( PDF ) Estudo de metalofármacos antiinflamatórios de cobre e dos materiais híbridos resultantes de suas imobilizações no hidróxido duplo lamelar hidrotalcita: síntese, caracterização e avaliação da A

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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

INSTITUTO DE QUÍMICA

Programa de Pós-Graduação em Química

CLAUDIA REGINA GORDIJO

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Orientadora: Profa. Dra. Denise de Oliveira Silva

São Paulo

31/08/2007

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CLAUDIA REGINA GORDIJO

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Tese apresentada ao Instituto de

Química da Universidade de São

Paulo para obtenção do Título de

Doutor em Química

Área de concentração: Química Inorgânica

Orientadora: Profa. Dra. Denise de Oliveira Silva

São Paulo

2007

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Claudia Regina Gordijo

Estudo de Metalofármacos Antiinflamatórios de Cobre e dos Materiais Híbridos

Resultantes de suas Imobilizações no Hidróxido Duplo Lamelar Hidrotalcita: Síntese,

Caracterização e Avaliação da Atividade Farmacológica.

Tese apresentada ao Instituto de Química da

Universidade de São Paulo para obtenção do

Título Doutor em Química Inorgânica.

Aprovado em: ____________

Banca Examinadora

Prof. Dr. _______________________________________________________

Instituição: _______________________________________________________

Assinatura: _______________________________________________________

Prof. Dr. _______________________________________________________

Instituição: _______________________________________________________

Assinatura: _______________________________________________________

Prof. Dr. _______________________________________________________

Instituição: _______________________________________________________

Assinatura: _______________________________________________________

Prof. Dr. _______________________________________________________

Instituição: _______________________________________________________

Assinatura: _______________________________________________________

Prof. Dr. _______________________________________________________

Instituição: _______________________________________________________

Assinatura: _______________________________________________________

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Ao meu marido, Leonardo, por todo amor e

companheirismo.

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À Profa. Dra. Denise de Oliveira Silva, pela orientação, pelos valiosos

ensinamentos, pela motivação, pela amizade dedicada e pela confiança depositada,

imprescindíveis para o meu crescimento científico e pessoal.

Aos colegas de laboratório, em especial aos colegas de grupo: Ana Cecília,

Geise, Leila, Renata, Douglas, Rodrigo, Renata Torres, Rachel, Andrea e Débora, pelo

apoio, amizade e momentos de descontração.

As professoras Vera R. L. Constantino e Ana Maria da Costa Ferreira pelas

colaborações e pela amizade.

À Cida, pelo apoio técnico, sempre prestativa e disposta a ajudar.

A todos os colegas do laboratório dos professores Henrique E. Toma e Koiti

Araki, pela amizade e momentos de descontração. Em especial aos meus grandes

amigos Vitor Zamarion e Ronaldo A. Timm, por toda amizade dedicada.

Ao fundamental apoio de minha família: meus pais, Cláudio e Nerci, que

forneceram as bases necessárias para minha formação; a minha irmã e grande amiga

Selma e meu cunhado Carlos, pelo carinho, apoio e motivação; as minhas irmãs

pequenas Maria Cecília, Júlia e Vitória e ao meu sobrinho Bruno, pelos momentos de

alegria; e ao meu irmão Cláudio, sempre presente em meu coração e em meus

pensamentos.

Ao meu marido e companheiro, Leonardo, por sua contribuição científica e por

todo amor, paciência e dedicação.

A todos aqueles que de alguma forma colaboraram com o desenvolvimento deste

trabalho.

Ao CNPq e à FAPESP pelo apoio financeiro.

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GORDIJO, C. R. Estudo de Metalofármacos Antiinflamatórios de Cobre e dos Materiais

Híbridos Resultantes de suas Imobilizações no Hidróxido Duplo Lamelar Hidrotalcita:

Síntese, Caracterização e Avaliação da Atividade Farmacológica. 2007. 224p. Tese

(Doutorado) - Programa de Pós-Graduação em Química Inorgânica. Instituto de

Química, Universidade de São Paulo, São Paulo.

Os fármacos antiinflamatórios não-esteróides (FAINEs) são amplamente

utilizados no combate a processos inflamatórios e dores, mas apresentam restrição de

uso em razão de sérios efeitos colaterais sobre o trato gastrointestinal. A atividade

biológica de complexos metálicos tem sido objeto de pesquisa de grande interesse na

área de metalofármacos e compostos do tipo Cu(II)-FAINEs apresentam boa atividade

antiinflamatória e efeitos colaterais reduzidos em relação aos fármacos orgânicos.

Nesse trabalho, com o objetivo de contribuir para ampliar os estudos sobre o

desenvolvimento de alternativas aos FAINEs, foram preparados e caracterizados

complexos cobre(II) com ibuprofeno, indometacina, naproxeno, sulindaco, meloxicam.

Os compostos foram imobilizados em Hidrotalcita, um hidróxido duplo lamelar (HDL) de

magnésio e alumínio (Mg/Al = 3) que é biocompatível e tem uso como antiácido

estomacal. As interações dos metalofármacos com o HDL geraram materiais híbridos

bioinorgânicos do tipo Cu-FAINE/HDL, nos quais os complexos podem estar presentes

de duas maneiras: intercalados entre as lamelas ou adsorvidos nas superfícies externas

do hidróxido duplo lamelar, dependendo do solvente utilizado. A intercalação de

complexos neutros é favorecida em solvente misto álcool/amida no qual a Hidrotalcita

sofre esfoliação promovida por um processo de hidrólise da amida. A estabilidade de

alguns dos complexos e dos materiais híbridos em condições gástricas simuladas (pH e

temperatura) e as atividades antiinflamatória, analgésica e ulcerogênica in vivo dos

vii

sistemas contendo indometacina (Indo) foram investigadas. A intercalação do complexo

Cu-Indo no HDL favorece sua estabilização, contribuindo para potencializar a sua

atividade farmacológica. Os materiais híbridos bioinorgânicos obtidos neste trabalho

apresentam propriedades interessantes com vistas a potencial aplicação como sistemas

de liberação controlada de fármacos.

Palavras-chave: Complexos de Cu(II), Antiinflamatórios, Metalofármacos, Hidróxido

Duplo Lamelar, Atividade Farmacológica.

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GORDIJO, C. R. Studies of Anti-inflammatory Copper-based Drugs and Corresponding

Hybrid Materials from their Immobilization on the Layered Double Hydroxide Hydrotalcite:

Synthesis, Characterization and Evaluation of Pharmacological Activities. 2007. 224p.

PhD Thesis - Graduate Program in Chemistry. Instituto de Química, Universidade de

São Paulo, São Paulo.

Non-steroidal anti-inflammatory drugs are widely consumed to treat inflammatory

diseases and pain but their clinical use are limited due to serious side-effects on the

gastrointestinal tract. The bioactivity of metal complexes exhibits great interest in metal-

based drug research. Cu(II)-NSAID compounds show good anti-inflammatory property

and decreased side-effects compared to their organic parent drugs.

This work aimed to contribute for development of alternative NSAIDs. Cu-NSAID

compounds containing the drugs Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Sulindac and

Meloxicam were synthesized and characterized. The compounds were also immobilized

on Hydrotalcite, a layered double hydroxide (LDH) of magnesium and aluminum (Mg/Al =

3), that is biocompatible and used as stomach antacid. The interactions of the copper-

drugs with LDH led to Cu-NSAID/LDH- bioinorganic hybrid materials. Two kinds of

complex-LDH interactions were observed by changing the solvent: intercalation between

LDH layers or adsorption on the LDH external surfaces. The intercalation of neutral

complexes is favored in an alcohol/amide solvent mixture where Hydrotalcite undergoes

exfoliation process promoted by the amide hydrolysis. The stability of some complexes

and their correspondent hybrid materials under gastric conditions (pH and temperature)

and also in vivo anti-inflammatory, analgesic and ulcerogenic activities for Indomethacin

(Indo)-containing systems were investigated. The stabilization of the Cu-Indo structure is

promoted by intercalation of the complex into the LDH layers, contributing to increase its

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pharmacological activity. The bioinorganic hybrid materials here investigated also exhibit

interesting properties for applications as controlled drug delivery systems.

Keywords: Cu(II) complexes, Antiinflammatory drugs, Metallodrugs, Layered Double

Hydroxide, Pharmacological activity.

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Dma – N,N – Dimetilacetamida

Dmf – N,N – Dimetilformamida

Dmso – Dimetilsulfóxido

FAINEs – Fármacos Antiinflamatórios

Não-Esteróides

HDL – Hidróxido Duplo Lamelar

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Melox – Meloxicam

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Pirox – Piroxicam

H

2

Tenox – Tenoxicam

HIndo – Indometacina

HIbp – Ibuprofeno

HSulin – Sulindaco

Cu(II)-FAINEs – Complexos de cobre(II)

com FAINEs

Cu-Indo – Complexo de cobre(II) com

Indometacina: [Cu

2

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Cu-Ibp – Complexo de cobre(II) com

Ibuprofeno: [Cu

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Cu-HMelox – Complexo de cobre(II) com

Meloxicam: [Cu(HMelox)

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Sulindaco: [Cu

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Cu(II)-FAINE/HDL – Material contendo

um complexo Cu(II)-FAINE imobilizado

no HDL

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– Material contendo o

complexo Cu-Indo intercalado no HDL

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– Material contendo o

complexo Cu-Indo adsorvido no HDL

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complexo Cu-Hmelox intercalado no

HDL

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– Material contendo

o complexo Cu-Hmelox adsorvido no

HDL

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complexo Cu-Sulin intercalado no HDL

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– Material contendo o

complexo Cu-HMelox adsorvido no HDL

Cu-Npx/HDL

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– Material contendo o

complexo Cu-HMelox adsorvido no HDL

EtOH – Etanol

MeCN – Acetonitrila

Nmp – N-metil-2-pirrolidona

PG – Prostaglandina

Py – Piridina

TGI – Trato gastrointestinal

THF - Tetrahidrofurano

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1.1. Química Inorgânica Medicinal.............................................................................1

1.2. Fármacos Antiinflamatórios Não-Esteróides (FAINEs) .......................................4

1.3. Complexos de cobre(II) com fármacos antiinflamatórios não-esteróides..........13

1.3.1. Estrutura dos complexos Cu(II)-FAINEs....................................................16

1.3.2. Ações farmacológicas dos complexos Cu(II)-FAINEs ...............................19

1.3.3. Aplicações comerciais de complexos Cu(II)-FAINEs.................................22

1.4. Hidróxidos Duplos Lamelares (HDLs)...............................................................23

1.4.1. Aplicações medicinais de Hidróxidos Duplos Lamelares...........................25

2

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3.1. Reagentes e Solventes.....................................................................................29

3.2. Sínteses............................................................................................................30

3.2.1. Complexo de Cu(II) com indometacina: [Cu

2

(Indo)

4

(Dmf)

2

] ou Cu-Indo ....30

3.2.2. Complexo de Cu(II) com o buprofeno: [Cu

2

(Ibp)

4

] ou Cu-Ibp.....................30

3.2.3. Complexo de Cu(II) com naproxeno: [Cu

2

(Npx)

4

(Dmso)

2

] ou Cu-Npx .......30

3.2.4. Complexo de Cu(II) com sulindaco: [Cu

2

(Sulin)

4

(H

2

O)

2

] ou Cu-Sulin ........31

3.2.5. Complexo de Cu(II) com meloxicam: [Cu(HMelox)

2

(H

2

O)

2

] ou Cu-HMelox ...

