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PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DO PARANÁ
PATRÍCIA DEL VIGNA DE ALMEIDA
EFEITOS DE ANTIDEPRESSIVOS E BENZODIAZEPÍNICOS SOBRE O
FLUXO SALIVAR ESTIMULADO E A COMPOSIÇÃO BIOQUÍMICA
DA SALIVA
CURITIBA
2006
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PATRÍCIA DEL VIGNA DE ALMEIDA
EFEITOS DE ANTIDEPRESSIVOS E BENZODIAZEPÍNICOS SOBRE O
FLUXO SALIVAR ESTIMULADO E A COMPOSIÇÃO BIOQUÍMICA
DA SALIVA
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-
Gradução em Odontologia da Pontifícia
Universidade Católica do Paraná, como parte
dos requisitos para a obtenção do Título de
Mestre em Odontologia – Área de
Concentração: Estomatologia.
Orientadora: Prof
a
. Dr
a
. Luciana Reis de
Azevedo.
CURITIBA
2006
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Almeida, Patrícia Del Vigna de
A447e Efeitos de antidepressivos e benzodiazepínicos sobre o fluxo salivar
2006 estimulado e a composição bioquímica da saliva / Patrícia Del Vigna de
Almeida ; orientadora, Luciana Reis de Azevedo. – 2006.
91 f. : il. ; 30 cm
Dissertação (mestrado) – Pontifícia Universidade Católica do Paraná,
Curitiba, 2006
Inclui bibliografia
1. Saliva. 2. Psicotrópicos. 3. Xerostomia. I. Azevedo, Luciana Reis de.
II. Pontifícia Universidade Católica do Paraná. Programa de Pós-Graduação
em Odontologia. III. Título.
CDD 21. ed. – 616.31
615.788
AGRADECIMENTOS
Agradeço,
À Deus, por tudo que sou e principalmente por me fortalecer diante dos obstáculos da vida.
Aos meus pais, Eduardo Machado de Almeida e Sônia Maria Del Vigna, pelo amor, prontidão
para tudo aquilo que eu precisasse, por sempre me proporcionarem todos os meios para que
eu trilhasse meu caminho acadêmico com segurança e por sempre me lembrarem das minhas
capacidades.
À paciência, compreensão, incentivo e amor de meu namorado, Raul Kormann Neto.
Aos meus irmãos, Adriano e Valéria, à minha cunhada Camila Brandt e ao meu namorado,
cujas conversas, sessões de vídeo, cinema, risadas, brincadeiras e outros momentos
inestimáveis, preencheram, e continuam preenchendo minha vida com a maior riqueza
disponível neste mundo, a amizade.
Às amigas Maria de Fátima Scarpim, Veruska Sguissardi e Ivana Busato por todo carinho,
incentivo, ajuda e compreensão.
Aos amigos Orlando Tanaka e Eduardo Karam Saltori, pelo incentivo à pesquisa científica e à
docência, e principalmente pelo respeito, carinho e amizade.
À CAPES, por me conceder bolsa de estudos, possibilitando a realização deste Curso de
Mestrado.
Ao Diretor do Programa de Pós-Graduação em Odontologia, Professor Sérgio Vieira, pela
confiança, amizade e atenção dispensada.
Ao Prof. Dr. Fernando Henrique Westphalen, responsável pela Área de Concentração em
Estomatologia, por enriquecer e lapidar diariamente este Curso de Mestrado, garantido a
qualidade do mesmo.
À minha orientadora, Luciana Reis de Azevedo, pela dedicação, incentivo, atenção e
confiança depositada em minha pessoa.
À professora Ana Maria Trindade Grégio, pela amizade, paciência e auxílio prestado,
principalmente na área de farmacologia, durante a execução desta pesquisa.
Ao professor Sérgio Aparecido Ignácio, pelo carinho, amizade e auxílio, principalmente na
área de bioestatística.
Ao professor João Armando Brancher, pela amizade, respeito, incentivo e por ter ficado
literalmente ao meu lado no Laboratório de Bioquímica ensinando-me passo a passo, com
toda paciência, o procedimento para análise bioquímica da saliva.
Ao professor Antônio Adilson Soares de Lima, por várias vezes sanar minhas dúvidas e por
me ajudar na pesquisa dos artigos científicos.
Aos professores do Curso de Mestrado em Odontologia, área de concentração Estomatologia,
por todos os ensinamentos transmitidos e pela colaboração sempre que precisei.
Aos médicos psiquiatras Gustavo Malheiros Bastos, Maristela da Costa Souza e Silvandro de
Jesus Jorge, ao médico Edelsio Rivelino Alves Julio, ao cirurgião-dentista Flávio Alves
Ribeiro e ao Prof. Dr. Alaércio Aparecido de Oliveira, todos do Hospital do CINDACTA II
de Curitiba, por todo auxílio e colaboração.
Aos colegas do Curso de Mestrado em Estomatologia, Ortodontia, Dentística e Saúde
Coletiva por tornarem estes dois anos inesquecíveis.
Aos pacientes e voluntários que estiveram envolvidos nesta pesquisa e que a tornaram
realidade.
Aos funcionários da Clínica de Odontologia, do Laboratório de Bioquímica (em especial à
Cleide Mariano de Brito Zeglan), da Biblioteca Central e da secretaria de Pós-Graduação em
Odontologia (em especial à Neide Reis Borges) da PUCPR por todo auxílio indispensável
para a realização deste trabalho.
A todos os demais que de maneira direta ou indireta colaboraram para o sucesso desta
pesquisa, muito obrigada!
“A verdadeira educação é um
aprendizado que ajuda o homem a
desenvolver suas qualidades interiores e a
fazer desabrochar sua natureza
fundamental de ser humano.”
(Dalai-Lama)
SUMÁRIO
RESUMO.......................................................................................................................
7
ABSTRACT..................................................................................................................
8
1. ARTIGO EM PORTUGUÊS..................................................................................
9
2. ARTIGO EM INGLÊS............................................................................................
39
ANEXO A – Lista de abreviaturas................................................................................
68
ANEXO B - Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da PUCPR..........................
69
ANEXO C – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.........................................
70
ANEXO D – Ficha clínica.............................................................................................
72
ANEXO E – Materiais e métodos detalhados...............................................................
74
ANEXO F – Planilha referente a dados obtidos na pesquisa........................................
83
ANEXO G – Normas da revista....................................................................................
86
RESUMO
ALMEIDA, Patrícia Del Vigna – EFEITOS DE ANTIDEPRESSIVOS E
BENZODIAZEPÍNICOS SOBRE O FLUXO SALIVAR ESTIMULADO E A
COMPOSIÇÃO BIOQUÍMICA DA SALIVA. Orientadora: Prof
a
. Dr
a
. Luciana Reis de
Azevedo. Curitiba: PUCPR 2006, Mestrado em Odontologia, Área de Concentração em
Estomatologia.
Neste estudo avaliou-se o efeito de drogas psicotrópicas sobre o fluxo salivar estimulado
(FSE), concentração de proteínas totais, uréia e cálcio, atividade da α-amilase, pH e
capacidade de tamponamento salivar (CTS). Além disso, verificou-se a prevalência de
xerostomia em usuários de psicotrópicos e sua relação com baixo fluxo salivar e/ou
hipossalivação. Trinta e três indivíduos foram alocados em grupos: I (controle, n=17); II
(indivíduos em tratamento com psicotrópicos, n=16); III (indivíduos do grupo II, em
tratamento com inibidores seletivos da recaptação de serotonina, na dose inicial recomendada,
n=8). Saliva total foi obtida com estímulo mecânico e FSE pela sialometria. O pH salivar foi
determinado imediatamente após a coleta da saliva. A CTS foi obtida pela titulometria e a
composição salivar quantificada pelo método colorimétrico. O grupo II apresentou diminuição
estatisticamente significante (p=0,0203), de 33,85%, no FSE quando comparado ao grupo I.
Xerostomia foi observada em 37,50% e 50% dos indivíduos nos grupos II e III, os quais
apresentaram redução no FSE de 45,38% e 42,31%, respectivamente, quando comparados ao
grupo I. A composição bioquímica salivar, pH e CTS não foram afetados significativamente
pelo uso de psicotrópicos (p>0,05). A xerostomia induzida pelos psicotrópicos foi associada à
diminuição do FSE e não a alterações na composição bioquímica salivar. Mesmo com o uso
de medicações de última geração, houve queixa de boca seca com redução no fluxo salivar e,
portanto, cuidados odontológicos são indispensáveis, pois a xerostomia está associada a
vários problemas clínicos, dentre eles, o aumento da susceptibilidade a infecções bucais.
Palavras-Chave
Psicotrópicos; Saliva; Xerostomia; Hipossalivação.
ABSTRACT
ALMEIDA, Patrícia Del Vigna – THE EFFECTS OF ANTIDEPRESSANTS AND
BENZODIAZEPINES ON STIMULATED SALIVARY FLOW RATE AND
BIOCHEMISTRY COMPOSITION OF THE SALIVA. Guidance: Prof
a
. Dr
a
. Luciana
Reis de Azevedo. Curitiba: PUCPR 2006, Post-graduation student in Dentistry, Department of
Stomatology.
In this study the effect of psychotropics drugs on the stimulated salivary flow rate (SSFR),
total proteins, urea and calcium concentration, α-amylase activity, pH and saliva buffer
capacity (SBC) was evaluated. In addition, the prevalence of xerostomia in psychotropic drug
users and its relationship with a low salivary flow rate and/or hyposalivation was verified.
Thirty three subjects were divided into the following groups: I (control, n=17): II
(psychotropic drugs users, n=16); III (subjects of group II, using selective serotonin reuptake
inhibitors, at the recommended initial dose, n=8). Whole saliva was collected by mechanical
stimulation and the SSFR by sialometry. Saliva pH was determined immediately after saliva
collection. SBC was obtained by titrimetry and salivary composition was quantified by the
colorimetric method. Group II presented a statistically significant decrease (p=0.0203), of
33.85% in the SSFR, when compared with group I. Xerostomia was observed in 37.50% and
50% of subjects in groups II and III, which presented a reduction of 45.38% and 42.31%
respectively, in the SSFR, when compared with group I. The biochemical saliva composition,
pH and SBC were not significantly affected (p>0.05) by the use of psychotropics. The
xerostomia they induced was associated with the decrease in SSFR and not with alterations in
the biochemical salivary composition. Even when using the latest generation drugs, there
were complaints of dry mouth associated with a decrease in the saliva flow rate, therefore
dental care is indispensable, since xerostomia is related to several clinical problems, including
susceptibility to oral infections.
Keywords
Psychotropic drugs; Saliva; Xerostomia; Hyposalivation.
9
1. ARTIGO EM PORTUGUÊS
10
Página Título
EFEITOS DE ANTIDEPRESSIVOS E BENZODIAZEPÍNICOS SOBRE O
FLUXO SALIVAR ESTIMULADO E A COMPOSIÇÃO BIOQUÍMICA DA
SALIVA
11
Autores:
Patrícia Del Vigna de Almeida
Aluna de Mestrado em Odontologia, área de Concentração Estomatologia,
Pontifícia Universidade Católica do Paraná.
Rua Nicanor Rivas 100, casa 64, São Braz 82320-460, Curitiba – Paraná,
Brasil
E-mail: [email protected]
Ana Maria Trindade Grégio
Professora Titular (Farmacologia) do Curso de Odontologia, Pontifícia
Universidade Católica do Paraná.
Rua Imaculada Conceição 1155, Prado Velho 80215-901, Curitiba – Paraná –
Brasil
E-mail: [email protected]
João Armando Brancher
Professor Assistente (Bioquímica) do Curso de Odontologia, Pontifícia
Universidade Católica do Paraná.
Rua Imaculada Conceição 1155, Prado Velho 80215-901, Curitiba – Paraná –
Brasil
E-mail: [email protected]
12
Sérgio Aparecido Ignácio
Professor Titular (Bioestatística) do Curso de Odontologia, Pontifícia
Universidade Católica do Paraná.
Rua Imaculada Conceição 1155, Prado Velho 80215-901, Curitiba – Paraná –
Brasil
E-mail: [email protected]
Luciana Reis de Azevedo
*
Professora Adjunta (Estomatologia) do Curso de Odontologia, Pontifícia
Universidade Católica do Paraná.
Rua Imaculada Conceição 1155, Prado Velho 80215-901
Curitiba – Paraná – Brasil Telefone: 55 41 3343-0413/3271-2537
E-mail: [email protected]
Autor correspondente. Telefone: 55 41 3343-0413/3271-2537; e-mail:
[email protected] (Luciana Reis de Azevedo).
13
Resumo
Neste estudo avaliou-se o efeito de drogas psicotrópicas sobre o fluxo salivar
estimulado (FSE), concentração de proteínas totais, uréia e cálcio, atividade da α-
amilase, pH e capacidade de tamponamento salivar (CTS). Além disso, verificou-se a
prevalência de xerostomia em usuários de psicotrópicos e sua relação com baixo fluxo
salivar e/ou hipossalivação. Trinta e três indivíduos foram alocados em grupos: I
(controle, n=17); II (indivíduos em tratamento com psicotrópicos, n=16); III (indivíduos
do grupo II, em tratamento com inibidores seletivos da recaptação de serotonina, na
dose inicial recomendada, n=8). Saliva total foi obtida com estímulo mecânico e FSE
pela sialometria. O pH salivar foi determinado imediatamente após a coleta da saliva. A
CTS foi obtida pela titulometria e a composição salivar quantificada pelo método
colorimétrico. O grupo II apresentou diminuição estatisticamente significante
(p=0,0203), de 33,85%, no FSE quando comparado ao grupo I. Xerostomia foi
observada em 37,50% e 50% dos indivíduos nos grupos II e III, os quais apresentaram
redução no FSE de 45,38% e 42,31%, respectivamente, quando comparados ao grupo I.
A composição bioquímica salivar, pH e CTS não foram afetados significativamente
pelo uso de psicotrópicos (p>0,05). A xerostomia induzida pelos psicotrópicos foi
associada à diminuição do FSE e não a alterações na composição bioquímica salivar.
