
hepáticas que com maior freqüência foram descritas nos protocolos
incluíram desvios portossistêmicos (13,7%) (Figura 17) e úlceras gástricas
(5,0%). Um cão (1,2%) apresentou também úlceras no esôfago e
duodeno, morrendo em decorrência de peritonite. Quatro (5,0%) casos de
nefrose colêmica foram relatados em associação à cirrose hepática. Em
sete (8,7%) casos a cirrose foi considerada um achado incidental de
necropsia e em três desses casos a causa morte foi cinomose, trauma e
ruptura de estômago.
99
Dos 14 casos em que a reavaliação histológica foi realizada, 11
(78,6%) cães tinham cirrose macronodular e três (21,4%) tinham padrão
micronodular. De acordo com a quantidade de fibrose, esses 14 casos
foram divididos em três categorias. A primeira categoria (grupo 1) incluiu
três (21,4%) casos que apresentaram fibrose acentuada (Figuras 18 e
19). A segunda categoria (grupo 2) incluiu também três (21,4%) casos,
mas com fibrose moderada (Figuras 20 e 21). A terceira categoria (grupo
3) incluiu oito (57,2%) casos que apresentaram fibrose leve (Figuras 22 e
23). Proliferação de ductos biliares foi observada em sete (50,0%) casos
(Figura 24). Bilestase foi observada em seis (42,8%) casos, localizada
predominantemente no interior dos canalículos (Figura 25). Degeneração
gordurosa foi vista em 10 (71,4%) casos e na maioria das vezes (57,2%)
foi classificada como macrovacuolar, localizada principalmente no interior
dos nódulos de regeneração (Figuras 26 e 27). Inflamação, constituída
preferencialmente por células mononucleares, foi observada em 10
(71,4%) casos (Figura 24). Hemossiderose leve a moderada foi vista em
nove (64,3%) casos (Figura 28). Necrose de coagulação aleatória foi vista
em cinco (35,7%) casos (Figura 29). Os dados referentes a cada caso
podem ser vistos nas Tabelas 4-7. Em dois casos do grupo 1 e um caso
do grupo 2 foi realizada coloração especial (ácido rubeânico) para
detectar acúmulo de cobre, e em nenhum desses casos foi constatada a
presença do mineral. Células de Ito ativadas marcadas para desmina
foram conspícuas nas áreas de fibrose, na proporção de
aproximadamente 10 células de Ito por campo de grande aumento (Figura
30).
Dentre os 71 casos de distúrbios circulatórios hepáticos crônicos,
em dois (2,80%) cães a congestão era passiva e localizada, decorrente
de ruptura de diafragma e subseqüente encarceramento de um lobo
hepático no tórax (Figura 31). Em 69 (97,2%) casos havia lesões
hepáticas secundárias à insuficiência cardíaca congestiva. Dos 68 cães
em que no protocolo constava o sexo, 49 (72,1%) eram machos e 19
100
(27,9%) eram fêmeas. Em três casos não havia informações sobre a faixa
etária, 33 (50,0%) eram idosos, 28 (42,4%) eram adultos e cinco (7,6%)
eram filhotes. Dentre as alterações cardíacas associadas à hepatopatia,
23 (33,3%) cães apresentaram endocardiose bilateral que envolvia as
valvas tricúspide e mitral, 21 (30,4%) cães tinham miocardiopatia dilatada
primária, oito (11,6%) cães apresentaram endocardiose da valva
tricúspide e em quatro (5,8%) cães havia endocardiose da valva mitral.
Em dois filhotes (2,9%) a causa da morte foi estenose da valva pulmonar.
Em cinco (7,2%) cães foram descritas lesões de endocardite que
acometeram as valvas aórtica, mitral e tricúspide. Em um cão (1,4%) com
quemodectoma maligno também foi observada alteração hepática
congestiva. Em cinco (7,2%) casos a alteração cardíaca não foi
especificada no protocolo de necropsia. Ascite foi a alteração mais
freqüentemente encontrada associada à insuficiência cardíaca
congestiva, sendo relatada em 43 (62,3%) cães, seguida por edema
pulmonar em 30 (45,4%) cães e hidrotórax em 23 (33,3%) cães.
Hidropericárdio e edema subcutâneo, localizado mais comumente nos
membros posteriores e abdomem, foram observados em 15 (21,7%) cães.
Dos 10 cães em que o líquido abdominal foi avaliado, transudato
modificado foi encontrado em 100% dos casos. Um cão (1,4%)
apresentou icterícia e em outro (1,4%) evidenciaram-se desvios
portossistêmicos na necropsia. Macroscopicamente, nos protocolos em
que havia descrição, o fígado estava levemente aumentado de volume,
com a consistência um pouco mais firme e com a superfície capsular
irregular e recoberta por uma camada branca de fibrina, que na maioria
das vezes aderia lobos adjacentes (Figura 32). Ao corte podia evidenciar-
se aspecto semelhante à noz-moscada (Figura 33). Histologicamente, as
alterações variavam em intensidade de leve a acentuada e consistiam em
dilatação dos sinusóides por eritrócitos, predominantemente da região
centrolobular, com degeneração, atrofia e necrose dos hepatócitos
101
centrolobulares e proliferação de tecido conjuntivo fibroso circundando as
veias centrolobulares.
Dos 140 casos de tumores hepáticos, 44 (31,4%) foram hiperplasia
nodular (Figura 34) e 96 (68,6%) foram neoplasias. Das 96 neoplasias, 42
(43,8%) foram primárias, 24 (25%) multicêntricas e 30 (31,2%) foram
secundárias. Das 42 neoplasias primárias, 21 (50,0%) foram
colangiocarcinomas (Figuras 35-37), 11 (26,2%) foram colangiomas
(Figura 38) e oito (19,0%) foram carcinomas hepatocelulares (Figuras 39).