...................................................................................................................31

3.2.6. Sal NaHMelox............................................................................................32

3.2.7. HDL Hidrotalcita.........................................................................................32

3.2.8. HDL contendo íons formiato como contra-íons: HDL-formiato ..................33

3.3. Estudo da formação de espécies iônicas do Meloxicam em função do pH ......34

xii

3.3.1. Preparo da solução de H

3

Melox

+

...............................................................34

3.3.2. Titulação espectrofotométrica da solução de H

3

Melox

+

.............................35

3.4. Descarbonatação do HDL Hidrotalcita em misturas de Etanol e Dmf...............35

3.5. Esfoliação do HDL Hidrotalcita em uma mistura de Etanol/Dmf 1:1 (v/v) .........36

3.5.1. Reconstituição da estrutura lamelar do HDL a partir das partículas

esfoliadas de Hidrotalcita .........................................................................................37

3.6. Curvas de calibração para quantificação dos complexos .................................37

3.7. Imobilização dos complexos: Materiais híbridos do tipo Cu(II)-FAINE/HDL .....38

3.8. Avaliação das propriedades tamponantes dos HDLs e dos materiais híbridos

Cu(II)-FAINE/HDL........................................................................................................39

3.9. Investigação da estabilidade dos complexos Cu(II)-FAINEs e dos materiais

híbridos Cu(II)-FAINE/HDL nas condições de pH e temperatura do estômago...........40

3.10. Estudos farmacológicos ................................................................................41

3.10.1. Avaliação da atividade analgésica pelo método da contorção abdominal .41

3.10.2. Avaliação da atividade ulcerogênica..........................................................42

3.10.3. Avaliação do efeito antiedematogênico (ou atividade antiinflamatória) .....44

3.11. Técnicas empregadas ...................................................................................45

3.11.1. Análise elementar...................................................................................45

3.11.2. Espectroscopia eletrônica ......................................................................45

3.11.3. Espectroscopia Vibracional no Infravermelho (FTIR).............................46

3.11.4. Espectroscopia Vibracional Raman (FT-Raman) ...................................46

3.11.5. Espectroscopia de Ressonância Paramagnética Eletrônica (EPR) .......46

3.11.6. Difratometria de Raios X (DRX) .............................................................47

3.11.7. Análise Termogravimétrica (TG) ............................................................47

3.11.8. Análise Térmica Diferencial (DTA) .........................................................47

3.11.9. Microscopia Eletrônica de Varredura (SEM) ..........................................48

3.11.10. Microscopia Eletrônica de Transmissão (TEM)......................................48

xiii

3.11.11. Microscopia de Força Atômica (AFM) ....................................................48

3.11.12. Microscopia de Varredura por Tunelamento (STM) ...............................48

3.11.13. Modelagem Molecular............................................................................49

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4.1.1. Síntese e caracterização do HDL Hidrotalcita ...........................................52

4.1.2. Descarbonatação e esfoliação do HDL Hidrotalcita...................................59

4.1.3. Síntese e caracterização do HDL contendo íons formiato.........................71

4.1.4. Comparação do HDL-Formiato com amostra C.........................................74

4.1.5. Proposta para os processos de Descarbonatação e de Esfoliação da

Hidrotalcita ...............................................................................................................80

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4.2.1. Síntese e caracterização do complexo Cu-Indo e dos materiais híbridos

Cu-Indo/HDL ............................................................................................................84

4.2.2. Síntese e caracterização do complexo Cu-Hmelox e dos materiais híbridos

Cu-HMelox/HDL.....................................................................................................115

4.2.4. Síntese e caracterização dos complexo Cu-Sulin e do material híbrido Cu-

Sulin/HDL...............................................................................................................152

4.2.5. Síntese e caracterização dos complexos Cu-Ibp e Cu-Npx e dos materiais

híbridos Cu-Ibp/HDL e Cu-Npx/HDL . ...................................................................170

4.2.6. O Processo de intercalação dos complexos Cu(II)-FAINEs no HDL .......185

4

4

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4.4.1. Complexo Cu-Indo e material Cu-Indo/HDL

int

..........................................192

4.4.2. Complexo Cu-Hmelox e material Cu-Hmelox/HDL

int

................................198

xiv

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4.5.1. Atividade Analgésica ...............................................................................203

4.5.2. Atividade Ulcerogênica ............................................................................206

4.5.3. Efeito Antiedematogênico (Atividade Antiinflamatória) ............................209

5

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1.1. Química Inorgânica Medicinal

A utilização de metais para fins medicinais é praticada há cerca de 5000 anos

1

porém, os principais desenvolvimentos da química inorgânica medicinal foram

alcançados serendipicamente. A cisplatina [cis-diaminodicloroplatina(II)], por

exemplo, um dos principais quimioterápicos utilizados no tratamento do câncer

2,3

,

embora já fosse conhecida desde meados do século XIX, foi apenas na década de

60 que se descobriu acidentalmente sua capacidade de inibir a divisão celular. O

carbonato de lítio, amplamente prescrito para o tratamento do transtorno bipolar do

humor, também foi acidentalmente descoberto e até hoje pouco se sabe a respeito de

seu mecanismo de funcionamento

4

. Um outro exemplo, os compostos de bismuto têm

sido usados por séculos no tratamento de disfunções gástricas, porém, somente nos

dias atuais seu mecanismo de ação está sendo elucidado

5

.

Atualmente sabe-se que os elementos inorgânicos, além de serem essenciais

em muitas funções vitais, também podem modificar a ação de compostos orgânicos

usados em medicina, sendo que muitos fármacos não apresentam um mecanismo de

ação puramente orgânico, sendo ativados ou biotransformados por íons metálicos

presentes no meio biológico

2

. Em alguns casos verifica-se que a ação farmacológica

não se deve à substância orgânica administrada, mas sim a algum complexo metálico

formado no meio biológico. Desta forma, o estudo de complexos metálicos que

apresentem potencialidade biológica tem sido alvo de grande interesse no contexto

científico atual. Grande destaque vem recebendo também o estudo de

metalofármacos, complexos de metais de transição que apresentam potencial

terapêutico em diversos campos da medicina.

2

Em um metalofármaco, os ligantes podem ser orgânicos ou inorgânicos (como

no caso da cisplatina), e quando coordenados ao(s) íon(s) metálico(s) podem levar à

modificações nas propriedades físicas e químicas do metal. Os ligantes podem

promover a estabilização de estados de oxidação específicos, alterar a toxicidade de

íons metálicos, inibir seletivamente determinadas metaloenzimas, ou alterar a

biodistribuição do metal

4

. Em alguns casos, o próprio ligante orgânico já apresenta

algum tipo de atividade terapêutica, como no caso de fármacos antiinflamatórios, mas

quando coordenado a íons metálicos pode gerar compostos que apresentam novas

propriedades físicas, químicas e biológicas, podendo ocorrer mudanças de

lipofilicidade, redução de efeitos colaterais e aumento da atividade biológica da droga

orgânica

6

.

Nesse sentido, a química inorgânica tem contribuído como uma nova

alternativa para tentar melhorar as propriedades farmacológicas e/ou reduzir os

efeitos colaterais de fármacos orgânicos já estabelecidos comercialmente, buscando

unir as propriedades das drogas orgânicas às propriedades dos metais com vistas à

descoberta de potenciais metalofármacos.

Alguns metais e complexos metálicos têm sido amplamente utilizados como

drogas e também como agentes de diagnóstico no tratamento de uma variedade de

doenças e condições. Como exemplos, citam-se: compostos de platina – cisplatina,

carboplatina e oxaliplatina – estão entre os agentes terapêuticos mais usados no

tratamento de câncer

2

; compostos de ouro – Myocrisin

®

e Aurofin

®

– são utilizados no

tratamento de artrite reumatóide

7,8

; entre os agentes para diagnósticos encontra-se o

tecnécio (

99m

Tc) – o Cardiolite

®

é um radiofármaco seletivo para o tecido do

miocárdio, amplamente utilizado na obtenção de imagens do coração

9

; o rênio

(

186

Re/

188

Re) tem sido identificado como um importante radionuclídeo com potencial

terapêutico

10

. O uso de lantanídeos e de metais de transição como Gd, Fe e Mn como

agentes de contraste para imagens por RMN têm levado ao desenvolvimento de

3

diversos novos complexos com habilidades de alcançarem tecidos e condições

fisiológicas específicas

7

, entre outros

2,11

. Na Figura 1 são ilustradas algumas

aplicações de metais e complexos metálicos em medicina.

Além dos compostos em uso, diversos outros metais e complexos metálicos

que apresentam atividades biológicas como agentes terapêuticos ou como agentes

de diagnósticos estão sendo desenvolvidos, muitos já em fase de testes clínicos

12

.

Entre estes, podem-se destacar complexos de cobre com vistas ao desenvolvimento

de novos agentes antiinflamatórios

6

.

Figura 1 – Alguns metais e complexos metálicos utilizados na área médica: Gd

3+

,

111

In e

99m

TC são usados em medicina diagnóstica;

153

Sm e Au no alívio da dor para câncer nos

ossos e artrites, respectivamente; Bi, Mg e Al no tratamento de úlceras estomacais; Li no

tratamento de transtorno bipolar;

67

Ga no diagnóstico de neoplasmas e Pt no tratamento de

alguns tipos de câncer (adaptado da referência 4).

4

1.2. Fármacos Antiinflamatórios Não-Esteróides (FAINEs)

Os primeiros relatos da utilização da casca do Salgueiro no tratamento de

dores e febre datam desde 400 a.C. Entretanto, apenas em 1827 seu princípio ativo

foi isolado recebendo o nome de salicina, devido ao nome em Latim do Salgueiro

(Salix alba). Foram necessários mais 50 anos para que este composto fosse

sintetizado em laboratório, passando a ser chamado então de ácido salicílico, uma

vez que soluções saturadas em água apresentam pH ácido (pH = 2,4)

13

.

No final do século XIX o ácido salicílico foi amplamente utilizado no tratamento

de reumatismos, artrites, febre e gota. Muitos pacientes tratados com a droga sofriam

de irritação estomacal crônica, atribuída à acidez do composto e às altas doses

administradas aos pacientes. Por seu pai ser um desses pacientes, Felix Hoffman,

das Indústrias Bayer, pesquisou um derivado que fosse menos ácido do que o ácido

salicílico. A síntese do derivado de menor acidez foi efetuada pela adição de uma

hidroxila ao anel aromático, originando um éster do acetato, chamado de ácido acetil-

salicílico (AAS), menos corrosivo e mais eficiente do que o ácido salicílico. O novo

composto foi batizado como “Aspirin”, utilizando o prefixo a - do grupo acetil e spirin

do nome em alemão do composto precursor spirsaure

13

.

O desenvolvimento de uma droga que reduzia tanto a dor quanto a febre e

também era efetiva no tratamento de condições inflamatórias desencadeou a busca

por outros compostos estruturalmente análogos à aspirina e mais de 600 novos

compostos foram sintetizados. Apesar de se basear em tentativa e erro, esta busca

resultou na síntese de uma série de novos agentes analgésicos (aliviam a dor sem

que ocorra diminuição de sensibilidade ou inconsciência), antipiréticos (reduzem a

temperatura do corpo quando esta é elevada) e/ou antiinflamatórios (reduzem a

resposta inflamatória), podendo-se citar como exemplo o ibuprofeno, que apresenta

atividade antiinflamatória 30 vezes maior do que a aspirina

13

.

