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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
FACULDADE DE MEDICINA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS:
PEDIATRIA
CRESCIMENTO PULMONAR EM
LACTENTES PRÉ-TERMO SADIOS
LUCIANA FRIEDRICH
Orientador: Prof. Dr. Marcelo Zubaran Goldani
A apresentação desta tese é exigência do Programa de Pós-Graduação em Ciências
Médicas: Pediatria, da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, para obtenção
do título de Doutor.
Porto Alegre
2007
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Livros Grátis
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Milhares de livros grátis para download.
Catalogação Biblioteca FAMED/HCPA
F911c Friedrich, Luciana
Crescimento pulmonar em prematuros sadios / Luciana
Friedrich ; orient. Marcelo Zubaran Goldani. – 2007.
129 f. : il. color.
Tese (doutorado) – Universidade Federal Rio Grande do Sul.
Faculdade de Medicina. Programa de Pós-Graduação em
Ciências Médicas: Pediatria. Porto Alegre, BR-RS, 2007.
1. Prematuro 2. Espirometria 3. Pulmão : Crescimento e
desenvolvimento I. Goldani, Marcelo Zubaran II. Título.
NLM: WS 410
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Dedico este trabalho ao meu marido Júnior, que possui a
admirável qualidade de manter-se paciente e compreensivo, oferecendo apoio e
ajuda em todos os momentos desta jornada.
A meus pais, Arturo e Helena, à minha irmã, Adriana, à minha
tia Marisa e à minha avó Henie, pelo apoio incondicional a todas as minhas
escolhas.
Serei para sempre grata a todos vocês.
AGRADECIMENTOS
Agradeço, inicialmente, a meu orientador, Dr. Marcelo Goldani, pela confiança
depositada ao longo destes anos, pelo apoio, respeito e bom humor, pelo estímulo e dedicação
à pesquisa e ao ensino.
Agradeço imensamente ao meu mentor intelectual, Dr. Marcus Jones, que me
acompanhou de perto desde o início desta longa trajetória, pela disponibilidade (mesmo à
distância), entusiasmo e grandessíssima ajuda na construção desta nova conquista, pela
efusiva empolgação e estímulo em relação à pesquisa em geral e a este trabalho em particular.
Igualmente agradeço à equipe de Pneumologia Pediátrica do Hospital São Lucas da
PUC, em especial ao Dr. Renato Stein e ao Dr. Paulo Márcio Pitrez, pela ajuda técnica, pelo
apoio e pela agradável receptividade que obtive neste Serviço.
Agradeço também às equipes do Ambulatório de Crianças Vulneráveis do Hospital de
Clínicas de Porto Alegre e da UTI Neonatal do Hospital São Lucas da PUCRS, por
proporcionar-me novas experiências e a possibilidade de recrutamento de novos pacientes
para este estudo.
À Andréa, colega e amiga, pelo apoio e estímulo desde o início de tudo.
Ao Dr. Mário Wagner, pela ajuda na análise dos dados.
E, finalmente (mas não menos importante), a todos os pacientes e seus familiares, por
acreditarem e me fazerem acreditar que através deste modo de fazer medicina podemos de
alguma forma melhorar a qualidade da saúde da sociedade em que vivemos.
SUMÁRIO
1
INTRODUÇÃO.........................................................................
12
1.1
Desenvolvimento intrauterino do sistema respiratório..............................
13
1.2
Crescimento pulmonar pós-natal...............................................................
14
1.3
Doença pulmonar crônica da prematuridade.............................................
17
1.4
Evolução respiratória clínica e funcional dos lactentes pré-termo............
20
1.4.1. Prematuridade e doença respiratória – estudos clínicos iniciais...
20
1.4.2. Avaliação funcional nos primeiros anos de vida.............................
22
1.4.3. Seguimento funcional de lactentes pré-termo com e sem DBP.......
25
1.5
Testes de função pulmonar........................................................................
37
1.6
Justificativa do estudo............................................................................... 38
1.7
Hipótese.....................................................................................................
39
2
OBJETIVOS........................................................................................
40
3
PACIENTES E MÉTODOS...............................................................
41
3.1
Delineamento do estudo................................................................................ 41
3.2
Local de realização do estudo........................................................................
41
3.3
Seleção da amostra........................................................................................ 42
3.3.1
Grupo em estudo............................................................................ 42
3.3.2
Grupo controle...............................................................................
44
3.4
Variáveis estudadas nos 2 grupos – pré-termo e controle............................. 45
3.4.1
Dados perinatais analisados somente no grupo pré-termo...........
46
3.5
Seguimento dos lactentes pré-termo..............................................................
48
3.6
Realização dos testes de função pulmonar.................................................... 49
3.6.1
Preparo do paciente.......................................................................
49
3.6.2
Equipamento...................................................................................
50
3.6.2.1
Sistema de aquisição e registro de dados.........................
50
3.6.2.2
Sistema de inflação pulmonar......................................... 52
3.6.2.3
Sistema de compressão torácica rápida...........................
53
3.6.3
Manobras expiratórias forçadas....................................................
54
3.6.4
Variáveis estudadas no teste de função pulmonar.........................
55
3.7
Análise estatística.......................................................................................... 57
3.8
Considerações éticas......................................................................................
59
4
RESULTADOS....................................................................................
61
4.1
Caracterização da amostra............................................................................
61
4.1.1
Grupo em estudo............................................................................
61
4.1.2
Grupo controle.............................................................................. 64
4.2
Resultados dos testes de função pulmonar...................................................
67
4.3
Análises multivariadas nos lactentes pré-termo...........................................
73
5
DISCUSSÃO........................................................................................
76
5.1
Amostra........................................................................................................ 77
5.2
Teste de função pulmonar.............................................................................
81
5.3
Prematuridade e função pulmonar................................................................
84
5.4
Comparação com outros estudos..................................................................
85
5.5
Relação entre função pulmonar e as variáveis perinatais.............................
88
5.5.1
Peso de nascimento e idade gestacional....................................... 89
5.5.2
Oxigenoterapia..............................................................................
89
5.5.3
Sexo............................................................................................... 91
5.5.4
Raça...............................................................................................
92
5.5.5
Tabagismo..................................................................................... 93
5.5.6
Adequação do peso à idade gestacional........................................
95
5.5.7
Ruptura prematura de membranas e infecção materna................
97
5.5.8
Corticoterapia antenatal...............................................................
99
5.6
Hipóteses fisiopatológicas para a redução de fluxos....................................
101
5.7
Intervenções preventivas / perspectivas....................................................... 105
6
CONCLUSÕES....................................................................................
107
7
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS..............................................
108
8
ANEXOS...............................................................................................
123
8.1
Anexo 1 - Protocolo de Registro de Dados (PMT)...................................... 123
8.2
Anexo 2 - Protocolo de Registro de Dados (controles).................................
125
8.3
Anexo 3 - Termo de Consentimento Informado (PMT HSL).......................
127
8.4
Anexo 4 - Termo de Consentimento Informado (PMT HCPA)....................
128
LISTA DE ABREVIATURAS
AIG / PIG Adequado / pequeno para a idade gestacional
ANCOVA Análise de Covariância
CTC Corticóide / corticoterapia
CPAP Pressão positiva expiratória contínua
CPT Capacidade pulmonar total
CRF Capacidade residual funcional
CRS Complacência do sistema respiratório
CVF ou FVC Capacidade vital forçada
DBP ou DPC Displasia broncopulmonar ou doença pulmonar crônica
DMH Doença da membrana hialina
DP Desvio-padrão
FEF
25-75
/ FM-EF Fluxo expiratório forçado entre 25 e 75% da CVF
FEF
50
/ FEF
75
/ FEF
85
Fluxo expiratório forçado a 50, 75 ou 85% da CVF
FEV
0,5
/FVC Relação entre o volume de ar expirado em 0,5 segundo e a CVF
IG Idade gestacional
IPB – HSL Instituto de Pesquisas Biomédicas – Hospital São Lucas
HCPA Hospital de Clínicas de Porto Alegre
MEFP Manobras expiratórias forçadas parciais
O
2
Oxigênio
PIP Pico de pressão inspiratória
PT Pré-termo
RCIU Retardo de crescimento intrauterino
RN(s) Recém-nascido(s)
SPSS Statistical Package for the Social Science
VEF1 / VEF
0,5
Volume expiratório forçado em 1 ou 0,5 segundo
VM Ventilação mecânica
V
máx
CRF Fluxo máximo na capacidade residual funcional
VR Volume residual
UTIN Unidade de Terapia Intensiva Neonatal
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 -
Sistema de aquisição de sinais e registro.................................................
51
Figura 2 -
Sistema de inflação pulmonar e compressão torácica ............................
54
Figura 3 -
Fluxograma de realização dos testes de função pulmonar...................... 62
Gráfico 1 -
FVC nos 2 momentos: comparação entre os grupos...............................
70
Gráfico 2 -
FEF
50
nos 2 momentos: comparação entre os grupos..............................
70
Gráfico 3 -
FEF
75
nos 2 momentos: comparação entre os grupos..............................
71
Gráfico 4 -
FEF
25-75
nos 2 momentos: comparação entre os grupos..........................
71
Gráfico 5 -
VEF
0,5
nos 2 momentos: comparação entre os grupos............................
72
Gráfico 6 -
VEF
0,5
/FVC nos 2 momentos: comparação entre os grupos.................. 72
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 -
Principais estudos de função pulmonar em lactentes pré-termo............
24
Tabela 2 -
Principais estudos de função pulmonar em prematuros na infância e
adolescência...........................................................................................
28
Tabela 3 -
Dados perinatais do grupo prematuro....................................................
64
Tabela 4 -
Dados demográficos dos grupos pré-termo e controle..........................
65
Tabela 5 -
Dados demográficos das diferenças entre os testes 1 e 2 (=delta)......
66
Tabela 6 -
Comparação da função pulmonar dos grupos pré-termo e controle no
momento do primeiro teste (Teste 1), após ajuste para sexo,
comprimento corporal e exposição pré-natal ao tabagismo..................
68
Tabela 7 -
Comparação da função pulmonar dos grupos pré-termo e controle no
momento do segundo teste (Teste 2), após ajuste para sexo,
comprimento corporal e exposição pré-natal ao tabagismo..................
68
Tabela 8 -
Comparação das diferenças (, delta) de função pulmonar entre os
grupos pré-termo e controle entre os 2 testes, após ajuste para sexo,
comprimento corporal e exposição pré-natal ao tabagismo............... 69
Tabela 9 -
Dados demográficos e mudanças na função pulmonar do grupo pré-
termo de acordo com o uso de oxigênio no período perinatal........
74
Tabela 10 -
Associações entre variáveis perinatais do grupo pré-termo e
crescimento pulmonar após regressão linear múltipla. Parâmetros de
crescimento pulmonar ajustados para comprimento corporal...........
75
Tabela 11 -
Associações entre variáveis perinatais do grupo pré-termo e
crescimento pulmonar após regressão linear múltipla. Parâmetros de
crescimento pulmonar ajustados para FVC...................................... 75
RESUMO
Justificativa do estudo: Existem evidências crescentes de redução de fluxos expiratórios em
crianças nascidas pré-termo sem doenças respiratórias neonatais. O seguimento destes
pacientes sugere que haja um catch-up de função pulmonar durante os primeiros anos de vida.
Objetivos: Medir a função pulmonar de lactentes pré-termo sadios (sem patologias
respiratórias neonatais) durante os primeiros dois anos de vida e analisar o efeito de dados
perinatais no crescimento pulmonar destes pacientes.
Delineamento: Estudo de coorte prospectivo com controles históricos.
Pacientes e métodos: Foram recrutados neonatos pré-termo menores de 34 semanas de idade
gestacional que não necessitaram de ventilação mecânica ou oxigenoterapia prolongada no
período neonatal. O grupo controle consistiu de lactentes normais a termo menores de três
anos. Duas medidas longitudinais de função pulmonar foram realizadas após 40 semanas e
após os 12 meses de idade corrigida., através da técnica de Compressão Torácica Rápida Os
principais testes estatísticos utilizados na análise dos dados foram a análise de covariância e a
regressão linear.
Resultados: Os lactentes pré-termo apresentaram redução nos fluxos expiratórios forçados,
com volumes pulmonares normais, em ambos os testes. A melhora da função pulmonar entre
os testes foi semelhante entre os dois grupos. O uso breve de oxigênio no período neonatal foi
associado a uma melhora nos fluxos e a exposição ao tabagismo antes do nascimento, a fluxos
mais reduzidos.
Conclusões: Fluxos expiratórios persistentemente reduzidos na presença de capacidades
vitais normais e a ausência de catch-up no crescimento pulmonar dos pacientes pré-termo
sugerem que o nascimento pré-termo per se está relacionado a um desenvolvimento pulmonar
alterado.
Palavras-chave: Crescimento pulmonar, espirometria, prematuridade, função pulmonar.
ABSTRACT
Rationale: There is growing evidence of reduced expiratory flows in preterm infants without
respiratory troubles at birth. Longitudinal follow-up of these children suggests there is a
catch-up of lung function in the first years of life.
Objectives: To measure lung function in healthy preterm infants (without neonatal respiratory
disease) in the first two years of life, and analyze the effect of perinatal variables in lung
growth of these group.
Study: Prospective cohort study with historic controls.
Patients and methods: Preterm infants less than 34 gestational weeks and with no need for
mechanical ventilation or prolonged oxygen support after birth were recruited. Controls
consisted of less than three year-old healthy term infants. Longitudinal lung function
measures were carried out after 40 weeks and 12 months of corrected gestational age, through
the Rapid Thoracic Compression Technique. The main statistical tests used were covariance
analysis and linear regression.
Results: Preterm infants showed reduced expiratory flows and normal lung volumes in both
tests. The improvement of lung function between the two tests were similar in both groups.
Brief oxygen use in the neonatal period was associated with better flows, and antenatal
smoking exposure was associated to more reduced flows.
Conclusions: Persistently reduced flows in the presence of normal forced vital capacity and
the absence of catch-up growth in airway function suggest that premature birth is associated
with altered lung development.
Key Words: Lung growth, spirometry, prematurity, lung function.
12
1 INTRODUÇÃO
O desenvolvimento recente de novas técnicas de cuidados intensivos
neonatais vem proporcionando um aumento significativo da sobrevida de recém-
nascidos pré-termo nas últimas duas décadas. O maior conhecimento da fisiologia e
da patologia neonatal, a utilização rotineira de corticoterapia às gestantes em
iminência de trabalho de parto prematuro, a introdução da terapêutica com
surfactante exógeno e de novas linhas de antimicrobianos, além de novos métodos de
ventilação assistida, fazem com que pré-termos cada vez mais extremos sobrevivam
à infância e alcancem, com sucesso, a vida adulta. Dados recentes demonstram um
aumento de até 80% na sobrevida de pré-termos com peso de nascimento entre 500 e
750 gramas
(1)
, sendo que cerca de 75% dos nascidos entre 26 e 27 semanas de idade
gestacional nascidos em centros terciários sobrevivem até os 5 anos de idade
(2)
.
Neste contexto, a principal causa de mortalidade neste grupo tem sido desviada da
imaturidade à doença pulmonar crônica, fazendo com que mais bebês sobrevivam ao
período neonatal, mas apresentem uma morbi-mortalidade mais tardia, devido a
seqüelas da prematuridade, como a displasia broncopulmonar (DBP)
(1)
.
As doenças pulmonares obstrutivas, que incluem desde tosse e sibilância
recorrentes até falência respiratória, permanecem ainda como importantes
complicações da prematuridade
(3, 4)
. Além disso, a sobrevivência de neonatos cada
vez mais prematuros aumenta a incidência destas complicações
(5-7)
. Entre as
potenciais conseqüências do tratamento intensivo neonatal, uma área de grande
preocupação é a saúde respiratória, incluindo a função pulmonar, na vida posterior
das crianças nascidas prematuramente.
13
1.1. Desenvolvimento intra-uterino do sistema respiratório
O sistema respiratório passa por importantes alterações estruturais no decorrer
de seu desenvolvimento intrauterino
(8, 9)
. As vias aéreas têm sua formação completa
em uma fase bastante precoce, em torno das 16 semanas de idade gestacional,
durante o estágio pseudoglandular do desenvolvimento pulmonar fetal. Entre a 16ª e
a 24ª semanas, no estágio canalicular, estas estruturas condutoras têm seu calibre
aumentado, e, no estágio sacular, entre 24 e 36 semanas, as vias aéreas pré-acinares
crescem, os bronquíolos se desenvolvem e os ácinos são formados. O crescimento
das vias aéreas prossegue após o nascimento, tendo seu diâmetro dobrado e seu
comprimento triplicado até a idade adulta. Os alvéolos, por outro lado, iniciam seu
desenvolvimento apenas a partir das 36 semanas de gestação, no decorrer da
denominada fase alveolar. Estes prosseguem desenvolvendo-se até os 3 anos de
idade pós-natal, e seguem se multiplicando e aumentando de volume até o início da
idade adulta
(10)
.
Levando-se em consideração este padrão de desenvolvimento, é naturalmente
esperado que diversos fatores precoces possam exercer efeitos importantes sobre o
crescimento pulmonar que ocorre durante a infância. Sabe-se que qualquer estágio do
desenvolvimento do sistema respiratório pode sofrer danos por diversos mecanismos,
acarretando, assim, um risco de modificação do seu padrão normal de
desenvolvimento
(10)
.
Vários fatores pré e perinatais têm sido descritos como capazes de afetar o
sistema pulmonar imaturo de recém-nascidos pré-termo, podendo alterar, assim, o
desenvolvimento das vias respiratórias, a alveolarização e a formação da
14
microvasculatura pulmonar. Os principais fatores pré-natais que determinam o
desenvolvimento pulmonar fetal são o crescimento fetal e a duração da gestação
(10)
.
Fatores que restringem o crescimento fetal, especialmente em fases mais tardias da
gestação, podem afetar adversamente a qualidade do ambiente intrauterino
(11)
.
Outros fatores como hipóxia, insuficiência placentária e tabagismo também parecem
afetar diretamente o padrão normal de crescimento e de desenvolvimento pulmonar
(10)
. Parece haver uma relação direta entre desenvolvimento pulmonar intrauterino,
sintomas respiratórios e função pulmonar posterior. No entanto, é difícil diferenciar
os danos pulmonares decorrentes da prematuridade, isoladamente, daqueles
secundários às intervenções ventilatórias sofridas no período neonatal, pois ambos
estão intimamente relacionados.
