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Christiano Pereira Silva
Estudo do comportamento dos distúrbios respiratórios do
sono de pacientes portadores de insuficiência cardíaca
em fase avançada, antes e após a administração de
medicamento doador de óxido nítrico:
estudo randomizado
Tese apresentada à Faculdade de Medicina
da Universidade de São Paulo para obtenção
do título de Doutor em Ciências
Área de Concentração: Cardiologia
Orientador: Prof. Dr. Fernando Bacal
São Paulo
2007
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1
I - INTRODUÇÃO
1
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2
I – INTRODUÇÃO
A insuficiência cardíaca (IC) representa um sério problema de saúde
pública. Nos Estados Unidos, por exemplo, 5,0 milhões de pessoas têm a
doença, e novos 550.000 casos são diagnosticados anualmente.
Aproximadamente 4,0 milhões de hospitalizações envolvem a IC, a cada
ano, naquele país, principalmente com pacientes idosos, sendo que mais de
80% dos pacientes internados têm mais de 65 anos de idade
1
.
Os custos envolvidos no tratamento da IC são responsáveis por 1 a
3% dos orçamentos previstos para as agências nacionais de saúde
2
, sendo
que as internações respondem por dois terços do valor envolvido. Os
Estados Unidos gastaram, em 2005, aproximadamente 27,9 bilhões de
dólares com a doença, entre custos diretos e indiretos
1
. Deste montante, 2,9
bilhões foram destinados à aquisição de medicamentos. O custo da IC no
Reino Unido aproxima-se de 1,8% da verba destinada ao National Heath
System, equivalente a 1,1 bilhão de dólares; 69% deste montante foram
gastos com internações, enquanto 18% foram usados na compra de
medicamentos
3
.
No Brasil, a IC representa o motivo de 4,0% das internações gerais e
31,0% das internações por doenças cardiovasculares
4
. A média de
permanência hospitalar é de 5,8 dias, e a mortalidade nosocomial oscila
entre 5,6 a 6,0%, enquanto dados internacionais têm ampla variação,
podendo representar entre 8,5 até 23,1%.
2
3
A IC freqüentemente é acompanhada de comorbidades distintas, que
interferem no tratamento e na evolução natural da doença. O registro
americano ADHERE reuniu dados de mais de 100.000 pacientes internados
por IC descompensada, e mostrou que mais de 90% dos pacientes
analisados eram portadores também de hipertensão arterial sistêmica (HAS),
doença coronariana crônica (DAC) ou diabetes melito (DM). Além destas,
35% deles possuíam insuficiência renal crônica (IRC), 33% asma ou doença
pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e 19% doença arterial oclusiva
periférica (DAOP)
5
. Estas comorbidades dificultam o tratamento e agravam o
prognóstico de seus portadores.
Os distúrbios respiratórios do sono (DRS) também freqüentemente
acometem os pacientes portadores de IC. O sono normal é dividido em sono
rapid eye moviment (REM) e non-rapid eye moviment (NREM). Durante o
sono NREM, que ocupa 85% do total do período, ocorre um estado de
relaxamento do sistema cardiovascular
6
. O metabolismo corporal, a
atividade do sistema nervoso autônomo simpático (SNAS), freqüência
cardíaca e a resistência vascular periférica diminuem em 5 a 10%,
conferindo um estado de hiperatividade vagal
7
. A pressão da artéria
pulmonar pouco se altera. As alterações observadas de pressão arterial e
débito cardíaco são decorrentes da freqüência cardíaca, visto que a fração
de ejeção ventricular pouco muda. O oposto ocorre durante os 15% do sono
correspondentes ao sono REM, onde descargas simpáticas levam ao
aumento do metabolismo cardíaco e da pressão arterial, tal como se observa
durante a vigília.
3
4
I.1 – APNÉIAS DO SONO
Classificadas entre os principais DRS estão as apnéias do sono (AS).
Define-se apnéia a cessação do fluxo de ar nas vias aéreas pelo período
mínimo de 10 segundos. Hipopnéia é a redução não completa deste fluxo,
mas em pelo menos 50%, com dessaturação arterial acompanhante de, ao
menos, 2 a 4% de diminuição. O índice de apnéia e hipopnéia (IAH) reflete a
freqüência que estas ocorrem no período de uma noite, em análises feitas a
cada hora.
Existem duas classificações para os distúrbios respiratórios do sono:
centrais ou obstrutivos. Chamam-se centrais aqueles em que há uma
ausência de estímulos provenientes do centro respiratório durante o evento
de apnéia
8
, não havendo, portanto, nenhum esforço ventilatório; e
obstrutivos quando tal estímulo ocorre, mas existe uma obstrução no fluxo
do ar pelas vias aéreas, em geral ocorrendo um colapso da laringe
9
.
A prevalência dos DRS varia de acordo com o padrão de apnéia.
YOUNG et al., no Wisconsin Sleep Cohort Study, análise prospectiva
de 3.513 pacientes, encontraram prevalência de DRS de 24% em homens e
9% em mulheres, quando o IAH mínimo foi de 5/h
10
. Entretanto, eram
sintomáticos apenas 4 e 2% destes pacientes, respectivamente, o que
evidencia a condição de patologia subdiagnosticada.
Em portadores de IC, SIN et al., em estudo com 450 pacientes
11
,
diagnosticaram a apnéia obstrutiva do sono (AOS) em 37,3% dos casos.
Este estudo mostrou que entre os homens a obesidade (índice de massa
4
5
corporal - IMC - acima de 30 kg/m
2
) foi o mais importante fator de risco para
os distúrbios (OR 6,10), enquanto nas mulheres a idade maior que 60 anos
foi o preditor mais determinante (OR 6,04).
CHAN et al. encontraram 55% de prevalência das AS em portadores
de IC diastólica, sendo que em 64% dos casos houve o predomínio de
AOS
12
. Provavelmente a obesidade e a hipertensão arterial tenham sido as
responsáveis pela ocorrência deste tipo de apnéia.
As apnéias centrais do sono (ACS) são mais prevalentes entre os
portadores de disfunção ventricular, podendo ocorrer entre 11 a 45% destes
pacientes. Os DRS podem ser vistos como causas ou conseqüências da IC,
e usualmente observa-se a coexistência de ACS e AOS durante a análise do
sono destes pacientes
13
.
JAVAHERI et al. estudaram 42 pacientes ambulatoriais portadores de
IC, e encontraram que a gravidade da disfunção ventricular foi fator de risco
independente para ACS, encontrando o IAH acima de 26/h em 45% dos
pacientes
14
.
Em análise posterior, com pacientes portadores de disfunção
ventricular com fração de ejeção (FE) menor que 45%, JAVAHERI et al.
encontraram 51% dos pacientes com DRS, sendo 40% de ACS e 11% de
AOS, com IAH de 44/h
15
.
SIN et al., em estudo com 450 portadores de IC, encontraram as ACS
em 32,9% destes pacientes, e determinaram que os principais preditores
destes eventos foram fibrilação atrial (OR 4,13), idade acima de 60 anos (OR
2,37) e hipocapnia (PCO
2
menor que 38 mmHg – OR 4,33).
5
6
I.2 – DIAGNÓSTICO DAS APNÉIAS DO SONO
O diagnóstico e a gravidade das AS são baseados em avaliações
clínicas e polissonográficas. Existem questionários e escalas próprias que
analisam sintomas como sonolência excessiva e cansaço diurno, dificuldade
de concentração, recorrentes despertares noturnos e sono não restaurador.
A apresentação clínica da ACS acontece sob forma de
hipersonolência diurna e fadiga. O sono não é repousante devido à sua
fragmentação e à redução de ondas lentas e sono REM. Pode ocorrer uma
queda do rendimento físico e até mesmo intelectual do paciente.
A Escala de Sonolência de Epworth
16
(figura 1) é provavelmente o
instrumento de maior praticidade para se avaliar como o paciente qualifica a
sua sonolência em oito diferentes situações cotidianas. Porém, apesar da
simplicidade e rapidez, a escala de Epworth pode ser mal interpretada se o
paciente não tiver suficiente conhecimento da sua sonolência, ou se o
mesmo acreditar que esta é parte do seu padrão habitual de sono. Uma
forma de se confirmar o resultado é repetir o questionário com o cônjuge do
paciente. Em trabalho realizado com oitenta e dois pacientes e seus
cônjuges, KUMRU et al. demonstraram que os parâmetros de sonolência,
quando avaliados por estes, apresentam graus de intensidade maiores que
quando avaliados pelos pacientes
17
. Estas diferenças foram percebidas em
quatro ou mais itens da avaliação em aproximadamente 50% dos casais. Os
autores concluem que, diante destes resultados, a aplicação do questionário
ao casal aumenta a acurácia do método.
6
7
ESCALA DE SONOLÊNCIA DE EPWORTH
SITUAÇÃO CHANCE DE COCHILAR
Sentado e lendo 0 1 2 3
Assistindo TV 0 1 2 3
Sentado em lugar público (Ex: sala de espera, cinema, ig
r
0 1 2 3
Como passageiro (trem, ônibus, carro – andando 1 hora) 0 1 2 3
Deitando-se para descansar à tarde 0 1 2 3
Sentado e conversando com alguém 0 1 2 3
Sentado calmamente após o almoço (sem álcool) 0 1 2 3
Dirigindo um carro, enquanto pára por alguns minutos 0 1 2 3
EPWORTH:
0 – nenhuma chance de cochilar / 1 – pequena chance / 2- moderada chance / 3- alta
chance
Figura 1. Escala de Sonolência de Epworth
A monitorização do sono durante a noite, chamada polissonografia, é
ainda o padrão ouro para se diagnosticar os DRS. O método é realizado
através de monitorização de eletroencefalograma, eletrooculograma,
eletromiograma (2 canais: músculo da região submentoniana e músculo
tibial anterior) e eletrocardiograma (um canal), além de análise de ronco,
posição corporal, movimento abdominal, fluxo aéreo, saturação arterial de
oxigênio e pulso
18
.
A polissonografia (PSG) determina o número de eventos de apnéia
(central, obstrutiva e mista) e hipopnéia, número de despertares e permite
7
8
classificar a AS em leve (IAH entre 5 e 15/h), moderada (IAH entre 15 e
30/h) e severa (IAH maior que 30/h)
19
.
As polissonografias demandam tempo, têm custo usualmente
elevado, e não estão disponíveis em todos os serviços de saúde. Em virtude
disto, métodos alternativos para o diagnóstico dos DRS, como oximetria
noturna e monitores portáteis, têm ocupado espaço na propedêutica atual,
mas ainda não encontram evidências suficientes para uso em pacientes com
IC.
O uso da oximetria noturna domiciliar tem alta sensibilidade (98%),
mas baixa especificidade (48%). Uma oximetria negativa é valiosa para se
afastar a possibilidade do diagnóstico de apnéias do sono (AS) em pacientes
suspeitos
20
. A associação do questionário de Epworth à oximetria noturna
pode aumentar a especificidade do método.
Os estudos domiciliares com polígrafos portáteis são mais baratos e
mais práticos. Apesar de ainda não totalmente validados para pacientes com
IC, QUINTANA-GALLEGO et al. demonstraram que o método tem elevada
acurácia (78,9 – 84%) quando comparado com o padrão-ouro, com também
boa sensibilidade (68,4 – 82,5%) e especificidade (88,6 – 97,8%)
21
.
8
9
I.3 – FISIOPATOLOGIA DAS APNÉIAS
A fisiopatologia dos DRS varia de acordo com seu padrão, diferindo
entre o modelo obstrutivo e o central.
As apnéias obstrutivas são causadas pelo colapso da faringe durante
o sono. A faringe destes pacientes é anatomicamente mais estreita, e a
ausência normal do tônus do músculo dilatador faríngeo durante o sono
provoca a oclusão do órgão, causando a apnéia
22
. A obesidade é o principal
fator de risco para este evento, parcialmente devido à deposição de
gorduras nas adjacências da faringe, que provoca estreitamento ainda maior
do seu lúmen
23
. Uma outra etiopatogenia ainda por ser comprovada envolve
o edema de vias aéreas, que provavelmente ocorre com mais relevância
quando o paciente assume a posição de decúbito dorsal
24
.