5

Atualmente já existem mais de 50 tipos de FAINEs diferentes disponíveis no

mercado, encontrando-se estes entre as drogas mais prescritas do mundo. Em 2001

o número de prescrições alcançou o “ranking” de quase 16 bilhões de dólares,

prevendo-se que o consumo de FAINEs seria ainda maior nos anos seguintes devido

ao aumento da expectativa de vida da população (uma vez que os idosos são uns

dos principais usuários de FAINEs devido problemas de artrite e artrose) e também à

difusão de uso para problemas cardíacos e doenças cérebro-vasculares

14

.

Entre os FAINEs mais utilizados e de uso comum estão: Ácidos salicílicos

(aspirina, diflunisal); Ácidos propiônicos (naproxeno, ibuprofeno, flurbiprofeno,

fenbufeno e cetoprofeno); Ácidos acéticos (indometacina e sulindaco); Fenamatos

(ácido meclofenâmico e ácido metafenâmico); Oxicans (piroxicam, tenoxicam e

meloxicam) e Pirazolonas (fenilbutazona e azapropazona)

6

. Na Tabela 1 são

mostrados alguns dos principais FAINEs disponíveis no mercado.

Nos últimos anos, diversos estudos têm demonstrado que a utilização

freqüente e prolongada desta classe de fármacos pode ser benéfica à saúde,

reduzindo o risco de mal de Alzheimer, artrites, doenças cardíacas e alguns tipos de

câncer. Porém, distúrbios gastrointestinais adversos são efeitos colaterais sérios

desta classe de drogas. Os danos podem variar desde uma simples dor de estômago

a ulceras severas ou mesmo à morte

14,15

.

6

Tabela 1 – Alguns dos principais FAINEs.

Nome

Genérico

Abreviatura Estrutura

Aspirina HAsp Ácido 2-acetilsalicilico

OCH

3

O

COOH

Ibuprofeno HIbp (±) Ácido 2-metil-4-(2-

metlpropil)-benzoacético

COOH

CH

3

CH

3

CH

3

Naproxeno HNpx (±) Ácido 6-metoxi-2-metil-2-

naftalenoacético

CH

3

COOH

MeO

Indometacina HIndo Ácido 1-(4-clorobenzoil)-5-

metoxi-2-metil-1H-indol-3-

acético

NCH

3

CH

2

COOH

HC

3

O

O

Cl

Diclofenaco HDic Ácido 2-[(2,6-diclorofenil)

amino]-benzoacético

NH

COOH

Cl

Cl

Sulindac

HSulin Ácido 2-[(6-flúor-2-metil-3-[(4-

metilsulfinilfenil)metilindeno]inde

no-1-il]-acético

S

CH

3

O

F

CH

3

CH

2

COOH

Meloxicam

H

2

Melox 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-

tiazolil)-2H1,2-benzotiazina-3-

carboxamida-1, 1-dióxido

N

S

OO

CH

3

OH

NH

O

N

S

CH

3

Piroxicam H

2

Pirox (4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-

2H-1,2-benzotiazina-3-

carboxamida 1,1-dióxido)

N

S

OO

CH

3

OH

NH

O

N

Tenoxicam H

2

Tenox (4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-

2H-tieno[2,3-e]-1,2-tiazina-

3carboxamida 1,1-dióxido)

N

S

OO

CH

3

OH

NH

O

N

S

Nos anos 90 sérias complicações gastrointestinais provocadas pela ingestão

de FAINEs resultaram em aproximadamente 100.000 hospitalizações e 16.000

mortes anuais nos EUA

15

(Figura 2).

7

Estima-se que de 10 – 60% dos usuários de FAINEs venham a apresentar

riscos de desenvolver dispepsia, sendo o problema mais pronunciado nos idosos, e

que 5 – 15% dos pacientes sofrendo de artrite reumatóide (AR) venham a interromper

o tratamento com FAINEs devido à complicações gástricas. É fato que o

desenvolvimento de úlceras gástricas em pacientes recebendo tratamentos

convencionais com FAINEs ocorre em 10 – 30% dos casos. Nos EUA é estabelecido

que anualmente 1 em cada 175 usuários de FAINEs será hospitalizado em

decorrência de danos no TGI induzido por FAINEs, e a taxa de mortalidade desses

pacientes varia de 5-10%

14

.

Leucemia

AIDS

Toxicidade de FAINEs

Mieloma Múltiplo

Asma

Câncer cervical

Doença de Hodgkin

0 5000 10000 15000 20000 25000

Número de Mortes

Causa de Morte

1.437

4.441

5.338

10.503

16.500

16.685

20.197

Figura 2 – Número de mortes e respectivas causas selecionadas, ocorridas nos EUA em

1997. Um total de 16.500 pacientes com artrite reumatóide ou osteoartrite morreram em

decorrência de complicações gastrointestinais causadas pela ingestão prolongada de

FAINEs. Dados do “National Center for Health Statistics and the Arthritis, Rheumatism, and

Aging Medical Information System”, (dados obtidos na referência 15).

Os efeitos colaterais dos FAINEs estão diretamente relacionados ao

mecanismo de ação

15

. Apesar de ser amplamente utilizada desde o século XIX, a

ação da Aspirina só foi descrita pela primeira vez em 1971, por John Vane

16

. Vane

8

verificou que um dano ou lesão a um tecido era sempre seguido pela liberação de um

grupo de substâncias análogas aos hormônios conhecidos como prostaglandinas

(PGs).

As prostaglandinas e os compostos relacionados – prostaciclinas,

tromboxanas e leucotrienos – são substâncias que agem em concentrações muito

baixas no organismo e regulam muitas funções fisiológicas naturais, como o

surgimento de dor e febre, a regulação da pressão arterial e a coagulação sanguínea.

De modo diferente dos hormônios, as prostaglandinas não são transportadas pela

corrente sanguínea aos seus sítios de ação, tendendo a agir localmente próximo às

células que as produzem. Nos seres humanos, o precursor das prostaglandinas é o

ácido araquidônico, um ácido graxo poliinsaturado com quatro ligações duplas,

armazenado nas membranas celulares e liberado pela ação de uma fosfolipase

(fosfolipase A

2

)

16

.

Vane sugeriu que a aspirina e outros fármacos antiinflamatórios não-esteróides

inibiam a enzima que inicia o processo de síntese de prostaglandinas a partir do

ácido araquidônico, enquanto que as drogas antiinflamatórias do tipo esteróides,

como as cortisonas, atingiam um efeito similar pela inibição da enzima que libera o

ácido araquidônico armazenado nas membranas celulares.

Atualmente, o processo inflamatório é compreendido como uma resposta de

defesa do organismo contra diversos tipos de lesões, que podem ser de natureza

física, química ou biológica

17

. A resposta inflamatória do organismo é controlada por

uma impressionante variedade de mediadores químicos, como as prostaglandinas e

os leucotrienos, resultando em febre, dor, suor, vermelhidão, etc. O diagrama

resumido dos mediadores da resposta inflamatória derivados de fosfolipídeos

indicando o local de ação dos FAINEs é mostrado na Figura 3.

Resumidamente

6,17

: Quando ocorre um dano celular, ou quando a ativação de

receptores ocorre, o ácido araquidônico é liberado pela membrana fosfolipídica

9

através da enzima fosofolipase A

2

. Na etapa seguinte a PGH

2

-sintase, uma enzima

de duplo papel que atua tanto como ciclooxigenase (COX) como endoperoxidase,

metabolisa o ácido araquidônico em PGs instáveis, chamadas de G

2

e H

2

. A PGH

2

é

transformada em prostanóides estáveis, como as PGE

2

, prostaciclinas (PGI

2

),

tromboxano (TX)A

2

, PGD

2

e PGF2α por isomarases e sintases específicas presentes

nos tecidos. Os FAINEs inibem a síntese de prostaglandinas, prostaciclinas e

tromboxanos a partir do araquidonato ao acetilar um resíduo específico de serina na

ciclooxigenase, evitando que o araquidonato alcance o sítio ativo da enzima.

Figura 3 – Diagrama resumido dos mediadores da resposta inflamatória derivados de

fosfolipídeos mostrando o local de ação dos FAINEs (adaptado das referências 6 e 17).

10

Duas diferentes isoformas da PGH

2

-sintase ou COX foram identificadas e

caracterizadas: a COX-1 e a COX-2. As estruturas das duas moléculas são muito

similares – ambas consistem em um longo canal hidrofóbico estreito com uma

curvatura em forma de grampo no final. A diferença está em um único aminoácido

entre as duas isoformas, uma isoleucina na posição 523 na COX-1 e um resíduo de

valina na COX-2. O resíduo de valina é menor do que a isoleucina, fazendo com que

o canal hidrofóbico na COX-2 seja maior do que na COX-1, dando acesso específico

para as drogas seletivas

14,15,17

.

Apesar das duas isoenzimas apresentarem estruturas protéicas e atividades

enzimáticas semelhantes, a COX-1 e a COX-2 são induzidas de formas diferentes e

seus padrões de expressão variam de acordo com os diferentes tecidos do

organismo. De acordo com teoria clássica de expressão da COX, a COX-1 é

expressa constitutivamente na maioria dos tecidos e células, e a expressão da COX-2

é menor e praticamente indetectável na maioria das células, sendo induzida em sítios

de inflamação

14

.

Estudos mais recentes

14

demonstram que apesar de apresentar características

de uma “proteína de manutenção”, a COX-1 está presente, juntamente com a COX-2,

em sítios de infamação, sugerindo que a expressão da COX-1 pode também ser

regulada e que a COX-2 pode ser expressa constitutivamente. De uma maneira geral,

a teoria clássica que distingue a COX-1 como uma enzima constitutiva e a COX-2

como uma enzima indutiva está longe de refletir a realidade biológica.

A expressão constitutiva da COX-1 ocorre no trato gastrointestinal, nas

plaquetas e células endoteliais, em certos tecidos dos rins, além de outros tipos de

tecidos e células. A COX-1 também exerce um papel essencial em processos

homeostáticos, como, por exemplo, na agregação de plaquetas, na proteção gástrica

e no equilíbrio de sódio e água. A expressão da COX-2 é regulada por algumas

11

citocinas, interferons, endotoxinas e fatores de crescimento em sítios de inflamação e

tumores, executando um papel essencial na inflamação e carcinogênese

14

.

Muitos FAINEs são inibidores de ambas as isoenzimas, embora varie o grau

de inibição de cada uma delas

17

. A ação antiinflamatória dos FAINEs está claramente

relacionada com a inibição da COX-2, e é provável que quando usados como agentes

antiinflamatórios, seus sérios efeitos colaterais sobre o trato gastrointestinal se devam

principalmente à inibição da COX-1

14,15

.

Entretanto, uma variedade de mecanismos podem estar envolvidos nos danos

causados pelos FAINEs ao trato gastrointestinal . Parte dos danos pode ser causada

por efeitos tópicos dos compostos, enquanto a grande maioria se dá pela ação

farmacológica primária dos FAINEs, a inibição da atividade da ciclo-oxigenase

14

.