Havia ainda um (2,4%) adenoma hepatocelular e um (2,4%)
hemangiossarcoma. Das 24 neoplasias multicêntricas que envolviam o
fígado, 18 (75,0%) eram linfomas (Figuras 40-42) e seis (25%) eram
hemangiossarcomas (Figuras 43 e 44). Nos 30 cães em que foram
encontradas metástases de 16 tipos diferentes de tumores, as metástases
de neoplasias de origem mesenquimal foram mais comuns (53,3%) e
dessas, metástases hepáticas de leucemia (37,5%) (Figura 45) ocorreram
com maior freqüência. Dentre as metástases de neoplasias de origem
epitelial, o carcinoma de glândula mamária (50,0%) (Figura 46) e o
carcinoma de pâncreas (25,0%) foram mais comuns (Tabela 8).
Dos 44 casos de hiperplasia nodular, 40 (90,9%) cães eram idosos
e quatro (9,1%) cães eram adultos. Em relação ao sexo, 25 (56,8%) eram
fêmeas e 19 (43,2%) eram machos. Em todos os casos essa alteração foi
considerada um achado de necropsia. O colangiocarcinoma foi a
neoplasia primária mais comum, ocorrendo em 15 (71,4%) fêmeas e seis
(28,6%) machos. Metástases foram observadas em 14 (66,7%) desses
casos e foram mais freqüentes para o pulmão (78,6%) e linfonodos
(64,3%). Dos 11 cães com colangioma, seis (54,5%) eram machos e
cinco (45,5%) eram fêmeas. Dos oito casos de carcinoma hepatocelular,
seis (75,0%) eram fêmeas e dois (25,0%) eram machos. Metástases para
o pulmão e linfonodo ocorreram em um (12,5%) caso. Em todas as
neoplasias hepáticas primárias, cães idosos foram mais acometidos.
103
Tabela 1 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Categoria das 306 lesões hepáticas crônicas encontradas na necropsia
de 4.899 cães.
Categoria Número de casos
Lesões inflamatórias 13
Capilariose 10
Hepatite das células acidofílicas canina 2
Tuberculose
1
Lesões degenerativas 82
Aflatoxicose crônica 2
Cirrose
80
Distúrbios circulatórios 71
Fígado de noz-moscada 69
Congestão passiva crônica localizada
2
Tumores 140
Hiperplasia nodular 44
Neoplasias primárias 42
Neoplasias multicêntricas 24
Neoplasias secundárias
30
Total 306
104
Tabela 2 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães. Sinais clínicos observados em 80 cães com cirrose.
Identificação do
cão
Evolução
(dias)
Apatia Anorexia Perda
de peso
Vômito Diarréia Icterícia Edema Ascite Hidrotórax Hemorragia Dist.
neur.
Polidipsia
1 7 - x - - - - - - - - - -
2 - - - - - - x - - - - - -
3 - - - - - - x - - - - - -
4 - - - x - - - - x - - - -
5 2 - - - - - - - - - - - -
6 30 - - - - - - - - - - x -
7 - - - x - - - x x - - - -
8 14 - x - x - - - x - - - -
9 120 - - - - - - - x x - - -
10 5 - - - - - x - - - - - -
11 - - - - - - - - x x - - -
12 - - - x - - - x x x - - -
13 8 x x - - - - - x x - - -
14 - - x - - - x - - x - - -
15 365 - - - - - - - - x - - -
16 - - - - - x - - - - - x -
17 - - - - - - - - x - - - -
18
A
- - - - - - - - - - - - -
19
B
- - - - - - - - x - - - -
20 - - - - - - - - - - - - -
21 - - - - - - - - - - - - -
22 6 - - - - - - - - - - - -
23
C
- - - - - - - - - - - - -
24 3 - x - - - x - - - - - -
25 60 - - - - - - - x - - - -
26
D
- - - - - - x - - - - - -
27 14 - - - - - - - x - - - -
28 40 - - - - - - x x x - - -
29 60 - - - - - - - x - - - -
30 - - - - - - - - - - - - -
Dist. neur. = distúrbios neurológicos; A = achado incidental (cinomose); B = achado incidental (trauma); C = achado incidental (inconclusivo) e D = achado incidental (ruptura de
estômago).
105
Tabela 2 (continuação) - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães. Sinais clínicos observados em 80 cães com cirrose.
Identificação do
cão
Evolução
(dias)
Apatia Anorexia Perda
de peso
Vômito Diarréia Icterícia Edema Ascite Hidrotórax Hemorragia Dist.
neur.
Polidipsia
31 120 - - - - - - x x - - - -
32 30 - - - - - - - x - - - -
33 - - x - - - x - x - - - -
34 19 - x - - - - - - - - - -
35 - - - - - - x x x - - - -
36 - - x - - - - - - - - - -
37 - - - - x - - - - - - - x
38 - - - - - - - - - - - x -
39 7 x x - - - - x x x - - -
40 - - - - - - - - - - - - -
41 - - - x x - x - x - - x
42 - - - - - - - - - - - - -
43 1 - - - - - - - - - - x -
44 15 - - - - - - - - - x -
45 - - - - - - - - - - - - -
46 1 - - - - - - - - - - x -
47 27 - - x x - x - - x x - -
48 150 - - - - - - x x x - - -
49 1 - - - - - - - - - - x -
50 - - - - - - - - - - - x -
51 210 - - - - - - - x - - - -
52 - - - - - - - - x - - - -
53 - - - - - - - - - x - x -
54 60 - - - x - x - x x - - -
55 - - - - - - - - - - - x -
56
A
- - - - - - - - - - - - -
57
A
- - - - - - - - - - - - -
58 - - - - - - - - x - - - -
59 - - - - - - x - x - - - -
60 - - x - x x x - x - - - -
Dist. neur. = distúrbios neurológicos e A = achado incidental (inconclusivo)
106
Tabela 2 (continuação) - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães. Sinais clínicos observados em 80 cães com cirrose.