As apnéias obstrutivas têm como conseqüências alterações
hemodinâmicas, químicas e inflamatórias, que atuam adversamente sobre o
sistema cardiovascular.
O aumento da pós-carga e a redução do enchimento diastólico do
ventrículo esquerdo reduzem o débito cardíaco e figuram como as principais
alterações mecânicas e hemodinâmicas das apnéias obstrutivas. Ocorrem
essencialmente pela redução da pressão intratorácica e aumento do retorno
venoso provocados pelos esforços inspiratórios inúteis, contra uma via aérea
ocluída
25
.
O aumento da estimulação do sistema nervoso autônomo simpático
(SNAS) caracteriza o principal efeito neurohormonal das AOS. É provocado
9
10
pela hipóxia e hipercapnia e provoca vasoconstrição e aumento da
resistência vascular periférica, aumento da FC e redução da variabilidade
cardíaca
26
. Além disso, a estimulação simpática pode ser responsável pela
dificuldade da normalização da pressão arterial de alguns pacientes, devido
à ausência do descenso noturno usual
27
.
As apnéias obstrutivas também podem aumentar mediadores
inflamatórios, como a proteína C reativa, podendo influenciar na
fisiopatologia da aterosclerose
28
. Também há influência das apnéias sobre a
vasodilatação mediada pelo endotélio. A redução da concentração sérica de
nitrito reflete a disfunção endotelial existente
29
.
O aumento da estimulação simpática, as alterações hemodinâmicas e
a hipóxia influenciam negativamente os portadores de IC. As conseqüências
podem abranger piora da classe funcional, detrimento progressivo da função
ventricular, arritmias e, em última análise, o aumento do risco de morte
súbita.
As apnéias centrais, quando ocorrem em pacientes com insuficiência
cardíaca, são denominadas de respiração de Cheyne-Stokes. Este modelo
foi primeiro descrito por Cheyne, em 1818
30
, sendo posteriormente
reconhecido como uma complicação associada à insuficiência cardíaca por
Stokes, em 1854
31
. A definição de respiração de Cheyne-Stokes (RCS)
compreende o encontro de pelo menos três ciclos consecutivos de um
padrão crescendo-decrescendo na amplitude respiratória, além da
obrigatoriedade de haver IAH central maior ou igual a 5/h e alteração cíclica
10
11
crescendo-decrescendo da amplitude respiratória, com duração mínima de
10 minutos.
Apnéia central, no modelo de RCS, é a forma de respiração periódica
onde apnéias e hipopnéias se alternam com períodos de hiperventilação,
com oscilação do volume total da ventilação. Esta forma de DRS é a mais
encontrada em pacientes portadores de IC, e representa um sinal de
gravidade da doença, principalmente por estar associada a um aumento da
estimulação simpática, sabidamente preditora de mau prognóstico.
Os mecanismos que desencadeiam este distúrbio não estão
totalmente elucidados. Entre os mais propostos está o conceito da
hipocapnia provocada pela hiperventilação crônica, decorrente da
estimulação de receptores vagais pulmonares em resposta à congestão
pulmonar: quando o paciente assume a posição horizontal ocorre aumento
do retorno venoso e o represamento de fluido em território pulmonar,
estimulando os receptores vagais pulmonares e iniciando a hiperventilação.
A apnéia central ocorre quando há redução da PaCO
2
abaixo do limiar de
estimulação do centro respiratório. Os comandos para a musculatura
respiratória e o fluxo de ar cessam. A apnéia persiste até que a PaCO
2
aumente e volte a alcançar o limiar de estimulação respiratória.
NAUGHTON et al. mostraram o papel da hiperventilação na gênese
da RCS quando estudaram 24 pacientes portadores de IC, todos com FEVE
e média de PaO
2
noturno semelhantes. No grupo de pacientes, 12
apresentavam ACS com RCS, especificamente aqueles que possuíam
PaCO
2
médio, noturno e ao acordar, mais baixo
32
.
11
12
A hipoxemia também é um fator que pode precipitar a RCS, ao
promover instabilidade respiratória através da estimulação sobre os
quimiorreceptores carotídeos. A hipóxia da altitude, por exemplo, pode
provocar respiração periódica em humanos
33
.
A transição rápida entre o sono e o despertar, ao alterar o CO
2
em
virtude do aumento da hiperventilação após o despertar, também pode
estimular a RCS
34
. Além destes, a hipersecreção de adrenalina,,
característica da patogênese da IC, constitui-se em outro fator provocador
de hiperventilação, e conseqüentemente, potencial causador da respiração
periódica.
O padrão de ventilação periódica é sustentado pela combinação de
aumento da estimulação dos receptores respiratórios, congestão pulmonar,
despertares e a hipóxia induzida pela apnéia, fatores que causam oscilação
na PaCO
2
35
.
A ACS é um fator agravante da IC. As conseqüências principais
podem ser o aumento de mortalidade e a redução do tempo livre de
transplante cardíaco
36
. Estes desfechos podem indicar que a existência de
ACS isoladamente denota uma função ventricular mais comprometida, ou
até mesmo que sua presença constitui um fator preditor independente de
mau prognóstico da IC. Esta relação patológica pode ser atribuída à
acentuada estimulação neurohormonal, aumento da PA e da FC e, portanto,
maior propensão à arritmias letais
37
. A estimulação simpática decorrente da
RCS pode ser demonstrada pelo aumento da concentração urinária e sérica
de noraepinefrina que seus portadores apresentam durante o sono e a
12
14
I.4 - TRATAMENTO
Os objetivos principais do tratamento dos DRS são reduzir a hipóxia e
os despertares noturnos, melhorar a sonolência diurna, diminuir a
estimulação do SNAS e retardar a piora da função ventricular.
Não se dispõe, até o momento, de opções terapêuticas definitivas
para o Cheyne-Stokes. Descrever-se-ão abaixo as formas atualmente
aceitas de tratamento:
• Otimização do tratamento da IC: deve sempre ser a primeira medida
para o controle da RCS. WALSH et al. mostraram pacientes portadores de
IC, estáveis apenas com o uso de furosemida, evoluindo com aumento do
sono de ondas lentas e sono REM, redução do IAH e dos episódios de
dessaturação
39
. A ocorrência de AS também é maior nos pacientes
agudamente descompensados, ocorrendo normalização desta após a
compensação clínica, conforme demonstrou trabalho de DARK et al.
40
• CPAP (Continuous Positive Airway Pressure): atua por diversos
mecanismos: promove o aumento de estoques corpóreos de oxigênio,
mediante o incremento da capacidade residual funcional, levando à
estabilidade respiratória; eleva a PaCO
2
por diminuir o volume corrente,
reduzindo, desta forma, o desencadeamento das apnéias centrais; melhora
a performance cardíaca ao reduzir a pré e pós-carga e a pressão
transmural do VE; diminui o edema intersticial pulmonar
41
. O CPAP é a
modalidade mais estudada, e com resultados mais sólidos para o
14
15
tratamento da RCS. Os benefícios do CPAP incluem redução do IAH
central
42
, melhora da saturação arterial noturna
43
, redução do tempo de
sono em Cheyne-Stokes e também do número de despertares rápidos
44
,
aumento do sono de ondas lentas, melhora da FEVE
45
, melhora da
classificação da IC pela NYHA
46
, redução da sonolência diurna pela escala
de Epworth, diminuição da atividade simpática e, conseqüentemente, da
concentração de noraepinefrina urinária noturna e plasmática matutina. A
redução da estimulação do SNAS tem especial importância, principalmente
nos portadores de IC, pois reduz os eventos de arritmias ventriculares
47
,
podendo aumentar o tempo de vida livre do transplante cardíaco e reduzir
também a mortalidade
48
. Esta redução na mortalidade não foi encontrada
no principal estudo sobre a aplicação do CPAP em portadores de IC
49
.
Neste trabalho, que envolveu 258 pacientes, o uso do CPAP pelo tempo
de 24 meses reduziu o IAH central, aumentou a saturação média de
oxigênio, melhorou a função ventricular esquerda, reduziu a estimulação
simpática, mas foi insuficiente para mostrar benefícios sobre a mortalidade
e o tempo livre de transplante. São possíveis motivos para este insucesso
a titulação imprecisa da pressão do CPAP e o uso por períodos curtos
durante a noite. O uso de CPAP tem algumas limitações, como a possível
redução do débito cardíaco e a conseqüente hipotensão arterial, o
desconforto provocado pela máscara nasal e o custo do elevado do
equipamento, que ainda não é disponibilizado pelo serviço público de
saúde brasileiro.
15
16
• Outros métodos de pressão positiva: como o BIPAP (Bilevel Positive
Airway Pressure), ventilação assistida com dois níveis de pressão, que foi
comparado ao CPAP, porém sem conferir vantagem sobre este
35
.
• Oxigênio: tem como efeitos destacados o incremento de estoques
corpóreos de O
2
, redução do estímulo hipóxico para a hiperventilação e a
manutenção da PaCO
2
acima do limiar de estimulação respiratória. O uso
do oxigênio reduz o IAH
50
, melhora a oxigenação noturna
51
, diminui o
tempo médio de RCS
52
e despertares breves, aumenta o tempo de sono
de ondas lentas e reduz a FC durante a noite
53
, por redução da
estimulação simpática. Com o uso de O
2
também houve aumento do
consumo de oxigênio (VO
2
) em teste de exercício com bicicleta,
reconhecido preditor de mortalidade (consumo baixo). O fluxo de O
2
utilizado nos estudos variou entre 2 a 4 l/min, com taxa de resposta
(redução do IAH para menos de 15 por hora) de 39%.
• Teofilina: ainda que com mecanismo de ação incerto, o uso de teofilina
mostrou redução do IAH
54
, melhora da SaO
2
noturna e diminuição dos
despertares noturnos
55
.
• Marcapasso: o implante de marcapasso esquerdo ou biventricular, com
modo de desencadeamento atrial
56
mostrou redução do IAH, melhora da
oxigenação noturna, melhora na qualidade do sono. Estes resultados
podem ser devidos à própria melhora da performance cardíaca, pelo
16
17
aumento do débito cardíaco decorrente do aumento da frequência cardíaca
média.
• CO
2
: o uso combinado de CO
2
com O
2
já demonstrou reduzir a duração da
respiração periódica e melhorar a saturação arterial, mas piorou a
qualidade do sono e aumentou a atividade simpática
57
. Outro efeito
adverso é o aumento da pós-carga ventricular esquerda resultante da
hipercapnia, o que contra-indica seu uso em portadores de IC.
• Servoventilação adaptada: esta modalidade de assistência respiratória
consiste de um suporte ventilatório variável, que se adapta dependendo da
fase da respiração: maior nos períodos de apnéia e menor nos de
hiperventilação. Tem como efeitos positivos a melhora da RCS e a redução
da sonolência diurna e dos níveis de brain natriuretic peptide (BNP).
Também melhorou a qualidade do sono, aumentou a porcentagem de sono
REM e de ondas lentas, e reduziu o IAH e as dessaturações.
• O uso de vasodilatadores, como a nitroglicerina, não foi testado
clinicamente. Extrapolando os dados da literatura, que demonstra melhora
da performance cardíaca e assim, de congestão sistêmica, em pacientes
com IC tratados com vasodilatadores, o uso destas medicações durante o
período do sono pode ter o benefício de, ao provocar vasodilatação em
território arterial e venoso, provocar redução de pré e pós carga, alívio da
congestão pulmonar, e portanto, reduzir o principal gatilho para o começo
17
19
II - OBJETIVOS
19
20
II – OBJETIVOS
A)- Primário:
a.1)- analisar o comportamento do sono de pacientes com insuficiência
cardíaca avançada, bem como variáveis laboratoriais e clínicas, com a
utilização de vasodilatador (nitroglicerina) de uso transdérmico, comparado
com placebo, durante a noite;
B)- Secundários:
b.1)- analisar a influência da terapia otimizada para insuficiência cardíaca,
especialmente com a incorporação dos betabloqueadores, sobre o
comportamento do sono destes pacientes;
b.2)- correlacionar os distúrbios do sono com a etiologia da insuficiência
cardíaca e a função ventricular medida pela fração de ejeção;
20
21
III – CASUÍSTICA E MÉTODOS
21
22
III – CASUÍSTICA E MÉTODOS
III.1 – Seleção dos Pacientes
Todos os pacientes selecionados estavam em acompanhamento no
ambulatório da Unidade Clínica de Insuficiência Cardíaca e Transplante do
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo (INCOR – HCFMUSP).