1.2. Crescimento pulmonar pós-natal
Os fatores pós-natais capazes de interferir no desenvolvimento pulmonar
normal são bem mais difíceis de serem avaliados, já que não existem estudos
funcionais em momentos antes e imediatamente após exposições perinatais
potencialmente adversas. Entretanto, alguns fatores como o desenvolvimento do
sistema imunológico neonatal e as respostas locais das vias aéreas a agentes irritantes
e, especialmente, a agentes infecciosos, parecem estar associados à redução de
função pulmonar em lactentes a termo, devendo ser considerados relevantes no
prognóstico funcional pulmonar posterior
(10)
. Atualmente sabe-se que fatores que
interferem na vida pós-natal precoce, como a exposição à ventilação mecânica,
15
oxigênio, exposição ao tabagismo e infecções do trato respiratório podem conduzir a
alterações persistentes na estrutura e na função pulmonar
(11)
.
As alterações fisiológicas que ocorrem no sistema cárdio-circulatório após o
nascimento fazem com que os bebês pré-termo sejam precocemente expostos a
fatores potencialmente prejudiciais a seus pulmões estruturalmente imaturos. O
ambiente extrauterino desencadeia a respiração ativa, a queda abrupta da resistência
vascular pulmonar e o aumento importante da perfusão sangüínea para estes órgãos,
além da exposição a concentrações de oxigênio (O
2
) consideravelmente maiores em
relação à vida intrauterina. A necessidade de ventilação mecânica (VM) aumenta
sobremaneira o risco de danos pulmonares oxidativos, e a exposição a altos volumes
e picos de pressão inspiratória (PIP) pode ocasionar barotrauma, com conseqüente
lesão do epitélio respiratório. Estudos em animais já demonstraram que a ventilação
mecânica e a exposição a altas concentrações de oxigênio podem induzir uma
redução da formação e do desenvolvimento dos alvéolos, provocando uma série de
alterações histopatológicas características do fenômeno conhecido como displasia
broncopulmonar ou doença pulmonar crônica (DPC) da prematuridade
(12)
.
Na vida pós-natal, a expansão dos sítios de trocas gasosas ocorre às custas da
alveolarização: cerca de 80 a 85% dos alvéolos formam-se neste período
(10)
. Mesmo
após o nascimento, o processo de desenvolvimento e crescimento pulmonar
prossegue, com remodelamentos consideráveis em sua estrutura, até por volta dos 8
anos de idade. Acredita-se que a fase mais rápida de multiplicação alveolar ocorra
nos primeiros 2 anos de vida, seguida por um período de multiplicação mais lenta,
até os 5 anos de idade. Após o 5º ano, admite-se que ocorra pouco ou nenhum
aumento no número de alvéolos. Durante a fase de multiplicação rápida, a
alveolarização ocorre às custas da proliferação dos septos secundários, graças à
16
deposição de elastina. Na fase lenta, acredita-se que ocorra a alveolarização dos
bronquíolos distais, associada à expansão centrípeta da região de trocas gasosas, isto
é, a transformação dos bronquíolos respiratórios em ductos alveolares, e dos
bronquíolos terminais em respiratórios. Durante a fase pós-natal de crescimento
pulmonar, observa-se um crescimento maior, tanto em número quanto em tamanho,
das estruturas respiratórias (bronquíolos respiratórios, ductos alveolares e alvéolos),
em comparação às vias aéreas condutoras
(10)
.
Juntamente à alveolarização, observam-se modificações morfológicas
importantes no parênquima pulmonar. A forma final do pulmão parece ser
determinada pela relação íntima entre o mesênquima e o epitélio durante o processo
de desenvolvimento e crescimento
(10)
. A natureza desta relação ainda não é
completamente compreendida, mas acredita-se que estejam envolvidos os
componentes da matriz extracelular e diversos fatores polipeptídicos de crescimento.
A interferência nestes fatores pode resultar em alterações nos processos de
ramificação, de morfogênese e de diferenciação celular
(10)
.
Assim, pode-se dizer que, em recém-nascidos nascidos pré-termo, parte do
desenvolvimento pulmonar que normalmente ocorreria no ambiente intrauterino
acontece após o nascimento, sob condições bastante diferentes e adversas, podendo
comprometer o processo natural de desenvolvimento pulmonar e das vias aéreas
(13)
.
O processo envolvido na reparação de danos ao aparelho respiratório é
geralmente denominado “remodelamento”. Pouco se conhece acerca dos diferentes
padrões de remodelamento que ocorrem em um sistema respiratório imaturo de
acordo com o estágio de desenvolvimento afetado. No entanto, parece claro que este
remodelamento ocorra em diversas estruturas importantes da árvore respiratória,
incluindo o epitélio, a matriz extracelular, a musculatura lisa e a secreção de muco
17
(10)
. Assim, diversos fatores perinatais parecem ser capazes de desencadear uma
seqüência de eventos que levarão, em última instância, ao desenvolvimento de
alterações estruturais pulmonares persistentes e, conseqüentemente, ao aumento da
incidência de morbidades respiratórias posteriores. A interferência na seqüência do
desenvolvimento pulmonar em qualquer uma de suas fases pode alterar sua função e
estrutura. Devido ao momento da vida fetal em que ocorre, a fase alveolar do
desenvolvimento pulmonar é especialmente suscetível a fatores adversos no final da
gestação, como insuficiência placentária, ou nos momentos pós-natais precoces,
como o parto prematuro e suas conseqüências (ventilação assistida, oxigênio,
infecções)
(11)
.
1.3. Doença pulmonar crônica da prematuridade
O diagnóstico de doença pulmonar crônica da prematuridade abrange um
amplo espectro de enfermidades respiratórias decorrentes da prematuridade, como as
distintas apresentações da DBP, síndrome de Wilson-Mikity e sibilância recorrente,
associada ou não a refluxo gastro-esofágico
(14)
. Tem sido sugerido que a DCP
abrange um espectro de seqüelas respiratórias em sobreviventes da prematuridade,
que varia de lactentes assintomáticos com doença pulmonar apenas detectável
fisiologicamente, passando por aqueles com sintomas leves que podem apresentar
alterações radiológicas, até crianças com doença respiratória severa com
características radiológicas típicas da DBP clássica, como opacificações bilaterais,
áreas de hiperinsuflação e enfisema pulmonar
(15)
.
18
A DBP é a complicação clínica mais severa observada nos sobreviventes de
doenças ventilatórias neonatais, sendo diagnosticada pela necessidade prolongada de
oxigênio e pelas alterações radiológicas características
(16, 17)
.
Esta patologia foi
inicialmente descrita por Northway e colaboradores em 1967
(17)
. Até há poucos
anos, imaginava-se que esta doença ocorria apenas em neonatos pré-termo com
doença respiratória severa, submetidos à ventilação mecânica, com o barotrauma
sendo o principal fator desencadeante
(15)
. Posteriormente, Bancalari
(18)
, descreveu
uma nova apresentação desta patologia, denominando-a “nova DBP”, na qual os
nascidos pré-termo poderiam desenvolver a patologia sem o precedente de doença da
membrana hialina (DMH) e ventilação mecânica
(19)
. Estes pacientes podem não
apresentar doença respiratória neonatal inicialmente, mas desenvolvem necessidade
progressiva de suporte ventilatório, independentemente do uso de surfactante e de
ventilação “gentil”
(20)
. Este novo fenótipo da DBP parece ser decorrente,
primariamente, de um desenvolvimento alveolar reduzido e um remodelamento pós-
natal alterado, associado, possivelmente, a fatores inflamatórios e infecciosos
(15)
,
manifestando-se principalmente por sinais mais sutis, como taquipnéia e necessidade
prolongada de oxigênio
(21)
. Estudos histopatológicos sugerem que o
desenvolvimento estrutural do pulmão seria interrompido em um estágio ainda
imaturo, e que a septação e a alveolarização seriam, então, inibidas
(20)
.
Hoje em dia, duas definições de DBP permanecem em uso, sendo que a
segunda parece predizer melhor o prognóstico pulmonar a longo prazo
(22)
.
• Dependência de oxigênio e alterações radiológicas características com
28 a 30 dias de idade pós-natal
(23)
.
• Necessidade de oxigênio/ventilação suplementar com 36 semanas de
idade pós-concepcional
(22)
.
19
Atualmente, a incidência de DBP é de cerca de 30% para recém-nascidos
(RNs) com peso de nascimento inferior a 1000 gramas
(24)
, sendo menos freqüente
em maiores de 1250 gramas ou com idade gestacional superior a 30 semanas
(25)
. A
etiologia da DBP é multifatorial, e a inflamação pulmonar contribui
significativamente para o seu desenvolvimento
(17, 26)
. O uso prolongado de VM em
neonatos pré-termo menores de 1250 gramas continua sendo um dos principais
fatores responsáveis pelo desenvolvimento de DBP. Esta doença, portanto,
representa o extremo do espectro do dano pulmonar induzido pela prematuridade e
pelos eventos ante e pós-natais. No entanto, perdas significativas de função pulmonar
também parecem poder ocorrer em neonatos nascidos pré-termo que não preenchem
os critérios clássicos de DBP e que não apresentaram doença respiratória
significativa no período neonatal
(13, 27, 28)
. Nestes pacientes, o impacto da
prematuridade sobre o sistema respiratório é freqüentemente subestimado, em parte
devido à escassez de sinais clínicos sugestivos de perda de função pulmonar, mas
também pela limitada possibilidade de investigação funcional nos primeiros anos de
vida.
20
1.4. Evolução respiratória clínica e funcional dos lactentes pré-termo
1.4.1. Prematuridade e doença respiratória – estudos clínicos iniciais
A grande maioria dos estudos iniciais que avaliaram desfechos respiratórios
em crianças pré-termo nascidas nas décadas de 60 e 70 não apresentavam uma
diferenciação entre recém-nascidos pré-termo submetidos ou não à ventilação
assistida, bem como entre a presença ou não de doença da membrana hialina ou
desenvolvimento de DBP, possivelmente devido ao pequeno número de bebês pré-
termo que sobreviviam ao período neonatal naquela época. Assim, não era possível
avaliar a contribuição de cada um destes fatores, independentemente, nos desfechos
avaliados. Neste contexto, encontramos na literatura diversos estudos descrevendo
alterações pulmonares a longo prazo em coortes de crianças nascidas
prematuramente, incluindo re-hospitalizações freqüentes por doenças respiratórias
(29-32)
, tosse e sibilância crônicas e recorrentes
(16, 29, 33, 34)
, hiper-reatividade brônquica
(32, 35-38)
e anormalidades na função pulmonar, como aumento da resistência aos
fluxos aéreos com propensão a alçaponamento aéreo
(38-40)
e redução de fluxos
(32, 38,
39, 41-43)
. Estes estudos são, em sua maioria, constituídos de grupos heterogêneos de
recém-nascidos pré-termo, e alguns não apresentam grupos-controle, limitando a sua
validade.
Kitchen e cols relataram um aumento do risco de re-hospitalizações, bem
como do número de dias de internação, em neonatos pré-termo até os 5 anos de idade
21
(principalmente nos primeiros 2 anos), sendo que aqueles com peso de nascimento
inferior a 1000 gramas apresentaram cerca de 3 vezes mais re-hospitalizações,
comparados a crianças a termo. As principais causas para as hospitalizações foram
infecções respiratórias (bronquite, bronquiolite, infecção de vias aéreas superiores,
pneumonia, otite média aguda e faringo-amigdalite), além de cirurgias de ouvido,
nariz e garganta. Os problemas respiratórios demonstraram ser a principal morbidade
no grupo pré-termo (40%). Surpreendentemente, as internações por asma não foram
mais freqüentes no grupo dos nascidos pré-termo, e o tempo de VM ou a
dependência de O
2
tampouco estiveram estatisticamente associados à maior
incidência de re-internações entre os lactentes nascidos prematuramente
(31)
.
Embora existam alguns relatos de associação entre prematuridade e maior
incidência de asma na infância
(29, 35)
, outros autores
(44)
não encontraram relação
entre asma, prematuridade e fatores perinatais, incluindo doença respiratória ao
nascimento, quando comparados a crianças a termo. Greenough relatou uma alta
prevalência de sintomas respiratórios em lactentes nascidos prematuramente, sendo
da ordem de 47%, 36% e 33%, respectivamente no primeiro, segundo e terceiro ano
de vida
(45)
.
Os sobreviventes com diagnóstico de DBP tendem a apresentar uma
incidência aumentada de infecções respiratórias inferiores (bronquiolite, pneumonia),
quando comparados a lactentes pré-termo sem DBP. Além disso, também foi
demonstrado um aumento da incidência de bronquite (até os 2 anos) e otite média
aguda (dos 2 aos 5 anos) nesta população, quando comparada a bebês nascidos
prematuramente sem DBP e a controles a termo
(46)
. Estas crianças tendem a ser mais
suscetíveis à hiper-responsividade das vias aéreas e a infecções respiratórias de
repetição, com um risco maior de hospitalizações nos primeiros dois anos de vida
(25)
.
22
Alguns desses pacientes apresentam doença pulmonar grave, necessitando VM e/ou
suplementação de oxigênio por meses ou anos
(25)
. Estes lactentes pré-termo com
DBP, principalmente se necessitam uso de oxigenoterapia domiciliar, apresentam
repercussão negativa no seu crescimento somático, tendo sido observadas alterações
significativas de redução de peso e perímetro cefálico aos 30 meses em pré-termos
displásicos em uso de oxigênio, em relação aos que tiveram alta hospitalar em ar
ambiente. Este fato pode ser explicado pelo maior gasto de energia devido à doença
respiratória e às concomitantes dificuldades alimentares destes pacientes
(47)
.
A DBP
severa também apresenta sérias repercussões no desenvolvimento neurológico das
crianças nascidas prematuramente, tendo sido demonstrado que esta doença é um
fator independentemente associado à paralisia cerebral em sobreviventes da
prematuridade, assim como a hemorragia intracraniana
(48)
.
1.4.2. Avaliação funcional nos primeiros anos de vida
A avaliação da função pulmonar em crianças menores de 1 ano de idade era,
até há poucos anos, limitada, devido à ausência de testes não-invasivos e que não
necessitassem da colaboração do pequeno paciente. A maioria dos estudos utilizava
manometria esofágica e pletismografia de corpo inteiro para medir a resistência
pulmonar e de vias aéreas
(49)
. Estas técnicas são invasivas, tecnicamente difíceis de
serem realizadas, e requerem material dispendioso. Assim, a técnica conhecida como
Compressão Torácica Rápida (ou manobras expiratórias forçadas parciais – MEFP)
e, posteriormente, a Compressão Torácica Rápida a partir de Volumes Elevados (ou
23
manobras expiratórias forçadas completas)
(50)
foram desenvolvidas e validadas com
sucesso em lactentes pequenos, mostrando-se reprodutíveis e comparáveis à
espirometria realizada em crianças maiores e adultos, já tendo sido descritos valores
de referência para as diversas faixas etárias na infância
(49-51)
.
Historicamente, a maior incidência de danos respiratórios observados em
crianças nascidas prematuramente tem sido atribuída a dois fatores: a imaturidade
pulmonar e a intensidade do suporte ventilatório utilizado no período neonatal
(32-34,
37, 39, 41-44, 52-59)
. Neste contexto, McLeod e cols
(32)
encontraram associação entre
redução de fluxos e de Capacidade Vital Forçada (CVF) em prematuros que
necessitaram de VM por tempo superior a 28 dias e/ou uso prolongado de oxigênio
em concentrações superiores a 40% durante a internação neonatal.
No entanto, estudos de coorte mais recentes sugerem que a idade gestacional
(59-63)
e o peso de nascimento
(41, 52, 59, 64, 65)
e/ou a presença de retardo de crescimento
intra-uterino
(38, 41, 52, 59, 63-66, 68)
possam ser determinantes mais importantes da função
pulmonar na infância do que as intercorrências sofridas no período perinatal.
Henderson-Smart e cols elencaram a idade gestacional e o baixo peso para a idade
gestacional como fatores independentes para o desenvolvimento de doença pulmonar
clínica com 36 semanas de idade em recém-nascidos menores de 32 semanas
(63)
.
Rona e cols
(65)
sugerem que cada semana a mais na gestação reduza o risco de
sibilância severa posterior em 10%. Nikolajev e cols
(67)
encontraram fluxos (mas não
volumes) reduzidos em crianças nascidas pequenas para a idade gestacional (PIG),
quando comparadas a seus irmãos gêmeos adequados (AIG). Greenough e cols
encontraram maior resistência e menor condutância de vias aéreas, sem alterações
em volumes pulmonares, em pré-termos PIG menores de 2 anos de idade
(66)
. Um
estudo recente realizado por Dezateux e cols encontrou redução de fluxos
24
expiratórios em lactentes entre 4 e 12 semanas de vida, nascidos pequenos para a
idade gestacional, avaliados através da técnica de Compressão Torácica Rápida
(64)
.
Já foi postulado que fatores que interferem na vida intrauterina podem não apenas
restringir o crescimento fetal (e conseqüentemente reduzir o peso de nascimento),
mas também restringir de forma irreversível o crescimento pulmonar e das vias
aéreas
(68)
. Desta forma, o retardo de crescimento intra-uterino (RCIU) levaria a um
padrão discordante de crescimento pulmonar e de vias aéreas, sendo estas mais
estreitas em relação ao volume do parênquima (hipótese denominada crescimento
“dissináptico”). Estas vias aéreas “alteradas” não conseguiriam acompanhar o
crescimento normal do parênquima no período pós-natal, resultando, assim, em
redução de fluxos expiratórios
(67)
. Os principais estudos de função pulmonar em
lactentes pré-termo nos primeiros anos de vida estão demonstrados na Tabela 1.
Tabela 1. Principais estudos de função pulmonar em lactentes prematuros
Autor Pacientes Idade corrigida
no TFP
Método Resultados
Tepper et al.
(49)
USA – 1986
20 PT c/ DBP
111 PT e RNT
sadios
Pré-alta e 17
meses
Diluição Hélio
Mixing index
MEFP
Fluxos e mixing
index ↓ nos DBP e
piores no 2º teste
Yuksel &
Greenough
(27)
UK – 1992
21 PT sadios
6-20 meses
2 medidas
Pletismografia
Diluição Hélio
↑ RRs e CRF
Merth et al.
(28)
Holanda – 1995
26 PT sadios
43 RNT
0 – 60 semanas Complacência
Diluição Hélio
Mixing Index
CRS, volumes
pulmonares e
mixing index sem
diferença entre os
grupos
25
Baraldi et al.