Mesmo com o uso de medicações de última geração, houve queixa de boca seca com
redução no fluxo salivar e, portanto, cuidados odontológicos são indispensáveis, pois a
xerostomia está associada a vários problemas clínicos, dentre eles, o aumento da
susceptibilidade a infecções bucais.
Palavras-Chave
Psicotrópicos; Saliva; Xerostomia; Hipossalivação.
14
Introdução
A saliva é indispensável para a manutenção da saúde da boca. Ela lubrifica a
mucosa bucal, promove a remineralização dos dentes e protege a boca contra infecções
causadas por microrganismos patogênicos.
1-4
Mesmo sendo o principal fluido protetor
dos tecidos bucais, sua verdadeira importância para o bem estar do indivíduo,
geralmente, é percebida quando o fluxo salivar está diminuído.
5
O controle fisiológico da secreção salivar é regulado pelo sistema nervoso
autônomo, por meio de receptores presentes nas glândulas salivares. A estimulação
parassimpática, por meio das ações da acetilcolina sobre os receptores muscarínicos M3
(transmissão colinérgica), aumenta o volume de saliva secretada. A estimulação
simpática, por meio das ações da noradrenalina sobre os receptores α e β (transmissão
noradrenérgica), controla principalmente o conteúdo de proteínas na saliva.
6-8
Um grande número de fármacos (antidepressivos e ansiolíticos) usados
comumente para o tratamento de doenças psiquiátricas e outras condições médicas, tais
como enxaqueca e artrite reumatóide, tem efeitos colaterais de boca seca (xerostomia),
diminuição do fluxo salivar e/ou alteração na composição da saliva.
9-14
As diversas classes de antidepressivos possuem ações anticolinérgicas de
diferentes intensidades.
Eles bloqueiam os efeitos da acetilcolina sobre os receptores
muscarínicos M3, resultando em diminuição da secreção salivar. Assim, predomina a
estimulação simpática que leva à produção de saliva mais viscosa e pouco
abundante.
2,6,8,15
O fluxo salivar estimulado é considerado baixo para valores entre 0,7 a
1mL/min, enquanto a hipossalivação caracteriza-se por produção de saliva menor que
0,7mL/min.
16
15
O bloqueio dos receptores α-adrenérgicos também pode causar redução do fluxo
salivar e alteração na composição da saliva.
6
Como os antidepressivos agem no sistema
nervoso central (SNC), por exemplo, por meio dos receptores serotoninérgicos (5HT),
podem também causar alterações neste fluido por meio de ações indiretas sobre as
glândulas salivares.
6,10
Os benzodiazepínicos (BZDs) diminuem a secreção de saliva por
meio dos receptores para BZDs, presentes nas glândulas salivares, e também por ações
indiretas sobre estas glândulas pelos receptores para BZDs centrais.
6,11,13
A sensação subjetiva de boca seca, também conhecida como xerostomia, resulta
de redução no fluxo salivar, entretanto pode ocorrer mesmo na presença de fluxo salivar
normal.
17-20
A diminuição na secreção de mucinas salivares pode ser mais importante
que a quantidade de saliva secretada na indução da xerostomia.
21
Os antidepressivos, principalmente os tricíclicos (ADTs), alteram a concentração
de componentes salivares, tais como: proteínas totais, α-amilase, glicoproteínas, cálcio e
potássio.
9,22-24
Na presença de xerostomia vários problemas clínicos surgem, dentre eles:
ressecamento da mucosa bucal; dificuldade na deglutição e na fala; alta susceptibilidade
a infecções bucais, principalmente candidose e cáries dentais; gengivite e mucosite.
20,25
O mecanismo exato pelo qual os psicotrópicos causam hipossalivação,
xerostomia ou alteração na composição salivar ainda não está totalmente esclarecido,
pois existem muitos outros tipos de receptores para substâncias endógenas nas glândulas
salivares que mediam a secreção da saliva, tais como receptores para a substância P e
para o peptídeo intestinal vasoativo.
7,26
A terapêutica medicamentosa para o tratamento das doenças psiquiátricas tem
evoluído consideravelmente nas últimas décadas. Entretanto, nenhuma medicação
16
psicotrópica, mesmo de última geração, é isenta de efeitos colaterais. A maioria dos
antidepressivos da classe dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs –
fluoxetina, paroxetina, sertralina e citalopram) causa queda no fluxo salivar e alteração
em sua composição.
14
Neste estudo avaliou-se o efeito de fármacos psicotrópicos sobre o fluxo salivar
total estimulado, sobre a concentração de alguns componentes salivares (proteínas
totais, uréia e cálcio) e atividade da α-amilase, assim como, sobre o pH e capacidade de
tamponamento salivar. Além disso, verificou-se a prevalência de xerostomia em
usuários de psicotrópicos e a relação entre baixo fluxo salivar e/ou hipossalivação e
sensação subjetiva de boca seca.
Materiais e métodos
Esta pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) da
Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUCPR) e consistiu de um estudo
epidemiológico caso-controle.
27
Amostra
A população desta investigação envolveu pacientes em atendimento na clínica
Odontológica, funcionários e alunos da PUCPR.
Os critérios de exclusão da amostra foram: presença de condições sistêmicas que
pudessem influenciar a fisiologia das glândulas salivares, tais como: síndrome de
Sjögren, obesidade, caquexia, diabetes mellitus; indivíduos com história de radioterapia
na região de cabeça e pescoço e/ou história de tratamento quimioterápico nos últimos
três meses; fumantes ou usuários de drogas ilícitas, etilistas e portadores de cegueira
total.
17
Após explicação completa e pormenorizada sobre a natureza da pesquisa, seus
objetivos, métodos, benefícios previstos e incômodo que a metodologia pudesse
acarretar, o indivíduo da pesquisa assinou o termo de consentimento livre e esclarecido,
autorizando a participação voluntária na pesquisa.
A amostra consistiu de 33 indivíduos, de ambos os sexos, que foram divididos
em grupos: grupo I (controle, n=17) – indivíduos saudáveis, sem queixa de boca seca,
que não faziam uso de qualquer tipo de medicação de uso contínuo, exceto
anticoncepcional; grupo II (experimental, n=16) – indivíduos que faziam uso de
medicação antidepressiva da classe dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina
(ISRSs), associados ou não a benzodiazepínicos (BZDs), há pelo menos um mês, para o
tratamento da depressão e/ou síndrome do pânico. Não participaram aqueles com
qualquer outra terapia medicamentosa, exceto anticoncepcional.
9,22,28
No intuito de saber a ação isolada dos ISRSs sobre a quantidade e qualidade do
fluxo salivar, outro grupo experimental (grupo III, n=8) foi formado a partir do grupo II,
com a inclusão, apenas, dos indivíduos que faziam uso exclusivo de ISRSs, na dose
terapêutica diária inicial recomendada (fluoxetina 20mg, paroxetina 20mg, sertralina
50mg).
29
Os medicamentos usados pelos indivíduos dos grupos experimentais estão
listados na Tabela 1.
Foi realizada anamnese de todos os indivíduos de acordo com a ficha clínica
proposta. A queixa de boca seca foi anotada. Para os indivíduos em tratamento com
drogas psicotrópicas, os dados referentes à medicação, bem como início do tratamento e
posologia, foram registrados.
18
Coleta de saliva
As amostras de saliva total foram obtidas por meio de estímulo mecânico,
empregando um pedaço de látex para garrote esterilizado, de tamanho padronizado
(1,5cm), com um fio dental amarrado para impedir a deglutição ou aspiração do mesmo.
Os indivíduos foram orientados a mastigar continuamente o pedaço de látex durante 11
minutos. Toda a saliva produzida durante o primeiro minuto de estimulação foi
desprezada.
30
Durante os 10 minutos subseqüentes
23
, os indivíduos expeliram a saliva
no interior de um pote coletor universal esterilizado previamente etiquetado e pesado.
Os potes contendo as amostras foram acondicionados em recipiente de isopor com gelo
e encaminhados ao laboratório de Bioquímica da PUCPR, onde as amostras foram
processadas no mesmo dia da coleta.
Os requisitos para coleta padronizada de saliva total foram: não comer, beber
(exceto água), realizar exercícios físicos e/ou sofrer grande estresse físico ou mental até
1 hora antes da coleta; as amostras de saliva foram coletadas entre 9:00 e 11:30 da
manhã; o indivíduo foi orientado a sentar em posição relaxada em cadeira comum; as
amostras com sangue visível foram descartadas.
31
Procedimentos laboratoriais
Sialometria
O fluxo salivar estimulado (FSE) foi obtido por meio do método gravimétrico. A
massa do frasco coletor universal após a coleta de saliva foi diminuída da massa deste
mesmo pote antes da coleta. Visto que cada 1g de massa equivale a 1mL de saliva
32
, a
diferença da massa do pote coletor antes e após a coleta, dividida pelo tempo de 10
minutos forneceu o FSE, expresso em mL/min. Para medir a massa dos potes coletores
19
antes e após a coleta, foi utilizada uma balança analítica - Marte
®
, modelo AL 500 (SP –
Brasil).
Índice de fluxo salivar (IFS)
Para classificação do FSE e para viabilizar a análise estatística e comparação
entre grupos, foi utilizado o critério de Tenovuo e Lagerlöf
16
, ao qual foram atribuídos
os seguintes escores numéricos (IFS): 1 - hipossalivação: <0,7mL/min; 2 - baixo fluxo
salivar: 0,7-1mL/min; e 3 - fluxo salivar normal: 1-3mL/min.
Análise sialoquímica
Foram avaliadas as concentrações de proteínas totais, uréia e cálcio salivares,
além da atividade da α-amilase, capacidade de tamponamento e pH da saliva.
O pH salivar (pH) foi determinado com o uso do pHmetro de bolso da QUIMIS
®
Q400BD (com eletrodo direto) (Diadema/SP) imediatamente após a coleta da saliva.
33
Antes de submeter as amostras de saliva às provas bioquímicas, as mesmas
foram centrifugadas durante 10 minutos a uma velocidade de 3.000 rpm. Este
procedimento visou separar as partículas contaminantes da saliva, tais como células
epiteliais descamadas, bactérias, células sangüíneas e também qualquer resíduo
alimentar.
34
A capacidade de tamponamento salivar (CTS) foi determinada por meio da
titulometria segundo uma modificação da técnica descrita por Aranha.
35
Foi medido o
volume de ácido láctico 0,1N necessário para baixar o pH salivar até o pH crítico (5,5).
Uma amostra de 2,5mL da saliva centrifugada foi colocada em um Becker ao qual se
acrescentou lentamente, com auxílio de uma bureta, ácido láctico 0,1N. A solução
salivar foi continuamente agitada e, a cada gota de ácido acrescentada, o pH foi lido por
meio do pHmetro.
20
O método colorimétrico foi utilizado para a quantificação de proteínas totais
(g/dL – Kit para Proteínas Totais – Biureto – KATAL
®
/MG, Brasil) e cálcio (mg/dL –
Kit para Cálcio – Cresolftaleína complexona – KATAL
®
/MG, Brasil). O método
enzimático colorimétrico foi utilizado para quantificar a uréia (mg/dL – Kit para Uréia
enzimática – Urease, Berthelot – KATAL
®
/MG, Brasil). A atividade da α-amilase (U/L
– Kit para α-Amilase (Gal-G2 CNP) KATAL
®
/MG, Brasil) foi determinada pelo
método cinético colorimétrico.
A leitura das absorbâncias ocorreu por meio do espectrofotômetro
ThermoSpectronic Unicam
®
, modelo Genesys 10 uV (NY/USA). Os testes bioquímicos
foram realizados em triplicata para cada amostra de saliva.
Todos os procedimentos descritos foram conduzidos por um único operador.
Análise estatística
Com os testes de Shapiro-Wilk e Levene testaram-se a normalidade e a
homogeneidade de variâncias das variáveis estudadas, respectivamente. Com ANOVA
foi verificado se havia diferença entre as médias de cada variável entre os grupos. Com
o teste de Comparações Múltiplas de Tukey HSD detectou-se entre quais grupos ocorria
diferença. Os testes do Qui-quadrado (χ2), U de Mann-Whitney e Kruskal-Wallis
verificaram se havia dependência entre as variáveis sexo, queixa e grupos; queixa e IFS,
e IFS e grupos, respectivamente. Todos os testes estatísticos foram realizados com nível
de significância de 5% (p<0,05).
Resultados
A amostra consistiu de indivíduos com idades variando de 18 a 65 anos, com
média de idade de 32,24 anos. Os indivíduos foram alocados em grupos: I (controle,
n=17), sendo 2 indivíduos do sexo masculino e 15 do feminino, com média de idade de
21
30,41 anos (19 a 55 anos); II (experimental, n=16), sendo 2 indivíduos do sexo
masculino e 14 do feminino, com média de idade de 33,69 anos (18 a 65 anos); III
(experimental, n=8), sendo 1 do sexo masculino e 7 do feminino, com média de idade
de 33,25 anos (18 a 62 anos).
Não houve diferença estatisticamente significante entre as médias das idades e
os grupos (p=0,8312) e não houve dependência entre sexo e grupos (p=0,9975).
Houve distribuição normal das seguintes variáveis: FSE, CTS, pH, α-amilase,
proteínas (nos grupos I e III), cálcio e uréia (p>0,05). Não houve distribuição normal
para idade e proteínas no grupo II (p<0,05).
Houve homogeneidade de variâncias para todas as variáveis contínuas dos
grupos I, II e III (p>0,05).
A Tabela 2 mostra as médias e desvios padrão das variáveis estudadas de acordo
com os grupos.
Houve diferença estatisticamente significante (p=0,0181) entre as médias da
variável FSE em função dos grupos. O grupo II apresentou diminuição estatisticamente
significante (p=0,0203), de 33,85%, no FSE quando comparado ao grupo I. Não houve
diferença estatisticamente significante (p>0,05) entre as médias da variável FSE entre
os grupos I e III (Tabela 2).
A CTS, o pH e os quatro componentes bioquímicos salivares estudados (α-
amilase, proteínas, cálcio e uréia) não apresentaram diferença estatisticamente
significante entre os grupos (p>0,05 – Tabela 2).
A Tabela 3 mostra FSE e IFS de todos os indivíduos dos grupos I, II e III e
queixa de xerostomia dos grupos II e III.