Para a seleção dos pacientes, adotamos os seguintes critérios de
inclusão e exclusão descritos abaixo.
III.1.a - Critérios de inclusão:
• Portadores de IC classe funcional II ou III, de acordo com a
classificação da New York Heart Association (NYHA), independente
da etiologia;
• Possuírem fração de ejeção menor ou igual a 40% ao ecocardiograma
bidimensional ou 30% à ventriculografia radioisotópica (GATED-SPECT);
• Pacientes que referiam dificuldade para dormir, caracterizadas por ortopnéia
e/ou dispnéia paroxística noturna;
III.1.b - Critérios de exclusão:
• Doença neurológica demencial ou que incapacitasse a análise do sono;
22
23
• Contra-indicação para uso de nitratos (sensibilidade à droga, hipotensão –
pressão sistólica menor que 90 mmHg);
• Uso de ansiolíticos e de hipnóticos;
• Pacientes com tratamento prévio com CPAP, BIPAP, oxigênio e drogas que
estimulassem o centro respiratório;
• Uso atual de drogas vasoativas;
• Descompensação cardíaca recente;
• Índice de Massa Corpórea (IMC) > 30 kg/m
2
.
A escolha dos pacientes não foi consecutiva, mas sim aleatória.
Durante o atendimento ambulatorial rotineiro, o autor deste estudo
selecionava os pacientes que preenchiam os critérios de inclusão acima, e os
convidava para realizar uma polissonografia, que será chamada de
polissonografia diagnóstica. Esta polissonografia tinha o intuito de qualificar o
paciente como elegível ou não para entrar no protocolo de estudo com as
drogas, ou então, definir que o mesmo somente iria participar do estudo
como grupo controle de acompanhamento. Os critérios que norteavam esta
decisão eram:
• Paciente com IAH < 15/h, ou com IAH > 15/h, mas sem predomínio
de apnéia central: paciente seria acompanhado por 1 ano, mas não
participaria do protocolo com drogas;
• Paciente com IAH > 15/h, com predomínio de apnéia central: paciente
seria submetido ao protocolo com placebo e nitroglicerina (realizaria
23
24
mais duas polissonografias, além da coleta de sangue para exames
laboratoriais);
Portanto, quando o paciente apresentava apnéia do sono moderada
(IAH > 15/h), com predomínio do modelo central, era convidado a participar
do protocolo de estudo com medicações. Então, era submetido a mais duas
polissonografias, mas agora sob uso de adesivo de placebo (formulado pela
farmácia do Hospital das Clínicas – HC-FMUSP) e nitroglicerina (disponível
no InCor com o nome comercial de Nitradisk®), o que tornava o paciente
seu próprio controle de tratamento. O intervalo entre o exame diagnóstico e
a realização dos outros dois exames não poderia ser superior a quinze dias,
havendo pelo menos três dias de intervalo entre os dois exames com
intervenção, para fins de wash-out da droga ativa. A seleção dos adesivos
foi aleatória e cega para o paciente e para o profissional que laudou os
exames. As medicações cronicamente usadas pelos pacientes não foram
suspensas, e também não tiveram a posologia alterada neste período.
Todos os pacientes que realizaram o protocolo com as medicações
preencheram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (anexo).
O presente estudo foi aprovado pela Comissão de Ética em Pesquisa
Clínica do Hospital das Clínicas – FMUSP, sob o número SDC 2420/04/040.
Este projeto teve o financiamento da Fundação de Amparo à Pesquisa
do Estado de São Paulo (FAPESP), sob o número 04/04966-8.
24
25
III.2 – Seguimento dos pacientes
A partir do resultado da polissonografia diagnóstica, todos os
pacientes, incluindo aqueles que não foram selecionados para o protocolo
com drogas, passaram a ser acompanhados até completarem um ano do
seu próprio exame (fluxograma 1). Após 6 e 12 meses da data de realização
do exame diagnóstico, o autor deste projeto entrava em contato, via telefone,
com o paciente ou com a família, para aplicar o Questionário de Minnesota
(para avaliar qualidade de vida do paciente), para obter informações sobre
internação hospitalar até aquele momento, e também dados sobre
mortalidade.
Fluxograma 1. Seleção e acompanhamento dos pacientes
25
26
III.3 – Outros dados analisados
Antes de cada polissonografia diagnóstica era aplicado a escala de
sonolência de Epworth.
Antes e após cada polissonografia com as medicações, eram
coletadas amostras de sangue para a realização de dosagem sérica de
nitrato, nitrito, noradrenalina e BNP.
Também foram avaliadas outras variáveis laboratoriais: hemograma,
uréia, creatinina, sódio, potássio, glicemia, ácido úrico, colesterol total e
frações, TSH e T4l. Quando o paciente não possuía resultados recentes
destes exames (consideramos como recente os 3 meses anteriores), o
paciente recebia uma solicitação para a realização ambulatorial rotineira
destes exames específicos, o que acontecia dentro de no máximo 3 meses.
Na manhã seguinte à cada polissonografia do protocolo com drogas
(placebo e nitroglicerina), no momento da coleta das amostras de sangue, o
autor questionava ao paciente sobre a sua percepção a respeito da noite de
sono. A resposta esperada era apenas se o paciente percebera um sono
melhor, igual ou pior do que usualmente estava acostumado.
26
27
III.4 – Separação dos pacientes pelo uso ou não de betabloqueadores
Para fins de avaliação de qualidade de vida, qualidade do sono, risco
de internação hospitalar e de morte, os pacientes também foram separados
em grupos com e sem betabloqueador, sendo a medicação em uso no
momento da polissonografia diagnóstica o critério para esta classificação.
27
28
III.5 – Polissonografia
Para a realização da polissonografia utilizou-se um sistema digital
EMBLA (17 canais, Flaga hf. Medical Devices). Monitorizou-se as variáveis
fisiológicas: eletroencefalograma (EEG) por 4 canais (C3-A2, C4-A1, O1-A2,
O2-A1); eletrooculograma (EOG) por 2 canais (EOGE-A2, EOGD-A1),
eletromiograma (EMG) por 2 canais (músculo da região submentoniana e
músculo tibial anterior) usando eletrodos de superfície; eletrocardiograma
(um canal); ronco e posição corporal foram detectados com sensores
EMBLA; o fluxo aéreo foi detectado em dois canais através de termopar e
transdutor de pressão; cintas piezo elétricas registraram o esforço
respiratório do tórax e abdome; a saturação arterial de oxigênio e pulso
foram registrados com oxímetro de pulso EMBLA.
Todos os registros polissonográficos foram realizados e estagiados de
acordo com critérios padronizados para estudos do sono. Os despertares
foram definidos de acordo com os critérios estabelecidos pela Força Tarefa
da ASDA - American Sleep Disorders Association. Apnéias, hipopnéias e
respiração de Cheyne-Stokes foram definidas de acordo com os critérios
estabelecidos pela Força Tarefa da AASM - American Academy of Sleep
Medicine.
Diferentes critérios vêm sendo utilizados para a definição de apnéia
do sono. Em portadores de IC, diversos estudos têm usado o IAH acima de
10/h como diagnóstico, enquanto outros estudos utilizam o IAH de 20/h.
Entretanto, como alguns pacientes podem sofrer dessaturação arterial com
28
29
IAH menor que este, adotamos, neste estudo, o IAH de 15/h como
diagnóstico da existência da apnéia do sono. Definido este diagnóstico
analisou-se a existência dos diferentes padrões de apnéia para encontrar
qual o mais prevalente, determinando-se, desta maneira, a predominância
de um padrão específico.
29
30
III.6 – Dosagens laboratoriais
Para a dosagem de nitrito e nitrato séricos foram realizadas as
seguintes etapas:
• Coleta de amostra: coletou-se, em tubos heparinizados, 10 ml de
sangue venoso de todos os pacientes, em repouso por pelo menos 1
hora, antes e após a polissonografia. A amostra coletada era
centrifugada a 3.000 rpm, a 5 ºC e por 15 minutos, e o plasma
resultante estocado em temperatura de -80 ºC.
• Processamento: as amostras foram dosadas através um detector de
óxido nítrico de alta sensibilidade, o NOA (Nitric Oxide Analyzer)
modelo 280, marca Sievers, cuja detecção está baseada na reação
de quimioluminescência em fase gasosa entre o óxido nítrico e
ozônio. Tanto para as dosagens de nitrato (NO3) como nitrito
(NO2) foram realizadas curvas-padrões partindo de uma solução
"mãe" na concentração de 100mM. Para gerar a curva-padrão,
diluições seriadas de NaNO
2
e NaNO
3
em água deionizada foram
feitas em duplicatas, variando as concentrações de 0.5 uM a 20.0 uM.
Para estabelecer a curva-padrão de nitrito foi colocado 5 ml de ácido
acético glacial como agente redutor, 1 ml de solução de iodeto de potássio,
no purge vessel em um fluxo de nitrogênio contínuo por alguns minutos,
adicionado 100 uL de agente antifoaming. Foram injetados 20 uL de
30
31
concentrações crescentes de padrão já conhecidas em duplicata. Após as
amostras padronizadas serem injetadas foi obtida uma curva-padrão em que
a área sob a curva de cada pico é proporcional às concentrações. Após a
injeção dos padrões, usou-se o comando de criar calibração de acordo com
o manual do aparelho. A curva-padrão sempre é feita no dia das dosagens e
idealmente é utilizada para calcular as concentrações das amostras
subseqüentes.
Para estabelecer a curva-padrão de nitrato foi colocado no purge
vessel 5-6 ml de cloreto de vanádio III em ácido clorídrico fumegante como
agente redutor, preparo feito no dia do experimento, em um fluxo de
nitrogênio contínuo por alguns minutos, e adicionado 100 uL de agente
antifoaming . Foram injetados 20 uL de concentrações crescentes de
amostras com concentrações conhecidas em duplicata e o procedimento
segue o mesmo do nitrito.
As amostras foram estocadas a –80°C e foram descongeladas em
temperatura ambiente, centrifugadas a 3.000 rpm por 15 minutos, a 5ºC. O
volume de 20 uL do sobrenadante foi então injetado no purge vessel para
obtenção do pós picos de concentração. O cálculo das amostras foi
realizado através de um software do aparelho que determina a área sob a
curva e a transforma em concentração em uM (micro molar).
31
32
Mensuração:
Dosagem de nitrito (NO
-
2
): O óxido nítrico reage com o
oxigênio dissolvido para formar NO
-
2
. Na ausência de
oxihemoglobina ou ânion superóxido, o nitrito será o maior
produto de oxidação do NO. Para medir o nitrito utiliza-se um
agente redutor (1% wt/vol de NaI ou KI em ácido acético) para
converter nitrito em óxido nítrico.
Equação: I
-
+ NO
-
2
+ 2H
+
→ NO + ½ I
2
+ H
2
O
Aproximadamente 5 ml são preparados do agente redutor e este
volume é suficiente para medir de 20 a 40 amostras, dependendo do volume
de cada amostra injetada.
Dosagem de nitrato (NO
-
3
): O óxido nítrico reage com a
oxihemoglobina e ânion superóxido para formar nitrato. Nitrato
é o maior produto oxidativo do NO em alguns sistemas de
cultura de células de amostras de animais e humanos. Para
medir o nitrato, o cloreto de vanádio III em ácido clorídrico é
usado par converter nitrato em óxido nítrico.
Equação: 2NO
-
3
+ 3V
+
3
+ 2H
2
O → 2NO + 3VO
2
+
+4H
+
32
33
BNP: Coletou-se 5 ml de sangue venoso de todos os
pacientes, com repouso mínimo de 1 hora, para dosagem de
BNP, sendo armazenado em tubo próprio. A amostra coletada
era centrifugada a 3.000 rpm, a 5 ºC e por 15 minutos, e o
plasma resultante estocada em temperatura de -80 ºC. As
dosagens do BNP utilizaram a metodologia de imunoensaio
automatizadas tipo sanduíche com dois lados e tecnologia da
quimioluminescência direta, que utiliza quantidades constantes
de dois anticorpos monoclonais.