(77)
Itália – 1997
24 PT c/DBP
10-20 dias de vida
3,6,9,12,24 meses
Single breath
Washout N2
MEFP
CRS ↓, RRS ↑ e
CRF↓ inicialmente
mas normais com 2
anos. Fluxos
permanecem ↓
Hoo et al.
(94)
UK – 2002
24 PT sadios
3 semanas e 1 ano
MEFP Fluxos normais no
primeiro teste mas ↓
no segundo
Hjalmarson &
Sandberg
(13)
Suécia – 2002
32 PT sadios
53 RNT
32-37 semanas
40 semanas
Washout N2
Complacência
Resistência
PMT c/ ↓ CRF,
CRS e gas mixing
nos dois exames
Robin et al.
(21)
USA – 2004
28 PT c/ DBP < 3 anos MEFVE
Pletismografia
DBP c/ ↓ fluxos, ↑
CRF e VR
CPT normal
Friedrich et al.
(102)
Brasil – 2006
35 PT sadios
24 RNT
Após 40 semanas
Corrigidas
MEFVE
PT c/ ↓ fluxos
Volumes
pulmonares iguais
TFP = teste de função pulmonar; PT = pré-termos; Mixing index = índice de
homogeneidade da ventilação; RRS = resistência do sistema respiratório;
MEFVE = manobras expiratórias forçadas com volumes elevados.
1.4.3. Seguimento funcional de lactentes pré-termo com e sem DBP
As conseqüências funcionais da DBP há décadas são conhecidas em crianças
maiores, mas o desenvolvimento de novas técnicas para avaliar função pulmonar em
lactentes tornou possível a sua detecção já nos primeiros meses ou anos de vida.
A maioria dos estudos com pacientes que apresentaram DMH ou DBP
(34, 37,
39, 41, 43, 44, 52, 56, 57, 59, 69-81)
demonstrou um aumento da incidência de sibilância (até
26
60% entre os 7-10 anos)
(21, 82, 83)
e comprometimento da função pulmonar
(42, 73)
, com
alterações principalmente obstrutivas (hiperinsuflação, redução de complacência e
aumento de resistência) durante a infância e a adolescência. Em 2004 Robin e cols
(21)
examinaram a função pulmonar de crianças com história de DBP utilizando
manobras expiratórias forçadas completas e observaram uma redução significativa de
função pulmonar no grupo displásico, caracterizada por sinais de obstrução leve a
moderada (redução de fluxos) e alçaponamento aéreo, comparados a controles
normais a termo. Kilbride encontrou resultados semelhantes em crianças nascidas
pré-termo testadas com 11 anos de idade
(84)
. Jacob e cols relataram ainda uma
reduzida tolerância ao exercício em crianças de 10 anos com história de DBP. Este
grupo utilizava 93% da sua reserva ventilatória durante o exercício, em comparação
aos 59% utilizados por um grupo controle a termo
(85)
. A transferência de monóxido
de carbono durante o repouso e o exercício também se demonstrou reduzida em
sobreviventes de DBP, além da redução na saturação de oxigênio, quando
comparados a crianças a termo, testadas aos 7 anos de idade
(86)
, provavelmente
refletindo uma alteração significativa e persistente no desenvolvimento da superfície
de trocas gasosas
(87)
.
Ao contrário do que classicamente se imaginava, alguns autores não
encontraram diferenças na prevalência de alterações respiratórias ao comparar
crianças que necessitaram de VM
(88)
ou O
2
inalatório, tampouco observando relação
significativa entre o PIP utilizado, a duração da VM e alterações na função pulmonar
(41, 59, 61, 72)
. Coates e cols sugeriram que a redução de fluxos seja explicada por um
aumento na resistência de grandes vias aéreas, provavelmente secundária ao parto
prematuro, e que a DMH e/ou os tratamentos ventilatórios neonatais provocassem, de
maneira sobreposta, uma elevação na resistência das pequenas vias aéreas, o que
27
poderia explicar a maior incidência de doenças obstrutivas neste grupo no decorrer
dos anos
(43)
.
Algumas alterações características de DBP foram observadas em estudos
histopatológicos
(38, 69, 89)
, com redução do número de alvéolos, espessamento do
septo interalveolar, desarranjo de tecido elástico e fibroso, dilatação de ductos e
hiperdistensão alveolar, além de redução do calibre e hipertrofia do músculo liso das
vias aéreas, atelectasias e espessamento capilar, em análises de casos típicos de DBP.
Alterações semelhantes, embora em menor extensão, foram encontradas também em
pacientes que necessitaram apenas de mínima pressão positiva em VM
(34, 89)
. Esta
seqüência de danos deve, teoricamente, afetar adversamente o crescimento e o
desenvolvimento pulmonar, levando às alterações clínicas e funcionais observadas
posteriormente.
O seguimento longitudinal das crianças com DBP apresenta alguns resultados
conflitantes. Enquanto Gerhardt e cols
(70)
, através da técnica de washout de
nitrogênio, observaram uma melhora progressiva na complacência e na condutância
de crianças pré-termo com DBP (alcançando níveis próximos do normal aos três
anos de idade), a maioria dos estudos de seguimento registra uma função pulmonar
que se mantém alterada durante os primeiros meses ou anos de vida, com redução
importante especialmente nos fluxos expiratórios
(49, 71, 90)
.
Diversos estudos de
seguimento de pacientes com DBP demonstraram alterações pulmonares inclusive
durante a adolescência e a idade adulta
(80, 84, 88, 91)
.
Apesar de uma melhora relativa ao longo da infância demonstrada na maior
parte dos estudos
(82)
, principalmente nos volumes pulmonares (secundária ao
crescimento do parênquima pulmonar através da multiplicação dos alvéolos), o
acompanhamento dessas crianças a longo prazo tem revelado persistência de uma
28
substancial redução nos fluxos aéreos, sugerindo obstrução e hiper-responsividade
das vias aéreas
(92)
. Esta permanência de alterações ventilatórias poderia significar
uma adição de efeitos adversos relacionados ao parto pré-termo somado à DBP, em
uma idade na qual há um crescimento somático acelerado, fazendo com que as vias
aéreas não consigam acompanhar este ritmo de crescimento. Estes resultados
poderiam, assim, ser decorrentes do manejo neonatal referente principalmente ao
modo de ventilação assistida e à freqüente exposição (até há poucos anos) a altas
doses de esteróides sistêmicos utilizados para prevenir ou tratar quadros de DBP
(87)
.
Sabe-se atualmente que os corticosteróides atrasam e alteram o processo de
alveolarização no pulmão em desenvolvimento. Pequenos recém-nascidos pré-termo
que foram a óbito por DBP apresentam, à necrópsia, pulmões extremamente
“simplificados”, com aumento do tamanho e redução importante do número de
alvéolos, bem como uma vasculatura displásica. Estas alterações parecem persistir
por meses em animais expostos à VM excessiva
(93)
. Os principais estudos de função
pulmonar em crianças pré-termo durante a infância e adolescência estão
demonstrados na Tabela 2.
Tabela 2 – Principais estudos de função pulmonar em crianças pré-termo na infância
e na adolescência
Autor Pacientes Idade ao
TFP
Método Principais Resultados
Coates et al.
(43)
Canada – 1977
7 PT c/ VM
7 PT s/ O2
7 RNT
6-10 anos Espirometria
Pletismografia
Fluxos ↓ em todos os PT
(principalmente VM e
DBP)
Smyth et al.
(74)
Canadá – 1981
9 PT c/ DBP
8 anos Espirometria,
broncoprovocação,
PT c/ ↑ VR/CPT, ↓
fluxos e
29
pletismografia,
diluição Hélio
↑ hiper-reatividade
Mansell et al.
(60)
USA – 1987
26 PT sadios
18 PT c/ VM +
DMH
18 RNT
5-9 anos Espirometria,
pletismografia,
diluição Hélio,
washout N2
Dois grupos PT c/ fluxos
e condutância
semelhantes mas ↓ em
relação aos RNT
Galdès-Sebaldt
et al.
(61)
USA – 1989
49 PT
24 RNT
10-13 anos
Espirometria,
broncoprovocação
DLCO,
pletismografia
PT c/ alçaponamento
aéreo e ↓ fluxos; ↑ HB;
↓ DLCO em PT
Kitchen et al.
(41)
Austrália – 1992
209 PT
60 RNT
8 anos Espirometria,
pletismografia
FP comparável aos RNT
e s/ relação c/eventos
perinatais
Rona et al.
(65)
UK – 1993
2.036 PT e RNT 6,5 – 11
anos
Espirometria Baixo peso ao nascer
associado à redução de
fluxos
Parat et al.
(69)
França – 1995
15 PT c/ DBP
9 PT sadios
10 RNT
7-10 anos Espirometria,
teste exercício
C
L
e R
L
diluição Hélio
R
L
↑ , C
L
↓ e fluxos ↓
nos DBP e, em menor
grau, em PT s/ DBP;
Intolerância leve aos
exercícios
Hakulinen et al.
(52)
Finlândia – 1996
20 PT c/ DBP
11 PT c/ DPC
20 RNT
7-11 anos Espirometria,
pletismografia,
DLCO
PT (todos) com fluxos ↓
e capacidade de difusão;
volumes normais. ↓
DLCO em PMT
McLeod et al.
(32)
UK – 1996
292 PT
574 RNT
8-9 anos Espirometria,
tolerância ao
exercício
Fluxos e volumes ↓ nos
PT, mais hiper-
reatividade; associação
com VM e O
2
mas não
30
com PN e IG
Pelkonen et al.
(37)
Finlândia – 1997
12 PT c/ DBP
17 PT s/ DBP
22 RNT
8-14 anos Espirometria,
broncoprovocação
PT c/ fluxos ↓ (princ
te
os
c/ DBP);
DBP mais hiper-reativos
Giacoia et al.
(46)
USA – 1997
12 PT c/ DBP
12 PT s/ DBP
12 RNT
Idade
escolar
Espirometria
DBP c/ ↓ fluxos;
PT s/ DBP c/ ↓ fluxos
mas NS
Jacob et al.
(79)
Canadá – 1998
15 PT c/ DBP
15 PT s/ DBP
Idade
escolar
Espirometria,
pletismografia
DBP c/ fluxos ↓ , CRF
e VR ↑; volumes
similares
Schraeder et al.
(54)
USA – 1998
30 PT
45 RNT
10-11 anos
Espirometria,
broncoprovocação
PT com fluxos ↓ e hiper-
reatividade ↑ mas NS
Doyle et al.
(72)
Austrália – 1999
67 PT < 1kg
86 PT 1-1,5 kg
8 e 14
anos
Espirometria,
pletismografia
Com melhora
progressiva, mas PT c/
fluxos sempre menores;
volumes normais
Anand et al.
(88)
UK – 2003
128 PT < 1,5 kg
128 controles
15 anos Espirometria
Questionário
FVC e VEF1
semelhantes
FEF
25-75
e VEF1/FVC
reduzidos nos PT. S/
relação com VM
neonatal ou RCIU
Kilbride et al.
(84)
EUA – 2003
50 PT < 801 g
25 controles a
termo
11 anos Espirometria
PT c/ ↓ fluxos e VEF1,
principalmente c/
história de DBP
PT = pré-termos; DLCO = difusão do monóxido de carbono; FP = função pulmonar;
C
L
= complacência pulmonar; R
L
= resistência pulmonar;
NS = não-significativo
31
Apesar da extensa quantidade de estudos com sobreviventes de DBP, existem
poucos trabalhos na literatura recente avaliando a função pulmonar de lactentes
nascidos pré-termo que não apresentaram doenças respiratórias no período neonatal
(13, 28, 43, 57, 59-62, 69, 94-96)
. A maioria dos estudos de função pulmonar realizada em
crianças maiores e adolescentes nascidos prematuramente e considerados “sadios”
refere-se a grupos de pré-termos nascidos nas décadas de 70 e 80; entretanto, os
grupos de pré-termos que hoje egressam dos centros de terapia intensiva neonatal
mostram-se substancialmente diferentes daqueles sobreviventes das décadas
anteriores.
Além disso, os inúmeros fatores que determinam a função pulmonar na vida
adulta têm efeitos cumulativos e incluem não somente os eventos perinatais, como
também todos os eventos adversos posteriores. Assim sendo, estudos realizados após
a infância podem ter seus resultados bastante influenciados por fatores ambientais
como tabagismo ativo ou passivo, poluição atmosférica e infecções virais, diluindo a
importância da prematuridade como fator de risco para doença respiratória e
mascarando o seu real impacto nos primeiros anos de vida.
Grande parte dos estudos disponíveis foi realizada com crianças em idade
escolar e em adolescentes, quando já se poderia obter colaboração para efetuar testes
espirométricos
(43, 57, 59-61, 69, 88, 95, 97)
. Além disso, na maior parte destas pesquisas
envolvendo crianças pré-termo consideradas “sadias”, não foram excluídos recém-
nascidos que necessitaram de ventilação assistida por breves períodos, bem como
crianças que desenvolveram graus leves de DPC
(43, 57, 59-61, 69, 94)
.
Já foi demonstrado
que poucos minutos de ventilação com pressão positiva são suficientes para iniciar
um dano epitelial nas vias aéreas de neonatos imaturos, visto que estes são mais
propensos a danos pulmonares devido à imaturidade das junções celulares no
32
pulmão, aos baixos níveis de enzimas antioxidantes e às baixas concentrações de
fatores promotores de diferenciação e regeneração pulmonar
(98, 99)
. Devido a estas
limitações, a maioria destas pesquisas não foi capaz de diferenciar se as
complicações respiratórias encontradas nesta população eram unicamente devidas à
prematuridade, por si só, ou aos danos pulmonares decorrentes do suporte
ventilatório utilizado no período perinatal
(59)
. Soma-se ainda o fato de que a maioria
destes estudos foi realizada há pelo menos duas décadas, período onde a tecnologia
utilizada e o conhecimento das patologias neonatais eram bastante diversos da era
atual. Nas décadas de 70 e 80 não era rotineiro o uso de surfactante e de esteróides
antenatais, contribuindo, assim, para um índice maior de mortalidade. Além disso, as
terapêuticas ventilatórias eram significativamente mais agressivas, visto que por
muito tempo desconhecia-se o conceito de dano pulmonar por barotrauma,
volutrauma ou toxicidade por oxigênio. Estes fatores tornam os grupos de bebês pré-
termo que atualmente egressam dos centros de terapia intensiva neonatal
substancialmente diferentes dos grupos anteriormente estudados, tanto no que diz
respeito ao grau de prematuridade quanto aos tratamentos recebidos durante a
internação neonatal, tornando-os dificilmente comparáveis uns aos outros.
O período compreendido entre os primeiros 12 meses de vida caracteriza-se
por uma grande velocidade de crescimento somático e, conseqüentemente, pulmonar,
além de ser o responsável pela apresentação da maior parte dos problemas
respiratórios da infância, sejam ou não decorrentes de intercorrências sofridas no
período neonatal. Considerando-se que, até as 36 semanas de gestação, apenas a fase
sacular do desenvolvimento pulmonar intra-uterino está completa
(53)
, o nascimento
prematuro associa-se com uma interrupção do padrão natural de desenvolvimento
pulmonar, podendo resultar em alterações nas propriedades mecânicas dos pulmões e
33
das vias aéreas. Uma alteração de função pulmonar já em uma idade precoce
explicaria a alta morbi-mortalidade por doenças respiratórias nesta população durante
o primeiro ano de vida e poderia, eventualmente, estar associada com alterações
obstrutivas crônicas na vida adulta. Neste contexto, mais recentemente, alguns
autores sugeriram que a prematuridade per se pudesse ser um fator de risco
independente para a alteração de função pulmonar posterior
(32, 60, 61, 69, 88, 94, 100)
. Estas
alterações seriam mais aparentes nos primeiros anos de vida, tornando-se menos
evidentes no decorrer dos anos seguintes
( 13)
.
Foram encontrados poucos estudos recentes avaliando função pulmonar em
lactentes pré-termo sadios examinados durante os primeiros meses de vida. Merth e
cols
(78)
mediram a Capacidade Residual Funcional (CRF) e a complacência do
sistema respiratório (CRS) em lactentes pré-termo antes dos 12 meses, não tendo
encontrado diferenças na comparação dos mesmos com bebês a termo, quando
utilizada a idade pós-conceptual corrigida. Entretanto, o estudo publicado em 2002
por Hjalmarson
(13)
em lactentes pré-termo com 40 semanas de idade pós-
concepcional demostrou uma redução significativa da CRF e da CRS, demonstrando
uma disfunção nas unidades respiratórias terminais e um aumento no recolhimento
elástico, em relação a lactentes a termo. Estes resultados seriam conseqüência de
uma alteração no período da alveolarização. Devido ao fato de o desenvolvimento
das vias aéreas preceder o desenvolvimento dos alvéolos e da microvasculatura
pulmonar, os distúrbios do desenvolvimento do parênquima podem ser mais severos
do que as alterações das vias aéreas, quando testados pouco tempo após o nascimento
prematuro.
34
Yuksel
(27)
, já em 1992, encontrou um aumento da resistência de vias aéreas e
da CRF em lactentes pré-termo sadios aos 6 e aos 20 meses corrigidos, sugerindo um
desenvolvimento alveolar e de vias aéreas alterado neste grupo de bebês.
O primeiro estudo que avaliou fluxos pulmonares em pré-termos sadios
durante o primeiro ano de vida foi o realizado por Hoo e cols
(94)
, que observou uma
redução significativa de VmaxCVF (fluxo máximo na capacidade vital forçada) em
pré-termos sadios, comparados a controles a termo, tendo sido observada,
adicionalmente, uma piora nos fluxos expiratórios no decorrer do primeiro ano de
vida. Estes resultados são polêmicos, pois a expectativa é a melhora da função
pulmonar na medida em que há o crescimento das vias aéreas, nos primeiros anos de
vida.
Gappa e cols
(101)
apresentaram dados referentes a crianças pré-termo com e
sem DBP coletados em 3 países europeus (Inglaterra, Alemanha e Noruega),
e
também sugeriram uma redução da função pulmonar deste grupo com 1 ano de
idade, independente da severidade da doença subjacente ou do modo de ventilação
no período neonatal. Estes dados necessitam confirmação em um estudo prospectivo
maior, mas enfatizam a importância das medidas pulmonares seriadas, utilizando-se
um grupo controle adequado ao se interpretar os efeitos a longo prazo do manejo
ventilatório neonatal.