Os mecanismos de indução de danos gástricos causados por FAINEs não são

totalmente compreendidos e são geralmente correlacionados com a inibição de

síntese de prostaglandinas

17

. Prostaglandinas endógenas (PGE

2

e PGI

2

) regulam a

secreção gástrica, o fluxo sanguíneo na mucosa gástrica, a proliferação de células

epiteliais, a reconstituição do epitélio e a secreção de mucosa, bicarbonato e ácido. A

inibição da síntese de prostaglandinas provavelmente enfraquece a mucosa gástrica

diminuindo sua resistência contra agentes irritantes, levando a formação de ulceras

14

.

O risco relativo (RR) de complicações sobre o trato gastrointestinal varia

bastante para os diferentes FAINEs, como mostrado no gráfico da Figura 4. Na

determinação do risco relativo não apenas é considerada a toxicidade do FAINE, mas

também outros fatores, tais como a idade do paciente, o histórico de úlceras e

gastrites e também período de utilização do fármaco. Em geral, quanto mais

avançada a idade do paciente e quanto mais prolongado o período de utilização do

fármaco, maior será o risco de complicações sobre o trato gastrointestinal

14

.

12

Ibuprofeno

Diclofenaco

Cetoprofeno

Naproxeno

Tenoxicam

Nimesulid

Indometacina

Piroxicam

Ceteroloc

0 5 10 15 20 25

Risco Relativo (RR)

Figura 4 – Comparação dos riscos relativos (RR) de complicações sobre o trato

gastrointestinal para alguns FAINEs (dados da referência 14).

O consumo de FAINEs continua aumentando, particularmente no tratamento

de doenças crônicas relacionadas à velhice, na qual os efeitos colaterais sobre o trato

gastrointestinal são mais freqüentes. Muita pesquisa tem sido realizada na busca de

novos compostos ou formulações que apresentem os mesmos efeitos terapêuticos e

menores riscos de efeitos colaterais do que os FAINEs tradicionais. Um exemplo

disso são os antiinflamatórios seletivos para a COX-2. Em curto prazo essas drogas

apresentam um menor risco de complicações gástricas do que os FAINEs não

seletivos. Entretanto, estudos mostram que a ingestão prolongada de COX-2

seletivos, como o celocoxib, leva a sérias complicações gástricas de maneira similar

aos FAINEs tradicionais. Recentemente, sérias dúvidas a respeito dos benefícios

reais dessa classe de drogas têm sido exaustivamente expressadas

14

.

Outras alternativas são o desenvolvimento de sistemas de recobrimento

entérico e/ou sistemas de liberação controlada de FAINEs, visando prevenir a

absorção da droga no estômago e/ou o direcionamento dos fármacos para os sítios

de inflamação; a administração concomitante de antiácidos estomacais, como

Hidróxidos Duplos Lamelares (HDLs)

18

e o desenvolvimento de metalofármacos

13

antiinflamatórios que apresentem efeitos colaterais reduzidos em comparação com os

fármacos orgânicas

6

.

1.3. Complexos de cobre(II) com fármacos antiinflamatórios não-esteróides.

O cobre é um metal essencial, e o terceiro metal de transição mais abundante

no sistema biológico, necessário para a formação dos glóbulos vermelhos e outros

componentes do sistema sanguíneo. Está presente no sítio ativo de muitas

metaloproteínas, como as oxidases ou hidroxilases; em enzimas, como a lisil oxidase

(presente nos tecidos conectivos) e no citocromo oxidase (proteína envolvida no

transporte de elétrons). O cobre também influencia diretamente a expressão gênica

em células mamárias, e a ação da endorfina

19

.

A ingestão diária de cobre por seres humanos é por volta de 1,5 – 3,0 mg,

sendo a biodisponibilidade e o destino do cobre ingerido bem esclarecidos através de

estudos utilizando os isótopos

64

Cu (t

1/2

= 12,8 h) e

67

Cu (t

1/2

= 58,5 h)

6

.

Em humanos, a absorção de cobre varia inversamente com a quantidade

ingerida, ocorrendo do estômago até o intestino delgado, sendo predominante no

estômago em períodos de jejum. O cobre normalmente atravessa as paredes do

intestino e atinge a circulação pela ação da proteína ATP7A (também conhecida

como proteína de Menkes), se ligando em seguida à albumina e à L-Histidina. Para

ser absorvido pelas células, o cobre(II) é reduzido a cobre(I) por uma série de

mecanismos e atinge o interior das células pela ação de transportadores de cobre

presentes na membrana

20

. Dentro das células, parte do Cu(I) se coordena à

glutationa, presente em altas concentrações, formando um complexo Cu(I) –

glutationa que atua como um veículo de entrega de cobre(I) para metalotioneínas

20

.

No citoplasma o cobre também é distribuído para enzimas específicas via chaperonas

de cobre, uma importante classe de moléculas da família de peptídeos citossólicos

14

que transportam cobre, por exemplo, para o citocromo oxidase na mitocôndria e para

a cobre-zinco superóxido desmutase (SOD)

21

.

Assim como no caso do ferro ou de outros metais essenciais, o acúmulo ou a

deficiência de cobre no organismo podem causar sérios danos. A doença de Wilson,

por exemplo, é uma anormalidade genética que causa a mutação do gene ATP7B,

que regula a excreção do excesso de cobre. A mutação desse gene leva ao acúmulo

de cobre pelo organismo causando danos progressivos no fígado e no cérebro. Já a

doença de Menkes, causada pela mutação no gene ATP7A, resulta na deficiência de

cobre, causando sérios danos cerebrais e levando ao retardamento mental

21

. O cobre

também parece estar envolvido na produção de danos oxidativos relacionados ao mal

de Alzheimer, e em outras doenças neurodegenerativas. Entretanto o papel do cobre

na progressão dessas doenças ainda não está totalmente esclarecido

21

.

Além de ser um metal essencial, o cobre também apresenta propriedades

farmacológicas. As propriedades medicinais do cobre sempre foram bem conhecidas

e têm sido exploradas através dos tempos na busca pelo alívio de uma série de

problemas de saúde. Por volta de 3000 a.C. os Egípcios já utilizavam Cu como anti-

séptico na esterilização de água potável. O Papiro Erbes, um compêndio terapêutico

datado da XVII dinastia Egípcia (ca. 1500 a.C.) descrevia o uso de acetato de

cobre(II), sulfato de cobre(II) e cobre metálico pulverizado no tratamento de

inflamações, principalmente dos olhos

22

. Braceletes de cobre no tratamento de

artrites vêm sendo utilizados por muitos anos

6

.

Após o sucesso clínico da cisplatina no tratamento de alguns tipos de tumores,

iniciou-se a busca por novos complexos metálicos (de platina ou de outros metais)

que apresentassem maior eficácia e menores efeitos colaterais do que a cisplatina.

Bons resultados foram obtidos para alguns complexos de cobre, destacando-se, entre

estes, complexos de cobre com tiosemicarbazonas e seus derivados

20

.

15

Além das propriedades antitumorais apresentadas por alguns complexos de

cobre, grande interesse vem sendo despertado em relação ao papel do Cu no

processo inflamatório, dada sua função como co-fator em processos que envolvem os

tecidos conectivos/articulares, o sistema imunológico, e seu efeito na síntese de

prostaglandinas

19

.

O interesse no estudo de complexos de cobre como drogas antiinflamatórias

se consolidou com os trabalhos de Sorenson iniciados na década de 70. Sorenson

sugeriu que a forma ativa de drogas antiinflamatórias, como a aspirina e outros

FAINEs, era de fato complexos do tipo Cu(II)-FAINEs formados no meio biológico,

uma vez que a concentração de íons cobre(II) aumenta consideravelmente nos

tecidos inflamados e os FAINEs derivados da aspirina apresentam alta afinidade a

íons metálicos como o Cu(II), se coordenando ao metal via grupo carboxilato

23

.

Estudos mais recentes corroboram a hipótese proposta por Sorenson, mostrando que

FAINEs como a aspirina e a indometacina formam complexos com íons Cu(II) sob

condições fisiológicas

24,25

Nos trabalhos iniciados por Sorenson estudos biológicos realizados in vivo

demonstraram que complexos de Cu(II) com FAINEs exibem, em geral, atividades

antiinflamatórias semelhantes ou superiores às das drogas orgânicas com a

vantagem de apresentarem menor toxicidade gastrointestinal

6

.

As atividades farmacológicas destas espécies são atribuídas às propriedades

físico-químicas dos complexos, e não aos seus constituintes, visto que algumas

substâncias orgânicas que não apresentam algum tipo de atividade farmacológica,

quando complexadas com Cu(II), passam a apresentar propriedades

antiinflamatórias. No caso do complexo de cobre com salicilato, por exemplo,

verificou-se uma potencialidade antiinflamatória 30 vezes maior do que a apresentada

pela própria aspirina isoladamente

23

.

16

Muitos grupos têm se dedicado ao estudo de complexos de cobre com

fármacos antiinflamatórios, sendo que já foram reportados na literatura mais de uma

centena de complexos

6

. Entre estes estão o acetato de cobre,

[Cu

2

(CH

3

COO)

4

(H

2

O)

2

], complexos de Cu(II) com ácidos carboxílicos aromáticos,

aminoácidos, salicilatos, corticóides, tetrazóis, histaminas, penicilinas

6

e FAINEs

derivados do ácido enólico, como piroxicam

26

e tenoxicam

27

. Diversos trabalhos

envolvendo a síntese, caracterização e a investigação da potencialidade biológica

desses compostos vêm sendo publicados

6

, destacando-se, entre estes, complexos

de Cu(II) com os fármacos ibuprofeno

28

, diclofenaco

29

e indometacina

30

.

1.3.1. Estrutura dos complexos Cu(II)-FAINEs

A estrutura de complexos de cobre com FAINEs do tipo ácidos carboxílicos ou

daquele da família dos oxicans (tenoxicam e piroxicam) já são bem conhecidas na

literatura

31

. Muitos complexos Cu(II)-FAINEs tiveram suas estruturas cristalinas

determinadas por difração de raios X, porém, em muitos casos a estrutura dos

complexos foi inferida por estudos espectroscópios.

Os complexos Cu(II)-FAINEs podem apresentar dois tipos de estruturas

distintas, estrutura monomérica do tipo quelato ou estrutura dimérica do tipo gaiola.

A estrutura do acetato de cobre, [Cu

2

(CH

3

COO)

4

(H

2

O)

2

], o tetracarboxilato de

cobre(II) de estrutura mais simples (R = CH

3

), é mostrada na Figura 5. Nesta, cada

íon Cu(II) encontra-se em um ambiente octaédrico distorcido e quatro moléculas do

ligante carboxílico atuam como ligante de ponte unindo dois íons cobre(II) pela

coordenação através do grupo carboxilato (COO

-

). Os átomos de oxigênio ocupam

quatro posições de coordenação do Cu(II) num arranjo quadrado planar, a quinta

posição é ocupada pelo oxigênio da molécula de água e a sexta posição de

coordenação é ocupada pelo outro íon Cu(II)

32

. A distância Cu – Cu é da ordem de

17

2,64 Å, consideravelmente mais longa do que no caso do cobre metálico, que é da

ordem de 2,55 Å.