Catecolaminas: Para a dosagem das catecolaminas
plasmáticas, 10 ml de sangue venoso foram coletados em tubo
próprio, com todos os pacientes em repouso mínimo de 1 hora.
A amostra coletada era centrifugada a 3.000 rpm, a 5 ºC e por
15 minutos, e o plasma resultante estocada em temperatura de
-80 ºC. A mensuração das catecolaminas plasmáticas
procedeu-se da seguinte maneira:
• Método: As catecolaminas são extraídas do plasma com óxido de
Alumínio (alumina) e em seguida separadas por fase reversa e
quantificadas em cromatógrafo líquido de alta pressão com
detector eletroquímico. A 1 mL de plasma acrescentam-se 10 mg
de alumina, 300 μl de tampão Tris-EDTA, 2 M, pH 8,7 e 50 μl de
padrão interno (solução de 10 ng/ml de DHBA em ácido acético
33
34
0,1 N), seguido de agitação por inversão durante 5 minutos. Após
homogeneização, o sobrenadante é desprezado e a alumina é
lavada com H
2
O ultra-pura e submetida a agitação por inversão
durante 1 minuto. Este processo de lavagem é repetido por mais
uma vez e as catecolaminas são eluídas da resina em solução de:
ácido acético 0,1N, EDTA a 5% e dissulfito de sódio a 10%. Este
material é centrifugado por 1 minuto e o sobrenadante filtrado
através de filtro Millipore 0,45 μ. Uma parte deste filtrado (25 μl a
50 μl) é injetada em um sistema de cromatografia de alta pressão
com detector eletroquímico (HPLC).
34
35
IV – ANÁLISE ESTATÍSTICA
35
36
IV – ANÁLISE ESTATÍSTICA
IV.1) - Análise da apnéia
As variáveis classificatórias foram descritivamente apresentadas em
tabelas de contingência contendo freqüências absolutas (n) e relativas (%).
A associação das variáveis classificatórias: sexo masculino, pacientes
chagásicos, pacientes isquêmicos, ritmo de fibrilação atrial, pacientes em
uso de betabloqueador e com presença de apnéia foram comparadas com o
teste exato de Fisher.
As variáveis quantitativas foram apresentadas descritivamente em
tabelas contendo média, desvio padrão, mediana, valores mínimos e
máximos.
As variáveis: sódio (mEq/L), potássio (mEq/L), colesteroL (mg/dL),
LDL (mg/dL), ácido úrico (mg/dL), IMC (kg/cm
2
), Ht (%), idade (anos), DDVE
(mm), AE (mm), HDL (mg/dL) e Hb (g%) apresentaram distribuição
gaussiana. As médias destas variáveis, segundo a presença de apnéia,
foram comparadas com teste t-Student.
As demais variáveis: Uréia (mg/dL), Creatinina (mg/dL), Leucócitos
(/mm3), Eosinofilos (%), Triglicérides (mg/dL), TSH (micro UI/mL), FEVE (%),
PP (cm), PAS (mmHg), Glicose (mg/dL), Massa VE (g), PAD (mmHg), Gated
VE e VD (%), Septo (cm), T4L (ng/dL), Epworth, Tempo total, Tempo sono,
Eficiência sono, Despertares parciais, Despertares completos, Indice de
despertares, Latência sono, Latência sono REM, IAH Total e Total obstrutiva
36
37
não apresentaram distribuição gaussiana. Assim, as distribuições, segundo a
presença de apnéia, foram comparadas com teste não paramétrico da soma
de postos de Wilcoxon.
As variáveis que apresentaram significância estatística (p<0,05) na
análise univariada, foram utilizadas no ajuste do modelo de regressão
logística. Os resultados da regressão logística foram expressos em “odds
ratio” e respectivo intervalo de confiança.
As variáveis: noradrenalina, NO3 (uM) e BNP (pg/ml) foram
mensuradas em 4 momentos diferentes. As médias dos 4 momentos foram
avaliadas com análise de variância para medidas repetidas. A variável NO2
(uM) foi avaliada com o teste de Friedman.
Foi estimada a necessidade de 30 pacientes, no protocolo com
drogas, para que pudéssemos demonstrar benefícios do uso da
nitroglicerina sobre o comportamento do sono.
37
38
IV.2) - Análise da comparação entre os grupos com e sem
betabloqueadores
As variáveis: idade, IMC, PAS, PAD e FEVE foram avaliadas com o
teste t-Student.
As variáveis: sexo, NYHA, ritmo sinusal, ritmo de fibrilação atrial, ritmo
de marcapasso e outros foram avaliados com o teste exato de Fisher.
A variável etiologia foi analisada com o teste da razão de
verossimilhança.
O uso de medicações: Carvedilol, IECA, Losartam, Furosemida,
Digoxina, Espironolactona foi avaliado com o teste exato de Fisher.
As doses de medicações: IECA, Losartam, Furosemida, Digoxina
foram avaliadas com teste da soma de postos de Wilcoxon.
As variáveis: IAH (%), IAC (%), IAO (%), SaO2 média acordado (%),
SaO2 média (%), SaO2 mínima (%), dessaturação média (%), Epworth,
tempo total de sono (min), tempo total estudado (min), eficácia sono (%),
estágio 1 (%), estágio 2 (%), estágio 3 (%), estágio 4 (%) e sono REM (%)
foram analisadas com o teste da soma de postos de Wilcoxon.
Os valores de p<0,05 foram considerados estatisticamente
significantes.
38
39
V- RESULTADOS
39
40
V – RESULTADOS
Sessenta e cinco pacientes ambulatoriais realizaram a polissonografia
diagnóstica. A tabela 1 detalha as características principais desta população.
Tabela 1. Características dos pacientes
Característica
Idade (anos)
Peso (kg)
Altura (cm)
IMC (kg/m
2
)
Sexo (masculino - %)
PAS (mmHg)
PAD (mmHg)
Hipertensão arterial (n)
Diabetes mellitus (n)
Dislipidemia (n)
Hipotireoidismo (n)
Glicemia (mg/dl)
Creatinina (mg/dl)
Uréia (mg/dl)
Sódio (mEq/l)
Potássio (mEq/l)
Ácido úrico (mg/dl)
Hemoglobina (g%)
Hematócrito (%)
Leucócitos (/mm3)
Eosinófilos (%)
Média
50,8
65,2
166,2
23,6
67,6
106,1
65,6
17
06
09
03
99,8
1,3
56,7
137,5
4,4
8,1
12,8
38,8
7713,5
3,6
Desvio padrão
12,8
10,5
9,2
2,9
-
10,0
8,2
-
-
-
-
26,7
0,6
29,3
3,2
0,5
2,7
1,8
4,9
4691,7
3,7
IMC: índice de massa corpórea; PAS: pressão arterial sistólica; PAD:
pressão arterial diastólica.
40
41
Na tabela 2 estão descritos dados clínicos referentes à insuficiência
cardíaca, bem como as medicações utilizadas pelos pacientes quando da
realização do exame. Destacam-se os critérios de gravidade dos pacientes
estudados, como dilatação e disfunção ventricular acentuadas (diâmetro
diastólico de 71,9 + 8,9 mm e FEVE 25,1 + 8,6%). A etiologia isquêmica foi a
mais usual (35,3% dos pacientes). Porém, talvez o dado mais importante
relacionado à IC tenha sido a prevalência de prescrição de
betabloqueadores nesta população (87,6%), com uma dose média elevada
(28,8 + 16,6 mg/dia).
41
42
Tabela 2. Característica relacionadas à IC
Característica
DDVE (mm)
FEVE (%)
AE (mm)
Classe funcional (NYHA)
n (%)
II
III
Etiologia n (%)
Idiopática
Hipertensiva
Isquêmica
Chagásica
Valvar
Outras
Medicações em uso
n (% - dose média±dp)
Carvedilol
IECA:
Captopril
Enalapril
Losartam
Digoxina
Espironolactona
Diurético:
Furosemida
Hidroclorotiazida
Ritmo n (%)
Sinusal
Fibrilação atrial
Marca-passo
Outros
Resultados
71,9+8,9
25,1+8,6
50,0+6,2
29 (44,6%)
36 (55,3%)
15 (23%)
06 (9,2%)
23 (35,3%)
15 (23%)
03 (4,6%)
03 (4,6%)
57 (87,6% - 28,8 ± 16,6)
52 (80%)
20 (30,7% - 92,5 ± 43,3)
32 (49,2% - 31,4 ± 11,7)
09 (13,8% - 66,6 ± 25,0)
38 (58,4% - 0,2 ± 0,06)
49 (75,3% - 25,7 ± 5,3)
53 (81,5%)
38 (58,4% - 48,8 ± 23,5)
15 (23,0% - 27,5 ± 7,9)
38 (58,4%)
18 (27,6%)
8 (12,3%)
1 (1,5%)
42
43
DDVE: diâmetro diastólico ventricular esquerdo; FEVE: fração de ejeção do
ventrículo esquerdo; AE: átrio esquerdo; NYHA: New York Heart Association;
dose média: em mg/dia; dp: desvio padrão; IECA: inibidor da enzima
conversora de angiotensina; BRA: bloqueador do receptor de angiotensina.
43
44
Entre os pacientes estudados, 30 apresentaram IAH > 15/hora
(46,1%). Houve predomínio de apnéia central em 12 pacientes (40,0% dos
pacientes com IAH > 15/h e 18,4% do grupo total). Entre os demais
pacientes com IAH > 15/h houve predomínio de padrão obstrutivo em 3
pacientes (10,0%), padrão misto em 4 (13,3%) e hipopnéia em 11 (36,6%).
A tabela 3 descreve os principais resultados da polissonografia
diagnóstica no grupo total.
Tabela 3. Resultados da polissonografia (grupo total)
Característica
IAH (/h)
IAC (/h)
IAO (/h)
Saturação média acordado (%)
Saturação arterial média (%)
Pior saturação arterial (%)
Dessaturação arterial média (%)
Epworth
Tempo total de sono (minutos)
Tempo total (minutos)
Eficácia sono (%)
Eficácia estágio 1 (%)
Eficácia estágio 2 (%)
Eficácia estágio 3 (%)
Eficácia estágio 4 (%)
REM (%)
Despertares completos
Despertares parciais
Média
19,3
6,6
4,2
93,4
92,8
82,9
5,9
8,8
325,8
422,8
77,7
9,6
63,4
8,6
5,6
14,0
13,6
101,8
Desvio padrão
18,7
12,7
10,2
2,4
2,8
5,9
2,3
4,0
94,2
70,2
17,8
12,1
12,9
6,5
6,1
7,1
9,8
82,6
IAH: índice de apnéia e hipopnéia; IAC: índice de apnéia central;
IAO: índice de apnéia obstrutiva; REM: rapid eye moviment.
44
45
Como descrito anteriormente, 12 pacientes (18,4% do grupo total)
preencheram os critérios para inclusão no protocolo. Um paciente se
recusou a participar do estudo. Assim, 11 pacientes foram submetidos ao
protocolo com drogas.
A tabela 4 detalha os resultados da polissonografia destes 11
pacientes, comparando os dados do exame diagnóstico com os exames de
intervenção (placebo e NTG).