O estudo realizado por Friedrich e cols
(102)
realizou testes de função
pulmonar através da Técnica de Compressão Torácica Rápida a partir de volumes
elevados em bebês pré-termo sadios. Os autores demonstraram que estes pacientes
apresentam capacidade vital normal mas fluxos expiratórios reduzidos nos primeiros
6 meses de vida, sugerindo que, precocemente, estes bebês pré-termo já têm uma
função aérea reduzida, mas com tamanhos pulmonares dentro da normalidade. Esta
35
redução de fluxos com volumes pulmonares normais foi acompanhada de uma alta
incidência posterior (até 1 ano de vida) de sibilância no grupo estudado. Alguns
resultados deste estudo já foram previamente publicados
(102-104)
.
Nos estudos de seguimento funcional deste grupo de crianças pré-termo,
alguns autores demonstraram melhora dos sintomas respiratórios e até mesmo da
função pulmonar no decorrer da infância e da adolescência
(41, 48, 54, 70, 72, 80-82, 105)
. No
entanto, há evidências crescentes de que muitas alterações possam persistir até a
infância tardia ou mesmo até a idade adulta
(39, 48, 49, 52, 56, 59, 69, 74, 81, 82, 105)
.
Doyle e cols
(73)
, ao medir função pulmonar de crianças pré-termo nascidas
com menos de 1000 gramas que chegaram aos 14 anos, comparados a controles a
termo, relataram que, embora a incidência de sintomas, a prevalência de asma e de
re-hospitalizações entre os 2 grupos tenham sido semelhantes, mesmo entre os
portadores de DBP, os fluxos expiratórios encontravam-se reduzidos nas crianças
pré-termo (32% x 8% nos controles), com 22% apresentando repercussões clínicas.
Por outro lado, as variáveis que refletem os volumes pulmonares e o alçaponamento
de ar foram semelhantes nos 2 grupos. Chan observou que, enquanto a complacência
e o volume de gás total normalizavam no decorrer do primeiro ano de vida
(refletindo uma multiplicação acelerada dos alvéolos), a condutância permanecia
reduzida no decorrer dos anos seguintes, sugerindo pouco “catch-up” no calibre das
vias aéreas
(39, 76)
. Schraeder e cols não encontraram alterações significativas na
função pulmonar, sintomas respiratórios e hiper-reatividade em um grupo de
escolares nascidos prematuramente (ventilados e não-ventilados, displásicos e não-
displásicos), testados com 10 a 11 anos de idade. No entanto, o grupo nascido pré-
termo apresentou função pulmonar reduzida se comparado a crianças a termo,
embora estes resultados não tenham sido estatisticamente significativos,
36
provavelmente pelo pequeno número de pacientes testados (n=30). Além disso, os
questionários preenchidos pelos pais ou responsáveis demonstraram uma história
respiratória prévia mais complicada nestas crianças
(54)
.
A maior parte dos estudos de seguimento longitudinal demonstrou uma
melhora apenas de volumes pulmonares, enquanto os fluxos expiratórios geralmente
permaneciam alterados durante a infância e a adolescência. Assim, existe a
preocupação de que possa ocorrer uma acelerada deterioração da função pulmonar na
vida adulta, favorecendo o surgimento de doença obstrutiva crônica precoce
(39, 72)
.
Estes últimos estudos ressaltam a importância da prematuridade per se no
crescimento pulmonar subseqüente, aliando-se à proposta de Alan Jobe
(87)
de que
estas crianças estariam funcionalmente “crescendo além de suas vias aéreas”. Os
mecanismos subjacentes a estas observações permanecem especulativos, mas talvez
incluam o fato de que a maturação, o crescimento dimensional e a septação alveolar
ocorrem de maneira distinta após um nascimento prematuro, podendo assim resultar
em vias aéreas mais complacentes, menores e/ou com menos “conexões” alveolares
(101)
. Estas teorias levam à hipótese de que a doença pulmonar crônica da
prematuridade esteja associada à doença crônica obstrutiva em períodos posteriores à
infância
(4)
. Em resumo: há evidências crescentes de que a redução da função
pulmonar que se segue ao parto pré-termo possa estar relacionada a alterações de
desenvolvimento, independentemente da severidade da doença inicial e dos efeitos
decorrentes das terapias ventilatórias utilizadas, e que os cuidados antenatais e a
prevenção da prematuridade são tão importantes para a futura saúde pulmonar a
longo prazo quanto novos aprimoramentos nas estratégias de ventilação no período
neonatal
(101)
.
37
1.5. Os testes de função pulmonar
Visto que os distúrbios ventilatórios predominantes nas enfermidades
crônicas decorrentes da prematuridade são predominantemente obstrutivos
(38, 39, 40,
44)
,
o método de escolha para a avaliação funcional nesta população deve ter boa
sensibilidade para detecção da redução de fluxos expiratórios. Em crianças maiores e
em adultos, o teste mais usado com este propósito é a manobra expiratória forçada,
conhecida por espirometria. Em crianças não-cooperativas, com menos de 3 anos de
idade, foi desenvolvido, há cerca de duas décadas
(106, 107)
, um método que
possibilitou a avaliação dos mesmos parâmetros obtidos através da espirometria,
conhecido como Compressão Torácica Rápida a partir de volumes pulmonares
elevados ou Manobra Expiratória Forçada Completa
(108)
. Este método consiste na
inflação pulmonar a um volume próximo à Capacidade Pulmonar Total (CPT),
seguida de uma compressão torácica até o Volume Residual, possibilitando a análise
da curva fluxo-volume através dos mesmos parâmetros obtidos em faixas etárias
maiores, com a espirometria
(108)
. Adicionalmente, este método tem o potencial de
permitir o acompanhamento da função pulmonar do nascimento à vida adulta.
Valores de referência foram recentemente disponibilizados na literatura, oferecendo
a possibilidade de comparações entre esta amostra normal e indivíduos portadores de
doenças respiratórias
(50)
.
38
1.6. Justificativa do estudo
A prematuridade tem sido historicamente associada ao aumento da morbidade
e da mortalidade por doenças respiratórias obstrutivas crônicas, conforme
demonstrado em diversos estudos
(43, 57, 59-61, 69, 95)
. Estas crianças apresentam uma
maior incidência de bronquiolite durante os primeiros meses de vida, bem como um
risco aumentado de alteração de função pulmonar nos anos subseqüentes
(43, 57, 59-61,
69, 95)
. Testes de função pulmonar em sobreviventes da prematuridade evidenciaram
redução de fluxos expiratórios, mesmo naqueles que não apresentaram doenças
respiratórias significativas no período neonatal
(32, 60, 61, 69, 100, 102)
. O seguimento
destes pacientes geralmente indica espirometrias próximas do normal durante a
infância mais tardia e a adolescência, sugerindo que tenha havido um “catch-up” de
função pulmonar nestes pacientes. Foram encontrados apenas 2 estudos utilizando
medidas espirométricas seriadas em crianças nascidas pré-termo sem doença
respiratória
(13, 94)
. Se estes pacientes devem apresentar um “catch-up” de função
pulmonar em algum momento de sua infância, imagina-se que este venha a ocorrer
durante o primeiro ano de vida, período no qual existe um crescimento pulmonar
acelerado.
Considerando-se a incidência aumentada de doenças respiratórias obstrutivas
nos primeiros anos de vida, a morbimortalidade que as patologias respiratórias
acarretam nesta faixa etária, a escassez de estudos neste período e a relevância de
dados acerca da função pulmonar de sobreviventes da prematuridade, este estudo
propõe-se a avaliar a função pulmonar através de manobras expiratórias forçadas em
uma amostra de lactentes pré-termo sadios no decorrer dos primeiros anos de vida.
39
Assim, torna-se possível avaliar o crescimento e o desenvolvimento pulmonar destas
crianças, compará-las a lactentes a termo e estimar a probabilidade da ocorrência de
doenças respiratórias nos primeiros anos de vida. Neste estudo, avaliamos as
mudanças longitudinais na função pulmonar neste grupo de lactentes pré-termo
sadios, sem doença respiratória neonatal.
1.7. Hipótese
A hipótese deste estudo é de que a função pulmonar do grupo de bebês
nascidos prematuramente apresente uma melhora gradativa no decorrer dos 2
primeiros anos de vida, demonstrando um crescimento das vias aéreas destas
crianças, embora provavelmente estes lactentes permaneçam com fluxos expiratórios
reduzidos quando comparados a lactentes normais a termo.
40
2 OBJETIVOS
A) Medir a função pulmonar de lactentes pré-termo sem patologias
respiratórias neonatais, durante os primeiros 2 anos de vida;
B) Avaliar o crescimento pulmonar deste grupo de lactentes pré-termo sadios;
C) Comparar o crescimento pulmonar destes lactentes pré-termo com
lactentes normais nascidos a termo;
B) Analisar o efeito de variáveis perinatais no crescimento pulmonar do
grupo pré-termo.
41
3 PACIENTES E MÉTODOS
3.1. Delineamento do estudo
Estudo de coorte prospectivo com controles históricos.
3.2. Local de realização do estudo
Os pacientes pré-termo foram recrutados na Unidade de Terapia Intensiva
Neonatal (UTIN) do Hospital São Lucas da PUC (HSL) e no Ambulatório de
Crianças Vulneráveis do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), e os testes de
função pulmonar foram realizados no laboratório de função pulmonar para lactentes,
situado no Instituto de Pesquisas Biomédicas (IPB) do Hospital São Lucas da PUC –
Porto Alegre.
O grupo controle foi recrutado em um grande estudo longitudinal norte-
americano realizado nas cidades de Indianápolis (James Whitcomb Riley Hospital for
Children) e Columbus (Children’s Hospital) em 1999, previamente publicado
(50)
. Os
testes de função pulmonar deste grupo foram realizados em 2 momentos, na cidade
de Indianapolis.
42
3.3. Seleção da amostra
3.3.1.Grupo em estudo
Foram incluídos inicialmente todos os recém-nascidos (RNs) com idade
gestacional (IG) igual ou inferior a 35 semanas, nascidos no período de agosto de
2001 a agosto de 2002, que internaram na UTI Neonatal do HSL-PUC. Também
foram incluídos pacientes pré-termo encaminhados do Ambulatório de Crianças
Vulneráveis do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Este ambulatório tem como
objetivo acompanhar os lactentes de alto risco egressos da UTI Neonatal do HCPA,
desde a sua alta hospitalar até os 4 anos de idade. Estas crianças apresentavam os
mesmos critérios de inclusão do grupo de bebês pré-termo recrutados no HSL, e
foram incluídas devido à facilidade de encaminhamento destes lactentes para
realizarem os testes de função pulmonar no HSL.
A idade gestacional foi estimada a partir dos dados maternos da data da
última menstruação ou de ecografia obstétrica precoce (até 20 semanas de gestação).
Quando estas se demonstravam imprecisas, foi utilizada a idade gestacional estimada
por ecografia obstétrica tardia (a partir de 20 semanas de gestação) ou idade
gestacional estimada pelo pediatra após o nascimento, através do método de New
Ballard
(109)
.
Foi montado um instrumento para coleta de dados acerca da gestação, do
parto e das características do RN. Estes dados eram coletados através de revisão dos
prontuários dos RNs, além de entrevistas com as mães, para obtenção das demais
43
informações necessárias. As mães eram esclarecidas do motivo da entrevista e dos
procedimentos referentes ao teste de função pulmonar a ser realizado. Após
consentimento verbal, o termo de consentimento informado era assinado,
permanecendo uma cópia do mesmo em poder dos pais.
Quando necessário, também os prontuários maternos eram revisados para a
obtenção de informações pendentes. Os prontuários dos recém-nascidos eram
revisados semanalmente enquanto da permanência destes na UTI neonatal, para
registro das intercorrências ocorridas durante a internação.
Foram excluídos desta etapa inicial do estudo os recém-nascidos pré-termo
que apresentassem qualquer um dos critérios descritos a seguir:
• RNs que necessitaram VM por qualquer motivo, por qualquer período e em
qualquer momento da internação na UTIN;
• RNs que necessitaram de oxigenoterapia suplementar por período superior a 48
horas;
• RNs que fizeram uso de corticosteróides por qualquer via ou motivo durante a
internação na UTIN;
• RNs com malformações graves que pudessem interferir na função pulmonar, ou
malformações que necessitassem de correções cirúrgicas em curto espaço de
tempo, de modo que fariam uso de VM;
• RNs transferidos para o HSL de outras localidades e cujos dados referentes à
gestação e ao parto estivessem incompletos, bem como RNs transferidos de volta
às suas localidades de origem.
Não foram excluídos os RNs que internaram no HSL-PUC transferidos de
outras localidades, desde que estivessem disponíveis todos os dados necessários para
44
a caracterização do RN, e desde que o mesmo permanecesse internado no HSL até o
momento da alta, não sendo novamente transferido para sua localidade de origem.
3.3.2.Grupo controle
O grupo controle foi recrutado em um grande estudo longitudinal norte-
americano realizado em 1999 e publicado em 2000
(50)
com o objetivo de estabelecer
valores de referência de função pulmonar em lactentes sadios a termo nos primeiros
anos de vida, além de avaliar crescimento pulmonar de modo longitudinal neste
grupo. Estes pacientes foram recrutados em 2 hospitais pediátricos já citados
anteriormente, nas cidades de Indianápolis (Indiana) e Columbus (Ohio), e também
foram testados em 2 momentos nos primeiros anos de vida.
Foram excluídas do estudo as crianças nascidas prematuramente (menores de
36 semanas de idade gestacional), as que apresentavam malformações congênitas,
sibilância recorrente (mais de um episódio), uso de medicações respiratórias como
corticoterapia ou broncodilatadores ou condição clínica que desaconselhasse o
procedimento (malformações, cardiopatia, neoplasias). Além disso, os lactentes que
apresentassem infecções de vias aéreas superiores tinham seu teste postergado por
pelo menos 3 semanas.
Não foram excluídos os lactentes que houvessem apresentado apenas 1
episódio de sibilância, desde que o mesmo apresentasse poucos dias de duração e não
necessitasse internação hospitalar.
45
A história de exposição ao fumo durante a gestação ou após o nascimento,
bem como a história familiar de asma eram acessados no momento do exame, e um
termo de consentimento era assinado pelos pais ou responsáveis.
3.4. Variáveis estudadas nos 2 grupos – pré-termo e controle:
Dados maternos:
• Raça (branca ou não-branca). A raça materna foi diferenciada apenas entre
branca ou não-branca de acordo com o fenótipo materno, devido à miscigenação
racial existente, com conseqüentes múltiplos fenótipos possíveis, o que
dificultaria a análise estatística desta variável.
Dados referentes à gestação e ao parto:
• Tabagismo durante a gestação;
• Idade gestacional obstétrica: medida em semanas, estimada através de ecografia
pré-natal precoce (até 20 semanas) ou data precisa da última menstruação.
Dados referentes ao RN:
• Sexo;
• Peso de nascimento.
46
Dados de seguimento dos lactentes:
• Idade, peso e comprimento nas datas das testagens funcionais. No grupo pré-
termo, foi utilizada a idade gestacional corrigida para 40 semanas;
• Historia pessoal de infecção respiratória inferior ou sibilância até o momento da
realização do 2º estudo.
Variáveis de desfecho:
• Fluxos e volumes pulmonares. Estas variáveis foram medidas em 2 momentos,
através dos testes de função pulmonar. A partir destes valores era gerada a
variável função pulmonar, que reflete o crescimento da variável em questão
entre o primeiro e o segundo exame, a fim de se avaliar o crescimento pulmonar
entre os testes. As variáveis de crescimento pulmonar foram ajustadas para a
idade e o comprimento de cada criança, e adicionalmente ajustadas para a
variação de crescimento de volumes pulmonares, ou FVC.
3.4.1. Dados perinatais analisados exclusivamente no grupo pré-termo:
• História materna de ruptura prematura de membranas (RUPREME) e infecção
materna no momento do parto. O diagnóstico de ruptura prematura de
membranas era realizado pelo médico obstetra, e a informação era retirada do
prontuário materno. Foi caracterizada infecção materna a vigência de infecção do
trato urinário detectada no período antenatal (em tratamento ou não), febre
47
materna, sinais de corioamnionite e uso de antibioticoterapia materna no período
antenatal imediato;
• Uso de corticoterapia antenatal: número de doses administradas à mãe;
• Tabagismo materno durante a gestação: foi considerada exposição antenatal o
relato materno de uso de qualquer quantidade de tabaco em qualquer momento da
gestação.
• Idade gestacional pediátrica: medida em semanas, pelos métodos de Capurro ou
de New Ballard. Quando a idade obstétrica era desconhecida, imprecisa ou
diferia em mais de duas semanas da idade pediátrica estimada pelos métodos
citados, foi levada em consideração a idade pediátrica;
• Adequação do peso para a idade gestacional: o RN foi classificado em pequeno,
adequado ou grande para a idade gestacional, de acordo com as curvas
correntemente utilizadas
(110)
. A curva de Alexander foi escolhida devido ao fato
de ser a curva correntemente utilizada na UTI neonatal do HCPA para a
classificação do RN em adequado ou pequeno para a idade gestacional;
• Oxigenoterapia suplementar: tempo de uso (em dias ou horas), modo (CPAP,
campânula, cateter nasal ou oxigênio na incubadora) e concentração máxima
utilizada;
• Idade corrigida, peso e comprimento do lactente nas datas de realização do
exame. A idade corrigida consiste na idade do paciente no momento do exame
considerando-se que o mesmo houvesse nascido com 40 semanas de idade
gestacional.
48
3.5 Seguimento dos lactentes pré-termo
Cerca de um mês após a alta hospitalar, era realizado contato telefônico com
as mães dos lactentes pré-termo. Os RNs maiores de 40 semanas de idade gestacional
pós-menstrual que já houvessem atingido 3,5 kg e que não houvessem apresentado
qualquer episódio de sibilância, bem como nenhuma intercorrência respiratória
grave, com necessidade de internação hospitalar, eram submetidos ao teste de função
pulmonar. Nos casos de infecção de vias aéreas superiores recentes, os testes eram
postergados pelo período de duas a três semanas após a criança estar assintomática.
Os pacientes pré-termo que houvessem apresentado episódio de sibilância antes da
realização do teste de função pulmonar eram excluídos do estudo neste momento.
Após 1 ano de idade corrigida, as mães eram novamente contactadas por
telefone para agendar a realização do segundo teste de função pulmonar. A testagem
funcional era postergada por, no mínimo, 4 semanas caso houvesse episódio de
sibilância ou infecção de vias aéreas inferiores no grupo dos lactentes pré-termo
antes do 2º exame. Os pacientes continuamente sintomáticos até os 24 meses de
idade, impossibilitados de realizar o exame, foram, então, encaminhados para
avaliação e tratamento com pneumologista pediátrico e excluídos do estudo.