22
No grupo controle, 12 indivíduos (70,59%) apresentaram FSE maior que
1mL/min (IFS=3). No grupo II, 11 indivíduos (68,75%) tiveram FSE menor que
1mL/min (IFS 1 ou 2). Destes, 5 (45,45%) apresentaram FSE menor que 0,7mL/min
(IFS=1). Dos 8 indivíduos do grupo III, 5 (62,50%) apresentaram FSE menor que
1mL/min (IFS 1 ou 2). Destes, 1 (20%) apresentou FSE abaixo de 0,7mL/min (IFS=1)
(Tabela 3). Não houve dependência estatisticamente significante entre a variável IFS e
grupos (p=0,1294).
Dos 16 indivíduos do grupo II, 6 (37,50%) apresentaram xerostomia. Dos 8
indivíduos do grupo III, 4 (50%) relataram este sintoma (Tabela 3). Houve dependência
estatisticamente significante entre queixa de boca seca e grupos (p=0,0013).
A média do FSE dos indivíduos do grupo II, com queixa de boca seca, foi de
0,71mL/min (IFS=2). Quando comparada a do grupo controle (FSE=1,30mL/min;
IFS=3), o FSE dos indivíduos com xerostomia no grupo II reduziu 45,38%. O FSE
médio dos indivíduos do grupo III, com xerostomia, foi de 0,75mL/min (IFS=2).
Quando comparado ao do grupo controle (FSE=1,30mL/min), o FSE dos indivíduos
com queixa de boca seca no grupo III reduziu 42,31%. Houve dependência
estatisticamente significante entre as variáveis IFS e queixa de boca seca (p=0,0363).
Discussão
A função das glândulas salivares é regulada pelo sistema nervoso autônomo,
porém vários medicamentos podem modular o efeito da estimulação nervosa.
22
Qualquer droga capaz de bloquear os receptores das membranas acinares ou que altere
as vias de transporte de íons pode afetar adversamente a qualidade e a quantidade da
secreção salivar. Estas medicações incluem antidepressivos, sedativos e
tranqüilizantes.
20
23
Os efeitos colaterais anticolinérgicos persistem durante longos períodos de
tratamento com as diferentes classes de antidepressivos. Estes efeitos são de diferentes
intensidades e não são totalmente alcançados até que a droga atinja padrões estáveis de
concentração no plasma.
22,24,36
No intuito de compor uma amostra de indivíduos com
concentrações estáveis das medicações psicotrópicas no plasma sangüíneo, foram
selecionados apenas aqueles em tratamento há pelo menos um mês. A média do tempo
de uso dos antidepressivos nesta investigação foi de 10 meses.
Neste estudo, os indivíduos que fizeram uso de psicotrópicos (grupo II)
apresentaram diminuição significante no FSE quando comparados aos indivíduos do
grupo controle (grupo I) (Tabela 2). Hunter e Wilson
36
compararam os efeitos de ADTs
e ISRSs sobre a saliva estimulada da parótida. Verificaram que ambos causaram
redução no FSE, sendo o efeito dos ADTs mais pronunciado do que o dos ISRSs. Estes
apresentam ação anticolinérgica mais leve quando comparados aos ADTs, os quais
bloqueiam os receptores colinérgicos muscarínicos, sendo considerados os
antidepressivos mais comumente relacionados à hipossalivação e à xerostomia.
37
Dos pacientes que fazem uso de medicações antidepressivas, 30% a 60% relatam
a xerostomia como importante efeito colateral.
3
Para os usuários de ISRSs a ocorrência
deste sintoma varia de 15% a 35%.
36,38,39
Os ADTs podem causar sensação de boca seca
em 70% a 85% dos pacientes.
15,40
No presente estudo, 37,50% dos indivíduos que
fizeram uso de medicações psicotrópicas (grupo II) e 50% dos indivíduos que fizeram
uso exclusivo de ISRSs (grupo III) apresentaram este sintoma – uma taxa maior para os
ISRSs, com relação aos estudos anteriormente citados, contudo menor que a taxa
encontrada para os ADTs. É importante ressaltar que os diferentes métodos de coleta de
informações, tais como, escala visual analógica, questionários respondidos
24
individualmente ou aplicados pelo pesquisador e relatos espontâneos, podem influenciar
a queixa de boca seca.
18,41
Devido à esperada ausência de atividade anticolinérgica dos ISRSs, acreditava-
se que a diminuição do fluxo salivar e xerostomia não ocorressem.
36
Entretanto,
especula-se que a presença deste quadro clínico possa ser conseqüência indireta da ação
destes fármacos no SNC, por meio de mecanismos difíceis de identificar
6
, e
provavelmente, por meio da ação da serotonina nos receptores 5HT presentes na
microcirculação periférica.
42
Segundo Schubert e Izutsu
43
, as medicações podem afetar
o fluxo salivar e sua composição por meio de alterações no fluxo sangüíneo das
glândulas salivares.
Neste estudo, tanto os indivíduos que fizeram uso de medicação psicotrópica
(grupo II) como aqueles que fizeram uso exclusivo de ISRSs (grupo III) e que tinham
xerostomia, apresentaram redução de mais de 40% no FSE quando comparados ao
grupo controle (grupo I). Este achado sugere que a xerostomia é causada principalmente
pela redução na secreção de saliva. Outro estudo
36
também mostrou redução
significativa do FSE (32%) nos pacientes que fizeram uso de ISRSs e se queixavam de
boca seca. No entanto, este efeito foi menos pronunciado quando comparado aos efeitos
dos ADTs, os quais causaram redução de cerca de 60% no FSE dos pacientes com
xerostomia.
36
Entretanto, para Anttila et al.
21
, a diminuição na secreção de mucinas
salivares pode ser mais importante que a quantidade de saliva secretada na indução da
xerostomia.
A sensação subjetiva de boca seca pode ocorrer mesmo na presença de fluxo
salivar normal, ou seja, não necessariamente está associada à diminuição na quantidade
de saliva.
18,44
O presente estudo mostrou que alguns indivíduos com baixo fluxo salivar
25
ou hipossalivação não se queixaram de boca seca. Por outro lado, um indivíduo com
fluxo salivar normal (VFSE=1,04mL/min) apresentou este sintoma (Tabela 3), o que
vem ao encontro dos achados de Bergdahl e Bergdahl.
1
Segundo estes autores, a
ausência de xerostomia em alguns indivíduos com hipossalivação pode ser explicada
por uma negação dos sintomas, não apenas com relação à secura bucal subjetiva, mas
também por uma negação de sintomas afetivos como estresse e ansiedade. Fatores como
tipo de saliva (repouso ou estimulada), procedimentos e tempo de coleta, composição e
fonte (glândulas salivares maiores ou menores), variações fisiológicas e susceptibilidade
individuais podem contribuir para o relato de boca seca e sua relação com
hipossalivação.
36,44,45
Além disso, os denominados valores normais para o fluxo salivar
estimulado e não-estimulado exibem uma grande variação biológica. Logo, o fluxo
salivar individual deveria ser monitorado regularmente e não determinado como
“normal” ou “anormal” baseando-se apenas em uma medição.
25
Há evidências de que a prevalência de xerostomia está correlacionada ao número
de fármacos tomados diariamente.
46
Neste estudo, 3 (18,75%) indivíduos do grupo II
faziam uso de antidepressivo associado ao BZD (Tabela 1). Tanto nesta pesquisa como
na de Grégio et al.
47
, que testou a associação de Diazepam
®
e Tryptanol
®
, não foram
observados os efeitos isolados dos medicamentos e pode ter ocorrido um sinergismo
farmacológico, pois tanto os antidepressivos como os BZDs podem causar redução do
fluxo salivar e/ou xerostomia.
7,13
Além disso, os resultados desta investigação
mostraram que os indivíduos que faziam associação destes psicotrópicos apresentaram
os mais baixos valores do FSE, caracterizando hipossalivação (Tabela 1 e 3). Esta
associação também pode ter sido responsável pelo FSE médio mais baixo, dos
indivíduos que fizeram uso de psicotrópicos (grupo II - 0,86mL/min), quando
26
comparado com o fluxo médio dos indivíduos que fizeram uso exclusivo de ISRSs
(grupo III - 0,92mL/min) (Tabela 2). Por outro lado, foi verificado que o uso de até
quatro medicações xerostômicas diferentes não resultou em redução adicional
significativa do FSE.
33
A concentração de proteínas totais, uréia e cálcio salivares, assim como,
atividade da α-amilase, pH e CTS, não foi afetada significativamente pelo uso das
drogas psicotrópicas. O fato de não terem ocorrido alterações bioquímicas salivares,
principalmente nos indivíduos que fizeram uso exclusivo dos ISRSs, pode sugerir uma
seletividade de ação desta classe de antidepressivos, quando comparados aos ADTs
(medicações não-seletivas). Estes últimos estão associados a aumentos significantes nas
concentrações de proteínas totais, glicoproteínas e na atividade da α-amilase
9,22-24
, assim
como de cálcio e potássio.
22,23
A concentração de proteínas totais e atividade da α-amilase na saliva estimulada
por pilocarpina, após tratamento crônico com fluoxetina, não foram afetadas
3
. É
possível que a ação da pilocarpina tenha aumentado o volume de água na saliva, pois ela
é secretagoga, e efeitos sutis das drogas nos conteúdos salivares podem não ter sido
evidentes.
3
Foi constatado que o zimelidine (ISRS), após longo período de uso, causou
aumento na atividade da α-amilase e no conteúdo de proteínas totais, sugerindo um
efeito simpatomimético da droga, colocando em dúvida a seletividade desta
medicação.
24
Entretanto, 14 a 18 horas após a última ingestão deste fármaco, houve
diminuição na concentração de alguns componentes orgânicos.
22
Níveis aumentados de cálcio após tratamento prolongado com fluoxetina foram
observados na saliva estimulada por pilocarpina
3
, contrariando os achados deste estudo.
Entretanto, este sialogogo provoca aumento nos níveis de cálcio.
16
27
O zimelidine (200mg) aumentou a capacidade tampão da saliva estimulada por
ácido cítrico
9
, entretanto, os resultados do presente estudo não mostraram diferença de
valores na CTS.
Os efeitos dos antidepressivos nas secreções glandulares são muito complexos,
uma vez que atuam em vários níveis, tais como no cérebro, nas sinapses colinérgicas
proximais e na fenda do nervo efetor.
23
Além disso, duração do tratamento, diferenças
nas taxas de absorção e excreção, diferenças no modo de ação, concentração plasmática,
dose de cada fármaco e possibilidade de formação de metabólitos biológicos ativos
complicam o entendimento farmacodinâmico das diferentes drogas, dificultando a
determinação dos efeitos exatos sobre as glândulas salivares.
9,23,36
Há uma grande variação dos efeitos das medicações antidepressivas sobre o
fluxo salivar e sua composição em pesquisas clínicas e pré-clínicas.
3
Alguns fatores que
podem explicar estas variações são: implicações farmacocinéticas e farmacodinâmicas;
estudos com pacientes versus voluntários versus animais; dose única versus
administração contínua; meia vida plasmática versus duração do estudo;
biodisponibilidade das preparações comerciais versus dos fármacos manipulados.
28
O estudo de pacientes psiquiátricos que fazem uso de antidepressivos por longo
período é mais adequado do que de voluntários sadios aos quais são administradas doses
únicas de medicação. Isto acontece porque não é possível transpor totalmente seus
resultados para a prática clínica, uma vez que os antidepressivos são sempre
administrados de forma crônica. Vale especular que a recuperação do paciente pode
interferir nas alterações salivares observadas no início do tratamento e que os processos
psicológicos por si só podem afetar o fluxo salivar e/ou causar sensação subjetiva de
boca seca.
1,15,28
28
A coleta da saliva estimulada fornece informações a respeito da capacidade
secretória das glândulas salivares. A composição salivar da parótida humana pode ser
influenciada pela natureza do estímulo gustatório. O estímulo ácido pode interferir na
capacidade tampão e pode causar a precipitação de certas proteínas salivares
30,48
e de
cálcio. Este trabalho utilizou a estimulação mecânica e a principal vantagem dela é que
os estímulos usados são inertes e, portanto, não adicionam nada à saliva.
30
Os resultados da presente pesquisa indicam que as medicações psicotrópicas
estudadas não têm um efeito tão deletério sobre a secreção salivar quando comparadas
com dados obtidos da literatura com relação aos efeitos dos ADTs na saliva, sendo
preferíveis, sempre que possível, em relação à saúde bucal, ao conforto do paciente e a
continuidade do tratamento. Entretanto, mesmo com o uso destas medicações
consideradas de última geração, um número considerável de indivíduos tem queixa de
boca seca associada à redução do fluxo salivar estimulado e, portanto, cuidados
odontológicos são indispensáveis. Na presença de xerostomia, vários problemas clínicos
surgem, dentre eles: ressecamento da mucosa bucal; dificuldade na deglutição e na fala;
alta susceptibilidade a infecções bucais, principalmente candidose e cáries dentais;
gengivite e mucosite.
20,25
Não há trabalhos suficientes a respeito dos efeitos dos ISRSs sobre a
composição e o fluxo salivar em tratamentos de curto e longo prazo. Além disso, a
metodologia destes poucos estudos varia grandemente. Assim, torna-se difícil a
comparação entre pesquisas e mantém-se aberta uma área para futuras investigações no
campo dos efeitos colaterais bucais dos antidepressivos de última geração.
29
Agradecimentos
Os autores agradecem aos psiquiatras Gustavo Malheiros Bastos, Maristela da Costa
Sousa e Silvandro de Jesus Jorge, ao médico Edelsio Rivelino Alves Julio, aos
cirurgiões-dentistas Flávio Alves Ribeiro e Maria de Fátima Scarpim, ao Prof. Alaércio
Aparecido de Oliveira e à Cleide Mariano de Brito Zeglan, pela inestimável colaboração
nesta pesquisa.
30
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36
Tabela 1: Drogas psicotrópicas utilizados pelos indivíduos dos grupos II e III.