As propriedades magnéticas dos tetracarboxilatos de Cu(II) evidenciam a

ausência de ligação metal – metal. Como os íons Cu(II) apresentam configuração d

9

com um elétron desemparelhado, uma ligação metal – metal daria origem a um

complexo diamagnético. Entretanto, os tetracarboxilatos de Cu(II) apresentam sinal

no EPR , e um momento magnético da ordem de 1,4 MB por átomo de Cu, a 25°C. O

valor do momento magnético medido é menor do que o momento magnético de spin-

only (1,73 MB), sugerindo a existência de uma interação ou de um acoplamento fraco

entre os elétrons desemparelhados dos dois átomos de Cu do complexo. A interação

é atribuída à sobreposição lateral dos orbitais d

x

2

– y

2

de cada íon Cu(II)

32

.

Figura 5 – (a) Estrutura genérica de um tetracarboxilato de Cu(II) do tipo [Cu

2

(RCOO)

4

(L)

2

],

em que R = ácido aril/fenil alcanóico e L = ligante axial O’ou N’. (b) Representação 3D da

estrutura do acetato de cobre(II) [Cu

2

(CH

3

COO)

4

(H

2

O)

2

].

Os complexos de Cu(II)-FAINEs de fórmula [Cu

2

(RCOO)

4

(L)

2

] apresentam

estrutura dimérica semelhante à do acetato de cobre, enquanto que os complexos

[Cu(RCOO)

2

(L)

2

] apresentam estrutura monomérica do tipo quelato, onde dois

ligantes carboxilatos se coordenam de maneira bidentada ao íon Cu(II) (R = FAINE

do tipo ácido carboxílico como aspirina, indometacina, diclofenaco, ibuprofeno, etc, e

18

L = ligante axial, geralmente moléculas do solvente utilizado na síntese, como dmso,

dmf, H

2

O, etc).

A estrutura do complexo formado, dimérica ou monomérica, vai depender das

propriedades eletrônicas e estéricas dos ligantes carboxilatos e da basicidade dos

ligantes axiais. Em alguns casos, um mesmo ligante orgânico pode gerar um

complexo dimérico ou monomérico, dependendo das condições de síntese e

principalmente do tipo de ligante axial. Por exemplo, a utilização de piridina (py) como

ligante axial leva preferencialmente à formação da espécie monomérica

6

. Como

exemplo cita-se os complexos de Cu(II) com o fármaco Aspirina (Asp), [Cu

2

(Asp)

4

] e

[Cu(Asp)

2

(py)

2

], de estruturas dimérica e monomérica, respectivamente, como

mostrado na Figura 6. As espécies monoméricas podem existir na forma cis ou trans,

entretanto, em geral a espécie trans é formada preferencialmente

6

.

O tipo da estrutura do Cu(II)-FAINE exerce um papel importante nas

propriedades eletrônicas e magnéticas do complexos, bem como em sua atividade

biológica. No caso dos complexos Cu(II)-Asp são observadas diferenças nas

atividades dos complexos, sendo a ação antitumoral mais pronunciada para a

espécie monomérica. No caso da atividade antiinflamatória ocorre o contrário, a

espécie dimérica mostra-se mais efetiva

6

.

Figura 6 – Representação das estruturas dos complexos de Cu(II) com o fármaco Aspirina

(Asp): [Cu

2

(Asp)

4

] (a) e [Cu(Asp)

2

(py)

2

] (b), dimérica do tipo gaiola e monomérica do tipo

quelato, respectivamente. Cores: azul claro – C; vermelho – O ;branco – H; verde – cobre,

azul escuro – N.

19

1.3.2. Ações farmacológicas dos complexos Cu(II)-FAINEs

Sabe-se que indivíduos que sofrem de artrites, alguns tipos de câncer,

diabetes, doenças cardiovasculares e processos inflamatórios crônicos apresentam

elevados níveis de cobre no plasma sanguíneo, e que quando o organismo retorna ao

estado saudável os níveis de cobre também retornam às concentrações normais.

Estes dados sugerem que a redistribuição do cobre ocorre naturalmente pelos

sistemas de defesa do organismo

6

. Outros estudos também mostram que a

deficiência de cobre pode causar um efeito pró-inflamatório no organismo

6

. Um fato

interessante é que em pacientes com doença de Wilson (que leva ao acúmulo de

cobre) praticamente não são relatados casos de artrite remautóide

34

.

Durante muitos anos os Braceletes de cobre foram bastante utilizados para o

tratamento de artrites e inflamações. A eficácia do tratamento pode ser atribuída ao

fato de o cobre metálico não ser bioinerte, e ser solúvel no suor humano e nos fluidos

endometriais. Como exemplos citam-se os dispositivos de cobre intra-uterinos (DIU) e

também estudos realizados em ratos, onde implantes de cobre metálico se

mostraram efetivos no tratamento de inflamações. Acredita-se que os braceletes de

cobre, assim como os implantes, possam ser uma fonte de íons de cobre para o

organismo. De fato, verificam-se perdas de massa da ordem de 2 – 3 mg/dia no caso

dos braceletes e de aproximadamente 50 µg/dia no caso do DIU

22

.

Com base nestas descobertas, e também no fato de os complexos de cobre

com FAINEs serem frequentemente mais efetivos e menos tóxicos do que as drogas

orgânicas, propõe-se que complexos de cobre possuem propriedades medicinais que

são fundamentais para os processos de cura

6

.

O desenvolvimento de metalofármacos antiinflamatórios do tipo Cu(II)-FAINEs,

baseia-se, de um modo geral, na preparação de compostos que apresentem maior

eficácia terapêutica e menor toxicidade do que a droga orgânica. A atividade

20

antiinflamatória e a menor toxicidade gástrica desses compostos ainda não são

totalmente elucidadas, podendo resultar de uma série de fatores ou da combinação

deles. Em um artigo de revisão publicado recentemente

31

R. Cini propõe os seguintes

fatores como possíveis responsáveis pela ação farmacológica dos complexos Cu(II)-

FAINEs: 1) a intrínseca atividade antiinflamatória do complexo Cu(II)-FAINE; 2)

efeitos sinérgicos entre a droga orgânica e o resíduo do complexo metálico, uma vez

que o complexo pode sofrer decomposição no meio biológico; 3) proteção da droga

orgânica contra degradação enzimática no meio biológico, uma vez que quando

complexado o FAINE encontra-se fortemente ligado ao(s) núcleo(s) metálico(s); 4)

neutralização da carga negativa do FAINE pela formação do complexo metálico; 5) a

ideal combinação entre hidrofobicidade/hidrofilicidade de modo a facilitar a

solubilidade no meio biológico; e por fim: 6) melhora no processo de transporte

através das membranas celulares.

A função do cobre no processo inflamatório ainda é uma questão em debate,

porém, acredita-se que esteja relacionada à sua atividade redox, principalmente na

rota do cobre na atividade da metaloenzima superóxido dismutase (SOD)

6

. Durante o

processo inflamatório espécies reativas de oxigênio (ROS – reactive oxygen species)

são produzidas de modo incontrolado, danificando o tecido. Sabe-se que diversos

compostos antioxidantes exibem atividade antiinflamatória. Além disso, estresse

oxidativo é um importante componente patogênico da ulceração gastrointestinal

33

.

O papel da SOD no processo inflamatório ganhou atenção devido ao

envolvimento do radical superóxido (O

2

-•

) no desenvolvimento de artrites. O radical

superóxido, produto da redução de um elétron do oxigênio, é gerado em organismos

aeróbicos espontaneamente e como resultado de processos metabólicos. A SOD de

Cu e Zn (Cu-Zn SOD) catalisa a dismutação do ânion superóxido a oxigênio

molecular (O

2

) e peróxido de hidrogênio (H

2

O

2

), como segue: 2 O

2

-•

+ 2H

+

Æ O

2

+ H

2

O

2

.

21

O radical superóxido pode levar à degradação do ácido hialurônico, que é uma

substância essencial na manutenção interna das juntas e articulações, mantendo o

volume e a lubrificação dos tecidos. A dor diretamente associada à artrose afeta o

doente quando as articulações experimentam uma redução na concentração de ácido

hialurônico. Desta forma, a literatura tem relatado a utilização clinica da SOD no

tratamento da inflamação em animais. A SOD também está presente nos tecidos da

mucosa gástrica, a fim de proteger a mucosa contra danos causados pelo radical

superóxido

6

.

Complexos de Cu(II) com FAINEs, além de apresentarem significativa

atividade antiinflamatória, também mimetizam a função da SOD. O complexo

[Cu

2

(Indo)

4

(Dmf)

2

], por exemplo, apresenta uma alta atividade SOD, que é

diretamente relacionada à menor atividade ulcerogênica deste complexo

30

.

Outro fator importante na atividade farmacológica dos Cu(II)-FAINEs diz

respeito à estabilidade da estrutura dos complexos no meio biológico. Em ratos, por

exemplo, poucos complexos de cobre apresentam atividade antiinflamatória quando

administrados oralmente. Ao contrário, quando estes mesmos complexos são

administrados por via subcutânea, mostram-se potentes antiinflamatórios. Essas

diferenças são atribuídas à labilidade apresentada pelos complexos em meio ácido.

Quando administrados oralmente, o ácido clorídrico presente no estômago pode

promover a dissociação da estrutura do complexo de cobre pela protonação dos

ligantes carboxilatos

34

.

Muitos esforços têm sido realizados para tentar compreender as propriedades

antiinflamatórias e ulcerogênicas dos complexos Cu(II)-FAINEs, mas nenhuma

conclusão definitiva foi obtida até o momento

6

. Enquanto não for totalmente elucidado

o papel dos íons cobre no processo inflamatório será improvável a compreensão do

mecanismo de ação dos complexos Cu(II) – FAINEs.

22

1.3.3. Aplicações comerciais de complexos Cu(II)-FAINEs

Entre os anos 40 e 70 compostos de cobre foram usados no tratamento de

artrites. Entretanto, a aceitação desse tipo de terapia foi inibida pelo concomitante

desenvolvimento dos antiinflamatórios orgânicos derivados da aspirina

34

.

Entre 1970 e 1980 foram comercializados na Austrália dois medicamentos

antiinflamatórios para aplicação tópica em humanos, uma formulação contendo um

complexo de cobre(II)–salicilato e álcool (Alculsal

®

) e outra contendo um complexo de

cobre(II)–salicilato–dmso e glicerol (Dermcusal

®

). Entretanto, em razão de problemas

dermatológicos causados pelos medicamentos a produção e comercialização deles

foi interrompida.

Atualmente, encontra-se no mercado complexo Cu(II)–FAINE de indometacina

contendo N,N – Dimetilformamida como ligante axial, [Cu

2

(Indo)

4

(Dmf)

2

, ou Cu-Indo.

Este complexo possui atividade antiinflamatória semelhante à da indometacina com a

vantagem de apresentar efeitos colaterais sobre o trato gastrointestinal bastante

reduzidos

30

. Sua aprovação para fins veterinários ocorreu em 1992 e desde então

vem sendo produzido pela empresa australiana Nature Vet com o nome de Cu-

Algesic

®

, e comercializado na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul para o

tratamento de inflamações músculo-esqueletal/locomotora em cães e cavalos. É

interessante ressaltar que a Indometacina não pode ser administrada em cães, pois

provoca uma hemorragia fatal, já o complexo Cu-Indo pode ser seguramente

administrado desde que dentro das doses terapêuticas indicadas.