49
3.6. Realização dos Testes de Função Pulmonar
Os testes de função pulmonar dos lactentes pré-termo foram realizados no
Laboratório de Pediatria do Instituto de Pesquisas Biomédicas do Hospital São Lucas
da PUC, conforme agendamento prévio. Os lactentes pertencentes ao grupo controle
foram testados em Indianápolis e em Columbus, EUA, em um período anterior,
através da mesma técnica realizada no presente estudo.
3.6.1.Preparo do paciente
O lactente era inicialmente pesado em balança digital com precisão de 10
gramas, apenas com fraldas e, após a sedação com hidrato de cloral (75 a 85 mg/kg
para os lactentes pré-termo e 100 mg/kg para as crianças a termo), medido em
antropômetro com precisão de 0,1 cm. O paciente era então colocado na mesa de
exame em posição supina, e a jaqueta inflável era ajustada em volta do abdômen e do
tórax, com pequena folga para não provocar qualquer restrição à inflação pulmonar.
A jaqueta não deve ser colocada de maneira muito folgada, para não reduzir a
transmissibilidade da pressão aplicada, e tampouco muito apertada, para não
restringir a expansão pulmonar
(108)
. Um oxímetro de pulso era utilizado
continuamente durante todos os testes. Uma máscara facial transparente com bordas
de silicone, para evitar vazamentos de ar, era delicadamente colocada sobre a face do
lactente, cobrindo boca e nariz. A região cervical era mantida em ligeira
hiperextensão.
50
Conforme recomendações da European Respiratory Society e da American
Thoracic Society, o ambiente era mantido em silêncio, com redução da luminosidade
e com temperatura entre entre 20 e 25ºC. Materiais para reanimação estavam
disponíveis e os lactentes eram alimentados até no máximo 1 hora antes do exame
(111)
.
3.6.2. Equipamento
O sistema de função pulmonar consiste basicamente de três sistemas:
A) Aquisição e registro de sinais;
B) Inflação pulmonar;
C) Compressão torácica.
3.6.2.1. Sistema de Aquisição e Registro de Dados
Compreende os transdutores de pressão diferencial, amplificador, placa
conversora analógica/digital e software.
A aquisição dos sinais de fluxo é feita através de um pneumotacógrafo de tela
(Hans Rudolph, model 3700, Kansas City, MO) conectado a um transdutor de
pressão diferencial (-2 a +2 cmH
2
O, Validyne, Northrige, California). O volume é
obtido por integração do fluxo. As pressões na boca e na jaqueta são medidas com
51
transdutores Validyne de pressão diferencial (0 a 60cmH
2
O e 0 a 150 cmH
2
O
respectivamente). Os sinais são amplificados (MC1-10, Validyne, Northrige,
California), filtrados acima de 50 Hz (Validyne CD 19-A) e enviados à placa
conversora analógica-digital (DataTranslation DT3001, Marlboro, MA). A
amostragem é feita a 100 Hertz e os dados registrados em um banco de dados padrão
ODBC (Open DataBase Connectivity)
(112)
. O sistema de aquisição de sinais está
esquematicamente representado na Figura 1. O software foi desenvolvido no
Laboratório de Função Pulmonar de Lactentes do Riley Hospital, Indianapolis, EUA.
Este software processa e integra os sinais e apresenta, em tempo real, as curvas
fluxo-volume
(112)
.
Figura 1. Sistema de Aquisição de Sinais e Registro. Pressão e fluxo são convertidos
em sinais elétricos, amplificados e convertidos em informação digital. Os dados são
adquiridos com uma taxa de amostragem de 100 Hz e arquivados em um banco de
dados de padrão ODBC.
Fluxos
Pressão em
Vias Aéreas
Pressão
na Jaqueta
Amplificador
Validyne
Transdutores
de Pressão
Conversor ADDA
Computador
Análise e
Registro dos
Dados
Aquisição de Sinais
Placa Conversora
Analógica / Digital
Fluxos
Pressão em
Vias Aéreas
Pressão
na Jaqueta
Amplificador
Validyne
Transdutores
de Pressão
Conversor ADDA
Computador
Análise e
Registro dos
Dados
Aquisição de Sinais
Placa Conversora
Analógica / Digital
52
3.6.2.2. Sistema de Inflação Pulmonar
É o sistema que controla o fluxo, a pressão e o volume do ar inspirado através
de um sistema de tubos e válvulas. O circuito usado para a inflação pulmonar
consiste em fonte de ar comprimido, tubos, controlador eletrônico de válvulas,
fluxômetro e válvula de segurança, que limita a pressão a 30 cm H
2
O. O fluxômetro
é regulado de acordo com o pico de fluxo inspiratório do lactente, e é geralmente
ajustado entre 15 e 20 litros por minuto As quatro válvulas, controladas pelo
computador, direcionam o fluxo de ar. A oclusão da válvula expiratória resulta em
inflação do sistema respiratório. Ao final da inflação (percebida pelo software por
fluxo inspiratório próximo de zero e pressão=30cmH
2
O), a válvula é aberta e o
lactente expira passivamente
(112)
. Geralmente, várias inflações pulmonares (3 a 10)
são necessárias para inibir o estímulo ventilatório em lactentes e permitir que a
expiração forçada seja feita sem interrupções
(113)
. As várias insuflações induzem
uma breve apnéia através de 2 mecanismos: a) queda na pCO
2
pelo aumento da
ventilação; b) relaxamento da musculatura respiratória pela indução do reflexo de
Hering-Breuer. Esta indução de apnéia torna menos provável que ocorra um estímulo
inspiratório durante a manobra de expiração forçada, o que interferiria nas medidas
obtidas
(114)
.
53
3.6.2.3. Sistema de Compressão Torácica Rápida (Jaqueta Inflável)
O sistema de compressão torácica regula a pressão aplicada no tórax e no
abdômen do lactente. Consiste em uma fonte de ar comprimido, uma válvula
reguladora de pressão, um reservatório de ar comprimido de 100 litros (capaz de
suportar pressões de até 150cmH
2
O), uma válvula controlada pelo computador, que
conecta o reservatório de pressão à jaqueta, tubos e conexões apropriados, e a jaqueta
inflável. A pressão no reservatório é ajustada manualmente antes de cada manobra.
Após algumas inflações pulmonares, o técnico “autoriza” que, ao fim da próxima
inflação, a pressão do reservatório seja transmitida à jaqueta através da abertura da
válvula. A compressão torácica é iniciada, portanto, a um volume que equivale à
pressão de 30 cmH
2
O e é mantida até o final da expiração forçada (quando o fluxo
expiratório aproxima-se de zero), quando então a válvula é fechada e a jaqueta volta
à pressão atmosférica, encerrando a compressão torácica. Os sistemas de inflação
pulmonar e compressão torácica são controlados pelo computador, por meio de uma
placa conversora digital-analógica, com resolução de 20 milisegundos
(112)
, e são
esquematizados na Figura 2.
54
Figura 2. Sistema de Inflação Pulmonar e Compressão Torácica. O sistema de
inflação é controlado por quatro válvulas e ativado ao fim de cada expiração. Como o
sistema recebe continuamente dados de fluxo e pressão, o algoritmo de decisão é
totalmente controlado pelo software, baseado em sinais que caracterizam o início e o
final de cada ciclo ventilatório. Ao final de uma inflação pulmonar, o técnico
“autoriza” o sistema a realizar uma compressão torácica, que persistirá até o fim da
expiração, ou seja, até que o fluxo expiratório seja igual a zero.
3.6.3. Manobras Expiratórias Forçadas
As Manobras Expiratórias Forçadas eram realizadas com sucessivas inflações
pulmonares, feitas antes da expiração forçada, com o objetivo de inibir o impulso
inspiratório durante a manobra e a conseqüente interrupção da curva fluxo-volume.
A expiração forçada iniciava-se em um volume pulmonar próximo à Capacidade
Controlador
de Valvulas
Hans Rudolph
Computador e placa
digital-analógica
Terminal
de conexão
Válvula
de 3 vias
Fluxo
de ar
Jaqueta inflável
monitor
de CO
2
Válvula
de 3 vias
pneumotacógrafo
Reservatório
de pressão
Controlador
de pressão
válvula
Fonte de ar
comprimido
55
Pulmonar Total, (pressão da via aérea = 30cm H
2
O, V
30
) e mantinha-se até o Volume
Residual. As manobras expiratórias forçadas eram repetidas com incrementos de 5 a
10 cmH
2
O na pressão da jaqueta, partindo de pressões baixas (40 a 50 cmH
2
O) até
obterem-se fluxos máximos. O teste era encerrado ao atingir-se limitação de fluxo
(112)
.
Os critérios de fluxo máximo utilizados nesta pesquisa foram a obtenção de
três curvas fluxo-volume visualmente idênticas com pressões de jaqueta que diferiam
em pelo menos 10 cmH
2
O. Entre as curvas tecnicamente aceitáveis, a curva com o
mais alto produto entre a Capacidade Vital Forçada e o Fluxo Médio-Expiratório
Final (FM-EF) era escolhida como a melhor. Os critérios utilizados para considerar
uma curva como tecnicamente aceitável foram os seguintes: a) elevação rápida do
fluxo, atingindo o peak-flow; b) ausência de ruídos no sinal, especialmente na
segunda metade da curva expiratória; c) término suave e sem inspiração durante a
expiração forçada
(112)
.
3.6.4. Variáveis estudadas no Teste de Função Pulmonar
Os fluxos expiratórios forçados em 50, 75 e 85% da CVF representam o fluxo
de ar instantâneo (calculado por interpolação linear) na respectiva fração da CVF. O
volume era obtido por integração digital do fluxo. Todos os valores eram
apresentados na tela do computador em tempo real e guardados em arquivo de banco
de dados para análise posterior.
56
As seguintes variáveis podem ser mensuradas através do teste de função
pulmonar:
• Capacidade Vital Forçada – CVF (mL): Volume total de ar expirado pela
compressão torácica após inflação pulmonar com pressão de 30 cmH
2
O;
• Volume Expiratório Forçado em 0,5 segundo – VEF
0,5
(mL): Volume de ar
expirado pela compressão torácica em 0,5 segundo;
• Fluxo Expiratório Forçado em 50% da Capacidade Vital – FEF
50
(mL/s): Fluxo
instantâneo em 50% da CVF durante a expiração forçada;
• Fluxo Expiratório Forçado em 75% da Capacidade Vital – FEF
75
(mL/s): Fluxo
instantâneo em 75% da CVF durante a expiração forçada;
• Fluxo Médio-Expiratório Forçado – FM-EF ou FEF
25-75
(mL/s): fluxo médio na
porção central da expiração forçada, obtido pela razão entre o volume e o tempo
entre 25 e 75% da CVF;
• FEV
0,5
/FVC – relação entre o volume de ar expirado pela compressão torácica
em 0,5 segundo e a capacidade vital forçada deste mesmo pulmão.
Como a expiração forçada é completada geralmente antes de 1 segundo na
maioria dos lactentes, a variável VEF1 (volume expiratório forçado em 1 segundo),
na maioria das vezes, não é passível de ser medida
(114)
. Esta variável foi substituída
pela sua equivalente, VEF
0,5
(volume expiratório forçado em 0,5 segundo).
Os valores de referência da normalidade utilizados foram previamente
descritos na literatura, obtidos a partir de 155 lactentes norte-americanos normais a
termo
(50)
.
57
3.7. Análise Estatística
Os dados da pesquisa foram armazenados em um banco de dados
especificamente programado, utilizando-se para isto o programa Excel 2000,
Microsoft .
As variáveis quantitativas foram descritas através de média e desvio padrão
(± DP), sendo que, nas situações de assimetria, optou-se pela descrição através de
mediana e amplitude (valores mínimo e máximo). Em algumas variáveis de interesse
particular também foram apresentados os valores mínimos e máximos. Os dados
qualitativos foram apresentados através de freqüências e percentuais (%).
A análise dos dados quantitativos foi realizada pelo teste t de Student e,
quando necessário, confirmada pelo teste não-paramétrico de Wilcoxon-Mann-
Whitney. O teste de qui-quadrado e o teste exato de Fisher foram usados na avaliação
das diferenças entre proporções. O teste de Kolmorov-Smirnov foi utilizado para a
avaliação da distribuição normal das variáveis.
Em cada um dos momentos do exame, a análise de covariância (ANCOVA)
foi utilizada para examinar a diferença entre o grupo pré-termo e o controle nos
parâmetros de função pulmonar (fluxos e volumes), ajustados para sexo,
comprimento e exposição ao cigarro durante a gestação. Este mesmo método foi
também utilizado para analisar a diferença entre os dois grupos na mudança das
medidas de função pulmonar entre os 2 exames, também se ajustando para os fatores
citados anteriormente. Foram levadas em consideração, para a análise, as “médias
marginais estimadas” de cada uma das variáveis de fluxo ou volumes pulmonares, ou
Estimated Marginal Means, obtidas após o ajuste de cada um dos parâmetros de
58
função pulmonar para as variáveis de sexo, comprimento e exposição ao tabagismo
em cada um dos momentos do teste. Adicionalmente, as variáveis de crescimento
pulmonar eram ajustadas para a variação de crescimento de volumes pulmonares, ou
FVC, para avaliar a real diferença entre os fluxos aéreos, levando-se em
consideração o crescimento do volume pulmonar.
Adicionalmente, foram utilizados o coeficiente de correlação linear de
Pearson e a regressão linear, em suas versões simples e múltipla, com a finalidade de
avaliar o impacto e o efeito dos diversos fatores perinatais nos desfechos específicos
de interesse do estudo (variáveis referentes aos testes de função pulmonar – CVF,
FEF
50
, FEF
75
, FEF
25-75
, VEF
0,5
e FEV
0,5
/FVC).
Os parâmetros referentes ao crescimento somático dos indivíduos de ambos
os grupos foram utilizados através das curvas da WHO (World Health Organization,
ou OMS), de 1997, contidas no programa Epi-Info versão 3.3.2. Estes parâmetros
foram transformados em escores Z (peso/idade, peso/altura e altura/idade) para
poderem ser comparados entre os grupos, sempre se utilizando a idade corrigida ao
se tratar dos pacientes pré-termo. O escore Z é calculado pela diferença entre o valor
observado e o valor previsto dividida pelo desvio-padrão. Assim, um escore Z de
zero indica que o indivíduo apresenta o valor previsto, enquanto que um escore de +1
ou –1 significa que este está um desvio-padrão acima ou abaixo do valor previsto,
respectivamente. A idade corrigida é a idade do paciente no momento do teste se o
mesmo houvesse nascido a termo (com 40 semanas).
Função pulmonar reduzida foi definida como a presença de dois ou mais
parâmetros de função pulmonar abaixo de 1,645 desvios-padrão, correspondente ao
percentil 5.
59
Foram considerados significativos valores de “p” inferiores a 0,05, com α de
5%.
Utilizou-se para a análise o programa estatístico SPSS (Statistical Package
for the Social Sciences), versão 14.0.
3.8. Considerações éticas
Não existem muitos estudos disponíveis na literatura avaliando função
pulmonar seriada durante o primeiro ano de vida em lactentes sadios nascidos pré-
termo. Sabe-se que este período compreende a fase de maior crescimento pulmonar
da vida de um indivíduo, além de ser o responsável pela ocorrência da maior parte
das doenças respiratórias graves da infância. Os benefícios da obtenção destes dados
são evidentes para o tratamento e acompanhamento de lactentes com alterações
obstrutivas, que apresentam um risco aumentado de desenvolver doenças
respiratórias crônicas no decorrer da infância e da adolescência
(30, 37, 41, 48, 54, 74, 115)
.
A segurança do método de Compressão Torácica Rápida pode ser atestada
pela ampla aceitação e uso em vários centros clínicos e de pesquisa no mundo. O
principal risco do exame de função pulmonar é a sedação com hidrato de cloral. As
complicações não são comuns, e podem incluir náuseas, vômitos, sonolência
excessiva e inquietação
(116)
. A sedação provoca relaxamento da musculatura da
faringe e pode favorecer apnéia obstrutiva em crianças com obstrução alta. Este risco
é muito baixo em crianças normais e torna-se significativo apenas em portadores de
laringomalácea ou hipotonia de faringe. As doses utilizadas para a sedação dos
60
lactentes pré-termo no presente estudo foram menores do que as correntemente
utilizadas para lactentes a termo. Além disso, os pacientes permaneciam
monitorizados durante a realização do exame, e apenas eram liberados após
despertarem. Os pais ou responsáveis eram informados a respeito dos procedimentos
e todos assinaram o termo de consentimento informado.
O projeto de pesquisa foi previamente aprovado pelas Comissões Científica e
de Ética do Hospital São Lucas da PUC e pelo Grupo de Pesquisa e Pós-Graduação
do Hospital de Clínicas de Porto Alegre.
61
4 RESULTADOS
4.1.Caracterização da amostra
4.1.1.Grupo em estudo
Foram inicialmente recrutados 84 pacientes pré-termo, no período de 12
meses (nascidos entre setembro de 2001 a setembro de 2002). Destes, 73 (87%) eram
provenientes da UTIN do HSL e 11 (13%) vieram encaminhados do Ambulatório de
Pacientes Vulneráveis do HCPA. Entre os pacientes recrutados, 6 (7,1%) recusaram-
se a participar do estudo, e 7 (8,3%) foram posteriormente excluídos (6 apresentaram
episódios de broncoespasmo antes da realização do teste e 1 foi a óbito no
domicílio). Dos 71 pacientes então aptos a realizar o teste, em 36 (50,7%) não se
conseguiu contato posterior com os familiares ou os pacientes não compareceram
para realizar os testes na data marcada. Assim, o teste de função pulmonar foi
inicialmente aplicado em 35 lactentes pré-termo (49,3% dos disponíveis para o
exame).
Os recém-nascidos que realizaram (n=35) e que não realizaram (n=36) o
primeiro exame não eram estatisticamente diferentes no que diz respeito à idade
gestacional obstétrica e pediátrica, peso de nascimento, sexo, raça, tempo de
oxigenoterapia, tabagismo na gestação e percentual de RNs pequenos para a idade
gestacional (p > 0,05). O único item com diferença estatística significativa entre estes
62
dois grupos (p = 0,00512) foi a incidência de infecção materna, que se mostrou
inferior no grupo que não realizou o exame (46% x 18%).