Grupo II Drogas psicotrópicas Dose dos Antidepressivos ISRSs
1
*
Fluoxetina 20mg
2
*
Fluoxetina 20mg
3 Sertralina 75mg
4 Fluoxetina + clonazepam (BZD) 10mg
5
*
Sertralina 50mg
6 Fluoxetina + clonazepam (BZD) 20mg
7
*
Paroxetina 20mg
8 Sertralina 75mg
9 Paroxetina 40mg
10
*
Paroxetina 20mg
11 Citalopram + lorazepam (BZD) 10mg
12
*
Fluoxetina 20mg
13 Fluoxetina 30mg
14
*
Fluoxetina 20mg
15
*
Fluoxetina 20mg
16 Sertralina 75mg
Fonte: dados da pesquisa.
*Indivíduos do grupo III.
ISRSs - inibidores seletivos da recaptação de serotonina.
BZD - benzodiazepínico.
37
Tabela 2: Valores médios e desvios padrão das variáveis estudadas nos grupos I, II
e III.
DP DP DP
FSE
**
1,30 0,55
**
0,86 0,35 0,92 0,31
*
0,0181
CTS 3,54 1,13 3,12 1,04 2,98 0,83 0,3588
pH 7,39 0,17 7,30 0,29 7,31 0,19 0,5309
α
-amilase
362,58 105,66 357,01 96,99 354,42 101,76 0,9786
Proteínas 0,18 0,07 0,19 0,11 0,14 0,07 0,5380
Cálcio 2,76 1,36 2,88 0,89 3,03 1,18 0,8581
Uréia
20,85 9,07 22,03 7,17 20,99 6,25 0,9032
CTS - capacidade de tamponamento salivar.
**Diferença estatisticamente significante (p=0,0203) entre os grupos I e II.
p
*Diferença estatisticamente significante entre os grupos I, II e III.
Grupo I Grupo II
Fonte: dados da pesquisa.
Grupo III
FSE - fluxo salivar estimulado.
X
X
X
38
Tabela 3: Fluxo salivar estimulado (FSE) e índice de fluxo salivar (IFS) de todos os
indivíduos dos grupos I, II e III, e queixa de xerostomia dos indivíduos dos grupos
II e III.
Grupos
Indivíduos FSE IFS FSE IFS Xerostomia
1 1,77 3 0,77
*
2 não
2 1,95 3
0,72
*
2 sim
3 0,59 1 1,09 3 não
4 0,40 1 0,54 1 sim
5 0,81 2
1,49
*
3 não
6 1,25 3 0,48 1 não
7 1,75 3
1,08
*
3 não
8 2,24 3 1,65 3 não
9 1,17 3 0,73 2 sim
10 1,09 3
0,79
*
2 sim
11 1,30 3 0,58 1 não
12 1,76 3
0,96
*
2 não
13 0,69 1 0,99 2 não
14 1,13 3
0,46
*
1 sim
15 0,89 2
1,04
*
3 sim
16 2,15 3 0,44 1 não
17 1,15 3
II
Fonte: dados da pesquisa.
*Indivíduos do grupo III.
I
39
2. ARTIGO EM INGLÊS
40
Title page
THE EFFECTS OF ANTIDEPRESSANTS AND BENZODIAZEPINES ON
STIMULATED SALIVARY FLOW RATE AND BIOCHEMISTRY
COMPOSITION OF THE SALIVA
41
Authors
Patrícia Del Vigna de Almeida
Post-Graduation Student, Department of Stomatology, School of Dentistry,
Pontifícia Universidade Católica do Paraná.
Rua Nicanor Rivas 100, casa 64, São Braz 82320-460, Curitiba – Paraná,
Brazil
E-mail address: [email protected]
Ana Maria Trindade Grégio
Associate Professor and Chairman, Department of Pharmacology, School of
Dentistry, Pontifícia Universidade Católica do Paraná.
Rua Imaculada Conceição 1155, Prado Velho 80215-901, Curitiba – Paraná –
Brazil
E-mail address: [email protected]
João Armando Brancher
Assistant Professor, Department of Biochemistry, School of Dentistry, Pontifícia
Universidade Católica do Paraná.
Rua Imaculada Conceição 1155, Prado Velho 80215-901, Curitiba – Paraná –
Brazil
E-mail address: [email protected]
42
Sérgio Aparecido Ignácio
Associate Professor and Chairman, Department of Statistics, School of
Dentistry, Pontifícia Universidade Católica do Paraná.
Rua Imaculada Conceição 1155, Prado Velho 80215-901, Curitiba – Paraná –
Brazil
E-mail address: [email protected]
Luciana Reis de Azevedo
*
Associate Professor, Department of Stomatology, School of Dentistry, Pontifícia
Universidade Católica do Paraná.
Rua Imaculada Conceição 1155, Prado Velho 80215-901
Curitiba – Paraná – Brazil Telephone: 55 41 3343-0413/3271-2537
E-mail address: [email protected]
*Corresponding author. Telephone: 55 41 3343-0413/3271-2537; e-mail
address: [email protected] (Luciana Reis de Azevedo).
43
Abstract
In this study the effect of psychotropics drugs on the stimulated salivary flow rate
(SSFR), total proteins, urea and calcium concentration, α-amylase activity, pH and
saliva buffer capacity (SBC) was evaluated. In addition, the prevalence of xerostomia in
psychotropic drug users and its relationship with a low salivary flow rate and/or
hyposalivation was verified. Thirty three subjects were divided into the following
groups: I (control, n=17): II (psychotropic drugs users, n=16); III (subjects of group II,
using selective serotonin reuptake inhibitors, at the recommended initial dose, n=8).
Whole saliva was collected by mechanical stimulation and the SSFR by sialometry.
Saliva pH was determined immediately after saliva collection. SBC was obtained by
titrimetry and salivary composition was quantified by the colorimetric method. Group II
presented a statistically significant decrease (p=0.0203), of 33.85% in the SSFR, when
compared with group I. Xerostomia was observed in 37.50% and 50% of subjects in
groups II and III, which presented a reduction of 45.38% and 42.31% respectively, in
the SSFR, when compared with group I. The biochemical saliva composition, pH and
SBC were not significantly affected (p>0.05) by the use of psychotropics. The
xerostomia they induced was associated with the decrease in SSFR and not with
alterations in the biochemical salivary composition. Even when using the latest
generation drugs, there were complaints of dry mouth associated with a decrease in the
saliva flow rate, therefore dental care is indispensable, since xerostomia is related to
several clinical problems, including susceptibility to oral infections.
Keywords
Psychotropic drugs; Saliva; Xerostomia; Hyposalivation.
44
Introduction
Saliva is indispensable for maintaining oral health. It lubricates the oral mucosa,
promotes remineralization of the teeth and protects the mouth against infections caused
by pathogenic microorganisms.
1-4
Although it is the main oral tissue protective fluid, its
chief importance to the individual’s welfare is generally perceived only when the
salivary flow rate decreases.
5
Physiologic control of salivary secretion is regulated by the autonomic nervous
system, by means of receptors present in the salivary glands. Parasympathetic
stimulation, by means of acetylcholine actions on the muscarinic M3 receptors
(cholinergic transmission), increases the amount of secreted saliva. Sympathetic
stimulation by means of noradrenaline actions on the α and β receptors (noradrenergic
transmission), controls mainly the content of the salivary proteins.
6-8
A large number of commonly used medications (antidepressants and anxiolytics)
for the treatment of psychiatric disorders and other medical conditions, such as
rheumatic disease and migraine, have the side effects of dry mouth (xerostomia),
decreased salivary flow rate and/or altered saliva composition.
9-14
The different classes of antidepressants present anticholinergics effects in a
variety of degrees. They block the effects of acetylcholine on the muscarinic M3
receptors, resulting in a decreased salivary flow rate.
Therefore, sympathetic stimulation
predominates, which leads to more viscous and less copious saliva production .
2,6,8,15
The stimulated salivary flow rate is considered low at values between 0.7 to 1mL/min,
while hyposalivation is characterized by saliva production of under 0.7mL/min.
16
The blocking of α-adrenergic receptors can also lead to decrease in the salivary
flow rate and alterations in the saliva composition.
6
Furthermore, since these
45
medications act on the central nervous system (CNS), for example, by means of the
serotonergic receptors (5HT), they can also cause alterations in saliva by means of
indirect actions on the salivary glands.
6,10
The benzodiazepines (BZDs) decrease the
salivary flow rate through the BZD receptors in the salivary glands and also by indirect
action on the salivary glands through the central BZD receptors.
6,11,13
The subjective feeling of dry mouth results from a reduction in saliva secretion,
although it may occur in spite of the presence of a normal saliva flow rate.
17-20
The lack
of secreted salivary mucins, rather than the quantity of saliva may play a role in the
induction of xerostomia.
21
The antidepressants, mainly the tricyclic ones (TCAs), modify the salivary
component concentrations, such as: total proteins, α-amylase, glycoproteins, calcium
and potassium.
9,22-24
In the presence of xerostomia various clinical problems develop. These include
mucosal dryness; difficulty in swallowing and speech; high susceptibility to oral
infections, mainly candidosis and dental caries; gingivitis and mucositis.
20,25
It is not clear yet which mechanism is used by these psychotropic drugs to
induce hyposalivation, xerostomia or changes in the salivary composition, since there
are many other endogenous substance receptors in the salivary glands that mediate the
salivary flow rate, such as substance P and vasoactive intestinal peptide receptors.
7,26
In the last few decades, therapeutic drugs for the treatment of psychiatric
disorders have developed to a great extent. However, all psychotropic drugs, even those
of the latest generation, present side effects. Within the antidepressant class, the major
part of the selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs – fluoxetine, paroxetine,
46
sertraline and citalopram) cause a decrease in the salivary flow rate and change in saliva
composition.
14
In this study, the effects of psychotropic drugs on the whole stimulated saliva
secretion rate, on the concentration of some salivary components (total proteins, urea
and calcium) and α-amylase activity, as well on the pH and the saliva buffer capacity
were evaluated. In addition, the prevalence of xerostomia in psychotropic users and the
relationship between a low salivary flow rate and/or hyposalivation and the subjective
feeling of dry mouth were verified.
Material and methods
This research was approved by the Research Ethics Committee (REC) of the
“Pontifícia Universidade Católica do Paraná” (PUCPR) and it consisted of a control-
case epidemiologic study.
27
Sample
The subjects enrolled in this study were patients being treated at the Dental
clinic, workers and students from PUCPR.
The exclusion criteria used for the sample were: presence of systemic conditions
that could influence the salivary gland physiology, such as: Sjögren’s syndrome,
obesity, cachexia, diabetes mellitus; individuals with history of radiotherapy in the head
and neck regions and/or history of chemotherapeutic treatment in the last three months;
smokers or illicit drugs users, alcohol users and individuals with absolute blindness.
After a complete and detailed explanation about the nature of the research, its
objectives, methods, anticipated benefits and the inconvenience the methodology could
cause, the research members signed a free and enlightened consent term, authorizing
their voluntary participation in the research.
47
The sample consisted of 33 subjects of both sexes, that were divided into the
following groups: group I (control, n=17) – healthy subjects, without complaint of dry
mouth, that did not take any kind of continuous medication, except for contraceptives;
group II (experimental, n=16) - subjects using antidepressant drugs (selective serotonin
reuptake inhibitors – SSRIs), either associated with benzodiazepines (BZDs) or not, at
least for one month, for treatment of depression and/or panic syndrome. Those with any
other type of drug therapy, except contraceptives, were not enrolled.
9,22,28
In order to find out the isolated action of SSRIs on the quantity and quality of
the salivary flow, another experimental group (group III, n=8) was formed by selecting
subjects from group II, with the inclusion of individuals that made exclusive use of
SSRIs, at a daily therapeutic dose initially recommended (fluoxetine 20mg, paroxetine
20mg, sertraline 50mg).
29
Drugs taken by the subjects in the experimental groups are listed on Table 1.
An anamnesis of the individuals was done according to a proposed clinical chart.
Dry mouth complaint (complaint) was recorded. For individuals using psychotropic
drugs, data about the medication, as well as the beginning of the treatment and its
posology were also recorded.
Saliva collection
The whole saliva sample was obtained by mechanical stimulus, using a piece of
latex from a sterilized garrotte, with standard size (1.5cm) and with a dental floss tied to
it to prevent swallowing or aspiration. The individuals were instructed to continually
chew the latex piece for 11 minutes. All the saliva produced during the first minute of
stimulation was discarded.
30
During the next 10 minutes
23
, the individuals spat the
saliva into a pre-tagged and pre-weighed sterile universal collection vial. The samples
48
were assembled in a polystyrene box with ice and sent to Biochemistry Laboratory at
PUCPR, where they were processed on the same day they were collected.
The requirements for the standard total saliva collection were as follows: do not
eat, drink (except water), practice physical exercises and/or be under great physical and
mental stress until 1 hour before collection; the saliva samples were collected between
9:00 and 11:30 hours a.m.; the subject was instructed to sit in a relaxed position in an
ordinary chair; the samples containing visible blood were discarded.
31
Laboratory procedures
Sialometry
The stimulated salivary flow rate (SSFR) was obtained by using the gravimetric
method. The mass of the universal collection vial, after collecting saliva, was deducted
from the mass of the same vial before collection. Since each 1g of mass is equal to 1mL
of saliva
32
,
the difference of the collection vial mass before and after the collection,
divided by a time period of 10 minutes, gave the SSFR expressed in mL/min. To
measure the mass of the collection vials, before and after the collection, an analytic
scale – Marte
®
, model AL 500 (SP – Brazil) was used.
Salivary flow index (SFI)
To classify the SSFR and to make feasible the statistical analysis and
comparison among the groups, the Tenouvo and Lagerlöf criterion
16
was used, to which
the following numerical scores (SFI) were attributed: 1 – hyposalivation: <0.7mL/min;
2 – low salivary flow rate: 0.7-1mL/min; and 3 – normal salivary flow rate: 1-3mL/min.
Sialochemistry analysis
In addition to the α-amylase activity, buffering capacity and the saliva pH, the
salivary concentration of total proteins (proteins), urea and calcium were evaluated.
49
The salivary pH (pH) was determined with a pocket QUIMIS
®
Q400BD
pHmeter (with direct electrode) (Diadema/SP) immediately after collecting the saliva.
33
Before submitting the saliva samples to the biochemical tests, they were
centrifuged during 10 minutes at a speed of 3 000 rpm. The aim of this procedure was to
separate the contaminated particles from the saliva, such as: flaked epithelial cells,
bacteria, blood cells and any kind of food remainders.