Mais recentemente a companhia australiana Medical Therapies Limited,

juntamente com pesquisadores do Centre for Heavy Metals Research da

Universidade de Sydney, estão buscando desenvolver novas formulações contendo o

complexo Cu-Indo, registrado sob o nome de Cuprindo

®

, com vistas à aplicação em

seres humanos. O complexo Cu-Indo também foi testado com sucesso para o

tratamento de melanoma.

23

1.4. Hidróxidos Duplos Lamelares (HDLs)

Uma das alternativas para reduzir os danos gástricos provocados pela

ingestão de FAINEs é a administração concomitante de antiácidos estomacais. Uma

outra possibilidade é o desenvolvimento de sistemas de liberação controlada, onde a

liberação lenta e gradual levaria à diminuição de altas concentrações da droga no

plasma, reduzindo assim sua toxicidade

35

. Além disso, a nano ou micro encapsulação

de FAINEs também pode diminuir danos gástricos provocados por efeitos tópicos

causados pelo contato direto com a mucosa gástrica

36

.

Os hidróxidos duplos lamelares são os únicos materiais que unem essas duas

propriedades, pois além de apresentarem aplicações medicinais como antiácidos

estomacais também podem ser utilizados como matriz inorgânica para liberação

controlada de drogas

18

.

HDLs pertencem à classe de materiais denominados argilas aniônicas. O

estudo desses materiais se iniciou com a descoberta do mineral Hidrotalcita na

Suécia em 1842. O mineral recebeu este nome, pois, depois de triturado adquire um

aspecto físico semelhante ao do talco. A síntese de HDLs em laboratório foi

alcançada em 1930, pela reação de soluções diluídas dos respectivos sais metálicos

com base, e após a segunda guerra mundial iniciaram-se estudos sintéticos e

estruturais dessa classe de materiais, assim como estudos a respeito de suas

propriedades

37

.

A estrutura dos HDLs foi inicialmente descrita como uma “estrutura de duplas

camadas”, onde uma camada do hidróxido de um cátion estaria intercalada com a

camada do hidróxido do outro cátion. Entretanto, estudos difração de raios X de um

monocristal de Piroaurita mostraram que todos os cátions encontram-se localizados

na mesma camada, enquanto os ânions, juntamente com moléculas de água,

encontram-se localizados entre camadas adjacentes

38

.

24

A estrutura de um HDL pode ser descrita com base na estrutura de outro

mineral de ocorrência natural, a Brucita (Hidróxido de magnésio – Mg(OH)

2

). Nesta,

cada cátion Mg

2+

se coordena a seis grupos hidroxilas formando estruturas

octaédricas, que por sua vez compartilham seus vértices formando lamelas ou folhas.

Com a substituição de cátions M

2+

por cátions M

3+

as lamelas tornam-se

positivamente carregadas e a estabilização da estrutura é alcançada pelo

aprisionamento de ânions entre lamelas adjacentes

37

. A composição de Hidróxidos

Duplos Lamelares pode ser representada pela fórmula geral:

[M

2+

1-x

M

3+

x

(OH)

2

]

x+

(A

n-

)

x/n

·yH

2

O, onde M

2+

= cátion divalente como Mg, Mn, Fe,

Co, Ni, Cu, Zn e Ca; M

3+

= cátion trivalente como Al, Cr, Mn, Fe, Ga, Co, Ni e A

n-

é o

ânion aprisionado na região interlamelar

38

. A representação da estrutura de um HDL

é mostrada na Figura 7.

HDLs com diversas razões M

2+

/M

3+

e com diferentes ânions A

n-

podem ser

preparados em laboratório, entretanto, considerando os HDLs de ocorrência natural,

são verificadas poucas variações de cátions sendo o íon carbonato o ânion

predominante, pois é o que leva à maior estabilização da estrutura lamelar

37

. O

mineral Hidrotalcita, por exemplo, apresenta composição: [Mg

3

Al(OH)

8

](CO

3

)

0.5

·4H

2

O.

Figura 7 – Representação esquemática da estrutura de um Hidróxido Duplo Lamelar de

fórmula [M

2+

1-x

M

3+

x

(OH)

2

]

x+

(A

n-

)

x/n

·yH

2

O, com M = íon metálico e A

n-

é o ânion que ocupa a

região interlamelar.

25

Para facilitar a compreensão do texto, algumas terminologias tipicamente

empregadas no estudo de HDLs e que serão bastante utilizadas nessa tese são

definidas na Figura 8.

Figura 8 – Definições de terminologias tipicamente empregadas no estudo de hidróxidos

duplos lamelares.

1.4.1. Aplicações medicinais de Hidróxidos Duplos Lamelares

Os HDLs são materiais versáteis e vêm sendo explorados como catalisadores,

principalmente para reações de hidrogenação e polimerização; como suporte de

catalisadores para síntese orgânica; como trocadores aniônicos e/ou absorventes

para uso ambiental e também em farmacologia

37

.

Dentro do contexto da farmacologia HDLs são materiais promissores, pois são

biocompatíveis, além de apresentarem propriedades medicinais

18

. A Hidrotalcita, por

exemplo, é um antiácido estomacal disponível comercialmente com o nome de

Talcid

®

, utilizada para o tratamento de distúrbios gastrintestinais relacionados com a

excreção de excesso de ácido gástrico como, por exemplo, úlcera gástrica, úlcera

duodenal, gastrites, etc. As propriedades antiácidas são atribuídas ao caráter básico

destes compostos, que geralmente apresentam capacidade tamponante por volta de

pH 4,0

37

. Além de ser utilizado como antiácido, o Talcid

®

também apresenta eficácia

26

no tratamento de ulcerações causadas pela bactéria H. pylori. A bactéria danifica a

mucosa gástrica principalmente pela produção da citotoxina VacA, que provoca a

inflamação das células epiteliais do estômago, e também pela liberação da enzima

urease, essencial para a sobrevivência da bactéria (a bactéria libera urease para

degradar uréia em amônia, protegendo-se assim contra o pH gástrico extremamente

ácido). A Hidrotalcita promove a adsorção de todas as proteínas excretadas pela

bactéria, incluindo a VaCA e a urease, removendo assim as causas que levam aos

danos gástricos. A remoção da urease também pode levar à morte da bactéria

12

.

Interações entre moléculas biologicamente ativas, como fármacos, por

exemplo, com HDLs podem afetar a biodisponibilidade das drogas. Essa alteração

pode ser aproveitada farmacologicamente para modificar fatores como

farmacocinética

i

e solubilidade, e também para direcionar o fármaco a alvos

específicos do organismo, como sítios de inflamação e tumores. Desta forma, mais

recentemente, HDLs passaram a ser explorados como matrizes inorgânicas para

sistemas de liberação controlada de drogas e também como carregadores de material

biologicamente ativo

18

.

A estrutura dos HDLs possibilita a utilização dessa classe de materiais como

hospedeiros de espécies neutras ou negativamente carregadas, através de adsorção

das espécies neutras nas superfícies externas, ou pela intercalação de espécies

aniônicas entre as lamelas. Em razão de suas propriedades medicinais, e também de

suas características estruturais, diversos compostos biologicamente ativos já foram

imobilizados em diferentes tipos de HDLs, como vitaminas, ácidos graxos, porfirinas,

material genético e drogas

18,39,40

. O objetivo é preparar materiais híbridos que

possam levar à estabilização de biomoléculas, ao aumento da solubilidade e também

à liberação controlada por alterações de pH e/ou troca iônica.

i

Farmacocinética é o caminho que o medicamento faz no organismo. São as etapas que a droga

sofre desde a administração até a excreção, que são:absorção, distribuição, biotransformação e

excreção

17

.

27

No caso de drogas antiinflamatórias soma-se outra vantagem: a união das

propriedades antiinflamatórias dos FAINEs às propriedades antiácidas dos HDLs. Os

FAINEs são moléculas ideais para serem imobilizadas em HDLs pois, sendo em sua

grande maioria ácidos carboxílicos, podem atuar como contra-íons de hidróxidos

duplos lamelares na forma de carboxilatos e serem intercalados entre as lamelas do

HDL. Entre os diversos FAINEs já imobilizados em HDLs citam-se: aspirina

41

,

indometacina

42

, ibuprofeno

43

, diclofenaco

44

, fenbufeno

45

, naproxeno

41

, entre outros

18

.

Os novos materiais híbridos obtidos pela imobilização de FAINEs em HDLs

apresentam-se como promissores sistemas de liberação controlada das drogas. Além

disso, no caso do fármaco Indometacina

42

, por exemplo, testes de ulceração

realizados em camundongos mostraram que a intercalação do fármaco entre as

lamelas do HDL leva à redução significativa da toxicidade gástrica.

Recentemente foi publicado um artigo de revisão

18

trazendo uma extensa lista

de patentes envolvendo aplicações medicinais de hidróxidos duplos lamelares, não

só aplicações clássicas para uso tópico ou oral, mas também em terapia de câncer e

aplicações em biosensores, demonstrando a importância dessa classe de materiais

na área medica atual.

28

2

2

.

.

O

O

B

B

J

J

E

E

T

T

I

I

V

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O

O

S

S

D

D

O

O

T

T

R

R

A

A

B

B

A

A

L

L

H

H

O

O

Os principais objetivos do presente trabalho são investigar complexos de cobre

com fármacos antiinflamatórios não-esteróides e promover a associação de

complexos Cu(II)-FAINEs com o hidróxido duplo lamelar Hidrotalcita. Além do ponto

de vista químico e estrutural, a preparação de materiais do tipo Cu(II)-

FAINEs/Hidrotalcita é interessante também do ponto de vista farmacológico, pois

unem às propriedades antiinflamatórias dos metalofármacos às propriedades

antiácidas da Hidrotalcita. Além disso, os novos materiais híbridos podem ser

potenciais sistemas de liberação controlada dos metalofármacos mediados por

alterações de pH.

O trabalho descreve: (1) a síntese e a caracterização de complexos do tipo

Cu(II)-FAINEs com os fármacos indometacina, ibuprofeno, naproxeno, sulindaco e

meloxicam; (2) a preparação de materiais híbridos contendo esses complexos

imobilizados em hidróxido duplo lamelar; (3) a investigação da influência da

imobilização em HDL sobre a estabilidade de alguns dos complexos em condições

gástricas simuladas (pH e temperatura do estômago) e (4) sobre a atividade biológica

de sistemas contendo indometacina.

212

5

5

.

.

C

C

O

O

N

N

C

C

L

L

U

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S

S

Õ

Õ

E

E

S

S

E

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I

I

D

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E

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R

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A

A

Ç

Ç

Õ

Õ

E

E

S

S

F

F

I

I

N

N

A

A

I

I

S

S

Com o objetivo de contribuir para ampliar os estudos sobre o desenvolvimento

de metalofármacos e de compostos que apresentem menor toxicidade

gastrointestinal do que os fármacos antiinflamatórios não-esteróides, nesse trabalho

foram investigados complexos de Cu(II)-FAINEs e suas imobilizações no hidróxido

duplo lamelar Hidrotalcita.