Identificação do
cão
Evolução
(dias)
Apatia Anorexia Perda
de peso
Vômito Diarréia Icterícia Edema Ascite Hidrotórax Hemorragia Dist.
neur.
Polidipsia
61 150 - - - - - - x x - - - -
62 - - - - - - - - x - - - -
63 - - - - - x - - x - - - -
64 90 - - x - - x - x - - - -
65 - - - - - - - - - - - - -
65 - - - - - - - - - - - - -
67 3 - x - - - x - x - - x -
68 5 x x - x - - - - - - - -
69 14 - - - - - x - - - - - -
70 - - - x - - - - - - - - -
71 - - - - - - x - x - - - -
72 60 - - - - - - x x - - - -
73 30 - - - - - - - x - - - -
74
A
4 x x - x x - - - - - - -
75 5 - - - - - - - x - - - -
76 1 - - - x - - - x - - - -
77 - - - - - - - x - - - - -
78 - - - - - - x - x - - x -
79 60 - - - - - - - x - - - -
80 7 x - - - - x - x - - - -
Dist. neur. = distúrbios neurológicos e A = achado incidental (inconclusivo).
107
Tabela 3 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães. Achados laboratoriais observados em 18 cães com
cirrose.
Identificação do
cão
Ht
(37%-55%)
1
ALT
(4-24 U/l)
1
FA
(20-156 U/l)
1
PPT
(6-8 g/dl)
1
Albumina
(2,6-3,3 g/dl)
1
Transudato puro
27 33 - - - - x
34 36 130 310 - - x
35 40 66 - 5,5 - x
36 54 - - - - -
38 32 - - - - -
41 - 191 - - - -
43 24 - - - - -
49 - 65 - - - -
51 20 109 200 5,1 - x
52 - 47 278 5,2 - -
63 35 170 - 4,5 - -
67 34 150 286 6,2 - -
69 32 101 345 6,0 1,5 -
70 35 150 175 - 2,0 -
71 20 48 119 4,4 0,8 x
72 - 42 51 - - x
77 20 - - - - -
80 - 600 - - - -
Ht = hematócrito, ALT = alanina aminotransferase e PPT = proteína plasmática total.
1
Kaneco, J. J. Clinical Biochemistry of domestic animal. 5. ed. Philadelphia : Academic, 1997, 782p.
108
Tabela 4 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães. Achados histológicos observados em 14 cães com cirrose.
Identificação
do cão
Fibrose Degeneração
gordurosa
Proliferação
de ductos
biliares
Bilestase Inflamação Hemossiderose Necrose
2 + ++ +++ + +++ + -
3 + +++ - +++ - + +++
7 + - +++ + +++ + -
9 + +++ ++ - + - -
10 + +++ - + ++ - -
25 ++ + +++ - + - -
27 + +++ - - + + -
31 +++ ++ - - - ++ +
33 + +++ - + +++ ++ -
36 +++ - +++ +++ + + +
37 + +++ - - - - -
46 +++ - ++ - - + -
73 ++ +++ + + + + +
74 ++ +++ - - + - +
- = nenhuma; + = leve; ++ = moderada; +++ = acentuada.
109
Tabela 5 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães. Distribuição da degeneração gordurosa em 14 cães
com cirrose.
Identificação do cão Macrovacuolar
intranodular
Macrovacuolar
extranodular
Microvacuolar
intranodular
Microvacuolar
extranodular
2 +++ - + -
3 +++ +++ ++ ++
7 - - - -
9 + - +++ -
10 +++ ++ +++ ++
25 - - +++ -
27 +++ + + -
31 +++ - - -
33 +++ + - -
36 - - - -
37 +++ - ++ -
46 - - - -
73 - +++ - +
74 +++ - + -
- = nenhuma; + = leve; ++ = moderada; +++ = acentuada.
110
Tabela 6 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães. Prevalência das células inflamatórias em 10
cães com cirrose.
Identificação
do cão
Linfócitos Plasmócitos Macrófagos Neutrófilos Eosinófilos
2 ++ +++ + + -
4 + +++ + + -
9 +++ + +++ + -
10 +++ ++ + - -
25 + +++ + - -
27 + +++ ++ ++ -
33 +++ ++ ++ ++ -
36 + +++ + + -
73 +++ +++ + + ++
74 + +++ + ++ -
- = nenhuma; + = leve; ++ = moderada; +++ = acentuada.
111
Tabela 7 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães. Achados histológicos observados em 14 cães com
cirrose divididos por grupos quanto à intensidade de fibrose.
Identificação
do cão
Fibrose Degeneração
gordurosa
Proliferação
de ductos
biliares
Bilestase Inflamação Hemossiderose Necrose
Grupo 1
31 +++ ++ - - - ++ +
36 +++ - +++ - +++ + +
46 +++ - ++ - - + -
Grupo 2
25 ++ + +++ - + - -
73 ++ +++ + + + + +
74 ++ +++ - - + - +
Grupo 3
2 + ++ +++ + +++ + -
3 + +++ - +++ - + +++
7 + - +++ + +++ + -
9 + +++ ++ - + - -
10 + +++ - + ++ - -
27 + +++ - - + + -
33 + +++ - + +++ ++ -
37 + +++ - - - - -
- = nenhuma; + = leve; ++ = moderada; +++ = acentuada
112
Tabela 8 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Neoplasias hepáticas metastáticas encontradas na necropsia de 4.899
cães.