34
The saliva buffer capacity (SBC) was determined by titrimetry, in accordance
with a modified technique described by Aranha.
35
The volume of lactic acid 0.1N
required to lower the salivary pH to its critical pH (5.5) was measured. A sample of
2.5mL of centrifuged saliva was put into a Beaker to which lactic acid 0.1N was slowly
added, with the aid of a burette. The salivary solution was continually shaken and at
each drop of lactic acid added, the pH was read by the pocket pHmeter.
For the total protein (g/dL – Kit for Total Proteins – Biureto – KATAL
®
/MG,
Brazil) and calcium (mg/dL – Kit for Calcium – Cresolftaleína complexona –
KATAL
®
/MG, Brazil) quantification, the colorimetric method was used. The enzymatic
colorimetric method was used to quantify the urea (mg/dL – Kit for enzymatic Urea –
Urease, Berthelot – KATAL
®
/MG, Brazil). The α-amylase activity (U/L – Amylase Kit
(Gal-G2 CNP) KATAL
®
/MG, Brazil) was determined by the kinetic colorimetric
method.
The absorbency readings were made by the Thermo Spectronic Unicam
spectrophotometer
®
, model Genesys 10uV (NY/USA). The biochemical tests were
performed three times for each saliva sample.
All the previously described procedures were conducted by a single operator.
50
Statistical analysis
The normality and homogeneity of the variances of the studied variables were
tested by the Shapiro-Wilk and Levene tests, respectively. ANOVA was used to verify
whether there were any differences between the means of each variable among the
groups. Multiple Comparisons Tukey HSD test was applied to detect differences
among the groups. The Qui-square (χ
2
), U of Mann-Whitney and Kruskal-Wallis tests
were applied to verify whether there was dependency among the variables sex,
complaint and groups; complaint and SFI, and SFI and groups, respectively. All the
statistical tests were performed at a level of significance of 5% (p<0.05).
Results
The sample consisted of subjects with ages varying from 18 to 65 years, with a
mean age of 32.24 years. The individuals were divided into groups: I (control, n=17),
where 2 individuals were men and 15 were women, with a mean age of 30.41 years (19
to 55 years old); II (experimental, n=16), where 2 individuals were men and 14 were
women, with a mean age of 33.69 years (18 to 65 years old); III (experimental, n=8),
where 1 was a man and 7 were women, with a mean age of 33.25 years ( 18 to 62 years
old).
There were no statistically significant differences among the mean ages and the
groups (p=0.8312) and there was no dependency between sex and groups (p=0.9975).
There was normal distribution of the following variables: SSFR, SBC, pH, α-
amylase, proteins (groups I and III), calcium and urea (p>0.05). There was not a normal
distribution regarding age and proteins in group II (p<0.05).
There was homogeneity of variances for all sequential variables from groups I, II
and III (p>0.05).
51
Table 2 shows the means and standard deviations of the studied variables
according to groups.
There was a statistically significant difference (p=0.0181) among the means of
SSFR between the groups. Group II presented a statistically significant decrease
(33.85%; p=0.0203) in the SSFR when compared with group I. There was no
statistically significant difference (p>0.05) in SSFR means among groups I and III
(Table 2).
The SBC, pH and the four studied biochemical salivary components (α-
amylase, proteins, calcium and urea) showed no statistically significant difference
between the groups (p>0.05 – Table 2).
Table 3 shows the SSFR and the SFI of all subjects from groups I, II and III and
complaints of xerostomia from groups II and III.
In the control group, 12 subjects (70.59%) presented SSFR higher than 1mL/min
(SFI=3). In group II, 11 individuals (68.75%) had a SSFR lower than 1mL/min (SFI 1
or 2). Of these, 5 (45.45%) presented SSFR lower than 0.7mL/min (SFI=1). Five
(62.50%) out of 8 individuals of group III, presented SSFR lower than 1mL/min (SFI 1
or 2). Of these, 1 (20%) presented SSFR lower than 0,7mL/min (SFI=1) (Table 3).
There was no statistically significant dependency between SFI and groups (p=0.1294).
From group II, 16 subjects (37.50%) presented xerostomia. Out of 8 individuals
in group III, 4 (50%) had dry mouth complaint (Table 3). There was a statistically
significant dependency between dry mouth complaint and groups (p=0.0013).
The SSFR mean value from individuals of group II, with dry mouth complaint,
was 0.71mL/min (SFI=2). When compared with control group (SSFR=1.30mL/min;
SFI=3), the SSFR of subjects with xerostomia in group II was reduced by 45.38%. The
52
mean SSFR of the subjects with xerostomia in group III, was 0.75mL/min (SFI=2).
When compared with the control group (SSFR=1.30mL/min), the SSFR of the subjects
who had complaints of dry mouth in group III was reduced by 42.31%. There was a
statistically significant dependency between SFI and dry mouth complaints (p=0.0363).
Discussion
The function of the salivary glands is regulated by the autonomic nervous
system, but various drugs can modulate the effect of the nervous stimulation.
22
Any
drugs that inhibit neurotransmitter binding to acinar membrane receptors or that alter
ion transport pathways may also adversely affect the quality and the quantity of salivary
output. These medications include antidepressants, sedative and tranquilizers.
20
The anticholinergics side effects last for a long treatment period in the different
antidepressants classes. They side effects vary in intensity and they are not completely
reached until the drug can achieve a stable plasmatic concentration.
22,24,36
In en
endeavor to constitute a sample of subjects with stable psychotropic drug concentrations
in the blood plasma, those in treatment for at least 1 month were selected. In this study,
the mean time of antidepressant use was 10 months.
In the present study, psychotropic users (group II) presented a significant
decrease in the SSFR when compared with the subjects in the control group (group I)
(Table 2). Hunter and Wilson
36
compared the effects of the TCAs and SSRIs on
stimulated parotid saliva. They verified that both caused a decrease in the SSFR, the
effects of TCAs being more pronounced than those of the SSRIs. The latter presents a
lighter anticholinergic action when compared with the TCAs, which block the
muscarinic cholinergic receptors, being considered the antidepressants most commonly
associated with hyposalivation and feeling of dry mouth.
37
53
Among the patients under psychotropic drugs treatment, 30% to 60% complain
of xerostomia as being the most important side effect.
3
Among those who are under
SSRIs treatment, the feeling of dry mouth varies from 15% to 35%.
36,38,39
The TCAs
can cause dry mouth feeling in about 70% to 85% of the patients.
15,40
In the present
study, 37.50% of psychotropic drugs users (group II) and 50% of the individuals who
used SSRIs exclusively (group III) presented this symptom – a higher rate for the SSRIs
users, when compared with the previously mentioned studies, but a lower rate when
compared with TCAs users. It is important to emphasize that the different clinical data
collection methods, such as analogical visual scale, questionnaires - either answered
individually or applied by the researcher, and spontaneous reports, may influence the
dry mouth report.
18,41
Due to the expected lack of anticholinergic activity of the SSRIs, it was not
believed that a low salivary flow rate and xerostomia would occur.
36
However, one
wonders whether the presence of this symptomatology may occur as an indirect action
of these drugs on the CNS, through mechanisms that are difficult to identify
6
, and
probably, by means of the serotonin action on the 5HT receptors present in the
peripheral microcirculation.
42
According to Schubert and Izutsu
43
, the drugs may affect
the salivary flow and its composition by altering the blood flow of the salivary glands.
In this study, both the subjects that used psychotropic drugs (group II) and those
who used exclusively the SSRIs (group III), and presented xerostomia, showed more
than 40% decrease in SSFR when compared with the control group (group I). This
finding suggests that xerostomia is caused mainly by the decrease in saliva secretion.
Another study
36
also found a significant decrease in SSFR (32%) in patients using
SSRIs, who complained of dry mouth. However, this effect was less pronounced when
54
compared with the effects of TCAs, which cause a decrease of 60% in the SSFR of
patients with xerostomia.
36
Moreover, according to Anttila et al.
21
the decrease in the
secretion of the salivary mucins may be much more important than the quantity of
secreted saliva in inducing xerostomia.
The subjective feeling of dry mouth may occur even in the presence of a normal
salivary flow, in other words, it is not necessarily associated with the decrease in the
amount of saliva.
18,44
The present study showed that some individuals with a low SSFR
or hyposalivation did not complain of dry mouth. Conversely, only one subject with a
normal salivary flow (SSFR=1.04mL/min) presented this symptom (Table 3), which
agrees with the findings of Bergdahl and Bergdahl.
1
According to these authors, the
absence of xerostomia in some individuals with hyposalivation can be explained by a
denial of the symptoms, not only the subjective oral dryness, but also affective
symptoms such as stress and anxiety. Factors such as the type of saliva (resting or
stimulated), procedures and timing of collection, composition and source (minor or
major salivary gland secretions), physiological variations and individual susceptibilities
may contribute to a patient’s report of dry mouth and its relationship with
hyposalivation.
36,44,45
Furthermore, the so-called stimulated and unstimulated normal
flow rate values present an enormous biological variability. Therefore, the individual
salivary flow rate should be monitored regularly and not determined as “normal” or
“abnormal” after one single measurement.
25
There are evidences that the prevalence of xerostomia is linked to the number of
drugs taken daily.
46
In this study, 3 (18.75%) subjects from group II were under
treatment with antidepressive agents associated with BZDs (Table 1). Both in this study
and in the study of Grégio et al.
47
, who tested the association of Diazepam
®
and
55
Tryptanol
®
, the isolated effects of the drugs were not observed, which means that an
association of the effects of the drugs could have occurred, since both the
antidepressants and the BZDs can induce a decrease in the salivary flow rate and/or
xerostomia.
7,13
Moreover, the results of this investigation showed that the subjects who
used associations of these psychotropics presented the lowest SSFR values, which
characterizes hyposalivation (Table 1 and 3). This association may also be responsible
for the lower mean SSFR of the subjects using psychotropics (group II - 0.86mL/min),
when compared with the subjects that exclusively use SSRIs (group III - 0.92mL/min)
(Table 2). However, it was verified that the use of up to four different xerostomatic
drugs at the same time did not result in a significant additional decrease in SSFR.
33
The total salivary proteins, urea and calcium concentrations, as well as the α-
amylase activity, pH and SBC, were not significantly affected by the use of
psychotropic drugs. As there were no salivary biochemical alterations, mainly in the
individuals who exclusively used SSRIs, this may suggest a selectivity of the action of
these drugs, when compared with TCAs (non-selective drugs). TCAs are associated
with significant increase in the concentrations of total proteins, glycoproteins and α-
amylase activity
9,22-24
, as well calcium and potassium.
22,23
The total protein concentration and α-amylase activity in the saliva stimulated
by pilocarpine, after chronic treatment with fluoxetine, were not affected.
3
It is possible
that pilocarpine action could have increased the volume of water in the saliva, since it is
a sialogogue, and subtle effects of the drugs on the salivary content may not be so
evident.
3
It was observed that zimelidine (SSRI), after a long time of use, caused either
an increase in α-amylase activity and in total proteins contents, suggesting a
sympathomimetic effect of the drug, raising a doubt about the selectivity of this drug.
24
56
Meanwhile, 14 to 18 hours after the last intake of this drug, some organic components
showed decreased concentrations.
22
Increased levels of calcium were found in the saliva stimulated by pilocarpine
3
,
after a long term treatment with fluoxetine, which contradicts the findings of this study.
However, this sialogogue induces an increase in calcium levels.
16
Zimelidine (200mg) increased the buffering capacity in the saliva when
stimulated by citric acid
9
, however, the findings of the present study did not show any
differences in the SBC.
The effects of antidepressants on the glandular secretion are thus rather complex,
because the drugs have effects on several levels, such as in the brain, in the proximal
cholinergic synapses, and in the nerve-effector cleft.
23
Moreover, the period of
treatment, differences in absorption and excretion rates, action, plasmatic concentration,
each drug dose and the possibility of active biological metabolite formation, complicate
pharmacodynamic understanding of the different drugs used, making it difficult to
determine the exact effects on the salivary glands.
9,23,36
There is a large variation of the effects of the antidepressant drugs on the
salivary flow and its composition in clinical and pre-clinical studies.
3
Some of the
factors that could explain these variations are: pharmacokinetic and pharmacodynamic
implications; volunteer vs. patient vs. animal studies; single dose vs. continuous
administration; plasma half-life vs. duration of study; bio-availability of commercial
preparations vs. manipulated drugs.
28
A study with psychiatric patients who continuously use antidepressants is more
suitable than one with healthy volunteers, who received only a single dose of the drugs.
This happens because it is not possible to completely transpose the results to the clinical
57
practice, since the antidepressants are usually administered chronically. One can
speculate that the patient’s recovery may interfere in the salivary alterations observed at
the beginning of the treatment period and that the psychological process itself may
affect the salivary flow and/or cause a subjective feeling of dry mouth.
1,15,28
Stimulated saliva collection provides information about the secretory capacities
of the glands. The composition of human parotid saliva can be influenced by the nature
of the gustatory stimulus. An acid stimulus may interfere with the buffering capacity
and may cause precipitation of certain salivary proteins
30,48
and calcium. In this study,
mechanical stimulation was used and its main advantage is that it is inert and thus does
not add anything to the saliva.
30
The findings of this study indicate that the studied psychotropic drugs do not
have such a deleterious effect on salivation when compared with the data in literature
related to the effects of TCAs on saliva, and their use is preferable whenever possible,
considering oral health, patient comfort, and treatment continuity. However, even with
the use of these latest generation drugs, a large number of subjects complain of dry
mouth, related to a decrease in the stimulated salivary flow, therefore, oral care is
indispensable. In the presence of xerostomia, various clinical problems develop. These
include mucosal dryness; difficulty in swallowing and speech; high susceptibility to oral
infections, mainly candidosis and dental caries; gingivitis and mucositis.
20,25
There are not enough studies about the effects of the SSRIs on the salivary flow
and composition in a short and long term treatment. Moreover, the methodology used in
these studies varies widely. Thus, it becomes difficult to make comparisons among
these studies, and the field remains open for further investigations into the oral side
effects of the latest generation of antidepressants.