No decorrer do seguimento do estudo, 26 dos 35 pacientes pré-termo (75%)
realizaram os 2 testes de função pulmonar, sendo o primeiro nos primeiros 6 meses e
o segundo após 12 meses de idade corrigida. A figura 3 apresenta o fluxograma
referente ao número de pacientes incluídos no estudo.
Figura 3. Fluxograma de recrutamento dos pacientes do grupo pré-termo.
Recrutamento por 12 meses
n = 84
Recusas
n = 6
Exclusões
posteriores
n = 7
Elegíveis
n = 71
Sem contato
n = 36
Realização do 1º teste
n = 35
Sem contato
n = 9
Realização do 2º teste
n = 26
63
O grupo dos 26 pacientes que realizou as duas testagens funcionais não
demonstrou ser estatisticamente diferente dos demais 9 pacientes que realizaram
apenas 1 teste, no que diz respeito aos principais dados perinatais (idade gestacional,
peso de nascimento, uso de oxigenoterapia, incidência de infecção materna, taxa de
RNs pequenos para a idade gestacional, tabagismo materno e sexo). Uma única
variável com diferença estatística entre estes 2 grupos foi a raça, havendo um número
maior de pacientes não-brancos no grupo que realizou apenas 1 exame (11,5% x
44,4%), com p = 0,033.
Os 26 lactentes pré-termo que realizaram o seguimento longitudinal de
função pulmonar tinham, ao nascimento, idade gestacional entre 30 e 34 semanas
(32,7 ± 0,99 semanas), e peso de nascimento entre 0,960 e 2,680 kg (1,740 ± 0,370
kg). Uma ou mais doses de corticosteróides foram administradas a 18 mães (69%) no
período antenatal, 9 recém-nascidos pré-termo (35%) eram pequenos para a idade
gestacional, e 11 crianças (42%) necessitaram de oxigenoterapia por um período
inferior a 48 horas.
Os 2 testes de função pulmonar foram realizados, respectivamente, com
idades corrigidas médias de 11,9 ± 7,1 semanas (entre 3,3 e 31,2 semanas) e de 64 ±
12,2 semanas (entre 47,3 e 96,6 semanas). Os principais dados perinatais do grupo
pré-termo estão apresentados na tabela 3, e as características demográficas deste
grupo, comparativamente às do grupo controle, estão apresentadas na tabela 4. Não
foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre os 2 grupos no que
diz respeito aos principais fatores perinatais, como sexo, raça ou exposição ao
tabagismo durante a gestação.
64
4.1.2. Grupo Controle
O grupo controle foi composto de 24 lactentes norte-americanos nascidos a
termo entre 1992 e 1997, com pesos de nascimento superiores a 2,5 kg e adequados
para a idade gestacional. A média de idade à realização dos testes foi de,
respectivamente, 28,9 (1º teste) e 68,3 semanas (2º teste). As características
demográficas do grupo controle estão demonstradas na tabela 4.
Tabela 3. Dados perinatais do grupo pré-termo
Característica
Média ±
±±
± DP ou % (n=26)
Sexo masculino (%) 65,4
Raça branca (%) 88,5
Tabagismo na gestação (%) 19,2
Uso de CTC antenatal
*
(%) 69,2
Infecção materna
†
(%) 50
Bolsa rota > 24horas (%) 30,8
Idade gestacional (semanas) 32,7 ± 0,99 (30-34)
‡
Peso de nascimento (kg) 1,74 ± 0,37 (0,96-2,68)
‡
RNs pequenos para a idade gestacional (%) 38,4
O2 suplementar (%)
§
42,3
* Uso materno de ao menos 1 dose de corticoterapia antenatal.
†
Inclui-se infecção ovular, infecção de trato urinário recente, febre materna ou
hemograma alterado (leucócitos totais > 10.000 e/ou bastões > 5%), com uso
de antibioticoterapia prescrita pelo obstetra.
‡ Os números entre parênteses referem-se aos valores mínimos e máximos da
variável.
§ O tempo
máximo de exposição ao O
2
no período perinatal definido pelo
estudo foi de 48 horas, excluindo-se RNs em VM por qualquer período.
65
Tabela 4. Dados demográficos dos grupos pré-termo e controle
Pré-termos
n = 26
Controles
n = 24
P
Sexo masculino (%) 17 (65,4%) 12 (50%) 0,281
Raça branca (%) 23 (89%) 19 (79%) 0,305
Exposição ao tabagismo
durante a gestação (%)
5 (19%) 6 (25%) 0,440
Teste 1
Idade (semanas)
Min-máx
11,9 ± 7,2
3,3 – 31,2
28,9 ± 20,3
3,4 – 80,6
< 0,001
Peso (kg) 5,8 ± 1,57 7,4 ± 1,93 0,002
Comprimento (cm) 58,3 ± 5,5 65,7 ± 7,5 < 0,001
Escore Z altura / idade -0,7 ± 0,9 -0,5 ± 1,1 0,650
Escore Z peso / idade 0,2 ± 1,1 -0,1 ± 1,1 0,372
Teste 2
Idade (semanas) 64 ± 12,4 68,3 ± 23,5 0,429
Peso (kg) 10,6 ± 1,6 10,2 ± 1,81 0,437
Comprimento (cm) 78,9 ± 4,1 78,0 ± 6,1 0,539
Escore Z altura / idade -0,4 ± 0,88 -0,6 ± 0,97 0,356
Escore Z peso / idade -0,2 ± 1,26 -0,5 ± 0,96 0,348
Valores apresentados em média ± DP
66
A predominância do sexo masculino no grupo pré-termo não apresentou
significância estatística. O grupo pré-termo foi testado significativamente mais
precocemente do que os controles (10,5 x 23 semanas, respectivamente). Esta
diferença já não se mostrou significativa no momento do segundo exame. As
variáveis de crescimento somático mostraram-se semelhantes entre os dois grupos
em ambos os testes de função pulmonar.
Os valores das diferenças (delta) entre os testes 1 e 2 em ambos os grupos
estudados estão apresentados na tabela 5. A diferença de idade entre o primeiro e o
segundo testes foi significativamente maior no grupo pré-termo, devido ao fato de
que o primeiro exame neste grupo foi realizado em idade bastante mais precoce do
que no grupo controle, o que também fez com que o primeiro grupo apresentasse
uma diferença significativamente maior entre os 2 testes no que diz respeito à
diferença de peso e de comprimento.
Tabela 5. Dados demográficos das diferenças entre os testes 1 e 2 ( =delta)
Pré-termos
n = 26
Controles
n = 24
P
Idade (semanas) 52,1 ± 12,5 39,4 ± 21,3 0,013
Peso (kg) 4,81 ± 1,39 2,78 ± 1,94 < 0,001
Comprimento (cm) 20,6 ± 5,4 12,4 ± 7,0 < 0,001
Escore Z altura / idade 0,31 ± 0,89 -0,06 ± 0,74 0,114
Escore Z peso / idade 0,43 ± 1,02 -0,45 ± 0,80 0,917
Valores apresentados em média ± DP
67
4.2. Resultados dos testes de função pulmonar
As tabelas 6 e 7 apresentam os dados de função pulmonar dos grupos pré-
termo e controle, respectivamente no primeiro e segundo testes, com valores
ajustados para os efeitos de sexo, comprimento corporal e presença de exposição ao
tabagismo durante a gestação, gerando a variável Adjusted LS Mean (“least square
mean”), ou seja, as médias dos parâmetros de função pulmonar após o ajuste para
sexo, comprimento e exposição ao tabagismo na gestação no modelo ANCOVA. A
tabela 8 demonstra a comparação entre os 2 grupos no que diz respeito à variação dos
parâmetros de função pulmonar entre os 2 testes (, o delta).
Na primeira avaliação, não houve diferenças na FVC entre os 2 grupos. No
entanto, os lactentes nascidos prematuramente apresentavam uma redução
significativa nos fluxos expiratórios (FEF
50
, FEF
75
e FEF
25-75
), bem como uma razão
menor entre FEV
0,5
/FVC. No segundo teste, também não houve diferença no
parâmetro FVC entre os 2 grupos, enquanto que o grupo pré-termo mantinha
persistente redução nos fluxos FEF
75
e FEF
25-75
, assim como uma razão FEV
0,5
/FVC
significativamente menor.
68
Tabela 6. Comparação da função pulmonar dos grupos pré-termo e controle no
momento do primeiro teste (Teste 1), após ajuste para sexo, comprimento corporal e
exposição pré-natal ao tabagismo
Pré-termos Controles Significância
LS Mean DP LS Mean DP p
FVC (mL)
230 10 234 11 0,814
FEF
50
(mL/s)
404 26 480 27 0,068
FEF
75
(mL/s)
185 16 242 17 0,030
FEF
25-75
(mL/s)
346 24 435 25 0,022
FEV
0,5
(mL)
179 8 191 9 0,371
FEV
0,5
/FVC (s
-1
)
0,79 0,02 0,86 0,02 0,006
Tabela 7. Comparação da função pulmonar dos grupos pré-termo e controle no
momento do segundo teste (Teste 2), após ajuste para sexo, comprimento corporal e
exposição pré-natal ao tabagismo
Pré-termos Controles Significância
LS Mean DP LS Mean DP p
FVC (mL)
513 14 494 15 0,364
FEF
50
(mL/s)
731 32 816 34 0,078
FEF
75
(mL/s)
360 19 426 20 0,017
FEF
25-75
(mL/s)
649 29 746 30 0,027
FEV
0,5
(mL)
364 11 379 11 0,348
FEV
0,5
/FVC (s
-1
)
0,72 0,01 0,78 0,01 0,001
As mudanças nos valores espirométricos entre as 2 testagens (delta),
comparadas entre os grupos pré-termo e controle, estão demonstradas na tabela 8.
Não foram encontradas diferenças significativas entre os 2 grupos na velocidade de
aumento dos parâmetros FVC, fluxos expiratórios ou na razão FEV
0,5
/FVC.
69
Tabela 8. Comparação das diferenças (, delta) de função pulmonar entre os grupos
pré-termo e controle entre os 2 testes, após ajuste para sexo, comprimento corporal
e exposição pré-natal ao tabagismo
Pré-termos Controles Significância
LS Mean DP LS Mean DP p
FVC (mL)
283,06 12,43 260,99 13,04 0,2708
FEF
50
(mL/s)
311,00 35,83 352,75 37,61 0,4681
FEF
75
(mL/s)
172,65 20,65 189,18 21,67 0,6177
FEF
25-75
(mL/s)
290,42 31,26 325,12 32,81 0,4894
FEV
5
(mL)
182,13 10,21 191,15 10,71 0,5818
FEV
5
/FVC (s
-1
)
-0,08 0,02 -0,07 0,02 0,783
Os gráficos 1 a 6 apresentam os diferentes parâmetros de função pulmonar,
comparando-se o grupo pré-termo e o grupo controle em cada um dos momentos
(teste 1 e teste 2). Estes dados ilustram os resultados apresentados nas tabelas 6 a 8.
70
Gráfico 1. FVC nos 2 momentos: comparação entre os grupos
Gráfico 2. FEF
50
nos 2 momentos: comparação entre os grupos
Teste 1 Teste 2
FVC (mL)
100
200
300
400
500
600
Prematuros
Controles
Teste 1 Teste 2
FEF50 (mL/s)
300
400
500
600
700
800
900
Prematuros
Controles
71
Gráfico 3. FEF
75
nos 2 momentos: comparação entre os grupos
Gráfico 4. FEF
25-75
nos 2 momentos: comparação entre os grupos
Teste 1 Teste 2
FEF75 (mL/s)
150
200
250
300
350
400
450
500
Prematuros
Controles
Teste 1 Teste 2
FEF2575 (mL/s)
200
300
400
500
600
700
800
Prematuros
Controles
72
Gráfico 5. FEV
0,5
nos 2 momentos: comparação entre os grupos
Gráfico 6. FEV
0,5
/FVC nos 2 momentos: comparação entre os grupos
Teste 1 Teste 2
FEV0.5 (mL)
150
200
250
300
350
400
450
Prematuros
Controles
Teste 1 Teste 2
FEV
0,5
/FVC (s
-1
)
0,68
0,70
0,72
0,74
0,76
0,78
0,80
0,82
0,84
0,86
Prematuros
Controles
73
4.3. Análises Multivariadas nos lactentes pré-termo
Estudou-se, adicionalmente, uma possível relação entre os parâmetros de
crescimento pulmonar ( parâmetros de função pulmonar) e os dados de crescimento
somático ( escores Z de peso/idade e altura/idade) em ambos os grupos, pré-termo e
controle. Os testes estatísticos não encontraram nenhuma correlação significativa
entre as taxas de crescimento pulmonar e crescimento somático em ambos os grupos.
Ressalta-se que os lactentes pré-termo PIG, no presente estudo, apresentaram escores
Z de peso/idade e comprimento/idade dentro ou próximos dos valores da
normalidade em ambos os testes.
Foi também avaliada uma possível associação entre as variáveis perinatais e
os valores espirométricos. As variáveis perinatais referentes ao grupo pré-termo
(sexo, peso de nascimento, idade gestacional, ruptura prematura de membranas,
infecção materna, oxigenoterapia, pequenos para a idade gestacional e exposição ao
tabagismo na gestação) foram colocadas em um modelo de regressão linear para
avaliar sua relação com as taxas de crescimento pulmonar. Após ajuste para o
comprimento corporal, o uso de oxigênio no período perinatal esteve associado com
valores significativamente maiores de FVC em ambas as avaliações. Além disso, o
uso de oxigênio também esteve associado a incrementos maiores no parâmetro
FVC, assim como no FEF
50
, FEF
25-75
e FEV
0,5
entre os 2 testes. O uso de
oxigênio não esteve significativamente associado ao sexo, idade gestacional, peso de
nascimento ou qualquer outro fator perinatal estudado, conforme demonstra a tabela
9.
74
As tabelas 10 e 11 apresentam os dados referentes às associações encontradas
entre as variáveis perinatais e o crescimento pulmonar, ajustados para idade e
comprimento corporal (Tabela 10) e para FVC (tabela 11).
Tabela 9. Dados demográficos e mudanças na função pulmonar do grupo pré-termo
de acordo com o uso de oxigênio no período perinatal
Sem oxigênio
(n = 15)
Com oxigênio
(n = 11)
p
Dados demográficos
Idade gestacional (semanas) 32.58 ± 0.88 32.97 ± 1.18 0.339
Peso de nascimento (kg) 1.70 ± 0.35 1.795 ± 0.43 0.553
Sexo masculine (%) 7 (46,6%) 9 (82%) 0,142
Raça branca (%) 14 (93%) 9 (82%) 0,384
Apgar no 5º minuto 8.8 ± 0.5 8.7 ± 0.6 0.547
PIGs (%) 5 (33%) 5 (45,4%) 0,549
Tabagismo na gestação (%) 4 (26,7%) 1 (9,1%) 0.279
RUPREME (%) 6 (40%) 2 (18,2%) 0.251
CTC antenatal (%) 11 (73%) 7 (64%) 0.655
Mudanças na Função
Pulmonar
FVC (mL) 293 ± 8 391 ± 10 <0.001
FEF
50
(mL/s) 334 ± 38 473 ± 44 0.026
FEF
75
(mL/s) 198 ± 27 246 ± 31 0.258
FEF
25-75
(mL/s) 311 ± 32 438 ± 38 0.019
FEV
0.5
(mL) 197 ± 8 256 ± 9 <0.001
FEV
0.5
/FVC (s
-1
) -0.11 ± 0.03 -0.05 ± 0.03 0.146
75
Tabela 10. Associações entre variáveis perinatais do grupo pré-termo e crescimento
pulmonar após regressão linear múltipla. Parâmetros de crescimento pulmonar
ajustados para comprimento corporal
Variáveis de
crescimento
pulmonar
Fator perinatal
associado
p R
*
Coeficiente
FVC
Oxigenoterapia neonatal <0,001 + 0,572 97,630
FEF
50
Oxigenoterapia neonatal
Tabagismo na gestação
0,045
0,027
+ 0,307
- 0,348
114,765
-162,921
FEF
25-75
Oxigenoterapia neonatal 0,019 + 0,389 126,291
FEV
0,5
Oxigenoterapia neonatal
Infecção materna
<0,001
0,038
+ 0,474
- 0,189
60,773
-23,988
* R = coeficiente de corrrelação de Pearson; os sinais de (-) ou (+) referem-se à
associação positiva ou negativa entre o fator perinatal e o respectivo fluxo máximo
Tabela 11. Associações entre variáveis perinatais do grupo pré-termo e crescimento
pulmonar após regressão linear múltipla. Parâmetros de crescimento pulmonar
ajustados para FVC
Variáveis de
crescimento
pulmonar
Fator perinatal
associado
p R
*
Coeficiente
FEF
50
Tabagismo na gestação 0,009 - 0,422 -197,725
FEF
25-75
Tabagismo na gestação 0,020 -0,371 -151,305
FEV
0,5
Tabagismo na gestação 0,010 -0,254 -40,769
* R = coeficiente de corrrelação de Pearson; os sinais de (-) ou (+) referem-se à
associação positiva ou negativa entre o fator perinatal e o respectivo fluxo máximo
76
5 DISCUSSÃO
Este estudo longitudinal realizado em lactentes pré-termo sadios entre 30 e 34
semanas de idade gestacional demonstra que este grupo apresenta fluxos expiratórios
reduzidos não apenas nos primeiros meses de vida, mas também na avaliação de
follow-up após 12 meses de idade corrigida.
Os testes de função pulmonar demonstraram Capacidades Vitais dentro da
normalidade em ambas as avaliações nos lactentes pré-termo. Estes achados sugerem
que, em idades precoces, os volumes pulmonares estão aumentando adequadamente,
de acordo com o crescimento somático, após um nascimento prematuro. Volumes
pulmonares absolutos não foram medidos neste estudo, portanto, não se pode afirmar
com certeza que estes bebês pré-termo não apresentem alterações nos Volumes
Residuais e na Capacidade Pulmonar Total. No entanto, estudos de follow-up a longo
prazo em crianças maiores nascidas prematuramente sem doenças respiratórias
também encontraram valores normais para FVC, Capacidade Pulmonar Total e
Volumes Residuais
(59, 115)
. Apesar de os volumes pulmonares não diferirem em
crianças nascidas prematuramente, ainda se desconhece se o desenvolvimento
alveolar (número e tamanho) é afetado pelo parto prematuro.