Tipo de neoplasia Número de casos
Origem epitelial 12
Carcinoma mamário 6
Carcinoma perianal 1
Carcinoma pancreático 3
Carcinoma ovariano 1
Carcinoma renal 1
Origem mesenquimal 16
Feocromocitoma maligno de corpo aórtico 1
Fibrossarcoma 1
Hemangiossarcoma oral 1
Leiomiossarcoma intestinal 1
Leucemia 6
Mastocitoma cutâneo 1
Mesotelioma abdominal 1
Osteossarcoma esquelético 2
Rabdomiossarcoma esquelético 1
Tumor venéreo transmissível cutâneo 1
Origem mista 2
Tumor misto maligno mamário 2
Total 30
113
4899
306
Figura 1 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães. O
gráfico mostra a relação entre o total de cães necropsiados no período de
1964 a 2003 e o número de cães com lesão hepática crônica.
Total de cães
necropsiados
Total de cães com
lesão hepática crônica
6,2%
114
Figura 2 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas
em cães. Capilariose. Superfície de corte demonstrando
múltiplas listras brancas que se interdigitam.
Figura 3 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas
em cães. Capilariose. Aspecto histológico de um granuloma
contendo numerosos ovos bioperculados e alguns poucos
macrófagos epitelióides. Hematoxilina-eosina, obj. 20.
115
Figura 4 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas
em cães. Tuberculose. Granulomas tuberculóides na
superfície de corte do fígado.
Figura 5 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas
em cães. Tuberculose. Observe o granuloma constituído
predominantemente por necrose caseosa. Hematoxilina-
eosina, obj. 10.
116
Figura 6 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas
em cães. Aflatoxicose crônica. Fígado difusamente amarelo
e irregular.
Figura 7 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas
em cães. Aflatoxicose crônica. Há intensa degeneração
gordurosa microvacuolar, proliferação de ductos biliares e
bilestase intracanalicular. Hematoxilina-eosina, obj. 10.
117
0,00%
10,00%
20,00%
30,00%
40,00%
50,00%
60,00%
Filhotes Adultos Idosos
0,00%
10,00%
20,00%
30,00%
40,00%
50,00%
60,00%
Filhotes Adultos Idosos
AB
0,00%
10,00%
20,00%
30,00%
40,00%
50,00%
60,00%
Filhotes Adultos Idosos
0,00%
10,00%
20,00%
30,00%
40,00%
50,00%
60,00%
Filhotes Adultos Idosos
0,00%
10,00%
20,00%
30,00%
40,00%
50,00%
60,00%
Filhotes Adultos Idosos
0,00%
10,00%
20,00%
30,00%
40,00%
50,00%
60,00%
Filhotes Adultos Idosos
AB
Figura 8 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães. Distribuição das idades em categorias
dos 4.899 cães necropsiados (A) e dos 80 cães com cirrose (B).
118
Figura 9 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas
em cães. Cirrose. Punção do líquido abdominal
demonstrando transudato puro.
Figura 10 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas
crônicas em cães. Cirrose. Mucosa oral ictérica.
119
0
10
20
30
40
50
Ap
at
ia
Anorexia
Perda de p
e
so
Vômito
Diarréia
Icteríc
ia
Edema
Asci
t
e
H
id
r
ot
ó
rax
He
m
orr
a
g
ia
D
ist.
ne
u
r
.
P
o
lidip
s
i
a
Número de cães
Figura 11 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em
cães. Sinais clínicos encontrados em 80 cães com cirrose.
Figura 12 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas
em cães. Cirrose. Mucosa oral anêmica.
120
Figura 13 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas
crônicas em cães. Cirrose macronodular. Superfície
capsular com múltiplos nódulos de regeneração que variam
de 0,1 a 2,0 cm de diâmetro.
Figura 14 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas
crônicas em cães. Cirrose macronodular. Superfície de corte
com múltiplos nódulos de regeneração, alguns deles
separados por septos de tecido conjuntivo.
121
Figura 15 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas
crônicas em cães. Cirrose macronodular. Observe o
aspecto macronodular evidenciado principalmente nos
lobos hepáticos esquerdos em contraste com o padrão
micronodular visto nos lobos hepáticos direitos.
Figura 16 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas
crônicas em cães. Cirrose micronodular. Superfície de
corte irregular causada pelos múltiplos pequenos
nódulos de regeneração.
122
Figura 17 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas
crônicas em cães. Cirrose. Desvio portossistêmico.
Comunicação entre a veia porta e as artérias mesentéricas.
123
Figura 18 - Estudo retrospectivo de lesões
hepáticas crônicas em cães. Cirrose. Aspecto
histológico de um espécime com fibrose acentuada
(grupo 1). Hematoxilina-eosina, obj. 4.
Figura 19 - Estudo retrospectivo de lesões
hepáticas crônicas em cães. Cirrose. Aspecto
histológico do espécime anterior evidenciando a
fibrose. Tricrômico de Masson, obj. 4.
124
Figura 20 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas
crônicas em cães. Cirrose. Aspecto histológico de um
espécime com fibrose moderada (grupo 2).
Hematoxilina-eosina, obj. 4.
Figura 21 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas
crônicas em cães. Cirrose. Aspecto histológico do
espécime anterior evidenciando a fibrose. Tricrômico
de Masson, obj. 4.
125
Figura 22 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas
em cães. Cirrose. Aspecto histológico de um espécime com
fibrose leve (grupo 3). Hematoxilina-eosina, obj. 4.
Figura 23 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas
em cães. Cirrose. Aspecto histológico do espécime anterior
evidenciando a fibrose. Tricrômico de Masson, obj. 4.
126
Figura 24 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas
crônicas em cães. Cirrose. Acentuada proliferação de
ductos biliares e infiltração inflamatória
predominantemente linfoplasmocitária. Hematoxilina-
eosina, obj. 20.
Figura 25 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas
crônicas em cães. Cirrose. Acentuada bilestase
intracanalicular (setas). Hematoxilina-eosina, obj. 20.
127
Figura 26 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas
crônicas em cães. Cirrose. Degeneração gordurosa
intranodular predominantemente macrovacuolar.
Hematoxilina-eosina, obj. 4.
Figura 27 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas
crônicas em cães. Cirrose. Degeneração gordurosa
intranodular predominantemente microvacuolar.