58
Acknowledgement
The authors thank the psychiatrists Gustavo Malheiros Bastos, Maristela da Costa Sousa
and Silvandro de Jesus Jorge, the physician Edelsio Rivelino Alves Júlio, the dentists
Flávio Alves Ribeiro and Maria de Fátima Scarpim, the Professor Alaércio Aparecido
de Oliveira, and Cleide Mariano de Brito Zeglan, for their invaluable cooperation with
this study.
59
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65
Table 1: Psychotropic drugs used by subjects in groups II and III.
Group II Phsychotropic drugs Dose of Antidepressants SSRIs
1
*
Fluoxetine 20mg
2
*
Fluoxetine 20mg
3 Sertraline 75mg
4 Fluoxetine + clonazepam (BZD) 10mg
5
*
Sertraline 50mg
6 Fluoxetine + clonazepam (BZD) 20mg
7
*
Paroxetine 20mg
8 Sertraline 75mg
9 Paroxetine 40mg
10
*
Paroxetine 20mg
11 Citalopram + lorazepam (BZD) 10mg
12
*
Fluoxetine 20mg
13 Fluoxetine 30mg
14
*
Fluoxetine 20mg
15
*
Fluoxetine 20mg
16 Sertraline 75mg
SSRIs - selective serotonin reuptake inhibitors.
BZD - benzodiazepine.
*Subjects of group III.
66
Table 2: Mean values and standard deviations of the variables studied in groups I,
II and III.
SD SD SD
SSFR
**
1.30 0.55
**
0.86 0.35 0.92 0.31
*
0.0181
SBC 3.54 1.13 3.12 1.04 2.98 0.83 0.3588
pH 7.39 0.17 7.30 0.29 7.31 0.19 0.5309
α
-amylase
362.58 105.66 357.01 96.99 354.42 101.76 0.9786
Proteins 0.18 0.07 0.19 0.11 0.14 0.07 0.5380
Calcium 2.76 1.36 2.88 0.89 3.03 1.18 0.8581
Urea
20.85 9.07 22.03 7.17 20.99 6.25 0.9032
SSFR - stimulated salivary flow rate.
SBC - saliva buffer capacity.
**Statistically significant difference (p=0.0203) among the groups I and II.
*Statistically significant difference among the groups I, II and III.
Group I Group II Group III
p
X
X
X
67
Table 3: Stimulated salivary flow rate (SSFR) and salivary flow index (SFI) of all
subjects in groups I, II and III, and dry mouth complaints of all subjects in groups
II and III.
Groups
Subjects SSFR SFI SSFR SFI Xerostomia
1 1.77 3 0.77
*
2 no
2 1.95 3
0.72
*
2 yes
3 0.59 1 1.09 3 no
4 0.40 1 0.54 1 yes
5 0.81 2
1.49
*
3 no
6 1.25 3 0.48 1 no
7 1.75 3
1.08
*
3 no
8 2.24 3 1.65 3 no
9 1.17 3 0.73 2 yes
10 1.09 3
0.79
*
2 yes
11 1.30 3 0.58 1 no
12 1.76 3
0.96
*
2 no
13 0.69 1 0.99 2 no
14 1.13 3
0.46
*
1 yes
15 0.89 2
1.04
*
3 yes
16 2.15 3 0.44 1 no
17 1.15 3
I
*Subjects of group III.
II
68
ANEXO A – Lista de abreviaturas.
ADTs – antidepressivos tricíclicos.
BZD – benzodiazepínico.
BZDs – benzodiazepínicos.
CTS – capacidade de tamponamento salivar.
FSE – fluxo salivar estimulado.
IFS – índice de fluxo salivar.
ISRS – inibidor seletivo da recaptação de serotonina.
ISRSs – inibidores seletivos da recaptação de serotonina.
pH – pH salivar.
SNC – sistema nervoso central.
BZD – benzodiazepine.
BZDs – benzodiazepines.
CNS – central nervous system.
pH – salivary pH.
SBC – saliva buffer capacity.
SFI – salivary flow index.
SSFR – stimulated salivary flow rate.
SSRI – selective serotonin reuptake inhibitor.
SSRIs – selective serotonin reuptake inhibitors.
TCAs – tricyclics antidepressants.
69
ANEXO B – Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da PUCPR.
70
ANEXO C – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Título do projeto de pesquisa: Alterações salivares e bucais em pacientes sob tratamento com drogas psicotrópicas.
Pesquisadora orientadora: Prof
a
. Dr
a
. Luciana Reis de Azevedo.
Co-orientadores: Prof
a
. Dr
a
. Ana Maria Trindade Grégio e Prof. João Armando Brancher.
Pesquisadora mestranda: Patrícia Del Vigna de Almeida.
Endereço do estabelecimento de ensino: Pontifícia Universidade Católica do Paraná
Centro de Ciências Biológicas e da Saúde
Programa de Pós-Graduação em Odontologia
Rua Imaculada Conceição 1155, CEP 80215-901, Curitiba – PR.
INTRODUÇÃO
Você está sendo convidado(a) a participar de uma pesquisa. As informações existentes neste documento são
para que você entenda perfeitamente os objetivos da pesquisa, e saiba que a sua participação é espontânea. Se durante a
leitura deste documento houver alguma dúvida você deve fazer perguntas para que possa entender perfeitamente do que
se trata. Após ser esclarecido(a) sobre as informações a seguir, no caso de aceitar fazer parte do estudo, assine ao final
este documento.
FINALIDADE DO ESTUDO
Várias medicações são capazes de causar alterações na produção da saliva humana, tais como antidepressivos e
tranqüilizantes. Estes podem provocar sensação de boca seca no paciente, devido a alterações na quantidade e na
composição salivar. Os medicamentos mais atuais parecem provocar menos efeitos colaterais que os de gerações
anteriores, mas pouco se sabe sobre sua ação nas glândulas salivares.
Desta forma este estudo tem como objetivos: 1) descrever alterações na quantidade e na composição da saliva;
2) determinar as alterações bucais em pacientes sob tratamento com medicações antidepressivas e/ou tranqüilizantes.
RISCOS E BENEFÍCIOS AO PACIENTE
Os exames não oferecem nenhum tipo de risco para os indivíduos, uma vez que os instrumentos clínicos estão
dentro dos padrões de biossegurança. Por meio da avaliação clínica, será possível diagnosticar eventuais alterações
bucais.
Os integrantes da amostra, após a realização do exame clínico, receberão orientações quanto ao seu estado de
saúde, bem como da necessidade ou não de algum tipo de tratamento. Aqueles indivíduos que necessitarem de
tratamento serão convocados para os devidos esclarecimentos e encaminhados aos profissionais da área específica.
DESCRIÇÃO DO ESTUDO E PROCEDIMENTOS
O exame clínico será conduzido de acordo com a ficha clínica proposta para a coleta de dados a respeito da
identificação do paciente, história médica e história bucodental.
Após anamnese proceder-se-á ao exame físico extrabucal, com palpação de linfonodos, exame da articulação
da mandíbula e de glândulas salivares. O exame intrabucal seguirá o protocolo proposto pela Organização Mundial de
Saúde.
Para a obtenção das amostras de saliva total, cada paciente será orientado a sentar em cadeira comum e a
mastigar um pedaço de mangueira de látex para garrote esterilizado de tamanho padronizado (1 cm) continuamente
71
durante 11 minutos. Os pacientes deverão cuspir ou deglutir toda saliva produzida durante o primeiro minuto de
estimulação. Durante os 10 minutos subseqüentes, o paciente mastigará o pedaço de látex e expelirá a saliva no interior
de um pote coletor universal esterilizado previamente etiquetado e pesado
CONFIDENCIALIDADE
Os registros de sua participação neste estudo serão mantidos tão confidenciais quanto possível, de acordo com
as leis municipais, estaduais e federais. O pesquisador e o Comitê de Ética em Pesquisa da Pontifícia Universidade
Católica do Paraná (CEP-PUCPR) poderão inspecionar e ter acesso aos dados confidenciais que o identificam pelo
nome. O CEP é um comitê que revisa os estudos para ajudar a assegurar que os direitos e bem estar dos pacientes e
voluntários sejam protegidos e que o estudo seja conduzido eticamente.
Qualquer publicação dos dados não o identificará. Assinando este formulário de consentimento, você autoriza o
pesquisador a utilizar os dados obtidos nesse estudo e em futuros trabalhos de iniciação científica, contudo, sem citar
seu nome.
PARTICIPAÇÃO VOLUNTÁRIA E DIREITO DE RECUSA / AFASTAMENTO
Sua participação neste estudo é voluntária e não implica em vinculação a qualquer tipo de tratamento na
PUCPR. Você poderá se recusar a participar ou poderá descontinuar sua participação a qualquer momento durante o
estudo, sem penalidades ou perda de benefícios.
CUSTO
Você não terá gastos nenhum com a pesquisa, pois eles serão de responsabilidade dos pesquisadores.
DECLARAÇÃO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Eu,_______________________________________(nome do paciente) li e compreendi todas as informações
sobre a participação neste estudo. Foi-me dada a oportunidade de discutir e fazer perguntas satisfatoriamente. Concordo
voluntariamente com a participação neste estudo.
Minha concordância em participar neste estudo de pesquisa não retira nenhum dos meus direitos legais no caso
de negligência ou outra responsabilidade legal de qualquer pessoa que esteja envolvida neste estudo.
Autorizo a liberação dos registros e resultados obtidos nesta pesquisa ao patrocinador (incluindo seus
contratados e agentes), ao Ministério da Saúde e a quaisquer outras agências governamentais, e ao Comitê de Ética em
Pesquisa da Pontifícia Universidade Católica do Paraná (CEP), bem como o uso dos mesmos para fins de publicação em
periódico ou livro de divulgação científica.
__________________________________________ Curitiba,____de______de_____ .
(assinatura do paciente)
__________________________________________ Curitiba,____de______de______.
(assinatura do pesquisador que aplica este consentimento)
_________________________________________________
(nome em letra de forma de quem aplica este consentimento)
72
ANEXO D – Ficha clínica.
PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DO PARANÁ
Centro de Ciências Biológicas e da Saúde – CCBS
Programa de Pós-graduação em Odontologia
Clínica Odontológica - Disciplina de Estomatologia
Identificação do Paciente:
Data do exame:_________________ Hora do exame:_______________________________________________
Nome:_____________________________________________________________________________________
Idade: ________________Cor:__________________Sexo:___________________________________________
Estado Civil:___________________Data de nascimento:_____________________________________________
Endereço:_________________________________________________________________Cep: _____________
Profissão: __________________________________________________________________________________
Local de trabalho:____________________________________________________________________________
Telefone:___________________________________________________________________________________
História médica:
Possui alguma doença sistêmica (cardiovascular, hematológica, neurológica, endócrina, infecto-contagiosa,
gastrintestinal ou genitourinária)? _______________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
Esta fazendo algum tratamento médico? Qual(s)?__________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
Esta fazendo uso de algum medicamento? (anticoncepcional, droga psicotrópica...) Qual(s)?
__________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
Início do tratamento e posologia:________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
Está grávida? Está na menopausa?
__________________________________________________________________________________________
Hábitos e vícios (respira pela boca ou pelo nariz? É fumante? Faz uso de drogas ilícitas ou álcool cronicamente?)
__________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
História bucodental:
Está sob tratamento odontológico? Qual(s)?_______________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
Quando foi ao dentista pela última vez?___________________________________________________________
73
Apresenta alguma queixa bucal que surgiu após o início do tratamento medicamentoso? (boca seca, alteração
no paladar, ardência, ulceração, bruxismo.....).
__________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
Exame Físico:
-Extrabucal:
Linfonodos:_________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
ATM:______________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
Glândulas salivares:__________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
-Intrabucal:
Lábios:____________________________________________________________________________________
Mucosa labial:______________________________________________________________________________
Mucosa jugal:______________________________________________________________________________
Palato duro:________________________________________________________________________________
Palato mole:________________________________________________________________________________
Bucofaringe:________________________________________________________________________________
Assoalho da boca:___________________________________________________________________________
Língua:____________________________________________________________________________________
Observações:_______________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
Índice CPO-D:_________________________________________Número total de dentes na boca:___________
C:__________
P:__________
O:__________
Alterações gengivais (presença de placa, cálculo ou matéria alba; sangramento espontâneo; alteração de cor,
volume e textura):
__________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
Hipótese de Diagnóstico:
__________________________________________________________________________
Mestranda:
__________________________________________________________________________
Assinatura do paciente ou responsável:____________________________________ pH salivar:________
Curitiba,______de___________de________
74
ANEXO E - Materiais e métodos detalhados.
Coleta de saliva
As amostras de saliva total foram obtidas por meio de estímulo mecânico, empregando
um pedaço de látex para garrote esterilizado, de tamanho padronizado (1,5cm), com um fio
dental amarrado para impedir a deglutição ou aspiração do mesmo (Figura 1). Os indivíduos
foram orientados a mastigar continuamente o pedaço de látex durante 11 minutos. Toda a
saliva produzida durante o primeiro minuto de estimulação foi desprezada (DAWES, 1987,
p.648). Durante os 10 minutos subseqüentes (MÖRNSTAD et al, 1986, p.74), os indivíduos
expeliram a saliva no interior de um pote coletor universal esterilizado previamente
etiquetado e pesado (Figura 1). Os potes contendo as amostras foram acondicionados em um
recipiente de isopor contendo gelo e encaminhados ao laboratório de Bioquímica - CCBS da
Pontifícia Universidade Católica do Paraná, onde as amostras foram processadas no mesmo
dia da coleta.
Fig. 1: Pote coletor universal e pedaço de látex utilizados
na coleta de saliva total estimulada
.
75
Os requisitos para coleta padronizada de saliva total foram (Lima, 1999, p.100-101):
• Não comer, beber (exceto água), realizar exercícios físicos e/ou sofrer grande estresse
físico ou mental até 1 hora antes da coleta.
• Para eliminar as interferências do ciclo circadiano, as amostras de saliva foram
coletadas no mesmo período do dia, entre 9:00 e 11:30 horas.
• O indivíduo foi orientado a sentar em posição relaxada em cadeira comum.
• Antes de iniciar a coleta, a metodologia e o material empregados foram apresentados
ao indivíduo de forma detalhada.
• Usuários de próteses foram instruídos a utilizá-las durante o ato da coleta.