Tabela 4. Resultados das polissonografias do protocolo com drogas
Característica
IAH (/h)
IAC (/h)
IAO (/h)
Saturação média acordado (%)
Saturação arterial média (%)
Pior saturação arterial (%)
Dessaturação arterial média (%)
Epworth
Tempo total de sono (minutos)
Tempo total (minutos)
Eficácia sono (%)
Eficácia estágio 1 (%)
Eficácia estágio 2 (%)
Eficácia estágio 3 (%)
Eficácia estágio 4 (%)
REM (%)
Despertares completos
Despertares parciais
Diagnóstica
39,2 ± 14,6
23,7 ± 15,4
3,3 ± 3,0
92,7 ± 1,5
92,2 ± 1,5
79,1 ± 4,8
8,5 ± 3,0
11,3 ± 3,6
339,4 ± 62,9
433,3 ± 36,4
81,0 ± 11,2
9,6 ± 8,2
66,2 ± 11,2
12,1 ± 6,5
4,8 ± 3,8
12,1 ± 6,1
14,5 ± 11,2
100,2 ± 53,0
Placebo
33,7 ± 13,3
37,9 ± 31,9
3,0 ± 2,3
92,9 ± 1,7
92,2 ± 1,9
77,6 ± 10,0
7,4 ± 2,8
8,2 ± 3,0
461,7 ± 38,7
346,3 ± 65,1
77,2 ± 14,9
15,9 ± 8,0
57,4 ± 12,8
6,1 ± 6,0
6,9 ± 5,7
13,5 ± 6,9
17,0 ± 9,6
107,0 ± 53,9
NTG
30,0 ± 14,4
30,7 ± 29,8
12,9 ± 20,2
93,9 ± 1,2
93,3 ± 1,6
79,2 ± 5,6
7,3 ± 3,0
9,3 ± 3,4
464,1 ± 41,0
352,7 ± 83,9
79,3 ± 17,1
14,9 ± 14,9
56,8 ± 12,7
6,9 ± 8,6
5,8 ± 7,6
16,5 ± 7,3
12,6 ± 11,0
107,1 ± 61,6
p
0,32
0,29
0,62
0,08
0,04
0,62
0,98
0,28
0,70
0,69
0,52
0,45
0,70
0,65
0,54
0,24
0,04
1,0
IAH: índice de apnéia e hipopnéia; IAC: índice de apnéia central;
IAO: índice de apnéia obstrutiva; REM: rapid eye moviment.
45
46
Apenas quatro variáveis apresentaram diferença significante entre os
exames com NTG e com placebo (média placebo x NTG – figura 2 a 5):
despertares completos (17,0 x 12,6; p=0,049); média de saturação arterial
de oxigênio (92,2 x 93,3; p=0,042); FC total máximo em batimentos/min
(94,1 x 85,1; p=0,037); FC NREM máximo (94,0 x 85,3; p=0,027).
Despertares completos
-
5
5
15
25
35
45
Placebo Nitroglicerina
Figura 2. Média de despertares completos durante os exames com
placebo e nitroglicerina (p=0,04).
46
47
Média saturação (%)
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
Placebo Nitroglicerina
Figura 3. Média de saturação arterial de oxigênio durante os exames
com placebo e nitroglicerina (p=0,04)
47
48
FC Total Máximo (bat/min)
60
80
100
120
140
160
180
Placebo Nitroglicerina
Figura 4. Média da FC total máxima durante os exames com placebo e
nitroglicerina (p=0,03)
48
49
FC NREM Máximo (bat/min)
50
70
90
110
130
150
170
Nitroglicerina
Placebo
Figura 5. Média de FC NREM máximo durante as polissonografias com
placebo e nitroglicerina (p=0,02)
49
50
Quando perguntados como avaliavam a noite de sono, oito pacientes
incluídos no protocolo (72,7%) relataram um sono melhor na noite com NTG.
Dois pacientes não sentiram nenhuma diferença (18,1%) e um paciente
(9,0%) relatou piora da qualidade do sono com a NTG. Quatro pacientes
(36,6%) queixaram de cefaléia com a medicação ativa, não necessitando de
analgesia durante a noite.
Foram realizadas dosagens séricas de nitrito, nitrato, BNP e
catecolaminas em 4 momentos, antes e após a polissonografia com NTG e
placebo. Os resultados estão descritos na tabela 5. Houve tendência à
normalização do nitrato e queda do BNP no grupo NTG, porém sem
significância estatística (p=0,05 e p=0,07, respectivamente). Nitrito e
noradrenalina não apresentaram oscilação relevante entre os grupos.
Tabela 5. Resultados dos exames laboratoriais
Exame
Nitrito
Nitrato
BNP
Noradrenalina
Pré – placebo
0,3 ± 0,8
10,5 ± 2,9
504,7 ± 321,0
596,2 ± 236,5
Pós – placebo
0,05 ± 0,01
8,6 ± 3,5
595,2 ± 504,5
742,6 ± 336,0
Pré – NTG
0,2 ± 0,4
13,6 ± 7,2
644,9 ± 532,4
690,8 ± 405,2
Pós – NTG
0,5 ± 0,7
15,0 ± 6,1
520,0 ± 443,1
503,7 ± 214,2
p
0,14
0,05
0,07
0,15
BNP: Brain Natriuretic Peptide
50
51
A tabela 6 mostra as características clínicas dos pacientes
classificados por usar ou não medicações betabloqueadoras.
Tabela 6. Características dos grupos, de acordo com o uso de
betabloqueador
Característica
Idade (anos)
Sexo masculino (n)
IMC (kg/m
2
)
PAS (mmHg)
PAD (mmHg)
Etiologia da IC
n (%)
Chagásica
Hipertensiva
Idiopática
Isquêmica
Valvar
Outras
NYHA n (%)
II
III
FEVE (%)
Ritmo n (%)
Sinusal
Fibrilação atrial
Marcapasso
Outros
Grupo ß-bloq
(n= 57)
50,0 ± 13,2
44
23,6 ± 2,9
106,1 ± 10,0
65,6 ± 8,2
11 (19,2%)
06 (10,5%)
15 (26,3%)
20 (35,0%)
02 (3,5%)
03 (5,2%)
26 (45,6%)
31 (54,3%)
25,4 ± 8,8
33 (57,8%)
15 (26,3%)
08 (14,0%)
01 (1,7%)
Grupo sem ß-bloq
(n= 8)
56,5 ± 8,0
7
22,6 ± 3,3
99,3 ± 7,7
60,6 ± 7,2
04 (50%)
-
-
03 (37,5%)
-
01 (12,5%)
03 (37,5%)
05 (62,5%)
22,6 ± 7,6
05 (62,5%)
03 (37,5%)
-
-
p
0,18
0,41
0,29
0,029
0,07
0,07
-
-
0,8
-
0,43
0,72
0,38
0,33
0,41
0,42
-
-
51
52
IMC: índice de massa corporal; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão
arterial diastólica; IC: insuficiência cardíaca; NYHA: New York Heart
Association; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo.
A tabela 7 descreve as medicações utilizadas por estes pacientes.
Apenas duas variáveis atingiram diferença significante entre os grupos com
e sem betabloqueador: pressão arterial sistólica (106,1 + 10,0 mmHg no
grupo com, e 99,3 + 10,7 no grupo sem, p=0,029) e uso de digital (52,6%
dos pacientes do grupo com e 100% dos pacientes do grupo sem, p=0,01).
As outras variáveis, como etiologia, ritmo cardíaco, FEVE e pressão arterial
diastólica não atingiram significância estatística.
52
53
Tabela 7. Medicações utilizadas pelos grupos com e sem
betabloqueador
Variável
Drogas utilizadas
n pacientes (%)
Carvedilol
IECA
Captopril
Enalapril
Losartam
Diurético
Furosemida
Hidroclorotiazida
Digoxina
Espironolactona
Dose média
(mg/dia)
Carvedilol
IECA
Captopril
Enalapril
Losartam
Diurético
Furosemida
Hidroclorotiazida
Digoxina
Espironolactona
Grupo ß-bloq
(n= 57)
57 (100%)
46 (80,7%)
20 (35,1%)
26 (45,6%)
07 (12,2%)
45 (78,9%)
31 (54,3%)
14 (24,5%)
30 (52,6%)
44 (77,1%)
28,8 ± 16,6
92,5 ± 43,3
31,7 ± 12,0
64,2 ± 24,4
49,5 ± 24,5
27,7 ± 8,3
0,2 ± 0,06
25,8 ± 5,6
Grupo sem ß-bloq
(n= 8)
-
06 (75%)
-
06 (75%)
02 (25%)
08 (100%)
06 (75%)
02 (75%)
08 (100%)
05 (62,5%)
-
-
30,0 ± 10,9
75,0 ± 35,5
45,0 ± 17,7
25,0
0,2 ± 0,06
25,0
p
0,001
0,65
-
0,65
0,3
0,33
0,35
0,43
0,01
0,39
-
-
0,43
0,56
0,7
0,32
-
0,12
IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina.
53
54
A tabela 8 mostra os resultados de polissonografia comparando estes
dois grupos. Quando analisados os pacientes que usavam
betabloqueadores, percebe-se redução significante no IAH central (p=0,002),
aumento na saturação média de oxigênio (p=0,02), pior saturação arterial
mais elevada (p=0,01) e menor média de dessaturação de oxigênio (p=0,03).
Houve também uma considerável tendência à ocorrer menor IAH total no
grupo betabloqueado (p=0,06).
Tabela 8. Comparação de variáveis polissonográficas entre os grupos
com e sem betabloqueador (média±dp)
Variável
IAH (/h)
IAC (/h)
IAO (/h)
SaO2 média acordado (%)
SaO2 média (%)
Pior SaO2 (%)
Dessaturação média (%)
Epworth
Tempo total de sono (min)
Tempo total estudado (min)
Eficácia sono (%)
Estágio 1 (%)
Estágio 2 (%)
Estágio 3 (%)
Estágio 4 (%)
REM (%)
Grupo ß-bloq
(n= 57)
17,5 ± 18,2
4,7 ± 9,7
4,4 ± 10,9
93,6 ± 2,5
92,9 ± 2,9
83,6 ± 5,9
5,4 ± 1,8
8,4 ± 3,6
326,6 ± 97,4
420,6 ± 72,9
78,0 ± 18,7
10,1 ± 12,7
62,6 ± 12,8
8,4 ± 6,3
5,8 ± 6,3
14,0 ± 7,0
Grupo sem ß-bloq
(n= 8)
32,2 ± 18,4
20,0 ± 21,8
2,5 ± 1,7
92,3 ± 1,1
91,9 ± 1,4
78,0 ± 4,1
8,6 ± 3,2
11,1 ± 6,2
319,8 ± 71,6
438,5 ± 46,7
75,3 ± 9,5
6,6 ± 5,2
69,1 ± 13,1
10,3 ± 8,5
3,7 ± 3,6
13,6 ± 8,5
p
0,06
0,002
0,2
0,02
0,1
0,01
0,03
0,2
0,8
0,3
0,5
0,1
0,2
0,6
0,2
0,9
IAH: índice de apnéia e hipopnéia; IAC: índice de apnéia central; IAO: índice
de apnéia obstrutiva; SaO2: saturação arterial de oxigênio; REM: rapid eye
moviment.
54
55
Em análise multivariada, envolvendo características demográficas,
dados relacionados à IC (diâmetros cardíacos, fração de ejeção, etiologia da
disfunção), ritmo cardíaco, variáveis laboratoriais e medicações em uso,
apenas o uso de betabloqueador no momento da polissonografia diagnóstica
foi identificado como preditor independente de ausência de apnéia central na
população estudada.
A aplicação do questionário de Minnesota, após 6 e 12 meses da
realização da polissonografia, mostrou que, entre os pacientes que não
apresentaram apnéia central, houve significante melhora da qualidade de
vida, quando comparado àqueles que apresentavam o distúrbio respiratório
(p=0,002 para 6 meses e p=0,001 para 12 meses – figura 6).
55
56
Figura 6. Médias do questionário de Minnesota após 6 e 12 meses da
polissonografia (pacientes com e sem apnéia central)
56
57
Os pacientes portadores de apnéia central também sofreram aumento
significante do número de hospitalizações, analisando 6 e 12 meses após a
polissonografia (p=0,001 para 6 meses e p=0,005 para 12 meses – figura 7).
Figura 7. Número de hospitalizações 6 e 12 meses após a
polissonografia (pacientes com e sem apnéia central).
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
01234
Número de inte rna çõe s (6 m e se s)
Não Sim
Apneia
p=0,001
0%
10%
20%
30%
40%
50%
012456
Número de Internações (12 meses)
Não Sim
Apneia
p=0,05
57
58
Não houve diferença de mortalidade e de transplante cardíaco após 6
e 12 meses entre portadores e não portadores de apnéia central, embora
tenha havido esta tendência (p=0,08).