Hematoxilina-eosina, obj. 4.
128
Figura 28 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas
crônicas em cães. Cirrose. Hemossiderose
acentuada vista como múltiplos pequenos grânulos
castanho-dourados no interior de macrófagos.
Hematoxilina-eosina, obj. 40.
Figura 29 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas
crônicas em cães. Cirrose. Foco aleatório de necrose
de coagulação circundando por degeneração
gordurosa macrovacuolar e microvacuolar.
Hematoxilina-eosina, obj. 20.
129
Figura 30 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas
crônicas em cães. Cirrose. Aspecto imunoistoquímico
demonstrando múltiplas células de Ito ativadas
circundando um nódulo de regeneração. Desmina,
obj. 40.
Figura 31 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas
crônicas em cães. Congestão passiva crônica
localizada. Observe o acentuado enegrecimento do
lobo hepático lateral direito.
130
Figura 32 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas
crônicas em cães. Fígado com aspecto semelhante à noz-
moscada. Há grande quantidade de fibrina na forma de
películas depositadas por sobre a superfície capsular do
fígado.
Figura 33 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas
crônicas em cães. Fígado com aspecto semelhante à noz-
moscada. Aspecto típico da superfície de corte.
131
Figura 34 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas
crônicas em cães. Hiperplasia nodular. Superfície de
corte de um nódulo de hiperplasia.
Figura 35 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas
crônicas em cães. Colangiocarcinoma. Massa hepática
brancacenta ocupando a maior parte dos lobos do lado
direito do fígado.
132
Figura 36 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas
crônicas em cães. Colangiocarcinoma. Superfície de
corte do espécime anterior. Observe o aspecto lobulado
e brancacento com múltiplas pequenas áreas vermelhas
(necrose).
Figura 37 - Estudo retrospectivo de lesões
hepáticas crônicas em cães. Colangiocarcinoma.
Aspecto histológico do padrão tubular.
Hematoxilina-eosina, obj. 10.
133
Figura 38 - Estudo retrospectivo de lesões
hepáticas crônicas em cães. Colangioma. Lesão
cística focal no lobo hepático medial direito.
Figura 39 - Estudo retrospectivo de lesões
hepáticas crônicas em cães. Carcinoma
hepatocelular. Massa lobulada, com
aproximadamente 15 cm de diâmetro, obliterando
o lobo hepático lateral direito.
134
Figura 40 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas
crônicas em cães. Linfoma. O fígado está
acentuadamente aumentado e claro.
Figura 41 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas
crônicas em cães. Linfoma. Superfície de corte do
espécime anterior. Observe a acentuação do padrão
lobular ocasionada pelo contraste entre as faixas branco-
amareladas e as áreas vermelhas normais.
135
Figura 42 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em cães.
Linfoma. Aspecto histológico do padrão difuso visto como múltiplas áreas
periportais de infiltrado neoplásico. Hematoxilina-eosina, obj. 10.
136
Figura 43 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em
cães. Hemangiossarcoma. Apresentação multicêntrica vista aqui
como múltiplos nódulos no fígado, pulmão, baço e omento.
Figura 44 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas crônicas em
cães. Hemangiossarcoma. Superfície de corte evidenciando
múltiplas áreas vermelho-escuras na forma de rosetas.
137
Figura 45 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas
crônicas em cães. Metástase de leucemia. Nódulos
amarelos na superfície capsular do fígado.
Figura 46 - Estudo retrospectivo de lesões hepáticas
crônicas em cães. Metástase de carcinoma mamário.
Nódulos brancacentos e umbilicados no lobo hepático
medial esquerdo.
138
5. DISCUSSÃO
Nos últimos anos, dado os recentes avanços da medicina
veterinária, os cães têm sobrevivido mais tempo e com melhor qualidade
de vida do que em décadas passadas. Com isso, as doenças crônicas
têm constituído uma importante fração dos distúrbios que acometem essa
espécie doméstica. Segundo dados do Arquivo do Laboratório de
Patologia Veterinária (ALPV) (ALPV, 2004), as doenças crônicas do
fígado, rins, coração e ossos são as principais causas de morte de cães
idosos, ou seja, de cães com oito anos de idade ou mais. Dentre essas
doenças destacam-se os tumores hepáticos e a cirrose. Esses dados,
obtidos do ALPV, são muito semelhantes aos descritos na literatura
recente, que aponta as hepatopatias crônicas como uma das síndromes
clínico-patológicas mais comuns na geriatria canina (Dimski, 1999). Neste
estudo, do total de 4.899 cães necropsiados no Laboratório de Patologia
Veterinária da Universidade Federal de Santa Maria (LPV-UFSM), 306
apresentaram lesões hepáticas crônicas, o que corresponde a 6,2% de
todas as alterações diagnosticadas. Excluindo-se as lesões hepáticas
crônicas de achado incidental que não causaram a morte do animal, como
a capilariose, a hiperplasia nodular, o adenoma hepatocelular e o
colangioma, cerca de 5% dos cães morreram em decorrência de doença
hepática crônica. Dentre essas doenças, as neoplasias foram a causa
mais freqüente (31,4%), seguida das alterações degenerativas (26,7%) e
dos distúrbios circulatórios (23,2%).