• O coletor universal de plástico foi manuseado o mínimo possível durante o
procedimento.
• O pesquisador procedeu ao controle do tempo da coleta afastado, para evitar que sua
presença intimidasse o indivíduo.
• As amostras contendo sangue visível foram descartadas para não haver interferência
na análise química da saliva.
Procedimento laboratorial
Sialometria
A velocidade do fluxo salivar estimulado (VFSE) foi obtida por meio do método
gravimétrico. Para medir a massa dos potes coletores antes e após a coleta foi utilizada uma
balança analítica - Marte
®
, modelo AL 500 (SP – Brasil) (Figura 2).
76
Fig. 2: Balança analítica utilizada para
determinar a massa dos potes coletores.
Análise sialoquímica
Foram avaliadas as concentrações de proteínas totais, uréia e cálcio salivares, além da
atividade da α-amilase, capacidade de tamponamento e pH da saliva.
pH salivar (pH)
O pH foi determinado com o uso do pHmetro de bolso da QUIMIS
®
Q400BD (com
eletrodo direto) (Diadema/SP) (Figura 3) imediatamente após a coleta da saliva, pois segundo
Mandel, Wotman (1976, p.31) e Lima (1999, p.168) valores mais elevados para o pH salivar
podem ser encontrados à medida em que a saliva entra em contato com a atmosfera, pela
perda de CO
2
.
77
Fig. 3: pHmetro utilizado para determinação do pH
salivar.
A espectrofotometria foi utilizada para determinar a concentração dos solutos. Neste
estudo, foi utilizado para a leitura das absorbâncias o espectrofotômetro ThermoSpectronic
Unicam
®
, modelo Genesys 10 uV (NY/USA) (Figura 4). Os testes bioquímicos foram
realizados em triplicata para cada amostra de saliva.
Fig. 4: Espectrofotômetro utilizado para leitura das absorbâncias.
78
Proteínas totais
Para a quantificação de proteínas totais na saliva foi utilizado o método colorimétrico
com o uso do Kit para Proteínas Totais (Biureto) KATAL
®
/MG, Brasil (Figura 5), de acordo
com a fórmula descrita a seguir:
Proteínas Totais (g/dL) = (absorbância da amostra ÷ absorbância do padrão) x 4.
Fig. 5: Kit usado para quantificação das proteínas totais salivares.
Princípio de ação: as proteínas formam, por meio de suas ligações peptídicas,
complexos corados com os íons cúpricos em meio alcalino contidos no reagente de biureto.
Os complexos resultantes apresentam máximo de absorção em 545 nm e a intensidade de cor
formada é proporcional à concentração de proteínas no meio.
79
Uréia
Para a quantificação de uréia na saliva foi utilizado o método enzimático colorimétrico
com o uso do Kit para Uréia enzimática (Urease, Berthelot) KATAL
®
/MG, Brasil (Figura 6),
de acordo com a seguinte fórmula:
Uréia (mg/dL) = (absorbância do teste ÷ absorbância do padrão) x 70.
Fig. 6: Kit usado para quantificação da uréia salivar.
Princípio de ação: a uréia da amostra é hidrolisada pela enzima urease com produção
de gás carbônico e íons amônio. Estes na presença de salicilato, hipoclorito e nitroprussiato
(reação de Berthelot modificada) produzem o corante azul de indofenol, o qual possui um
máximo de absorção em torno de 600 nm. A cor formada é proporcional à concentração de
uréia presente.
80
Cálcio
Para a quantificação de cálcio salivar foi utilizado o método colorimétrico com o uso
do Kit para Cálcio (Cresolftaleína complexona) KATAL
®
/MG, Brasil (Figura 7), de acordo
com a seguinte fórmula:
Cálcio (mg/dL) = (absorbância da amostra ÷ absorbância do padrão) x 10.
Fig. 7: Kit usado para a quantificação de cálcio salivar
.
Princípio de ação: o cálcio reage com a cresolftaleína complexona (púrpura de
ftaleína) em meio alcalino formando um complexo intensamente corado com máximo de
absorção em 570 nm. A cor formada é proporcional à concentração de cálcio presente.
α-Amilase (amilase)
Para a quantificação da atividade da α-amilase salivar foi utilizado o método cinético
colorimétrico com o uso do Kit para α-Amilase (Gal-G2 CNP) KATAL
®
/MG, Brasil (Figura
8), de acordo com a fórmula descrita a seguir:
81
α-Amilase (U/L) = (A2– A1) X 3806 A1 representa a absorbância obtida em 30 segundos e
A2 representa a absorbância lida após 90 segundos.
Fig. 8: Kit usado para determinação da atividade
da α-amilase salivar.
Princípio de ação: a α-amilase catalisa a hidrólise do substrato 2-cloro-4-nitrofenil-α-
galactosilmaltóside (Gal-G2-α-CNP) liberando 2-cloro-4-nitrofenol. A quantidade deste
composto liberado é medida em 405 nm, sendo proporcional à atividade da enzima.
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4. MÖRNSTAD, H.; VON KNORRING, L.; FORSGREN, L. et al. Acute effects of
some different antidepressant drugs on saliva composition. Neuropsychobiology,
Basel, v. 15, n. 2, p. 73-79, 1986.
83
ANEXO F – Planilha referente a dados obtidos na pesquisa.
Grupo
Indivíduos
Idade
Sexo
Queixa
Tipdroga
Clasdrog
Dose
VFSE
IFS
CTS
pH
α-amilase
Proteínas
Cálcio
Uréia
1
1
38
1
0
0
0
0
1,77
3
1,90
7,67
494,78
0,08
2,90
9,85
1
2
29
1
0
0
0
0
1,95
3
3,00
7,58
228,36
0,16
2,91
15,07
1
3
44
1
0
0
0
0
0,59
1
1,90
7,44
180,79
0,06
1,91
26,16
1
4
20
1
0
0
0
0
0,40
1
2,40
6,97
395,82
0,20
5,80
46,34
1
5
19
1
0
0
0
0
0,81
2
2,90
7,64
279,74
0,17
2,56
20,51
1
6
19
1
0
0
0
0
1,25
3
4,50
7,40
314,00
0,15
3,52
17,39
1
7
50
1
0
0
0
0
1,75
3
5,30
7,46
414,85
0,33
4,03
20,11
1
8
19
2
0
0
0
0
2,24
3
5,00
7,42
409,15
0,10
3,77
19,96
1
9
20
1
0
0
0
0
1,17
3
2,10
7,24
449,11
0,16
3,15
11,81
1
10
55
1
0
0
0
0
1,09
3
3,50
7,18
401,53
0,29
1,61
21,72
1
11
22
1
0
0
0
0
1,30
3
4,30
7,46
451,01
0,17
3,35
14,59
1
12
26
2
0
0
0
0
1,76
3
4,10
7,33
477,65
0,18
3,52
26,18
1
13
21
1
0
0
0
0
0,69
1
3,70
7,52
232,17
0,29
1,08
34,38
1
14
37
1
0
0
0
0
1,13
3
3,20
7,27
405,34
0,18
1,36
16,11
1
15
23
1
0
0
0
0
0,89
2
4,00
7,30
234,07
0,27
0,99
24,51
1
16
22
1
0
0
0
0
2,15
3
5,40
7,40
281,64
0,18
0,55
10,94
1
17
53
1
0
0
0
0
1,15
3
3,00
7,32
513,81
0,12
3,89
18,85
2
1
21
1
0
1
1
1
0,77
2
3,00
7,45
268,32
0,07
2,16
20,42
2
2
39
1
1
1
1
1
0,72
2
2,60
7,29
475,75
0,06
3,57
19,80
2
3
22
1
0
2
1
2
1,09
3
2,50
7,36
352,06
0,19
2,98
15,61
2
4
46
1
1
4
2
4
0,54
1
5,90
8,02
422,47
0,10
3,59
14,10
2
5
62
1
0
2
1
1
1,49
3
4,10
7,42
443,40
0,30
4,09
23,10
2
6
65
1
0
4
2
3
0,48
1
2,70
6,76
173,17
0,40
2,35
30,50
2
7
20
2
0
3
1
1
1,08
3
2,00
6,93
222,65
0,14
3,45
24,43
2
8
20
1
0
2
1
2
1,65
3
4,10
7,57
473,85
0,18
2,16
16,56
2
9
21
1
1
3
1
2
0,73
2
3,20
7,26
454,82
0,12
2,02
25,70
2
10
62
1
1
3
1
1
0,79
2
3,70
7,49
395,82
0,15
4,89
13,67
2
11
55
1
0
5
2
4
0,58
1
2,40
7,16
293,06
0,24
2,86
20,99
2
12
18
1
0
1
1
1
0,96
2
1,90
7,15
260,71
0,12
2,49
14,58
2
13
18
1
0
1
1
2
0,99
2
1,90
6,95
314,00
0,14
2,84
22,68
2
14
22
1
1
1
1
1
0,46
1
2,70
7,35
464,33
0,17
1,24
33,41
2
15
22
1
1
1
1
1
1,04
3
3,80
7,40
304,48
0,14
2,37
18,53
2
16
26
2
0
2
1
2
0,44
1
3,40
7,30
393,29
0,47
2,97
38,43
3
1
21
1
0
1
1
1
0,77
2
3,00
7,45
268,32
0,07
2,16
20,42
3
2
39
1
1
1
1
1
0,72
2
2,60
7,29
475,75
0,06
3,57
19,80
3
5
62
1
0
2
1
1
1,49
3
4,10
7,42
443,40
0,30
4,09
23,10
3
7
20
2
0
3
1
1
1,08
3
2,00
6,93
222,65
0,14
3,45
24,43
3
10
62
1
1
3
1
1
0,79
2
3,70
7,49
395,82
0,15
4,89
13,67
3
12
18
1
0
1
1
1
0,96
2
1,90
7,15
260,71
0,12
2,49
14,58
3
14
22
1
1
1
1
1
0,46
1
2,70
7,35
464,33
0,17
1,24
33,41
3
15
22
1
1
1
1
1
1,04
3
3,80
7,40
304,41
0,14
2,37
18,53
Fonte: dados da pesquisa.
Legendas:
Grupo
1- Controle
2- Experimental (indivíduos que fazem uso de antidepressivos da classe dos inibidores
seletivos da recaptação de serotonina – ISRSs – associados ou não aos
benzodiazepínicos - BZDs)
84
3- Experimental (indivíduos que fazem uso exclusivo de ISRSs, na dose terapêutica
diária inicial recomendada – fluoxetina 20mg, paroxetina 20mg, sertralina 50mg)
Sexo
1-Feminino
2-Masculino
Queixa
0- Ausente
1- Xerostomia
Tipdroga
0- Nenhuma
1- Fluoxetina
2- Sertralina
3- Paroxetina
4- Fluoxetina + BZD
5- Citalopram + BZD
Clasdrog
0- Nenhuma
1- ISRS
2- ISRS + BZD
Dose – dose das medicações antidepressivas em mg codificadas
0- não usa medicação
1- ISRS na dose inicial recomendada
2- ISRS acima da dose inicial recomendada
3- ISRS na dose inicial recomendada + BZB
4- ISRS abaixo da dose inicial recomendada + BZD
VFSE – velocidade do fluxo salivar estimulado (número absoluto da sialometria)
85
IFS – índice de fluxo salivar estimulado
1- Hipossalivação: < 0,7 mL/min;
2- Velocidade baixa do fluxo salivar: 0,7-1 mL/min;
3- Velocidade normal do fluxo salivar: 1-3 mL/min.
CTS – capacidade tampão salivar (quantidade de ácido láctico 0,1 N, em mL, para baixar o
pH salivar para 5,5)
α-amilase salivar – (U/L)
Proteínas – proteínas totais salivares (g/dL)
Cálcio salivar – (mg/dL)
Uréia salivar – (mg/dL)
86
ANEXO G – Normas da Revista
Guide for Authors
Announcement
Please note that Dr David B Ferguson retired in May 2002 as Editor-in-Chief for Archives of Oral Biology
and is succeeded by Professor Paul M Speight. All future paper submissions to Professor Speight should
be sent to the new Editorial Office address following.
Submissions
Authors are requested to submit their original manuscript and figures online via Editorial Manager.
Editorial Manager is a web-based submission and review system. Authors may submit manuscripts and
track their progress through the system to publication. Reviewers can download manuscripts and submit
their opinions to the editor. Editors can manage the whole submission/review/revise/publish process.
Please register at: http://aob.edmgr.com
The Editors will accept paper submissions until 30 June 2004. Authors are requested to submit their
original manuscript and figures with four copies to:
Editors-in-Chief:
Dr G R Holland and Professor P M Speight
c/o Libby Calvert, Administrative Editor, Archives of Oral Biology, Elsevier, The Boulevard, Langford Lane,
Kidlington, Oxford OX5 1GB, UK. Tel: +44 (0)1865 843418; fax: +44 (0)1865 843992; Email:
Submission of a paper implies that it has not been published previously, that it is not under consideration
for publication elsewhere, and that if accepted it will not be published elsewhere in the same form, in
English or in any other language, without the written consent of the publisher. Each manuscript must be
accompanied by a statement signed by the corresponding author that the manuscript in its submitted
form has been read and approved by all authors. Authors should supply details of related papers
submitted or recently published elsewhere.
If the manuscript reports experiments or observations using animals or human subjects a statement
must be included in the letter of submission indicating that the protocol has been examined and
approved by an institutional review board.
Authors are invited to suggest upto three referees they consider suitable to review their submission. Full
postal and Email addresses should be included. The editors may or may not, at their discretion, utilise
these suggestions.
Scientific Standards
The aim of Editors and referees is to maintain a high standard of scientific communication. Normally
papers are assessed by two referees selected by the Editor, and decisions regarding acceptance are
based mainly upon the advice of the referees. Where appropriate, the referees' views are forwarded to
the authors for their consideration. Authors may occasionally consider referees' suggestions to be ill-
conceived but if their text is misunderstood by referees it is likely to be misunderstood by readers of the
journal.
Types of Contributions
Original papers and review articles are welcomed. There will be no differentiation on the basis of length
into full or short communications. All submissions will be refereed. Reviews may be submitted in outline
prior to full submission.