Os pacientes em uso de betabloqueador também apresentaram
melhora da qualidade de vida após 6 meses do exame, quando comparados
com os pacientes que não usavam betabloqueadores. Este dado não se
repetiu na análise dos dados em 12 meses (p=0,02 para 6 meses e p=0,1
para 12 meses – figura 8). Não houve diferença significante no número de
hospitalizações entre os pacientes com e sem betabloqueador, se
observados 6 e 12 meses após a polissonografia (p=0,1 para 6 meses e
p=0,2 para 12 meses).
58
59
Figura 8. Médias do questionário de Minnesota após 6 e 12 meses da
polissonografia (pacientes com e sem betabloqueador)
59
60
Após 1 ano de acompanhamento, os pacientes que estavam sob uso
de betabloqueador apresentaram redução significante de mortalidade
(p<0,001), quando comparados com pacientes sem betabloqueadores
(figura 9). O número de transplantes cardíacos não diferiu entre os dois
grupos (p=0,09).
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
Não Sim
Óbito
Não SimBetabloqueador
p<0,001
Figura 9. Mortalidade após 6 e 12 meses da polissonografia (pacientes
com e sem betabloqueador)
60
61
VI - DISCUSSÃO
61
62
VI – DISCUSSÃO
O objetivo deste trabalho foi, primeiramente, tentar demonstrar que o
uso noturno de vasodilatadores poderia reduzir os sintomas, e até melhorar
parâmetros polissonográficos e laboratoriais de gravidade das apnéias
centrais. Secundariamente, objetivamos analisar o atual momento dos
distúrbios respiratórios do sono em portadores de IC com o tratamento
clínico otimizado, em especial sob o uso de betabloqueadores, e compará-lo
à literatura, que tem relatada a prevalência destes distúrbios ainda na era da
IC sem os betabloqueadores.
A importância das apnéias do sono na IC, especialmente do padrão
central, foi demonstrada neste estudo, sobretudo pelo encontro de melhor
qualidade de vida entre os pacientes não portadores destes distúrbios.
Acreditamos que a melhor qualidade de vida (pelo questionário de
Minnesota – figura 6) entre os não portadores de ACS e o aumento do
número de hospitalizações (figura 7) entre os portadores de apnéia central
sejam dados suficientes para respaldarem esta afirmação.
Em decorrência da existência de diversos tópicos a serem abordados
nesta discussão, definimos por estruturá-la por assuntos:
62
63
VI.1) – Prevalência dos DRS e apnéia central.
Para este estudo foi estimado que um n de 30 pacientes com
distúrbios respiratórios do sono e com predomínio de apnéia central seria
suficiente para demonstrarmos melhora dos parâmetros estabelecidos com o
uso de vasodilatadores.
Dados da literatura mostram que a prevalência de ACS entre
portadores de disfunção ventricular oscila, usualmente, acima de 30%.
JAVAHERI et al., ao analisarem portadores de IC em seguimento
ambulatorial, encontraram 51% de ocorrência de AS, sendo 40% de ACS
14
.
SIN et al. estudaram retrospectivamente 450 portadores de IC que
haviam sido submetidos a polissonografia
11
. Neste estudo foram usados
diferentes parâmetros para diagnóstico dos DRS. Comparando-se com o
parâmetro adotado neste estudo (IAH > 15/h), os autores encontraram 61%
de ocorrência de DRS, sendo 29% de apnéia central e 32% de padrão
obstrutivo.
Resultado semelhante obteve um estudo inglês que objetivou
mensurar a prevalência destas doenças em pacientes acompanhados em
clínicas de IC naquele país. Entre os pacientes graves, 39% apresentavam
DRS, havendo ainda aumento significante de BNP e catecolaminas nestes
pacientes
59
.
Dados de uma tese de doutoramento realizada no Instituto do
Coração (InCor - HCFMUSP - São Paulo)
60
, com portadores de IC estáveis
com FEVE < 45%, mostraram uma prevalência de 46% de RCS durante o
63
64
sono e 44% quando os pacientes encontravam-se acordados. Este trabalho
encontrou que o sexo masculino foi fator preditor de DRS (p=0,04) e que os
pacientes que apresentavam RCS mesmo acordados tiveram prognóstico
pior, ainda que não significante, em um seguimento médio de 25 meses
(p=0,06). Foram ainda preditores de mortalidade nesta população a baixa
FEVE (p=0,01) e a pior classe funcional da IC (p=0,03).
Porém, ao contrário do que relata a literatura, e ainda que
considerando a gravidade da população estudada, o estudo ora apresentado
encontrou uma prevalência de apnéia central de apenas 18,4% em toda a
população analisada (tabela 3), o que correspondeu a 40% dos pacientes
portadores de IAH > 15, considerado como diagnóstico de apnéia no estudo.
Esta prevalência, em comparação com as referências citadas acima,
denota uma mudança do comportamento das apnéias centrais nestes
pacientes portadores de IC. A população estudada estava matriculada em
um ambulatório especializado em IC, fazia uso de terapêutica otimizada para
a doença, e principalmente, apresentava sintomas condizentes com
distúrbios respiratórios do sono, como dispnéia noturna, tosse seca e
intolerância a decúbito dorsal. Além disto, apresentava parâmetros
ecocardiográficos de gravidade, como FEVE média (25,1%) e DDVE (71,9
mm), tão importantes quantos as populações analisadas em outros estudos
semelhantes de prevalência destes distúrbios.
Procuramos ser cuidadosos nos critérios de exclusão para a coleta
deste material, com o intuito de evitar vieses na análise dos resultados.
Assim, pacientes com doenças neurológicas, em uso de medicamentos com
64
65
potencial depressor do sistema nervoso central ou portadores de estados
clínicos capazes de induzir distúrbios do sono foram excluídos, pelo menos
na vigência destas situações. Portadores de IMC acima de 30 kg/m
2
não
foram incluídos, justamente para reduzir as ocorrências de apnéias
obstrutiva e mista.
Portanto, não temos porque acreditar que algum fator demográfico ou
qualquer característica clínica dos pacientes analisados tenha sido o
responsável pela reduzida prevalência de apnéia central encontrada.
65
66
VI.2) - Influência dos betabloqueadores nos resultados.
De fato, um dos dados que mais despertou interesse e que está entre
as principais conclusões deste estudo foi justamente esta redução da
prevalência de apnéia central em uma população portadora de IC tão
avançada. Considerando as populações analisadas e relatadas pela
literatura sobre o assunto, bem como a semelhança entre os pacientes
analisados por SILVA et al.
60
e a população atual, enfatizando que estas
duas populações estudadas estavam matriculadas e em tratamento no
mesmo Instituto do Coração, concluímos que, entre as amostras de todos
estes estudos e a descrita no presente, a diferença mais relevante foi o uso
mais freqüente de betabloqueadores na nossa casuística (87,6% – tabela 9).
Este dado nos permitiu inferir que a introdução dos betabloqueadores no
arsenal terapêutico da IC talvez tenha alcançado também um desfecho
adicional: a redução significativa da prevalência da RCS.
66
67
Tabela 9. Comparação das características da população do presente
estudo com dados da literatura
Silva CP
Sin et al.
Javaheri et al.
Silva R et al.
n
65
450
81
89
Masculino
67,6
84,8
100
67
FEVE
25,1
27,3
24,5
35,0
FA
27,6
15,0
13,5
-
ßbloq
87,0
0
0
19,0
IAH total
19,3
26,5
44,0
27,0
ACS
18,4
29
24,0
46,0
n: número; masculino: em %; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo
em %; FA: fibrilação atrial em % da população; ß-bloq: uso de
betabloqueadores em % da população; IAH: índice de apnéia e hipopnéia da
população; ACS: predominância de apnéia central do sono em %
O papel dos betabloqueadores no tratamento da insuficiência
cardíaca está vastamente demonstrado. Diversos trials já comprovaram as
reduções de mortalidade e hospitalizações que esta classe pode oferecer
61
.
Este estudo obteve os mesmos achados, demonstrando redução da
mortalidade após 12 meses entre os pacientes que faziam uso de carvedilol
no momento da polissonografia (figura 9).
Dados prévios já mostravam que o sistema nervoso autônomo
simpático, avaliado pela mensuração sérica ou urinária de catecolaminas,
está bastante estimulado nos pacientes portadores de IC e ACS.
67
68
MANSFIELD et al. analisaram pacientes portadores de IC sem apnéia
e compararam com portadores de IC e apnéia central ou obstrutiva
62
.
Encontraram uma concentração corporal de catecolaminas maior nos
portadores de IC e ACS, mas justificaram este achado pela gravidade da
disfunção ventricular, em detrimento da gravidade da apnéia.
Esta hipótese foi também confirmada por SOLIN et al., em estudo que
analisou o impacto da apnéia do sono sobre o SNAS
63
. Os autores
encontraram uma concentração urinária de noraepinefrina maior em
pacientes portadores de AOS do que em pacientes saudáveis. Entretanto,
em portadores de IC esta concentração foi ainda mais significante. Além
disto, entre os pacientes estudados e portadores de IC, observou-se que
aqueles que também cursavam com ACS tinham o SNAS mais estimulado,
quando comparado com portadores de AOS e pacientes sem apnéia (p <
0,001). Na regressão multivariada encontrou-se que os fatores preditores
desta acentuada estimulação simpática foram, em ordem descendente de
importância, a pressão capilar pulmonar (wedge), a perda do sono REM e a
saturação de oxigênio média durante o sono.
A hipótese da participação dos betabloqueadores na redução dos
eventos de apnéia central do sono ficou ainda mais verdadeira quando,
durante a elaboração deste texto, dois artigos publicados inauguraram a
abordagem deste fato na literatura.
KOHNLEIN et al
64
. estudaram 50 pacientes portadores de IC crônica
CF II-IV e demonstraram que, pacientes sob uso contínuo de carvedilol ou
metoprolol, apresentavam IAH significantemente menor que os pacientes
68
69
livres do uso de qualquer betabloqueador. Além do índice de apnéia,
também eram significantemente menores o índice de despertares noturnos,
o tempo acordado e a freqüência de dessaturação arterial abaixo de 90%.
AKIRA et al
65
. estudaram um grupo com 45 portadores de IC, sendo
que 27 destes em uso corrente de betabloqueadores. Os dados
demonstraram que estes pacientes apresentavam menor IAH (14
+ 11 vs 33
+ 17, p< 0,0001) e menor índice de apnéia central (1,9 + 3,2 vs 11 + 12, p =
0,0004) do que aqueles que não faziam uso da medicação. Estes índices
foram negativamente correlacionados com a dose do betabloqueador, sendo
o não uso deste detectado, em análise de regressão multivariada, como
preditor independente de apnéia central (p = 0,0006).
Também recentemente, a publicação das análises post-hoc do
CANPAP trial mostrou que o grupo de pacientes que teve a ACS suprimida
pelo uso do CPAP também apresentava maior prevalência de prescrição de
betabloqueadores
66
. Entretanto, segundo os autores, esta diferença na
utilização do medicamento não atingia significância estatística e não poderia
ser responsabilizada pelos resultados encontrados.
A explicação para a redução da prevalência das apnéias centrais com
o uso dos betabloqueadores ainda não encontra consenso. Um pertinente
motivo passa pela melhora da performance cardíaca que ocorre após a
introdução destes. Diversos estudos clínicos demonstraram que o uso
contínuo de betabloqueadores, especificamente carvedilol, bisoprolol e
metoprolol, podem reduzir mortalidade cardíaca, sintomas e hospitalizações
por IC, em pacientes portadores de disfunção ventricular. Isto se deve a um
69
70
processo de remodelamento positivo cardíaco provocado por esta
terapêutica, o que inclui redução de apoptose, de fibrogênese, além de
eventos clínicos como redução de arritmias e isquemia coronária.
Os betabloqueadores podem também atuar para a inibição do fluxo
de atividade central simpática, levando a uma estabilização da
quimiossensibilidade central ao CO
2
e a uma redução dos níveis plasmáticos
de noradrenalina circulante. A citada estabilização da quimiossensibilidade
central ao CO
2
foi demonstrada por TAKAHASHI et al.
67
, e provoca uma
conseqüente estabilidade no padrão respiratório e redução da respiração
periódica típica do Cheyne-Stokes.