Adicionalmente, o crescimento pulmonar, medido através da avaliação dos
valores espirométricos durante o segundo ano de vida e da comparação com o
primeiro teste, foi semelhante para os grupos pré-termo e controle. A função
pulmonar seguiu o crescimento somático nos lactentes pré-termo, não havendo
evidência de catch-up nos primeiros 2 anos de vida neste grupo. Estes achados
sugerem que crianças nascidas prematuramente apresentem uma redução na função
77
das vias aéreas inferiores que persiste no decorrer do primeiro e segundo ano de vida,
quando comparada com lactentes saudáveis a termo. Esta redução nos fluxos
expiratórios pode ser um dos fatores que contribui para o aumento do risco de
doenças respiratórias recorrentes durante a infância precoce neste grupo de pacientes
(65)
.
5.1. Amostra
A seleção dos pacientes foi realizada de modo a incluir apenas recém-
nascidos menores de 34 semanas considerados sadios ou seja, que não apresentaram
doenças respiratórias significativas no período neonatal, tendo, no máximo,
necessitado oxigenoterapia por períodos inferiores a 48 horas, a fim de poder analisar
isoladamente a significância da prematuridade na função pulmonar destas crianças.
Como não existiam estudos semelhantes disponíveis para realizar-se um
cálculo amostral, foram recrutados neonatos no decorrer de 12 meses, e realizadas
análises estatísticas periódicas para observar a ocorrência de significância estatística
e a necessidade de um maior número de pacientes. Com cerca de 16 pacientes
incluídos já foi observada uma diferença significativa entre o grupo pré-termo e o
controle, sendo então concluído o recrutamento no tempo inicialmente proposto, de
12 meses.
Os viéses de seleção foram contornados através de critérios específicos de
inclusão no estudo e da tentativa de aferição correta da idade gestacional dos
lactentes pré-termo. Uma vez que muitos recém-nascidos pré-termo foram incluídos
78
de acordo com a idade gestacional pediátrica, visto que, por diversas vezes, a idade
obstétrica era desconhecida ou incorreta, torna-se pouco provável que lactentes mais
maduros (acima de 34 semanas) tenham sido incluídos erroneamente na pesquisa,
pois as técnicas de aferição de idade gestacional pediátrica tendem, geralmente, a
superestimar a idade verdadeira.
Os viéses de aferição foram adequadamente controlados através da coleta de
dados realizada sempre pelo mesmo pesquisador, e o teste de função pulmonar, pelo
mesmo técnico e por uma mesma equipe médica auxiliar.
Os valores de referência dos parâmetros de função pulmonar em lactentes
normais são existentes na literatura e baseiam-se em uma grande amostra de lactentes
norte-americanos sadios, a termo, entre 0 e 3 anos, recrutados e testados entre 1996 e
1998, da qual foi selecionado o grupo controle do presente estudo. Uma vez que
estes valores são baseados em uma população etnicamente distinta da população de
crianças pré-termo analisadas no presente estudo, os valores de função pulmonar do
grupo norte-americano de lactentes a termo foram previamente comparados aos de
uma amostra de lactentes a termo sadios, recrutados para um estudo anterior,
provenientes dos ambulatórios pediátricos do Hospital São Lucas da PUC, mesma
instituição de origem da maior parte dos pacientes pré-termo do presente estudo. Este
grupo de lactentes normais mostrou-se absolutamente comparável à população
americana de referência, apesar da diferença étnica entre as duas populações. Estas
crianças recrutadas em Porto Alegre não foram utilizadas como controles do presente
estudo por terem realizado apenas uma testagem funcional, a fim de validar na nossa
população os valores de referência obtidos com a amostra norte-americana.
Possivelmente este fato tenha contribuído não apenas para a validade interna do
79
estudo, mas também para a possibilidade de generalização dos resultados e validação
dos valores de referência previamente estabelecidos.
Uma possível limitação deste estudo é a de que os grupos estudados (pré-
termo e controle) foram recrutados e testados em centros diferentes. No entanto, esta
limitação foi, em princípio, contornada, visto que o equipamento e o software
utilizados para a testagem, bem como o técnico que comandava os testes, foram os
mesmos nas duas ocasiões. Além disso, controles previamente recrutados e testados
em ambos os centros apresentaram resultados similares de função pulmonar
(102)
,
validando as comparações realizadas no presente estudo.
Os pacientes pré-termo realizaram o primeiro teste em idade
significativamente inferior ao grupo controle, pois eram recrutados logo ao
nascimento, e testados assim que completassem 40 semanas ou 3,5 kg, em média. O
grupo controle foi recrutado mais tardiamente, em hospitais pediátricos norte-
americanos. Assim, as médias de peso e comprimento eram, naturalmente, menores
nos primeiros. As médias de idade, peso e comprimento no segundo teste não
diferiram entre os grupos. Para que fosse possível contornar esta diferença
importante entre os dois grupos, todos os valores dos testes de função pulmonar nos
dois momentos eram ajustados para o comprimento corporal em todos os pacientes
de ambos os grupos. Esta variável se mostrou a maior preditora da variabilidade da
função pulmonar em crianças saudáveis, conforme demonstra o estudo realizador por
Jones e cols na elaboração dos valores de referência para lactentes saudáveis a termo
na técnica de Compressão Torácica Rápida
(50)
. Para o grupo pré-termo, a idade
levada em consideração era sempre a idade gestacional corrigida, sendo esta a idade
que o paciente teria no momento do teste se houvesse nascido com 40 semanas.
Adicionalmente, a análise realizada pela ANCOVA foi ajustada para a CVF, sexo e
80
exposição antenatal ao tabagismo. Os resultados desta análise confirmaram o que foi
reportado nos resultados demonstrados, ou seja, as diferenças de fluxos expiratórios
entre os 2 grupos se torna ainda mais proeminente nos modelos ajustados pela CVF.
Outra possível limitação do presente estudo pode ser atribuída às perdas no
seguimento de diversos pacientes. Entre os 35 pacientes que realizaram o primeiro
exame, 26 (74,3%) completaram o seguimento através da realização do segundo
teste, com 12 meses corrigidos, tendo sido as perdas, na sua maioria, devidas a
dificuldades no contato com os familiares. No entanto, estas perdas provavelmente
não diminuem a importância dos achados, pois não foram encontradas diferenças
significativas nos principais aspectos perinatais entre os pacientes que realizaram e
os que não realizaram o teste.
A ausência de “catch-up” no crescimento pulmonar do grupo pré-termo
poderia ser atribuída ao curto período de tempo estudado ou a um erro tipo II, devido
a o reduzido número de pacientes. Talvez o período de tempo estudado, de cerca de
11 meses, não tenha sido o suficiente para demonstrar um crescimento significativo
na função pulmonar destes lactentes, e esta talvez seja a explicação mais plausível
para o crescimento paralelo de fluxos e volumes observado entre os grupos. Além
disso, a melhora nos fluxos expiratórios demonstrada na Tabela 8 é menor no grupo
pré-termo do que no controle, fazendo com que um erro tipo II, neste caso, seja
improvável.
Os parâmetros de crescimento somático do grupo pré-termo encontraram-se
dentro da normalidade já desde a primeira testagem funcional, sendo este
demonstrado através do escore Z peso/idade e comprimento/idade. Esta situação
pode ser explicada pelo fato de que a idade utilizada nos lactentes pré-termo era
sempre a idade gestacional corrigida, e a maior parte dos pacientes pré-termo era
81
composta por lactentes adequados para a idade gestacional, apresentando, assim,
escores Z de peso/idade e comprimento/idade comparáveis ao grupo controle.
5.2. Teste de função pulmonar
A técnica de compressão torácica rápida a partir de volumes pulmonares
elevados tem sido amplamente utilizada nos últimos anos, pois oferece o mesmo
potencial para a avaliação da função pulmonar de lactentes do que a espirometria
oferece às crianças mais velhas e aos adultos, podendo a curva fluxo-volume ser
analisada em uma faixa mais ampla de volumes, envolvendo desde a CPT até o
Volume Residual (VR)
(108)
. Esta técnica tem-se mostrado segura e o principal risco
inerente ao teste é a necessidade de sedação. Os valores de referência para lactentes
normais já foram propostos e validados
(50)
. No entanto, esta técnica tem sido
utilizada correntemente apenas em crianças a termo
(64)
e em lactentes pré-termo após
os primeiros meses de vida, tendo sido encontrado apenas um único estudo na
literatura utilizando-a em épocas precoces da vida de lactentes pré-termo
(117)
. Este
estudo, realizado por Henschen e Stocks, tinha como finalidade validar o uso da
técnica nesta população entre 0 e 3 meses de vida. No entanto, apenas 40% das
curvas realizadas mostraram-se tecnicamente aceitáveis, provavelmente devido à
não-realização de sedação nos pacientes com o conseqüente relaxamento muscular
incompleto dos mesmos.
A pressão de inflação utilizada, de 30 cmH
2
O, é sugerida por Feher e
utilizada na maioria dos centros
(113)
. O uso de pressões menores pode falhar em
82
induzir o relaxamento muscular adequado, enquanto que pressões muito elevadas
podem provocar fechamento glótico
(117)
.
Apesar de alguns autores considerarem a população de neonatos menores de
44 semanas de idade pós-concepcional como de alto risco para sedação
(111)
, alguns
estudos têm utilizado o hidrato de cloral neste grupo para realização de testes de
função pulmonar
(42, 49, 77, 78)
, sem intercorrências descritas. A Academia Americana
de Pediatria não contra-indica a sedação nestes pacientes, desde que sejam mantidos
sob monitorização
(118)
. Visto que existem importantes dificuldades técnicas para a
realização de testes de função pulmonar em lactentes acordados ou em sono natural,
a sedação dos pacientes do presente estudo foi obtida através da administração de
hidrato de cloral a 10%, na dose de 75 a 85 mg/kg antes da realização do primeiro
teste e de 100 mg/kg previamente ao segundo teste, quando os lactentes já
apresentavam cerca de 12 meses de idade corrigida. O hidrato de cloral tem sido
utilizado com sucesso em crianças a termo, sendo que, nas doses propostas, parece
exercer efeitos mínimos sobre os fluxos expiratórios e a mecânica pulmonar, e os
raros efeitos adversos estão relacionados à presença de hipoxemia prévia
(119)
. Uma
vez que os RNs não apresentavam patologias respiratórias de base e já haviam
ultrapassado 40 semanas de idade pós-concepcional, o risco de apnéias pela
medicação era ainda mais reduzido. A dose administrada para os bebês pré-termo
antes do primeiro teste foi, ainda assim, menor do que as usuais 100 mg/kg
correntemente utilizadas em crianças maiores e em RNs a termo. Esta droga tem-se
mostrado segura em diversos estudos citados na literatura também para outros fins,
inclusive em neonatos, como exames de imagem
(120, 121)
e ecocardiografias, mesmo
em cardiopatas cianóticos
(122)
. Os efeitos adversos decorrentes de doses terapêuticas
na população pediátrica são raros, podendo incluir vômitos (4%) e hiperatividade
83
paradoxal (6%)
(116)
. Neste estudo, nenhum paciente apresentou sonolência
excessiva, agitação, vômitos, apnéias ou quedas de saturação.
De acordo com o proposto, cada paciente deveria ter ao menos três curvas
fluxo-volume superponíveis com pressões de jaqueta distintas entre si em 10 cmH
2
O
(108)
, e os critérios para a escolha da melhor curva seguiram a literatura disponível.
Todos os lactentes testados apresentaram curvas tecnicamente aceitáveis, atingindo-
se limitação de fluxo, de acordo com os critérios pré-estabelecidos.
As condições que envolvem os testes de função pulmonar foram padronizadas
pela European Respiratory Society e pela American Thoracic Society, tendo sido
publicadas em 1995
(111)
e seguidas no presente estudo. Esta padronização diz
respeito às condições de temperatura ambiental, mantida entre 20 e 25ºC, silêncio e
redução da luminosidade, disponibilidade de materiais de reanimação, orientação às
mães para alimentar o lactente até no máximo uma hora antes do teste e aferições
adequadas de peso e comprimento corporal. Os pacientes eram sempre pesados e
medidos em uma mesma balança e em um mesmo antropômetro, pela mesma equipe
e do mesmo modo, sendo a medida de comprimento aferida sempre após a sedação,
com o lactente relaxado. Além disso, ressalta-se a importância da manutenção dos
pacientes sedados com monitorização contínua através de um oxímetro de pulso
durante a realização dos exames.
Os resultados dos testes de função pulmonar nos dois momentos e em ambos
os grupos foram ajustados para a idade e comprimento dos pacientes (gerando a
LSMean), pois se sabe que estas duas variáveis são as que possuem uma maior
influência sobre os parâmetros de função pulmonar, conforme demonstrado no
estudo de Jones, de onde foram derivados os valores de referência para lactentes
(50)
.
84
5.3. Prematuridade e função pulmonar
O aumento da incidência de morbidades respiratórias em crianças nascidas
prematuramente já vem sendo estudado há algumas décadas
(30, 32, 41)
, e tem sido
historicamente relacionado às doenças pulmonares e às terapias ventilatórias durante
o período neonatal
(32-34, 37-44, 52-54, 56-58, 96)
. No entanto, recentemente tem se
demonstrado que até mesmo crianças pré-termo que não apresentaram
intercorrências respiratórias significativas no período perinatal podem apresentar
alterações de função pulmonar posteriormente
(40, 43, 57, 59-61, 69, 94)
, sugerindo-se que
existam outros fatores, além dos universalmente conhecidos, que possam promover
ou facilitar danos pulmonares persistentes nestas crianças
(16)
.
A maioria dos estudos disponíveis acerca deste tópico foi realizada em
crianças a partir de 6 anos, quando as mesmas já apresentavam capacidade para
colaborar com testes espirométricos
(40, 43, 57, 59-61, 69)
. Entretanto, nesta idade já existe
a influência cumulativa de outros fatores nos resultados dos testes de função
pulmonar, como tabagismo passivo e ativo, infecções pulmonares da infância e
poluição ambiental. Além disso, diversos estudos em crianças caracterizadas como
“sadios” incluíram indivíduos que haviam recebido curtos períodos de ventilação
assistida e/ou crianças que apresentavam graus leves de doença pulmonar crônica
(57,
59, 60, 61, 69, 94)
.
Assim, o presente estudo é certamente um dos primeiros a realizar o primeiro
teste de função pulmonar de crianças pré-termo sadias já nos primeiros meses de
vida, antes da ocorrência de qualquer doença respiratória, através da técnica de
Compressão Torácica Rápida com manobras expiratórias forçadas completas. Assim,
85
pode-se avaliar a contribuição independente da prematuridade e de outros fatores
perinatais relevantes na função pulmonar deste grupo. Publicações mais recentes, de
Hjalmarson
(13)
, Merth
(78)
, Yuksel
(27)
e Hoo
(94)
, estudaram lactentes pré-termo com
as mesmas características da presente pesquisa, porém avaliando outros parâmetros,
como resistência, complacência, CRF e V
max
FRC.
5.4. Comparação com outros estudos
Nosso grupo de lactentes pré-termo apresentou fluxos expiratórios forçados
persistentemente reduzidos em ambas as avaliações, sem evidência de catch-up
durante este período. Estes fluxos reduzidos não foram secundários a um menor
crescimento somático, como se poderia supor ao se tratar de lactentes nascidos
prematuramente. Os grupos pré-termo e controle apresentaram escores Z similares
para peso e comprimento, em ambos os testes. Assim, a redução de função pulmonar
não foi uma conseqüência de uma redução no crescimento somático destes pacientes.
Além disso, os fluxos reduzidos não foram secundários a um volume
pulmonar menor, visto que o parâmetro FVC, que mede volume pulmonar, não se
mostrou diferente entre os grupos estudados. No entanto, a relação FEF
0,5
/FVC foi
persistentemente menor nos lactentes pré-termo, quando comparados aos controles.
Os achados de alteração significativa de função pulmonar do presente estudo
são comparáveis aos encontrados por Hjalmarson, que descreveram uma redução de
CRF, de complacência e de gas mixing entre 32 e 40 semanas de idade corrigida
(13)
.
A mistura gasosa (“gas mixing”) parece ser fortemente determinada pelo fluxo nas
86
vias aéreas periféricas e pelo volume e arranjo dos espaços aéreos terminais.
Alterações semelhantes foram também encontradas em recém-nascidos com DBP
avaliados por Shao
(123)
, tendo sido então sugerido que o parto prematuro leve à
disrupção das vias de desenvolvimento normais. O estudo realizado por Hoo
(94)
foi o
primeiro a demonstrar redução de fluxos expiratórios, medidos através de V
max
FRC,
em lactentes pré-termo com 1 ano de vida, através da técnica de Compressão
Torácica Rápida. Estes autores encontraram valores normais para V
max
FRC em sua
avaliação inicial, realizada no período neonatal. Este parâmetro de função pulmonar,
no entanto, apresentou uma piora significativa quando acessada de forma
longitudinal. Estes resultados contrastam com nossos achados de fluxos expiratórios
persistentemente reduzidos durante o período de observação, sem mudanças na taxa
de aumento da função pulmonar, quando comparados os lactentes pré-termo ao
grupo controle. A diferença entre o presente estudo e o de Hoo pode ser devida ao
fato de que este último realizou a primeira avaliação em uma idade menor do que a
do presente estudo. Além disso, esses autores utilizaram manobras expiratórias
parciais, que comparam os fluxos em relação ao parâmetro FRC, que é um parâmetro
de volume variável durante o volume corrente, particularmente em neonatos. Além
disso, no grupo estudado por Hoo havia crianças nascidas com até 36 semanas de
idade gestacional, tendo sido algumas inclusive submetidas à VM por curto espaço
de tempo. Adicionalmente, não foram diferenciadas aquelas que já haviam
apresentado quadros de sibilância até o momento do teste, não podendo ser separados
os efeitos da prematuridade dos efeitos de uma infecção viral prévia. Estes fatores
podem ter contribuído para a piora nos fluxos expiratórios encontrados por estes
autores.
87
Já o estudo realizado por Merth
(28)
não encontrou alterações na CRF ou na
complacência de crianças pré-termo sadias. No entanto, o grupo estudado era
composto por lactentes pré-termo de até 37 semanas de idade gestacional. Pode-se
supor que este estudo não tenha encontrado alterações na função pulmonar pelo fato
de que neonatos pré-termo maiores de 34 semanas apresentam, de maneira geral,
uma menor incidência e gravidade de doenças respiratórias agudas neonatais,
conseqüentemente apresentando uma menor incidência de alterações crônicas
posteriores.