Para o estudo foram selecionados alguns complexos de Cu(II) já conhecidos

da literatura com os fármacos ibuprofeno, indometacina e naproxeno e também foram

sintetizados e caracterizados complexos inéditos com os fármacos sulindaco e

meloxicam. Os métodos de síntese utilizados levaram à obtenção de compostos com

estrutura dimérica do tipo gaiola para os complexos Cu-Indo, Cu-Sulin, Cu-Ibp e Cu-

Npx. Nestas estruturas, quatro moléculas dos fármacos atuam como ligantes de

ponte unindo dois íons Cu(II) pela coordenação através dos grupos carboxilato. No

caso do Cu-HMelox, obteve-se um composto monomérico do tipo quelato. Nesta

estrutura, duas moléculas do ânion HMelox coordenam-se de forma bidentada ao íon

Cu(II), pelos átomos oxigênio do grupo carbonílico e nitrogênio do anel tiazólico.

Estudos preliminares sobre a imobilização dos complexos em Hidrotalcita

revelaram resultados surpreendentes, tal como a intercalação de espécies neutras

entre as lamelas do HDL. Para tentar entender esses resultados, realizou-se uma

investigação do comportamento da Hidrotalcita na mistura de solventes Etanol/

N,N-

Dimetilformamida, que estava sendo empregada nos experimentos de imobilização.

Os estudos permitiram verificar que em uma mistura 1:1 (v/v) desses solventes ocorre

esfoliação direta do HDL-carbonato. O simples tratamento da Hidrotalcita com essa

mistura leva à descarbonatação do HDL e à formação de uma dispersão coloidal

213

estável. Esses processos são promovidos pela hidrólise da Dmf, que ocorre em meio

básico, gerando íons formiato. Os íons formiato substituem os íons carbonato e as

lamelas são esfoliadas. Dessa forma, a esfoliação da Hidrotalcita em Etanol/Dmf

mostrou-se como um interessante processo para a obtenção de sistemas contendo

espécies neutras e volumosas, como os complexos Cu(II)-FAINEs, intercaladas em

HDL.

Os resultados obtidos nos experimentos de imobilização realizados na mistura

Etanol/Dmf mostraram que, de fato, os complexos Cu-Indo, Cu-HMelox e Cu-Sulin

são intercalados entre as lamelas do HDL. Nestes materiais híbridos Cu(II)-

FAINE/HDL também ocorre intercalação de íons formiato juntamente com os

complexos, de modo a contra-balancear as cargas positivas das lamelas. Os

complexos Cu-Ibp e Cu-Npx, em condições similares, entretanto, são adsorvidos nas

superfícies externas do HDL. Uma possível explicação para as diferenças observadas

quanto ao tipo de imobilização dos complexos investigados,

é a estrutura dos

fármacos ligantes. As moléculas dos FAINEs indometacina, meloxicam e sulindaco

apresentam grupos funcionais que são capazes de interagir com as lamelas, como

por exemplo, por meio de ligações de hidrogênio com as hidroxilas do HDL. Já os

ligantes Ibuprofeno e naproxeno não apresentam grupos funcionais livres, e dessa

forma, a intercalação dos complexos não seria favorecida, observando-se apenas a

adsorção nas superfícies do HDL.

Estudos em meio aquoso simulando o pH do estômago mostraram que

complexos Cu(II)-FAINEs se dissociam em meio ácido, gerando íons Cu

2+

(aq)

e os

correspondentes fármacos orgânicos. Contudo, quando os complexos estão

intercalados no HDL, suas estruturas mantêm-se preservadas, nas mesmas

condições, no intervalo de tempo investigado (30 min).

O acompanhamento da variação de pH em função do tempo mostrou que os

materiais híbridos Cu(II)-FAINEs/HDL apresentam boa capacidade tamponante.

214

Assim, a propriedade antiácida da Hidrotalcita é mantida mesmo após a intercalação

dos complexos, provavelmente em razão da presença de íons carbonato que

permanecem na composição final dos materiais híbridos.

Os estudos realizados

in vivo para os sistemas contendo indometacina

apresentaram resultados bastante interessantes. O material contendo o complexo

Cu-Indo intercalado no HDL, Cu-Indo/HDL

int

, apresenta atividade analgésica superior

à da indometacina e a do metalofármaco Cu-Indo. Ao contrário, o material contendo o

complexo Cu-Indo adsorvido nas superfícies externas do HDL, Cu-Indo/HDL

ads

,

praticamente não apresenta ação analgésica. Nos testes de ulceração, o material

contendo o Cu-Indo intercalado no HDL também apresentou resultados superiores ao

da indometacina livre e ao do Cu-Indo. Apesar de o Cu-Indo/HDL

ads

apresentar 7

vezes mais HDL (em massa) do que o Cu-Indo/HDL

int,

o material contendo o

complexo adsorvido não apresentou resultados 7 vezes melhores do que o material

contendo o complexo intercalado. Além disso, também foi observado que o Cu-

Indo/HDL

ads

praticamente não apresenta atividade analgésica. Comparando os

resultados obtidos para o material Cu-Indo/HDL

int

e para sua respectiva mistura física,

apesar de a quantidade de CO

3

2-

na mistura física ser maior do que no material

híbrido (isso porque na mistura física o complexo não está intercalado, e sim

misturado mecanicamente à Hidrotalcita), o Cu-Indo/HDL

int

apresentou resultados

significativamente melhores. Isso sugere que o menor índice de ulceração não se

deve somente ao efeito antiácido da Hidrotalcita, mas que a interação que ocorre

entre a matriz e o complexo também deve ter papel importante. Já no caso da

atividade antiedematogênica, os resultados obtidos mostram que o material Cu-

Indo/HDL

int

apresenta atividade antiinflamatória semelhante a do complexo Cu-Indo,

com a vantagem de reduzir ainda mais o número de úlceras, conforme mostrado nos

testes de atividade ulcerogênica.

215

Os ensaios farmacológicos mostraram, portanto, que as atividades

farmacológicas do complexo Cu-Indo são influenciadas pelo tipo de sua imobilização

no HDL. Resultados promissores foram obtidos para o material Cu-Indo/HDL

int

, que

apresentou boa atividade antiinflamatória e ulceração reduzida em relação a do

complexo [Cu

2

(Indo)

4

(Dmf)

2

] e a do fármaco orgânico HIndo. Este comportamento

pode ser explicado levando-se em conta os seguintes aspectos: (i) a estabilização da

estrutura do complexo Cu-Indo nas condições de pH do estômago pela sua

intercalação entre as lamelas do HDL, evitando assim que ocorra dissociação na

forma de HIndo, mais tóxica. Além disso, sabe-se que a estrutura dos complexos

exerce um papel essencial na atividade biológica de complexos binucleares de Cu(II)

com FAINEs

6

(ii) a manutenção das propriedades antiácidas do HDL (capacidade

tamponante, pH ~ 4); (iii) a associação com a Hidrotalcita pode levar ao aumento da

biodisponilbilidade da droga, uma vez que HDLs podem atuar como sistemas de

liberação controlada mediados por alterações de pH

18

e também podem levar ao

aumento da solubilidade de drogas hidrofóbicas

91

, como é o caso do complexo Cu-

Indo.

De uma maneira geral, os resultados obtidos neste trabalho mostraram que a

intercalação do complexo Cu(II)-FAINE exerce influência na resposta farmacológica,

levando à potencialização da atividade analgésica e à diminuição da toxicidade

gástrica.

Esses estudos, portanto, abrem novas perspectivas para o

design de novas

formulações contendo metalofármacos de Cu-FAINEs que apresentem reduzidos

efeitos colaterais como os danos gastrointestinais

216

6

6

.

.

R

R

E

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F

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R

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G

G

R

R

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Á

F

F

I

I

C

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A

A

S

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APÊNDICE 1 – Identificação dos resíduos de decomposição térmica dos

complexos Cu(II)-FAINEs

Os sólidos de cor preta, obtidos após a decomposição térmica dos complexos

Cu(II)-FAINEs nas mesmas condições utilizadas nas análise térmicas TG (aquecimento

até 900°C – 10°C/min, em ar) (Figura A1) foram identificados por análise DRX como

CuO

1

. Todos os resíduos apresentaram o mesmo padrão de difração (Figura A2).

Figura A1 – Fotografias mostrando os complexos Cu-Ibp, Cu-Npx, Cu-Indo, Cu-Sulin e Cu-

HMelox, e seus respectivos resíduos obtidos após suas decomposições térmicas.

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Intensidade (cps)

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Figura A2 – Difratograma típico dos resíduos de decomposição térmica dos complexos Cu(II)-

FAINEs.

1

Material Specification – Copper Oxide (Tenorite – CuO). Obtido em: Nano-Size Ltd. – Advanced

Materials Processing. In: www.nano-size.com

(acessado em 25/07/2007).

A2

APÊNDICE 2 – Doenças Neurodegenerativas associadas ao alumínio e ao

cobre

Além dos hidróxidos duplos lamelares, outros compostos de alumínio são

utilizados tanto em medicina terapêutica quanto em medicina preventiva, podendo-se

citar o extensivo uso de Al(OH)

3

como adjuvante em vacinas e também como

componente de formulações utilizadas como antiácidos estomacais.

Apesar das positivas aplicações medicinais de compostos de alumínio a ingestão

excessiva deste metal pode causar efeitos adversos. Entre outras manifestações

clínicas, são observadas alterações no metabolismo de cálcio e fosfato, resultando em

danos aos ossos. Porém, a maior preocupação com relação a ingestão excessiva de

alumínio se refere a doenças neurodegenerativas, como o mal de Alzheimer.

O mal de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa progressiva que

gradualmente leva o paciente à perda de memória e da razão. Durante as décadas de

1960 e 1970 o alumínio emergiu como uma possível causa da doença. Essa teoria

surgiu após estudos realizados nos anos 60 que mostravam que ao se expor cérebros

de coelhos a alumínio, causavam-se danos degenerativos que apresentavam alguma

similaridade com o mal de Alzheimer. Esta suspeita levantou questões a respeito da

exposição a fontes diárias de alumínio, como potes, panelas, latas de bebidas e

antiácidos estomacais. Muita pesquisa foi realizada nos últimos 40 anos buscando

confirmar o papel do alumínio na doença, entretanto, todos os estudos falharam,

gerando muitos resultados contraditórios. Atualmente, a própria Alzheimer’s

Association

©

considera a relação entre o alumínio e a doença um mito, e outras

possíveis causas do mal de Alzheimer vêm sendo investigadas

2

.

2

Alzheimer’s Association©, Aluminum and Alzheimer’s disease, fact sheet, 2006, In: http://www.alz.org/

(acessado em 29/03/2007).

A3

No caso do cobre, também existem controvérsias a respeito do papel deste metal

no desenvolvimento de doenças neurodegenerativas. No caso do mal de Alzheimer, por

exemplo, o cobre parece estar envolvido numa série de processos relacionados à

progressão da doença, entretanto, existe uma séria controvérsia a respeito do excesso

de cobre estar envolvido ou não com a doença. Por exemplo, em estudos realizados

com coelhos que receberam suplementação com cobre foi constatado aumento na

deficiência de aprendizagem dos animais. Já em outro estudo realizado com ratos, a

suplementação com cobre aumentou a longevidade dos animais e nenhum problema

cognitivo foi constatado.