Este nosso estudo não teve poder para concluir que o uso de
betabloqueadores, em pacientes portadores de disfunção ventricular,
provoca redução de episódios de respiração de Cheyne-Stokes. Porém, em
análise multivariada comparando diversas características dos grupos com e
sem betabloqueador, apenas o uso crônico deste, no momento da
polissonografia diagnóstica, foi preditor de não ocorrência de ACS na
população estudada. Assim, podemos concluir que, em um estudo
transversal destes pacientes, o uso contínuo destas medicações determinou
a ocorrência de prevalência de apnéia central do sono significantemente
menor.
70
71
VI.3) – Uso de vasodilatadores na IC e na apnéia central.
O uso de vasodilatadores para redução das apnéias do sono,
especificamente do modelo central, baseia-se na fisiopatologia desta
doença. A hiperventilação secundária à congestão, especialmente quando o
paciente assume o decúbito dorsal, concorre com hiperpnéia; esta, por sua
vez, provoca hipocapnia que, se abaixo do limiar de estimulação respiratória,
desencadeia a interrupção do estímulo. Esta cessação será tão mais
prolongada quanto pior o débito cardíaco e, por conseguinte, mais longo o
ciclo cardíaco. A oscilação do padrão ventilatório, intercalando episódios de
hiperpnéia, hipopnéia e apnéia, caracteriza a respiração de Cheyne-Stokes.
Este fenômeno é associado com recorrentes dessaturações arteriais,
despertares, oscilações da pressão arterial e freqüência cardíaca, ativação
simpática e aumento do risco de arritmias cardíacas.
O uso de vasodilatadores é, reconhecidamente, de importância crucial
no tratamento da insuficiência cardíaca. As drogas de administração oral,
como os inibidores de enzima de conversão de angiotensina (IECA) e
bloqueadores dos receptores de angiotensina II (BRA) já demonstraram, em
diferentes momentos e em diversos estudos, que podem reduzir sintomas e
mortalidade. Seu uso pé considerado de indicação irrestrita a qualquer
paciente com disfunção ventricular, salvo aqueles com contra-indicações
específicas.
O uso de vasodilatadores pode ter papel relevante no manejo das
apnéias, se considerarmos que a vasodilatação mediada por derivados
71
72
endoteliais, como óxido nítrico, está comprovadamente prejudicada nos
pacientes portadores de ACS e AOS
68
. KATO et al. demonstraram, ao testar
a vasodilatação braquial responsiva à infusão de acetilcolina, que portadores
de DRS respondiam menos à infusão da medicação, quando comparados
com indivíduos normais. Pacientes hipertensos, dislipidêmicos, portadores
de IC ou diabetes mellitus também cursam com disfunção endotelial. Os
autores observam que tal disfunção pode estar envolvida na gênese da
hipertensão arterial dos portadores de AOS
69
.
Esta redução dos derivados vasodilatadores endoteliais foi
comprovada por MARY et al., que demonstraram redução de nitrito e nitrato
séricos em portadores de AOS. Neste estudo houve correlação negativa
entre o nível sérico destes vasodilatadores com IAH (p=0,001), tempo de
dessaturação arterial de oxigênio (p=0,004) e pressão arterial sistólica
(p=0,005). Neste mesmo estudo foi demonstrado um aumento do nível
sérico de nitrito e nitrato, em resposta à terapia com CPAP (p=0,01)
70
.
Nos pacientes portadores de apnéia obstrutiva, e isto também pode
ser estendido para os portadores da apnéia central, a fisiopatologia do
mecanismo de disfunção endotelial parece estar esclarecido. A hipoxemia
provocada pelas apnéias induz ao dano endotelial. A biossíntese do óxido
nítrico a partir da L-arginina é um processo oxigênio-dependente,
influenciado diretamente, portanto, pela hipóxia. A célula endotelial, vítima
da hipóxia, pode reagir de duas formas diferentes, dependendo do tempo de
duração da agressão: primeiro, quando por curto período, a hipóxia causa
fisiológico e reversível modulação do tônus vascular e fluxo sanguíneo;
72
73
segundo, em exposições crônicas, a hipóxia desencadeia remodelamento
irreversível da vasculatura, com proliferação e fibrose da musculatura lisa
71
.
Embora a hipóxia seja importante gatilho para a disfunção endotelial,
pequenos estudos não têm demonstrado que a reposição de oxigênio
noturno eleve os níveis séricos de derivados endoteliais
72
. Entretanto,
benefícios clínicos, como redução do IAH e da dessaturação arterial de
oxigênio, foram demonstrados em pacientes portadores de IC CF II-III e
portadores de ACS com RCS que, comparados com grupo controle,
receberam oxigênio noturno por 12 semanas (p<0,001 para IAH e p < 0,001
para dessaturação arterial)
73
.
73
74
VI.4) - Resultados da comparação entre vasodilatador e placebo.
Na análise comparativa entre as polissonografias com placebo e NTG
transdérmicos (tabela 4), apenas quatro variáveis apresentaram diferença
significante entre os exames: (média: placebo x NTG): despertares
completos (17,0 x 12,6; p=0,049); média de saturação arterial de oxigênio
(92,2 x 93,3; p=0,042); FC total máximo em batimentos/min (94,1 x 85,1;
p=0,037); FC NREM máximo (94,0 x 85,3; p=0,027).
Embora não tenhamos conseguido mostrar redução do número de
eventos respiratórios, especialmente a diminuição de despertares completos
e a melhora da saturação arterial de oxigênio têm benefícios evidentes para
estes pacientes. Isto se deve ao fato de a hipóxia e os despertares do sono
estarem, durante a respiração de Cheyne-Stokes, associados com o sistema
nervoso simpático. Sabe-se que a concentração urinária de noraepinefrina
durante a noite e sua concentração plasmática diurna estão marcadamente
elevadas nos portadores de IC e RCS, quando comparados com pacientes
sem estas patologias. Já está muito mais que demonstrado na literatura
sobre o assunto que ambas estas doenças são adversamente afetadas pela
hiper-estimulação simpática, sendo esta uma das principais preditoras de
desfechos indesejados, como morte. A estimulação crônica do sistema
nervoso simpático, resultante de doença estrutural cardíaca, é exacerbada
pelo Cheyne-Stokes. Isto pode precipitar arritmias cardíacas e provocar um
círculo vicioso de estimulação cada vez maior do sistema, com aumento
progressivo das catecolaminas plasmáticas
74
. No coração elas podem
74
75
causar dano direto sobre o miócito, com conseqüente fibrose miocárdica e
aumento da hipertrofia cardíaca.
A estimulação simpática está muito relacionada com os despertares
noturnos. Mensurações diretas da atividade simpática em fascículos
nervosos periféricos revelam uma estreita correlação entre os despertares
do córtex cerebral, registrados ao eletroencefalograma (EEG), e a descarga
simpática. Outros marcadores de atividade simpática durante o despertar
são o simultâneo aumento da atividade cerebral ao EEG e o incremento da
FC e da PA
75
.
A melhora da média de saturação arterial de oxigênio, como
demonstrada neste estudo, certamente tem relevância clínica. Pacientes que
mantêm uma saturação arterial mais elevada durante o sono, como
demonstrado nos estudos que avaliam a reposição noturna de oxigênio, já
demonstraram reduzir a ocorrência de apnéias centrais, melhorar a
qualidade do sono, reduzir atividade simpática e também melhorar a
tolerância aos exercícios físicos.
Já entre os exames laboratoriais (tabela 5) houve um aumento
relevante do nível sérico de nitrato (p=0,05) e uma tendência à redução do
BNP após o uso do vasodilatador noturno (p=0,07).
A significância do aumento, ou normalização, do nível sérico do
nitrato é facilmente compreendida, devido à sua conhecida ação
vasodilatadora e o papel deste fenômeno no desencadeamento das apnéias
centrais. Além disso, pode sugerir uma correção funcional da disfunção
endotelial, com consequente ação anti-inflamatória e vasodilatadora.
75
76
Ainda que sem significância estatística, a redução do BNP traduz uma
resposta interessante destes pacientes. O BNP é considerado como um dos
mais importantes marcadores diagnósticos e prognósticos da IC
atualmente
76
. Também em pacientes com ACS já foi demonstrado que,
quanto maiores as concentrações de BNP, maiores as chances do paciente
com IC ser portador de apnéia central, além de esta apnéia poder
representar um risco maior para o paciente
77
.
Acreditamos que a não demonstração de melhora dos índices de
apnéia central com o uso do vasodilatador noturno tenha sido devido ao
pequeno número de pacientes estudados. O relato de melhora clínica dos
pacientes após terem dormido com a NTG transdérmica, a melhora da
saturação arterial de oxigênio e a diminuição dos despertares noturnos sob
uso esta medicação trazem um alento para a hipótese testada neste estudo.
76
77
VI.5) – Apnéia central como constituinte da síndrome da IC.
A redução dos eventos de apnéia central com a terapia otimizada da
IC com betabloqueadores vem reforçar a teoria de que estes distúrbios
respiratórios do sono são constituintes e perfazem mais uma manifestação
da síndrome clínica da insuficiência cardíaca. Esta hipótese tem por principal
fundamento o processo fisiopatológico que desencadeia a respiração de
Cheyne-Stokes, o qual é fundamentado especialmente na hipersensibilidade
de receptores vagais à hipocapnia, secundária à congestão pulmonar, por
sua vez conseqüente da falência cardíaca. Portanto, terapêuticas que
melhorem a função ventricular esquerda terão, provavelmente, reflexos
positivos sobre as apnéias do sono.
Exemplos destas medidas de tratamento passam pelos devices.
Estudos mostram que implantes de dispositivos, como marca-passos
definitivos simples e também de ressincronizadores cardíacos, podem
reduzir a prevalência de apnéia central e melhorar a qualidade do sono,
possivelmente por otimizarem a performance cardíaca
78
.
Fatores relacionados com a gravidade da IC, como o SNAS, também
estão acentuadamente presentes em portadores de apnéias, especialmente
aquelas com o modelo central. Esta estimulação simpática também é
percebida em pacientes com IC e AOS e em pacientes com DRS sem IC.
Entretanto, diversos autores vêm demonstrando que a relação mais forte
entre estimulação simpática e pacientes portadores de disfunção ventricular
com ACS deve-se, principalmente, à gravidade da IC e não à gravidade da
77
78
apnéia, o que reforçar a premissa de que estes distúrbios do sono
representam, acima de qualquer outra coisa, sintomas acessórios da IC.
Sendo assim, o tratamento clínico mais indicado para se aliviar os
sintomas e a ocorrência quantitativa de apnéia central deve,
obrigatoriamente, passar pela excelência da terapêutica da IC.
De uma certa forma isto ficou bastante claro em um trabalho de
SOLIN et al.
79
, que, após dividir a população entre portadores de apnéia
central ou não, demonstraram, com medidas hemodinâmicas, que estes
portadores apresentavam mais congestão pulmonar (pressão capilar
pulmonar elevada com diferença significante para pacientes com apnéia
obstrutiva e sem apnéia) e que, após tratamento clínico otimizado, com
aumento do uso de drogas vasodilatadoras e também das doses utilizadas,
estes pacientes tiveram reduzidas não apenas a pressão de capilar
pulmonar (29,0 + 2,6 para 22,0 + 1,8 mmHg, p < 0,001), mas também o
índice de apnéia central (38,5 + 7,7 para 18,5 + 5,3 eventos por hora, p =
0,005).
Assim, faz-se lógico concluir que, ao se otimizar a terapêutica do
portador de IC, e esta otimização passa, obrigatoriamente (salvo contra-
indicações), pelo uso de betabloqueadores, melhorar-se-ão diferentes
objetivos clínicos destes pacientes, como mortalidade, hospitalização,
sintomas, qualidade de vida, e, talvez se confirme, a melhora também da
qualidade do sono, com redução dos eventos respiratórios noturnos.
78
79
Não se avaliou neste estudo, e não haveria como, outros benefícios
clínicos, hemodinâmicos ou ecocardiográficos do uso dos betabloqueadores,
mas todos estes já estão amplamente demonstrados na literatura.