Manuscript Preparation
Papers should be as concise as possible and, in view of the international character of the journal, English
usages that may present difficulties to readers whose first language is not English should be avoided. The
spellings used can be in English or American, but must be consistent within the manuscript. Authors
should express their own findings in the past tense and use the present tense where reference is made
87
to existing knowledge, or where the author is stating what is known or concluded. Original papers should
follow the pattern of: Introduction, Materials and Methods, Results or Findings, Discussion.
Authors will gain much assistance by consulting: Edward J. Huth, Scientific Style and Format (Sixth
Edition). The Council of Biology Editors Manual for Authors, Editors and Publishers, Cambridge.
Editors reserve the right to revise the wording of papers in the interest of the Journal's
standards of clarity and conciseness.
General
Manuscripts must be word processed (preferably in Word format), double-spaced with wide margins and
a font size of 12 or 10 pt. For hardcopy submissions, good quality printouts are required. The
corresponding author should be identified (include a Fax number and E-mail address). Full postal
addresses must be given for all co-authors. Please check the current style of the journal, particularly the
reference style (Vancouver), and avoid excessive layout styling as most formatting codes will be
removed or replaced during the processing of your article. In addition, do not use options such as
automatic word breaking, justified layout, double columns or automatic paragraph numbering (especially
for numbered references). The Editors reserve the right to adjust style to certain standards of uniformity.
Authors should retain copies of all versions of their manuscript submitted to the journal. Authors are
especially requested to be vigilant over the submission of the correct version of the manuscript at the
various stages of the editorial process.
Text
Follow this order when typing manuscripts: Title, Authors, Affiliations, Abstract, Keywords, Main text,
Acknowledgments, Appendix, References, Vitae, Figure Captions and then Tables. Do not import the
Figures or Tables into your text. The corresponding author should be identified with an asterisk and
footnote. All other footnotes (except for table footnotes) should be identified with superscript Arabic
numbers.
Title page
As titles frequently stand alone in indexes, bibliographic journals etc., and indexing of papers is, to an
increasing extent, becoming computerized from key words in the titles, it is important that titles should
be as concise and informative as possible. Thus the animal species to which the observations refer
should always be given and it is desirable to indicate the type of method on which the observations are
based, e.g. chemical, bacteriological, electron-microscopic or histochemical etc. A "running title" with not
more than 40 letters and spaces must also be supplied. A keyword index must be supplied for each
paper.
Structured abstracts
The paper should be prefaced by an abstract aimed at giving the entire paper in miniature. Abstracts
should be no longer than 250 words and should be structured as per the guidelines published in the
Journal of the American Medical Association (JAMA 1995;273: 27- 34). In brief, the abstract should be
divided into sections including the following: (1) Objective; (2)Design -if clinical to include setting,
selection of patients, details on the intervention, outcome measures, etc.; if laboratory research to
include details on methods; (3) Results; (4) Conclusions.
Received/Accepted Dates
A received date will be added to all papers when they are received by the Accepting Editor. An accepted
date will also be added when the papers are received at the publishing office.
Introduction
This should be a succinct statement of the problem investigated within the context of a brief review of
the relevant literature. Literature directly relevant to any inferences or argument presented in the
Discussion should in general be reserved for that section. The introduction may conclude with the reason
for doing the work but should not state what was done nor the findings.
Materials and Methods
Enough detail must be given here so that another worker can repeat the procedures exactly. Where the
materials and methods were exactly as in a previous paper, it is not necessary to repeat all the details
but sufficient information must be given for the reader to comprehend what was done without having to
consult the earlier work.
Authors are requested to make plain that the conditions of animal experiments were humane; for
instance, the mode of anaesthesia and of killing should be specified. In human experimentation, authors
88
should state briefly that the subjects gave informed consent, and preferably that the work was approved
by an appropriate ethics committee or review board.
Results or Findings
These should be given clearly and concisely. Care should be taken to avoid drawing inferences that
belong to the Discussion. Data may be presented in various forms such as histograms or tables but, in
view of pressure on space, presentation of the same data in more than one form is unacceptable.
It is usually necessary to analyze numerical results statistically. A statement of the number, their mean
value and some appropriate measure of their variability is usually sufficient. The method of analysis
followed should be indicated. A statement that the difference between the mean values of two groups of
data is statistically significant should give the probability level set as significant by the investigator and
indicate the statistical test used. It is not sufficient to quote the use of a statistical package without
naming the tests used.
Discussion
This section presents the inferences drawn from the Results: these should be recapitulated only
sparingly, sufficient to make the argument clear.
Acknowledgments
As appropriate.
References:
All manuscripts should use the 'Vancouver' style for references, which should be numbered
consecutively in the order in which they are first cited in the text and listed at the end of the
paper.
For journal references, all authors should be included when there are six or fewer (first six followed by 'et
al.' when seven or more), followed by the title of article, name of journal abbreviated according to British
Standard 4148: 1975 (or left in full), year, volume, and first and last pages.
For example:
1. Dezan CC, Nicolau J, Souza DN, Walter LRF. Flow rate, amylase activity, and protein and sialic acid
concentrations of saliva from children aged 18, 30 and 42 months attending a baby clinic. Arch Oral Biol
2002; 47: 423?427.
For book references,the author(s)should be followed by the chapter title (if appropriate), editor(s) (if
applicable), book title, place of publication, publisher, year and page numbers. For example:
2. Gorlin RJ, Pindborg JJ, Cohen MM Jr. Syndromes of the Head and Neck, 2nd Edition. New York:
McGraw-Hill, 1976.
Papers in the course of publication should only be entered in the references if the paper has been
accepted by a journal, and then given in the standard manner in the text and list of references but with
the words "In press" following the name of the journal.
Units and Symbols
In general, Archives of Oral Biology will use the recommended SI (Systeme Internationale) units and
symbols. The use of the litre, usually better written in full, in place of SI dm
3
and ml
3
in place of SI cm,
will continue to be accepted. For details of the SI symbols, authors are referred to: Symbols, Signs and
Abbreviations (1969) by the Royal Society of Metric and Decimal Systems in Council of Biology Editors
Style Manual (1978) 4th edn, published by Council of Biology Editors Inc. Units of enzyme activity must
be clearly defined, preferably using SI units. Centrifugal force should be stated in multiples of g, rather
than as rev/min.
Units and abbreviations
As Archives of Oral Biology is a journal with a multidisciplinary readership, abbreviations, except those
universally understood such as mm, g, min. u.v., w/v and those listed below should be avoided if
possible. Examples of abbreviations which maybe used without definition:
ADP,
AMP,
ATP
89
DEAE-cellulose
DNA, RNA
EDTA
EMG
tris
Other abbreviations used to improve legibility should be listed as a footnote on the title page.
Chemical symbols may be used for elements, groups and simple compounds, but excessive use should
be avoided. Abbreviations other than the above should not be used in titles.
Bacterial nomenclature. Organisms should be referred to by their scientific names according to the
binomial system. When first mentioned the name should be spelt in full and underlined to denote italics.
Afterwards the genus should be abbreviated to its initial letter, e.g. 'S. aureus' not 'Staph. aureus'. If
abbreviation is likely to cause confusion or render the intended meaning unclear the names of microbes
should be spelt in full. Only those names which were included in the Approved List of Bacterial Names,
Int J Syst Bacteriol 1980; 30: 225?420 and those which have been validly published in the Int J Syst
Bacteriol since 1 January 1980 have standing in nomenclature. If there is good reason to use a name
that does not have standing in nomenclature, the names should be enclosed in quotation marks and an
appropriate statement concerning the nomenclatural status of the name should be made in the text (for
an example see Int J Syst Bacteriol 1980; 30: 547?556). When the genus alone is used as a noun or
adjective, use lower case roman not underlined, e.g.'organisms were staphylococci' and 'streptococcal
infection'. If the genus is specifically referred to underline e.g. 'organisms of the genus Staphylococcus'.
For genus in plural, use lower case roman e.g. 'salmonellae'; plurals may be anglicized e.g.'salmonellas'.
For trivial names, use lower case roman e.g. 'meningococcus'.
Numbers, measurements and statistics. Numbers one to nine are spelled unless they
aremeasurements (e.g.5mL). Numbers greater than nine are spelled out if they begin in a sentence, or
when clarity requires it. Numbers above and including 10 000 have a space, not a comma. A decimal
point is preceded by a number or cypher e.g. '0.5'.Decimal points in columns should be aligned vertically.
Dates are usually provided in full: 14 April 1949. Measurements may be expressed in SI or non-metric
units. Use 10 ml/h rather than -1 or per.
Abbreviations. Use capitals for: MIC, MBC, WBC, RBC, DNA, RNA, Group A, B etc. for antigenic or other
groups, PHLS, CDSC, CDC, WHO, CSF, MSU, EMU, CSU. Use cfu, pfu, mm, m, min, h, in, ft, g, kg, mL, L,
im, iv, iu, P(probability). Use sp. and spp. (species, singular and plural). Use Gram's stain and Gram-
negative bacillus. Use in-vitro (adjective) but in vitro(adverb), post-mortem (adjective) but post mortem
(adverb). Spelling. Use British spellings: Haemophilus, haematology, paediatrics, leucocyte, leukaemia,
bacteraemia, sulphonamides, aetiology; but note neutropenia, fetal. Please note the journal uses UK 'z'
spelling (e.g., colonizes).
Drugs. These should be referred to by their approved and not proprietary names; for guidance, see the
British National Formulary.
Proprietary Names
So far as possible, proper names should be used instead of proprietary names. Where it is desirable to
indicate a particular brand of preparations, the proprietary name and source should be given in
parentheses after the proper name, e.g. Testicular hyaluronidase (Testovase, Bovine Enterprises Ltd,
327 Farm Road, London E23).
Illustrations
In the initial online submission and review stage, authors are required to provide electronic versions of
their illustrations. When an article has been accepted, authors must be prepared to provide all
illustrations in electronic and camera-ready format, (suitable for reproduction, which may include
reduction, without retouching).
The Artwork Quality Control Tool is now available to users of the online submission system. To help
authors submit high-quality artwork early in the process, this tool checks the submitted artwork and
other file types against the artwork requirements outlined in the Artwork Instructions to Authors on
http://authors.elsevier.com/artwork. The Artwork Quality Control Tool automatically checks all artwork
files when they are first uploaded. Each figure/file is checked only once, so further along in the process
only new uploaded files will be checked.
90
General:Information relating to the preferred formats for Artwork and Illustrations may be found at
http://authors.elsevier.com. Photographs, charts and diagrams are all to be referred to as "Figure(s)"
and should be numbered consecutively in the order to which they are referred. They should accompany
the manuscript, but should not be included within the text. All hard copy illustrations should be clearly
marked on the back with the figure number and the author's name. All figures are to have a caption.
Captions should be supplied on a separate sheet.
Line drawings:All lettering, graph lines and points on graphs should be sufficiently large and bold to
permit reproduction when the diagram has been reduced to a size suitable for inclusion in the journal.
Dye-line prints or photocopies are not suitable for reproduction. Do not use any type of shading on
computer-generated illustrations.
Photographs:Original photographs must be supplied as they are to be reproduced (e.g. black and white
or colour). If necessary, a scale should be marked on the photograph. Please note that photocopies of
photographs are not acceptable.
Colour:Certain illustrations will be approved for publication in colour but only if, in the opinion of the
Editors, the figures convey information not apparent in monochrome.
Please note that if figures are supplied in colour, they will automatically be available online in colour at
no extra charge, even if the print version is monochrome.
Tables:Tables should be numbered consecutively and given a suitable caption and each table typed on a
separate sheet. Footnotes to tables should be typed below the table and should be referred to by
superscript lowercase letters. No vertical rules should be used. Tables should not duplicate results
presented elsewhere in the manuscript, (e.g. in graphs).
Acceptance
After acceptance, authors may be requested to provide Elsevier with hard-copy and electronic versions
of their manuscript and their figures. The electronic copy, on floppy disk, CD-ROM or ZIP, should match
the hardcopy exactly, therefore always keep a backup copy of the electronic file for reference and safety.
Full details of electronic submission and formats can be obtained from http://authors.elsevier.com .
Always keep a backup copy of the electronic file for reference and safety. Full details of electronic
submission and formats can be obtained from http://authors.elsevier.com
Hardcopy submissions
Authors should submit an electronic copy of their paper with the final version of the
manuscript. The electronic copy should match the hardcopy exactly. Always keep a backup copy
of the electronic file for reference and safety. Full details of electronic submission and formats can be
obtained from Author Services at Elsevier.
Proofs
Proofs will be sent to the author (first-named author if no corresponding author is identified on
multiauthored papers) by PDF wherever possible and should be returned within 48 hours of receipt,
preferably by e-mail. Corrections should be restricted to typesetting errors; any other amendments made
may be charged to the author. Any queries should be answered in full. Elsevier will do everything
possible to get your article corrected and published as quickly and accurately as possible. Therefore, it is
important to ensure that all of your corrections are returned to us in one all-inclusive e-mail or fax.
Subsequent additional corrections will not be possible, so please ensure that your first communication is
complete. Should you choose to mail your corrections, please return them to: Log-in Department,
Elsevier, Stover Court, Bampfylde Street, Exeter, Devon EX1 2AH, UK.
Offprints
Twenty-five offprints will be supplied free of charge. Offprints and copies of the issue can be ordered at a
specially reduced rate using the order form sent to the corresponding author after the manuscript has
been accepted. Orders placed late (after publication) for reprints will incur a 50% surcharge.
Copyright
All authors must sign the "Transfer of Copyright" agreement before the article can be published. This
transfer agreement enables Elsevier Ltd to protect the copyrighted material for the authors, but does not
relinquish the author's proprietary rights. The copyright transfer covers the exclusive rights to reproduce
and distribute the article, including reprints, photographic reproductions, microfilm or any other
reproductions of similar nature and translations. Includes the right to adapt the article for use in
conjunction with computer systems and programs, including reproduction or publication in machine-
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readable form and incorporation in retrieval systems. Authors are responsible for obtaining from the
copyright holder permission to reproduce any figures for which copyright exists.
Author enquiries
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please visit the Author Gateway from Elsevier at http://authors.elsevier.com. The Author Gateway also
provides the facility to track accepted articles and set up e-mail alerts to inform you of when an article's
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