Por ser um elemento essencial para a manutenção da vida, o processo de

evolução desenvolveu mecanismos de estocagem de cobre no fígado, a fim de manter o

equilíbrio do metal durante períodos de deficiência na dieta. No fígado, o cobre é

armazenado ligando-se à metalotioneína. Já no plasma sanguíneo 90% do cobre

encontra-se covalentemente ligado à ceruloplasmina enquanto que os 10%

remanescentes é o chamado “cobre livre”. O termo “livre” não significa que o cobre está

necessariamente livre, mas se refere a uma quantidade de cobre que se encontra ligado

mais fracamente à albumina e a outras moléculas presentes no plasma. Esse cobre livre

produz espécies reativas de oxigênio (ROS) durante o decorrer da vida, e uma hipótese

bastante aceita atualmente é que os danos neurodegenerativos associados à velhice

estão relacionados à produção de ROS.

A respeito da relação entre elementos essenciais como o cobre com doenças

associadas à velhice, alguns fatores devem ser levados em conta: o ser humano nunca

viveu tanto, e pouco se sabe ainda sobre a real influência de elementos essenciais

sobre organismos mais velhos. O processo de seleção natural buscou otimizar a saúde

e a sobrevivência somente durante a idade reprodutiva. Ou seja, concentrações de

determinados elementos que são essenciais para um organismo jovem podem ser

danosas para um organismo com mais de 50 anos, período esse onde doenças

A4

relacionadas a idade começam a surgir. Infelizmente até o presente momento doenças

como o mal de Alzheimer ainda não tem cura, e nem existem remédios que possam

frear ou diminuir a progressão da doença. Muita pesquisa ainda precisa ser feita para

que as reais causas da doença sejam conhecidas e compreendidas.

SÚMULA CURRICULAR

Claudia Regina Gordijo

Data de nascimento: 21 de Setembro de 1979

Local de Nascimento: São Bernardo do Campo – SP, Brasil

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Março/2004 – Outubro/2007 Candidata a Doutora em Química Inorgânica

Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil

Profa. Dra. Denise de Oliveira Silva,Orientadora

Setembro/2001 – Dezembro/2005 Química - Licenciatura

Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil

Fevereiro/2000 – Dezembro/2003 Química - Bacharelado

Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil

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Laboratório de Química Inorgânica Sintética e Estrutural – Bioinorgânica e

Metalofármacos, Instituto de Química, Universidade de São Paulo, Brasil.

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Laboratório de Química Inorgânica Sintética e Estrutural, Instituto de Química,

Universidade de São Paulo, Brasil.

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Projeto de Doutorado Direto financiado pela Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado

de São Paulo: “Estudo de complexos de cobre com fármacos antiinflamatórios”.

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Primeiro lugar no 10° Prêmio Abrafati-Petrobrás de Ciências em Tintas para o trabalho

intitulado “Pigmentos termocromáticos baseados em nanopartículas de ouro

incorporadas em matrizes inorgânicas”. Autores: Autores: L. D. Bonifácio, C. R. Gordijo,

V. R. L. Constantino, K. Araki, D. O. Silva e H. E. Toma.

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Menção-Honrosa de trabalho no 14th Siicusp – Simpósio Internacional de Iniciação

Científica da Universidade de São Paulo, para o trabalho intitulado “Imobilização de um

complexo cobre-sulindaco em hidrotalcita”. Autores: R. A. Torres, C. R. Gordijo, V. R. L.

Constantino, D. O. Silva.

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Participação no Programa de Aperfeiçoamento de Ensino – PAE, da Universidade de

São Paulo, como estagiária/bolsista.

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Contemplada com bolsa institucional de Doutorado pelo Conselho Nacional de

Desenvolvimento Científico e Tecnológico como primeira colocada no exame de

admissão para o programa de pós-graduação na área de Química Inorgânica do

Instituto de Química da Universidade de São Paulo.

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XX Semana da Química, Instituto de Química, Universidade de São Paulo, Brasil, para o

trabalho intitulado “Imobilização das drogas Ibuprofeno e Naproxeno e de seus

complexos Cu(II)-dmso em Hidróxido Duplo Lamelar” Autores: C. R. Gordijo, V. R. L.

Constantino, D. O. Silva.

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Três anos consecutivos contemplada com bolsa Institucional de Iniciação Científica pelo

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico com o projeto de

pesquisa “Síntese e Caracterização de Complexos de Cobre com Fármacos”.

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Colaboração na supervisão de alunos de iniciação científica

orientados pela Profa. Dra. Denise de Oliveira Silva: total de 6

alunos de Iniciação Científica, desenvolvendo projetos de pesquisa.

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Monitor de laboratório para os alunos do 1° ano do curso de

Química no Instituto de Química da Universidade de São Paulo na

disciplina “Química dos Elementos”.

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Monitor de laboratório e teoria para os alunos do 1° ano do curso de

Oceanografia no Instituto de Química da Universidade de São Paulo

na disciplina “Química Geral e Inorgânica Básica”.

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Professor de Química visitante em algumas escolas de ensino

médio como parte do curso de Licenciatura em Química da

Universidade de São Paulo.

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C. R. Gordijo, V. R. L. Constantino, D. O. Silva, “Hydrotalcite intercalated copper-

indomethacin: a novel metal-based anti-inflammatory drug/layered double hydroxide

hybrid” In: XIII ICBIC – 13th International Conference on Biological Inorganic Chemistry,

2007, Vienna, Áustria (Poster).

C. R. Gordijo, D. O. Silva, “Estabilidade, em pH Gástrico, de Metalofármacos

Antiinflamatórios de Cobre e de seus Produtos de Imobilização no Antiácido Hidrotalcita”

In: 30

a

Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química, 2007, Águas de Lindóia, SP,

SP, Brasil (Poster).

D. J. Martins, R. A. Torres, C. R. Gordijo, D. O. Silva, “Estudo das Interações de Cobre

e de Zinco com o Fármaco Antiinflamatório Sulindaco” In: 30

a

Reunião Anual da

Sociedade Brasileira de Química, 2007, Águas de Lindóia, SP, SP, Brasil (Poster).

C. R. Gordijo, V. R. L. Constantino, D. O. Silva, “Descarbonatação e Esfoliação de

Hidrotalcita em Misturas dos Solventes N,N-Dimetilformamida e Etanol” In: 30

a

Reunião

Anual da Sociedade Brasileira de Química, 2007, Águas de Lindóia, SP, SP, Brasil

(Poster).

C. R. Gordijo, V. R. L. Constantino, A. M. C. Ferreira, D. O. Silva, “Copper complex of

the anti-inflammatory drug meloxicam: synthesis, characterization and immobilization on

hydrotalcite” In: 37

th

ICCC – International Conference of Coordination Chemistry, 2006,

Cape Town, South Africa (Poster).

L. D. Bonifacio, C. R. Gordijo, V. R. L. Constantino, D. O. Silva, P. K. Kiyohara, K. Araki,

H. E. Toma “Optical writing with thermochromic hydrotalcite supported gold

nanoparticles” In: 37

th

ICCC –International Conference of Coordination Chemistry, 2006,

Cape Town, South Africa (Poster).

C. R. Gordijo, A. L. B. Formiga, D. O. Silva, “A novel Cu(II)-meloxicam metallodrug and

a hybrid system to release the drug unchanged at stomach normal pH” In: XIII Brazilian

Meeting on Inorganic Chemistry, 2006, Fortaleza, CE, Brazil (Poster).

C. R. Gordijo, A. L. B. Formiga, D. O. Silva, “Semi-empirical Quantum Chemical Study

of the Anti-inflammatory Drug Meloxicam and its Copper Complex” In: XIII Brazilian

Meeting on Inorganic Chemistry, 2006, Fortaleza, CE, Brazil (Poster).

C. R. Gordijo, R. A. Torres, V. R. L. Constantino, D. O. Silva, “Nova Geração de

Fármacos: Concepção e Desenvolvimento de Metalofármacos e Sistemas de Liberação

de Fármacos Metalados” In: “TECNOLOGIA NA INDÚSTRIA QUÍMICA” ABIQUIM: -3º.

Seminário ABIQUIM de Tecnologia - ABEQ: -II Encontro Brasileiro sobre Tecnologia na

Indústria Química-ENBTEQ, 2006, São Paulo, SP, Brasil (Poster).

R. A. Torres, C. R. Gordijo, V. R. L. Constantino, D. O. Silva, “Imobilização de um

complexo cobre-sulindaco em hidrotalcita” In: 14th Siicusp – Simpósio Internacional de

Iniciação Científica da Universidade de São Paulo, 2006, São Paulo, SP, Brasil (Poster).

C. R. Gordijo, V. R. L. Constantino, A. M. C. Ferreira, D. O. Silva, “O Antiácido

Estomacal Hidrotalcita como Carregador de um Metalofármaco de Cu(II)-Indometacina”

In: 28

a

Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química, 2005, Poços de Caldas, MG,

SP, Brasil (Poster).

C. R. Gordijo, V. R. L. Constantino, D. O. Silva, “Synthesis and Characterization of a

New Hydrotalcite-like Material containing Intercalated Formate Ions” In: The 2005

Brazilian MRS Meeting/IV Encontro da SBPMat , 2005, Recife, PE, Brazil (Poster).

C. R. Gordijo, V. R. L. Constantino, D. O. Silva, “Interação do Fármaco Indometacina e

de seu complexo de Cu(II)-dmf com Hidróxido Duplo Lamelar” In: 27ª Reunião Anual da

Sociedade Brasileira de Química/XXVI Latin-American Chemistry Meeting, 2004,

Salvador, BA, Brasil (Poster).

C. A. S. Barbosa, C. R. Gordijo, D. O. Silva, V. R. L. Constantino, “Exploring synthetic

routes to prepare biocompatibles layer double hydroxides intercalated with species of

pharmaceutical use” In: The 2004 Brazilian MRS Meeting/ III Encontro da SBPMat ,

2004, Foz do Iguaçu, PR, Brazil (Poster).

C. R. Gordijo, V. R. L. Constantino, D. O. Silva, “Investigation of synthetic routes for

immobilization of a copper(II)-indomethacin complex on hydrotalcite” In:, XII Brazilian

Meeting on Inorganic Chemistry / II Joint Brazilian/Italian Meeting on Inorganic

Chemistry, 2004, São Carlos, SP, Brazil (Oral e Poster).

C. R. Gordijo, V. R. L. Constantino, D. O. Silva, “Imobilização dos fármacos Ibuprofeno

e Naproxeno e de seus complexos de Cu(II)-dmso em Hidróxido Duplo Lamelar” In: 11th

Siicusp – Simpósio Internacional de Iniciação Científica da Universidade de São Paulo,

2003, São Carlos, SP, Brasil (Poster).

C. R. Gordijo, C. A. S. Barbosa, L. M. H. Silva, V. R. L. Constantino, A. M. C. Ferreira,

D. O. Silva, “Immobilization of a copper-ibuprofen complex and the ibuprofen drug on

antacid layered double hydroxide” In: 35

th

ICCC – International Conference of

Coordination Chemistry, 2002, Heidelberg, Germany (Poster).

C. R. Gordijo, C. A. S. Barbosa, V. R. L. Constantino, A. M. C. Ferreira, D. O. Silva,

“Interação de um fármaco antiinflamatório e seu derivado de cobre(II) com o antiácido

Hidrotalcita” In: 10th Siicusp – Simpósio Internacional de Iniciação Científica da

Universidade de São Paulo, 2002, São Carlos, SP, Brasil (Poster).

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