As neoplasias hepáticas foram as lesões mais freqüentemente
diagnosticadas na necropsia de 4.899 cães, correspondendo a 1,9% das
lesões hepáticas e 1,7% das causas de morte em cães, e as neoplasias
de ductos biliares foram as mais freqüentes. Embora alguns autores
(Ivoghli & Strafuss, 1974; Patnaik et al., 1980; Hammer & Sikkema, 1995;
Thamm, 2001; Cullen & Popp, 2002) afirmem que os carcinomas
hepatocelulares sejam mais comuns, nesse estudo os
139
colangiocarcinomas foram mais freqüentes e os carcinomas
hepatocelulares constituíram a terceira neoplasia primária de maior
ocorrência. Esses dados são semelhantes aos encontrados por alguns
autores no Brasil e nos Estados Unidos (Strafuss, 1976; Frantz et al.,
2002). Mais de 70% dos cães com colangiocarcinoma eram fêmeas
idosas, semelhantemente ao que é relatado por alguns autores (Strafuss,
1976; Patnaik et al., 1981b; Hammer & Sikkema, 1995), mas o risco
aumentado de desenvolver colangiocarcinoma em fêmeas castradas
descrito por outros autores (Magne & Withrow, 1985; Johnson, 1997;
Cullen & Popp, 2002) não pôde ser avaliado, pois nos protocolos de
necropsia não havia informações se as fêmeas eram castradas ou não.
Icterícia é o sinal clínico mais freqüentemente observado associado
ao colangiocarcinoma, podendo estar presente em 10% a 40% dos casos
(Patnaik et al., 1981b; Cullen & Popp, 2002), no entanto, no presente
estudo, icterícia foi observada em apenas um cão com essa neoplasia. Há
possibilidade de que, na maioria dos casos em que não havia icterícia, o
tumor não tenha comprometido grande parte do parênquima hepático a
ponto de tornar evidente esse sinal clínico ou em alguns casos esse dado
pode não ter sido adicionado aos protocolos de necropsia.
Embora alguns autores (Kelly, 1993; Thamm, 2001; Cullen & Popp,
2002) citem que os colangiomas ocorram infreqüentemente em cães,
neste estudo os colangiomas foram a segunda neoplasia primária mais
freqüente e a terceira entre todas as neoplasias que acometeram o
fígado. Nesse levantamento, além da maior prevalência dos
colangiocarcinomas e dos colangiomas, as suas incidências aumentaram
desde a última década. Baseado em informações da literatura de que
ambas as neoplasias podem ser induzidas experimentalmente após
exposição a substâncias químicas carcinogênicas (Cullen & Popp, 2002),
talvez haja a possibilidade de alguns desses casos estarem associados à
ingestão de carcinógenos (como a aflatoxina) juntamente com rações
comerciais ou outros alimentos, mas isso não pôde ser comprovado por
140
se tratar de um estudo retrospectivo e porque o estudo toxicológico das
rações não é rotina. No entanto, neste estudo, não foi observado um
aumento concomitante das hepatites por intoxicação por aflatoxina, sendo
assim, outros carcinógenos ainda não determinados podem estar
envolvidos no desenvolvimento dos colangiocarcinomas e colangiomas
nos cães da região de abrangência do LPV-UFSM.
As neoplasias secundárias do fígado foram menos freqüentes que
as neoplasias primárias nesse estudo, ao contrário do que é descrito por
alguns autores (Crow, 1985; Magne & Withrow, 1985; Hammer &
Sikkema, 1995; Johnson, 1997; Tostes et al., 2004) que relatam que as
neoplasias secundárias podem ser até três vezes mais comuns que as
primárias. Isso se deve ao aumento da prevalência dos colangiomas e
colangiocarcinomas na rotina do LPV-UFSM, e também ao fato de que
neste estudo o linfoma e o hemangiossarcoma foram considerados
neoplasias multicêntricas e não neoplasias metastáticas.
Dentre as neoplasias secundárias descritas aqui, as leucemias
foram as mais freqüentes, dado pouco mencionado em outros estudos
(Patnaik, et al., 1981a). Entretanto, se considerarmos que o fígado,
juntamente com o baço constituem os órgãos mais afetados pelas
leucemias (Fighera, 2000), esse fato era previsto.
Alguns autores (Johnson, 1997; Cullen & Popp, 2002) descrevem
que o carcinoma de pâncreas é o tumor que mais freqüentemente
metastatiza para o fígado, mas nesse levantamento, o carcinoma de
glândula mamária foi a principal neoplasia de origem epitelial com maior
freqüência de metástases hepáticas (50,0%) e o carcinoma de pâncreas
ficou apenas em segundo lugar (25,0%). A maior ocorrência de metástase
hepática de carcinoma mamário deve-se ao fato de que na região de
abrangência do LPV-UFSM há uma maior prevalência de tumores de
mama, em grande parte devido ao uso de contraceptivos à base de
progestágenos nos cães. Os linfomas foram os tumores com origem
multicêntrica que tiveram mais casos com envolvimento hepático
141
comparados com os hemangiossarcomas, considerando a ocorrência
muito maior de linfomas nos cães que são necropsiados no LPV-UFSM
(ALPV, 2004).
Excluindo-se as neoplasias, a cirrose foi a doença hepática mais
importante diagnosticada nos 4.899 cães necropsiados pelo Laboratório
de Patologia Veterinária da Universidade Federal de Santa Maria (LPV-
UFSM), correspondendo a 1,6% das lesões e 1,5% das mortes de cães. A
etiologia da cirrose nos casos estudados não pôde ser determinada. A
relação com doenças prevalentes na área de atuação do LPV-UFSM,
como a leptospirose e a hepatite infecciosa pelo adenovírus canino - 1
não pôde ser deduzida das lesões, embora essas entidades sejam
diagnosticadas no LPV-UFSM somente na forma aguda. Não há nenhum
caso em que a lesão hepática crônica possa ser associada à síndrome de
Cushing como apresentado na literatura (Johnson, 1997). Em relação à
hepatite crônica induzida por medicamentos, não há dados nas fichas
clínicas sobre tempo de uso e tipo de medicamento que possam ter
induzido a doença crônica.
