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RESUMO
A memantina é um antagonista não-competitivo e de afinidade moderada
pelo receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). O uso clínico tem demonstrado que a
memantina é bem tolerada, e ela é utilizada nos EUA e na Europa para o tratamento
da doença de Alzheimer, fase moderada a severa. Este trabalho investigou o efeito
antidepressivo agudo da memantina em camundongos no teste do nado forçado
(TNF), o envolvimento da via L-arginina-óxido nítrico- guanosina 3’,5’-monofosfato
cíclica (L-arginina-NO-GMPc), dos receptores serotonérgicos e algumas das vias de
sinalização intracelular envolvidas na ação antidepressiva aguda da memantina. No
presente estudo, o tratamento de camundongos com memantina produziu efeito
antidepressivo no TNF nas doses de 3 e 10 mg/kg, i.p. Entretanto, na dose de 10
mg/kg, i.p., produziu uma diminuição na atividade locomotora no teste do campo
aberto (TCA). O efeito antidepressivo da memantina (3 mg/kg, i.p.) no TNF foi
bloqueado pelo pré-tratamento dos camundongos com L-arginina (750 mg/kg, i.p.,
um precursor de NO) ou SNAP (25 µg/sítio, i.c.v., um doador de NO), mas não com
D-arginina (750 mg/kg, i.p., um isômero inativo da L-arginina). Os resultados também
mostram que o pré-tratamento dos animais com L-NNA (0,03 e 0,3 mg/kg, i.p., um
inibidor da enzima óxido nítrico sintase) ou com ODQ (30 pmol/sítio, i.c.v., um
inibidor da guanilato ciclase solúvel) potencializou o efeito da dose sub-ativa de
memantina (0,3 mg/kg, i.p.) no TNF. Além disso, a redução do tempo de imobilidade
provocada pela memantina (3 mg/kg, i.p.) foi prevenida pelo pré-tratamento com
sildenafil (5 mg/kg, i,p., um inibidor da enzima fosfodiesterase 5). O pré-tratamento
dos animais com NAN-190 (0,5 mg/kg, i.p., um antagonista de receptores 5-HT
1A
),
ciproheptadina (3 mg/kg, i.p., um antagonista de receptores 5-HT
2
) ou cetanserina (5
mg/kg, i.p., um antagonista de receptores 5-HT
2A/2C
) também preveniu o efeito
antidepressivo da memantina (3 mg/kg, i.p.) no TNF. O efeito anti-imobilidade da
memantina (3 mg/kg, i.p.) foi prevenido pelo pré-tratamento dos animais com H-89 (1
µg/sítio, i.c.v., um inibidor da PKA), PD98059 (5 µg/sítio, i.c.v., um inibidor da
MAPK/ERK), KN-62 (1 µg/sítio, i.c.v., um inibidor da CaMKII), mas não com
queleritrina (1 µg/sítio, i.c.v., um inibidor da PKC). Além disso, o pré-tratamento dos
animais com PMA (30 ng/sítio, i.c.v., um ativador de PKC) não causou efeito
sinérgico com dose sub-ativa de memantina (0,3 mg/kg, i.p.) no TNF. Em conjunto,
os resultados sugerem que o efeito antidepressivo da memantina em camundongos
envolve uma interação com a via L-arginina-NO-GMPc, sistema serotonérgico, e vias
de sinalização intracelular moduladas por PKA, MAPK/ERK e CaMKII.