79
80
VII – LIMITAÇÕES DO ESTUDO
80
81
VII – LIMITAÇÕES DO ESTUDO
O objetivo primário deste estudo, analisar o comportamento do sono
dos pacientes com insuficiência cardíaca avançada após introdução de
medicamento vasodilatador (nitroglicerina) de uso transdérmico, ficou
prejudicado em virtude do pequeno número de pacientes portadores de
apnéia central encontrados entre todos aqueles que foram submetidos à
polissonografia. Entendemos que este pequeno n não permite conclusão
definitiva alguma sobre a influência, benéfica ou não, de agentes
vasodilatadores transdérmicos sobre a apnéia central do sono.
Sobre a redução dos eventos de apnéia central entre os pacientes em
uso de betabloqueadores, este estudo não tem poder estatístico, e também
seu desenho não contempla esta possibilidade, para concluir que os
medicamentos betabloqueadores reduzem os distúrbios respiratórios do
sono em portadores de insuficiência cardíaca. Embora a literatura já esteja
demonstrando isto, a presente análise permite apenas concluir que, em
estudo transversal destes pacientes, o uso de betabloqueadores foi, em
análise multivariada, o único preditor de ausência de apnéia central.
81
82
VIII - CONCLUSÕES
82
83
VIII – CONCLUSÕES
• O uso de medicação vasodilatadora transdérmica (nitroglicerina) não
reduziu os eventos de apnéia central em portadores de insuficiência
cardíaca;
• A melhora de alguns dados, como redução de despertares e o
aumento da saturação média de oxigênio, é relevante e permite a
possibilidade de que outros estudos, com um maior número de
pacientes, possam realmente confirmar com mais clareza se estas
medicações melhoram ou não as apnéias centrais;
• Pacientes portadores de insuficiência cardíaca que também cursam
com apnéia central têm pior qualidade de vida, quando avaliados os
prazos de 6 a 12 meses após o diagnóstico da apnéia;
• Pacientes portadores de insuficiência cardíaca e apnéia central são
hospitalizados mais vezes, após 6 e 12 meses do diagnóstico da
apnéia, quando comparados com portadores de IC sem ACS;
• O uso de betabloqueadores foi um preditor de não ocorrência da
apnéia central entre os pacientes estudados;
• Não houve diferença significante entre os níveis séricos de BNP antes
e após cada exame, ainda que o paciente estivesse em uso de
vasodilatadores;
• A etiologia da cardiomiopatia não influenciou na ocorrência ou não de
DRS;
• A FEVE não foi fator preditor de DRS.
83
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IX - BIBLIOGRAFIA
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Stokes respiration in heart failure patients. Int J Cardiol 2007;116:62-69.
78) GUARRIGUE S.; BORDIER P.; BAROLD S.S.; CLEMENTY J. Sleep
apnea: a new indication for cardiac pacing? Pacing Clin Electrophysiol.
2004;27 (2):204-211.
79) SOLIN P., BERGIN P., RICHARDSON M., KAYE D.M., WALTERS H.,
NAUGHTON MT. Influence of pulmonary capillary wedge pressure on central
apnea in heart failure. Circulation 1999;99:1574-1579.
98
99
Anexo. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
HOSPITAL DAS CLÍNICAS
DA
FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
(Instruções para preenchimento no verso)
I - DADOS DE IDENTIFICAÇÃO DO SUJEITO DA PESQUISA OU RESPONSÁVEL
LEGAL
1. NOME DO PACIENTE................................................................... .......................
DOCUMENTO DE IDENTIDADE Nº : ........................................ SEXO : .M F
DATA NASCIMENTO: ......../......../......
ENDEREÇO ................................................................................. Nº ...........................
BAIRRO: ........................................................................ CIDADE ......................
CEP:......................................... TELEFONE: DDD (............) .............................
2.RESPONSÁVEL LEGAL
..............................................................................................................................
NATUREZA (grau de parentesco, tutor, curador etc.) .........................................
DOCUMENTO DE IDENTIDADE :....................................SEXO: M F
DATA NASCIMENTO.: ....../......./......
ENDEREÇO: .............................................................................Nº ..........APTO: .........
BAIRRO: ................................................................................ CIDADE: ....................
CEP: .............................................. TELEFONE: DDD (............)..............................
II - DADOS SOBRE A PESQUISA CIENTÍFICA
1. TÍTULO DO PROTOCOLO DE PESQUISA: “Estudo do Comportamento dos
Distúrbios Respiratórios do Sono de Pacientes Portadores de Insuficiência
Cardíaca em Fase Avançada, Analizando-se Variáveis Polissonográficas e
Laboratoriais, Antes e Após a Administração de Medicamento Doador de Óxido
Nítrico: Estudo Randomizado.”
2. PESQUISADOR: Christiano Pereira Silva
CARGO/FUNÇÃO: Médico INSCRIÇÃO CONSELHO REGIONAL Nº: 106298 - SP
UNIDADE DO HCFMUSP: Unidade Clinica de Insuficiência Cardíaca.eTransplante
3. AVALIAÇÃO DO RISCO DA PESQUISA:
SEM RISCO RISCO MÍNIMO x
RISCO MÉDIO
99
100
RISCO BAIXO RISCO MAIOR
(probabilidade de que o indivíduo sofra algum dano como consequência imediata ou
tardia do estudo)
4.DURAÇÃO DA PESQUISA :2 anos
III - REGISTRO DAS EXPLICAÇÕES DO PESQUISADOR AO PACIENTE OU SEU
REPRESENTANTE LEGAL SOBRE A PESQUISA, CONSIGNANDO:
1. justificativa e os objetivos da pesquisa ; 2. procedimentos que serão utilizados
e propósitos, incluindo a identificação dos procedimentos que são
experimentais; 3. desconfortos e riscos esperados; 4. benefícios que poderão
ser obtidos; 5. procedimentos alternativos que possam ser vantajosos para o
indivíduo.
1- A pesquisa tem a intenção de melhorar a qualidade do sono dos
pacientes portadores de insuficiência cardíaca. Sabemos que estes
pacientes têm o sono prejudicado porque, ao deitarem para dormir,
acontece um acúmulo de líquido nos pulmões, o que dificulta a
respiração. Então, os pacientes acabam acordando a noite toda para
conseguir respirar, o que não permite um descanso satisfatório. No dia
seguinte a pessoa fica sonolenta, com pouca concentração no trabalho
e pode também sentir cansaço físico exagerado e dor de cabeça. Mas o
que mais preocupa é que o sono ruim tem interferência na doença do
coração, já que, não dormindo bem, os riscos de ocorrer pressão alta,
infarto, derrame e piora da insuficiência cardíaca são maiores.
Sabemos que, se melhorarmos a qualidade do sono, até o risco de
morte e de transplante do coração diminuem.
2- Para a realização da pesquisa será feito um estudo do sono, que
significa que o paciente dormirá em um quarto, no InCor, onde ele terá
sua pressão arterial medida e seus batimentos cardíacos e sua
respiração verificados durante o período do sono. O quarto onde é feito
o exame é bem tranqüilo, não tem movimentação de pessoas durante a
noite e não tem barulho. Durante a noite o paciente ficará com alguns
fios ligados no peito e na cabeça, para verificar o funcionamento do
coração durante o sono. Estes fios são semelhantes aos usados
quando se vai fazer um eletrocardiograma do coração. È importante
lembrar que o exame será feito duas vezes, o que fará com que o
paciente durma duas noites no hospital. Em uma noite o paciente
dormirá com um adesivo no corpo, onde estará o remédio que achamos
que melhora o sono. Na outra noite dormirá com um adesivo que não
contém remédio. Isto é feito para se comparar o efeito do remédio.
Estas noites não serão seguidas. Também será colhido sangue do
paciente antes e após o exame do sono.
100
101
3- O único risco do estudo é o de ocorrer efeito colateral do remédico
testado, sendo que, o principal efeito colateral é dor de cabeça. Os
únicos desconfortos possíveis são a colheita do sangue (picada da
agulha) e o fato de dormir no hospital por duas noites. Mas é bom
lembrar que não é um quarto comum, mas um quarto bem tranqüilo,
escuro, sem circulação de pessoas e com pouco barulho.
4- Os benefícios esperados são a melhora da quantidade e da qualidade
do sono. Acontecendo isto teremos melhora também nos sintomas da
doença do coração, ou seja, diminuirá o cansaço e a falta de ar,
aumentará a capacidade de fazer exercícios, melhorará a concentração
e a capacidade de trabalho. Além disso tudo sabemos que quando
melhoramos o sono diminuímos as chances de morte por doença do
coração e também a chance de transplante, diminuímos a chance de
infarto e derrame e melhoramos o controle da pressão arterial.
5- Hoje em dia temos dois modos de tratar os problemas do sono. O
primeiro é através de uma cirurgia feita na boca e na garganta, onde o
espaço por onde o ar passa é aumentado, para melhorar a respiração
durante a noite. É uma cirurgia grande, que exige tempo prolongado de
recuperação. O outro modo de tratar a doença é através de um
aparelho chamado CPAP. Ele é formado por uma máscara que o
paciente coloca no rosto na hora de dormir. Esta máscara é ligada a um
aparelho que fonece um jato de ar contínuo, que entra na boca pela
máscara e mantém a garganta aberta, melhorando a entrada de ar. Os
problemas são o incômodo na hora de dormir, pelo barulho que provoca
e pelo desconforto, sentindo o ar entrando na boca a noite inteira, e o
custo do aparelho, que não sai por menos que três mil reais. Estes são
os dois modos aceitos atualmente para o tratamento dos problemas do
sono.
IV - ESCLARECIMENTOS DADOS PELO PESQUISADOR SOBRE GARANTIAS DO
SUJEITO DA PESQUISA:
1. acesso, a qualquer tempo, às informações sobre procedimentos, riscos e
benefícios relacionados à pesquisa, inclusive para dirimir eventuais dúvidas.
2. liberdade de retirar seu consentimento a qualquer momento e de deixar de participar
do estudo, sem que isto traga prejuízo à continuidade da assistência.
3. salvaguarda da confidencialidade, sigilo e privacidade.
4. disponibilidade de assistência no HCFMUSP, por eventuais danos à saúde,
decorrentes da pesquisa.
5. viabilidade de indenização por eventuais danos à saúde decorrentes da pesquisa.
101
102
V. INFORMAÇÕES DE NOMES, ENDEREÇOS E TELEFONES DOS
RESPONSÁVEIS PELO ACOMPANHAMENTO DA PESQUISA, PARA CONTATO
EM CASO DE INTERCORRÊNCIAS CLÍNICAS E REAÇÕES ADVERSAS.
1- Fernando Bacal – Av Dr Enéas de Carvalho Aguiar, 44 – CEP: 05403 900 – São
Paulo/SP/Brasil – Tel: 11 3069 5000
2- Christiano Pereira Silva – Av Dr Enéas de Carvalho Aguiar, 44 – CEP: 05403 900 –
São Paulo/SP/Brasil – Tel: 11 3069 5000
VI. OBSERVAÇÕES COMPLEMENTARES:
VII - CONSENTIMENTO PÓS-ESCLARECIDO
Declaro que, após convenientemente esclarecido pelo pesquisador e ter entendido o
que me foi explicado, consinto em participar do presente Protocolo de Pesquisa
São Paulo, de de 200 .
__________________________________________ _____________________
assinatura do sujeito da pesquisa ou responsável legal assinatura do pesquisador
(carimbo ou nome Legível)
INSTRUÇÕES PARA PREENCHIMENTO
(Resolução Conselho Nacional de Saúde 196, de 10 outubro 1996)
1. Este termo conterá o registro das informações que o pesquisador
fornecerá ao sujeito da pesquisa, em linguagem clara e accessível,
evitando-se vocábulos técnicos não compatíveis com o grau de
conhecimento do interlocutor.
2. A avaliação do grau de risco deve ser minuciosa, levando em conta
qualquer possibilidade de intervenção e de dano à integridade física do
sujeito da pesquisa.
3. O formulário poderá ser preenchido em letra de forma legível,
datilografia ou meios eletrônicos.
4. Este termo deverá ser elaborado em duas vias, ficando uma via em
poder do paciente ou seu representante legal e outra deverá ser
juntada ao prontuário do paciente.
5. A via do Termo de Consentimento Pós-Informação submetida à análise
da Comissão de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa -CAPPesq
deverá ser idêntica àquela que seráfornecida ao sujeito da pesquisa
102
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