Conforme a literatura, os sinais clínicos na cirrose geralmente são
inespecíficos e, em alguns casos, a cirrose é considerada um achado
incidental de necropsia (Twedt, 1985). Nesse estudo, sinais clínicos como
apatia, anorexia e perda de peso foram sub-representados, possivelmente
por tratar-se de sinais vagos, muitas vezes não percebidos pelos
proprietários. Outra possibilidade para essa pequena prevalência dos
sinais clínicos refere-se ao seu não apontamento nas fichas clínicas dos
pacientes ou nos protocolos de necropsia. Vômito e diarréia são
freqüentemente associados à doença hepática, mas poucos cães
apresentaram esses sinais nesse estudo, devendo-se ao fato de que
esses sinais são mais comumente observados em hepatopatias agudas
do que crônicas (Center, 1997).
Edema subcutâneo também foi observado em alguns cães com
cirrose, contudo, esperava-se um número maior de descrições, já que
142
praticamente metade dos cães apresentaram ascite secundária à
hipertensão portal crônica e somente 11% dos cães apresentaram edema
subcutâneo. Isso se deve a uma característica ligada à espécie, em que
cães e gatos não são predispostos a desenvolver edema subcutâneo
(Fighera, 2004
∗
).
Icterícia, ao contrário do que é visto em humanos, ocorre mais
comumente em associação à cirrose em cães (Rozza, 2003; Crawford,
2004), e foi descrita em quase 25% dos casos, ocorrendo devido à
deterioração da função hepática. Encefalopatia hepática foi descrita em
15% dos casos e supõe-se que na maioria deles em que esse sinal clínico
não foi evidenciado o fígado não estivesse completamente comprometido
a ponto de causar algum distúrbio neurológico. A percentagem de 15%
não pôde ser comparada com dados da literatura (Tams, 1985; Taboada
& Dimski, 1995), já que não há precisão sobre o índice de cães com
cirrose que desenvolvem encefalopatia hepática.
Ao contrário do que é encontrado na maioria dos livros-textos de
clínica de pequenos animais (Center, 1997; Green & Thomas, 1997;
Ware, 2001), a hemorragia foi um achado raro que afetou apenas um dos
80 cães com cirrose estudados. A hemorragia descrita por muitos autores
para a cirrose advém do fato que o fígado é o órgão responsável pela
síntese de muitos dos fatores de coagulação (I, II, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI,
XII e XIII) e, teoricamente a insuficiência hepática levaria à hemorragia
por déficit na coagulação. Entretanto, se levarmos em conta que boa
parte dos hepatócitos dos cães afetados é poupado no interior dos
nódulos de regeneração, provavelmente esse mecanismo não seja
aplicável na prática. Em humanos, as hemorragias são comuns na
cirrose, mas ocorrem por alteração na hemostasia primária, por ruptura de
varizes esofágicas (Johnson, 1997; Crawford, 2004).
∗
Rafael Almeida Fighera, 2004. Comunicação pessoal. Laboratório de Patologia
Veterinária. Universidade Federal de Santa Maria. CEP: 97015-900. Santa Maria, Rio
Grande do Sul.
143
Nefrose colêmica refere-se à tumefação celular e pigmentação das
células do epitélio tubular renal causadas pelo acúmulo de pigmento biliar
(Confer & Panciera, 2001) e essa lesão foi observada em quatro cães
com cirrose hepática nesse estudo. No entanto, a necrose tubular aguda
associada ao acúmulo excessivo de pigmento biliar, que em nefrologia
humana é referida com a mesma expressão “nefrose colêmica” e que está
incriminada no desenvolvimento da chamada síndrome hepatorrenal, não
é uma lesão descrita em cães, a não ser em estudos experimentais, nos
quais alguns pesquisadores (Gönül et al., 2003) induziram cirrose
hepática em cães e posteriormente realizaram a ligação do ducto biliar
com o objetivo de estudar as alterações causadas pela síndrome
hepatorrenal em humanos.
Nos 13 cães em que foi possível avaliar o hemograma, anemia foi
evidenciada em quase todos os casos (84,6%). Nesses cães, a anemia
pode ser atribuída à doença crônica ou à deficiência na síntese de
eritropoetinogênio. Deficiência na síntese de eritropoetinogênio leva à
diminuição da eritropoetina e conseguinte diminuição na maturação
eritróide. A expressão anemia das doenças crônicas refere-se ao
processo anêmico que se estabelece secundariamente a qualquer doença
crônica. O mecanismo patogenético não é completamente compreendido,
mas a base do fenômeno decorre do seqüestro de ferro pelos macrófagos
e subseqüente indisponibilidade desse mineral causa supressão da
eritropoese (Fighera, 2001b). Esses dois mecanismos juntos podem ser
incriminados na patogenia da anemia desses cães.
Nos cães em que foi realizada a determinação da enzima alanina
aminotransferase (ALT), essa se encontrou elevada, contradizendo a
maioria dos autores (Twedt, 1985; Meyer et al., 1995), que afirmam que
os níveis séricos da ALT estão diminuídos ou normais. Nesse estudo
pôde-se observar aumento de quatro até 25 vezes o limite máximo
permitido, semelhante ao que é descrito por alguns autores (Johnson,
1997). Fosfatase alcalina (FA) comumente encontra-se elevada em
144
pacientes cirróticos (Twedt, 1985; Johnson, 1997) e isso pôde ser
constatado em 75% dos cães em que a FA foi avaliada.
Hipoproteinemia por hipoalbuminemia e líquido ascítico constituído
de transudato puro foram achados laboratoriais constantes. É importante
frisarmos que, embora a patogenia da ascite cirrótica esteja ligada à
hipertensão portal, e prova disso é a ocorrência freqüente de desvios
portossistêmicos, o líquido abdominal acumulado é sempre transudato
puro. O líquido abdominal formado por aumento da pressão hidrostática é
do tipo transudato modificado (Center, 1997), entretanto, embora ocorra
aumento da pressão hidrostática da circulação portal de cães, transudato
modificado não foi encontrado em nenhum dos seis cães em que a
análise do líquido abdominal foi realizada. Esse dado é importante, pois
quando relacionado ao fato de que todos os cães com ascite por
insuficiência cardíaca congestiva aqui descritos apresentavam transudato
modificado, esse é um importante método de diferenciação das duas
condições no animal vivo.
Nos 14 cães em que as lesões histológicas foram revistas, a
coloração de Masson evidenciou a diferença entre fibrose e condensação
do estroma, que ocorre pelo desaparecimento massivo de hepatócitos.
Nesses casos, não foi possível estabelecer uma relação entre intensidade
da fibrose e degeneração gordurosa, proliferação de ductos, bilestase,
inflamação, hemossiderose e necrose, ou seja, esses dados não serviram
de parâmetro para estabelecer se o grau de fibrose interfere com a
gravidade das outras lesões.
Também não foi possível fazer uma comparação entre a evolução
clínica desses pacientes com a gravidade das alterações observadas
histologicamente, pois em todos os casos em que a fibrose era acentuada
ou moderada não havia dados sobre a duração dos sinais clínicos nos
protocolos de necropsia. Quanto à gravidade dos sinais clínicos e o grau
de fibrose, também não foi possível estabelecer uma relação, pois havia
casos tanto com presença de sinais clínicos graves e evidência
145
histológica de fibrose leve, como cães com sinais clínicos inespecíficos ou
leves e fibrose acentuada.
Nos três cortes histológicos, dois com fibrose acentuada e um com
fibrose moderada, em que foi realizada a coloração especial com ácido
rubeânico para evidenciar o acúmulo de cobre, não foi detectada a
presença do mineral, assim, acredita-se que ao menos nesses casos as
doenças hepáticas relacionadas ao acúmulo de cobre não foram a causa
do desenvolvimento da cirrose. Além disso, o possível acúmulo desse
mineral em decorrência da deterioração da função hepática causada pela
cirrose (Rolfe & Twedt, 1995) também não pôde ser comprovado.
Baseado nesses achados nota-se que o grau de fibrose independe
da gravidade das outras lesões vistas nos casos de cirrose. Se
considerarmos que os achados macroscópicos da maioria dos fígados
cirróticos é diagnóstico e que os achados histológicos são de pouca valia
para o prognóstico do paciente, deve-se repensar a finalidade da biópsia
hepática de cães com cirrose.
Nas áreas de fibrose e ao redor dos nódulos de regeneração,
através de imunoistoquímica para desmina, foram detectadas células de
Ito ativadas que são consideradas as indutoras da fibrose (Safadi &
Friedman, 2002; Pinzani & Rombouts, 2004; Watson, 2004) através da
secreção de componentes da matriz extracelular (Beyon & Iredale, 2000;
Cullen & MacLachlan, 2001). Nas lesões estudadas não foi possível
estabelecer a relação entre o número de células de Ito (aproximadamente
10 por campo de grande aumento) e o grau de fibrose Entretanto, neste
estudo, a contagem dessas células foi realizada através de uma análise
subjetiva, e assim, podem haver diferenças sutis entre o número de
células de Ito e as diferentes intensidades de fibrose. A utilização de
métodos como a morfometria poderiam determinar precisamente a
relação entre a quantidade de células de Ito e o grau de fibrose, no
entanto, isso não foi realizado.
146
O diagnóstico de hepatite crônico-ativa não foi estabelecido em
nenhum dos 306 casos de doença hepática crônica estudados. Na
literatura menciona-se a dificuldade da realização de tal diagnóstico, que
é associado com infiltrado inflamatório misto (Dill-Macky, 1995; Watson,
2004). Nas lesões diagnosticadas neste estudo, a inflamação não foi um
componente histopatológico importante, e sempre foi predominantemente
mononuclear, o que justificaria, em parte, a ausência desse diagnóstico.
Insuficiência cardíaca congestiva foi a causa de 69 entre 71 lesões
hepáticas secundárias a distúrbios circulatórios. Endocardiose bilateral e
miocardiopatia dilatada primária foram as causas mais freqüentemente
observadas e ascite foi encontrada em mais de 60% dos casos,
semelhantemente ao que é descrito por muitos autores (Jones et al.,
2000b; Vleet & Ferrans, 2001). Em aproximadamente 6% dos casos a
lesão hepática ocorreu devido à endocardiose apenas da valva mitral,
uma situação aparentemente rara quando comparada à lesão hepática
causada por endocardiose de tricúspide. Isso pode ser explicado nos
casos graves pelo acúmulo de sangue no interior do coração com
concomitante retenção de sangue na veia cava caudal. Além disso,
alguns autores atribuem essa alteração a uma possível desregulação
elétrica que acaba por afetar o ritmo cardíaco e, conseqüentemente,
causar insuficiência cardíaca congestiva direita de origem funcional
(Bunch, 2001).
147
6. CONCLUSÕES
1 - Os tumores foram a condição que mais afetou os cães, com
predominância de tumores primários.
2 - Dos tumores hepáticos primários, os colangiocarcinomas foram os
mais comuns.
3 - Dos tumores metastáticos, as leucemias e os carcinomas de mama
são os mais comuns.
4 - Dos tumores multicêntricos, linfoma é o mais comum.
3 - Hiperplasia nodular hepática é muito freqüente e sempre um achado
incidental.
4 - Excluíndo-se os tumores, a doença hepática mais comum que afeta
cães é a cirrose, na qual, a gravidade das lesões não está associada à
gravidade da fibrose.
5 - Os sinais clínicos mais comuns na cirrose hepática são ascite, icterícia
e anemia.
6 - A alanina aminotransferase está aumentada em cães com cirrose
hepática. A fosfatase alcalina está freqüentemente aumentada em cães
com cirrose hepática.
7 - As proteínas plasmáticas totais estão diminuídas em quase todos os
casos de cirrose hepática.
148
8 - Cães que desenvolvem ascite por cirrose sempre apresentam
transudato puro.
9 - Cães que desenvolvem ascite por insuficiência cardíaca congestiva
sempre apresentam transudato modificado.
149
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