Diversos estudos transversais em escolares reportaram que, na ausência de
doença pulmonar crônica na infância, crianças nascidas prematuramente
apresentavam valores espirométricos normais
(40, 59, 69, 115)
. Os achados deste estudo
de fluxos expiratórios forçados persistentemente reduzidos durante o segundo ano de
vida em lactentes nascidos prematuramente sugerem que estas crianças não
normalizam sua função pulmonar na infância precoce, nos primeiros dois anos de
vida, ou seja, durante o período de maior crescimento pulmonar. Estes achados
podem explicar o aumento da incidência de sintomas respiratórios relatados durante a
infância em crianças pré-termo
(40, 65, 124)
.
Apesar de não terem sido encontradas diferenças entre os grupos na
porcentagem de crianças do sexo masculino ou na exposição ao tabagismo, a análise
realizada neste estudo ajustou os resultados para estes dois fatores na análise
estatística, já que estas duas variáveis foram previamente descritas (em um estudo
realizado pelos mesmos autores, além de outros estudos) como sendo importantes
determinantes da função pulmonar em lactentes
(50, 102, 125)
. Além disso, a exposição
ao tabagismo esteve associada com a redução de diversos parâmetros de fluxos
expiratórios forçados, em concordância com estudos anteriores, tanto com crianças
88
pré-termo quanto com crianças a termo
(50, 59, 125)
. Este estudo também encontrou um
efeito negativo na taxa de crescimento das vias aéreas entre as duas avaliações (para
FEF
50
e FEV
0.5
/FVC), o que sugere um efeito mais prolongado da exposição ao
tabagismo no crescimento pulmonar.
Em suma, este estudo avaliou os efeitos da prematuridade na função
pulmonar em uma população específica: aqueles que não necessitaram suporte
ventilatório sustentado durante os primeiros dias de vida. Esta população de lactentes
pré-termo considerados “sadios” permitiu separar os efeitos do parto prematuro dos
efeitos adicionais de danos pulmonares secundários à ventilação mecânica
prolongada ou à exposição a altas concentrações de oxigênio. Os achados deste
estudo sugerem que a melhora da função pulmonar durante o primeiro ano de vida
foi proporcional ao crescimento somático, nos dois grupos estudados.
Adicionalmente, no decorrer do primeiro ano de vida, os lactentes pré-termo
apresentaram uma redução persistente nos fluxos expiratórios, na presença de
volumes pulmonares normais. Esta redução persistente de fluxos em lactentes pré-
termo “sadios” pode contribuir para o risco aumentado desta população de doenças
respiratórias na infância precoce. Os mecanismos responsáveis por estas alterações
de função pulmonar serão discutidos logo adiante.
5.5. Relação entre função pulmonar e as variáveis perinatais estudadas
Este estudo utilizou a análise de regressão linear para avaliar a associação das
principais variáveis perinatais no crescimento pulmonar no grupo dos pacientes pré-
89
termo. O ‘n’ deste estudo é possivelmente pequeno para que se tenha um poder
significativo para detectar tais associações. No entanto, alguns achados decorrentes
desta análise mostraram-se relevantes e dignos de maiores detalhes.
5.5.1. Peso de nascimento e idade gestacional
Este estudo não observou uma relação estatisticamente significativa entre
idade gestacional / peso de nascimento e redução de fluxos expiratórios. Embora
alguns estudos realizados em idades mais avançadas tenham encontrado resultados
sugerindo esta associação
(60, 61, 65)
, a faixa de idade gestacional avaliada no presente
estudo foi estreita (30 a 34 semanas) e o número de pacientes estudados não foi
grande, provavelmente dificultando a demonstração desta relação.
5.5.2 Oxigenoterapia
A utilização de oxigenoterapia prolongada sabidamente está relacionada à
gênese do dano pulmonar em neonatos pré-termo. Stocks, já em 1976
(42)
, encontrou
redução de função pulmonar durante o primeiro ano de vida em crianças pré-termo
que receberam ventilação mecânica, e valores normais naqueles que necessitaram
CPAP ou campânula. No entanto, os neonatos que necessitaram ventilação mecânica
eram significativamente mais prematuros e de menor peso de nascimento do que os
demais examinados, podendo ter ocorrido um viés de confusão, em que o principal
90
fator determinante da redução de função pulmonar fosse a prematuridade, e não o
suporte ventilatório utilizado. Coates
(58)
encontrou redução significativa de fluxos
em crianças pré-termo expostas a altas concentrações de O
2
independentemente do
método utilizado, sugerindo que não somente a VM, mas também a toxicidade pelo
O
2
, fossem responsáveis por danos pulmonares persistentes. Da mesma forma,
Groneck sugere que a exposição à concentração de 50% de oxigênio já poderia ser
suficiente para aumentar a produção de leucotrienos pelos macrófagos alveolares,
sendo estes parte da cascata inflamatória envolvida na patogênese do dano pulmonar
(98)
. Além disso, também já foi sugerido que a exposição à hiperóxia possa alterar a
rede elástica do pulmão imaturo, através da liberação de radicais livres e da
degradação de elastina, alterando o desenvolvimento pulmonar posterior
(126)
.
O presente estudo encontrou uma associação positiva entre o uso de
oxigenoterapia breve no período neonatal e maiores volumes e fluxos nos testes de
função pulmonar, embora esta associação deixasse de ser estatisticamente
significativa quando os parâmetros de função pulmonar eram ajustados para a
variável FVC, ou seja, quando ajustados para o crescimento do pulmão como um
todo. Embora discordante dos estudos anteriores que associam a toxicidade do
oxigênio à pior função pulmonar, pode-se supor, no caso do estudo atual, que os pré-
termo mais extremos, excluídos por necessitarem de maior suporte ventilatório ou
períodos mais longos de oxigênio, pudessem ter sua função pulmonar, se testada,
bastante mais alterada, enquanto nos lactentes pré-termo estudados, por terem sido
submetidos a baixas concentrações e breves períodos de oxigênio, este fato não pôde
ser observado. É importante ressaltar que todos os pacientes (exceto um, que
necessitou concentração de 100% por breve espaço de tempo), utilizaram
91
concentrações iguais ou inferiores e 40%, fazendo com que a toxicidade pelo
oxigênio tampouco se fizesse consistentemente presente nos pacientes selecionados.
Pode-se hipotetizar também que os pacientes que necessitaram oxigênio no
período perinatal foram os que apresentavam pulmões mais imaturos, ou seja, teriam
sido menos expostos a agressões inflamatórias e/ou infecciosas no ambiente intra-
uterino. Desta forma, estariam menos preparados para efetuar trocas gasosas
adequadamente, necessitando, assim, de maior suplementação de oxigênio após o
nascimento, mas, em compensação, seu crescimento pulmonar seguiria um rumo
mais dentro da normalidade. Ao contrário, aqueles bebês pré-termo mais expostos a
fatores agressores no ambiente intra-uterino nasceriam com seus pulmões mais
“maduros”, necessitando menos de oxigenoterapia suplementar, mas, em
compensação, apresentariam um crescimento pulmonar mais comprometido, com
redução de fluxos expiratórios no decorrer dos primeiros anos de vida.
5.5.3. Sexo
Apesar de haver um número maior de lactentes do sexo masculino no
presente estudo, este achado não foi estatisticamente significativo. Alguns estudos
anteriores demonstraram que fluxos expiratórios
(49, 51, 127-129)
são significativamente
maiores em recém-nascidos do sexo feminino, já tendo sido encontradas evidências
de redução de resistência
(127, 130)
e aumento de volumes pulmonares
(49, 51, 130)
em
meninas, inclusive demonstradas em estudos com crianças pré-termo nos primeiros
meses de vida
(127)
.
92
Hanrahan
(130)
sugere que o crescimento pulmonar intrauterino seja mais
acelerado e mais precoce em meninas, resultando em pulmões mais maduros ao
nascimento, com volumes e vias aéreas maiores. Em contraste, a maturação pós-natal
ocorreria mais rapidamente nos meninos, com um maior crescimento
parenquimatoso (aumento de FRC e de complacência) e de vias aéreas (maior
redução na resistência). Thurlbeck observou um maior número total de alvéolos no
sexo masculino, resultando em volumes maiores, embora o número de alvéolos por
unidade de volume fosse semelhante em ambos os sexos. Os meninos apresentariam,
assim, maiores volumes, mas proporcionalmente menores vias condutoras, em
estaturas similares
(131)
. Possivelmente estes achados não puderam ser demonstrados
neste estudo devido ao reduzido número de pacientes. Um estudo transversal
realizado pela mesma equipe do presente estudo em um número maior de pacientes
encontrou fluxos proporcionalmente maiores em meninas pré-termo sadias avaliadas
precocemente nos primeiros meses de vida, quando comparadas a meninos de mesma
idade gestacional e comprimento
(102)
.
5.5.4. Raça
Stocks et al
(127)
reportaram uma redução de resistência sem diferença de
fluxos em crianças pré-termo de raça negra, e sugeriram que diferenças na anatomia
nasal destes lactentes pudessem ser responsáveis por este achado. Além disso, a
maior incidência de pré-eclâmpsia e de infecções intrauterinas em mães negras
poderia levar à aceleração da maturação pulmonar, associada ao fato de que crianças
93
negras tenderiam a apresentar uma menor incidência de doença da membrana hialina
e uma menor mortalidade neonatal.
O presente estudo não encontrou diferença de fluxos ou de volumes em
relação à raça. No entanto, apenas 3 entre os 26 lactentes pré-termo (11,5%) da
presente amostra eram não-brancos, o que pode haver influenciado os resultados.
5.5.5. Tabagismo
Muitos estudos já demonstraram a associação entre redução de fluxos
pulmonares e tabagismo materno
(50, 72, 125, 132-134)
, enquanto outros não observaram
tal achado
(32, 54, 65)
. A exposição intra-uterina ao tabagismo vem sendo considerada
fator independente para redução de fluxos expiratórios, podendo persistir por vários
anos, até a adolescência, sugerindo que um dano ocorrido em um período crítico
durante a gestação altere a estrutura e/ou a função pulmonar, como, por exemplo,
propriedades elásticas ou até mesmo a função imune do sistema respiratório
(135)
. No
entanto, existem poucos estudos diferenciando a exposição pré-natal da exposição
pós-natal ao tabagismo que tenham sido realizados em lactentes pré-termo durante os
primeiros meses de vida
(125, 132)
. Hoo
(125)
encontrou um efeito pequeno mas
significativo do tabagismo antenatal na função pulmonar de crianças pré-termo
saudáveis, e sugere que estes possam sofrer conseqüências mais leves da exposição
ao fumo, quando comparados a RNs a termo, devido ao fato de terem nascido antes
que o impacto completo do tabagismo sobre o crescimento somático e pulmonar
pudesse ocorrer.
94
O presente estudo encontrou uma relação negativa entre redução de fluxos
expiratórios e exposição pré-natal ao tabagismo, apresentando os expostos uma
redução significativa que permanece mesmo após o ajuste para o crescimento total
do pulmão, o FVC, nos parâmetros de crescimento pulmonar de fluxos (FEF
50
,
FEF
2575
) e de volumes (FEV
0,5
). Os parâmetros FEF
50
e FEF
25-75
são os mais
fidedignos marcadores da função das vias aéreas mais periféricas, por terem uma
faixa de normalidade mais estreita. O comprometimento de vias aéreas mais
periféricas é mais característico de doença pulmonar com características obstrutivas,
sendo este achado compatível com os achados clínicos freqüentes de episódios de
sibilância e doença de vias aéreas inferiores nos lactentes nascidos pré-termo. Este
impacto pode ser bem maior se levarmos em consideração que apenas 19,2% das
mães admitiram ter fumado no decorrer da gestação, podendo esta variável ter sido
sub-notificada, visto que dependia diretamente de entrevista dom as mães. Além
disso, os estudos citados anteriormente apresentavam um número de crianças
examinadas bastante superior ao presente estudo. Este impacto pode ainda, na
infância tardia, adolescência ou na vida adulta, ser maior, se levarmos em
consideração a hipótese levantada por Doyle
(133)
, de que o efeito do fumo passivo
levaria anos para se manifestar como alteração de função pulmonar. Este autor
encontrou redução de fluxos e alçaponamento aéreo em crianças pré-termo
passivamente expostos ao tabagismo apenas a partir dos 11 anos de idade, não tendo
observado diferenças no mesmo grupo quando com 8 anos de idade.
95
5.5.6. Adequação do peso à idade gestacional
Uma hipótese que vem sendo estudada é a de que eventos metabólicos ou
fisiológicos que ocorrem em períodos críticos do desenvolvimento intrauterino
precoce possam ser alterados pela restrição nutricional, podendo ocasionar efeitos
deletérios a longo prazo, eventualmente manifestando-se como doenças. Barker
encontrou relação entre ambiente intrauterino adverso, função pulmonar reduzida e
doença pulmonar obstrutiva crônica na vida adulta, sugerindo uma relação direta
entre peso de nascimento e alterações permanentes na estrutura e na função dos
pulmões. Este autor justifica seus achados devido ao fato de que o crescimento da
vias aéreas, ao contrário da expansão do número de alvéolos, ocorre inteiramente
intra-útero
(136)
. As vias aéreas são formadas precocemente durante a vida fetal, e já
estão completas entre a 16ª e a 20ª semana de gestação. Após, há apenas um aumento
na extensão e no diâmetro das mesmas, enquanto que o desenvolvimento alveolar
apenas inicia em torno das 36 semanas de gestação, completando-se somente com 2 a
3 anos de vida pós-natal
(67)
. Assim, seria plausível que fatores que causassem retardo
de crescimento intrauterino pudessem provocar efeitos nas vias aéreas, resultando em
aumento de sua resistência e redução de fluxos. Já foi demonstrado que a hipoxemia
fetal pode reduzir as taxas de divisão celular nos pulmões, mais do que em outros
órgãos, o que poderia alterar sobremaneira o remodelamento nas paredes alveolares,
por exemplo
(137)
. Estudos em animais demonstraram uma redução de 31% no
número de alvéolos após 8 semanas do nascimento após uma gestação com RCIU,
bem como um aumento no número de alvéolos. A deposição de matriz extracelular
mostrou-se aumentada, com espessamento na barreira alveolar ar-sangue, sendo que
estas alterações persistiram até a idade adulta
(137)
.
96
A partir do estudo acima, outros autores demonstraram redução de volumes
(53, 65)
e fluxos
(65, 67)
, bem como aumento da resistência e redução da condutância das
vias aéreas
(66)
em crianças pequenas para a idade gestacional. Em estudo recente
com base populacional realizado por Dezateux e cols, o baixo peso para a idade
gestacional esteve significativamente relacionado à redução de fluxos expiratórios
em lactentes a termo entre 4 e 12 semanas de vida, avaliados pela mesma técnica do
presente estudo, a Compressão Torácica Rápida a partir de volumes elevados
(64)
. As
alterações mantiveram-se significativas mesmo após ajuste para o tamanho corporal.
Estes autores sugerem que o stress intrauterino está associado com padrões alterados
de maturação e desenvolvimento pulmonar e de vias aéreas, em concordância com a
hipótese proposta por Barker
(136)
.
Hoo e cols, através da mesma técnica realizada no presente estudo,
demonstraram redução de fluxos expiratórios em lactentes a termo PIGs (quando
comparados a controles AIG) em duas medidas no decorrer do primeiro ano de vida.
Apesar da melhora entre os testes, o grupo PIG seguiu com valores menores do que o
grupo controle no decorrer do estudo. Estes valores mantiveram-se significativos
mesmo após ajuste para FVC, sendo independentes do crescimento somático normal
destes pacientes
(68)
.
Possivelmente o presente estudo não teve poder suficiente para demonstrar
uma associação direta entre o fato de ser pequeno para a idade gestacional e a
alteração de função pulmonar, já que a variável “PIG” é categórica e abrangia apenas
10 lactentes pré-termo (38,4% do total de pré-termos do estudo).
Os pacientes do presente estudo que foram diagnosticados como pequenos
para a idade gestacional distribuíram-se uniformemente entre os grupos que
apresentaram função pulmonar alterada, limítrofe ou normal. No entanto, entre os 4
97
pacientes PIG que apresentavam testes iniciais alterados ou limítrofes, apenas 1
(25%) atingiu valores normais no segundo teste. Adicionalmente, entre os 6 PIGs
que apresentavam testes inicialmente normais, 4 (66,6%) apresentaram piora
funcional no segundo teste. Entre os pacientes que pioraram seu desempenho no
segundo teste, todos eram PIGs. Estes resultados vêm ao encontro da hipótese
desenvolvida por Barker
(136)
, segundo a qual pacientes que nasceram pequenos para
a idade gestacional apresentam um risco maior de desenvolverem doenças crônicas.
Pode-se supor que estes pacientes nascidos PIG apresentem uma reserva funcional
pulmonar menor, sendo assim mais suscetíveis à sibilância posterior,
desenvolvimento de asma e doença pulmonar crônica.
Enfatiza-se, ainda, o grande porcentual de nascidos pequenos para a idade
gestacional, de 38,5%, valores bastante acima dos 10% supostamente encontrados
abaixo do percentil 10 de uma curva de peso / idade gestacional em populações de
referência. Em nosso meio, esta situação possivelmente se deve, entre outros fatores,
à baixa assistência pré-natal e à má-nutrição materna, que levariam, em última
instância, à restrição nutricional do feto e ao desenvolvimento de fetos com restrição
de crescimento intra-uterino e, posteriormente, pequenos para a idade gestacional.
5.5.7. Ruptura prematura de membranas e infecção materna
Estudos recentes demonstram que a cascata inflamatória tem um papel
fundamental na patogênese do dano pulmonar
(98, 99, 138-140)
. Esta cascata pode ser
ativada por diversos fatores, incluindo ventilação mecânica prolongada, altos
98
volumes correntes, radicais livres de oxigênio, aumento de fluxo pulmonar
decorrente de um ductus arterioso aberto, e uma variedade de infecções maternas e
pós-natais
(53, 99, 138-140)
. Watterberg demonstrou correlação entre corioamnionite,
elevação de interleucinas em aspirado traqueal e aumento da incidência de DBP
(139)
.
Diversas citoquinas e outros marcadores inflamatórios foram encontrados em
concentrações elevadas no sangue de cordão
(140)
, no líquido amniótico
(140)
e em
secreções de vias aéreas
(98, 139)
de recém-nascidos pré-termo que posteriormente
desenvolveram DPC.
Além disso, evidências experimentais demonstram que a quantidade de
líquido pulmonar é um dos principais determinantes do crescimento pulmonar intra-
útero, estando o oligodrâmnio (espontâneo ou devido à bolsa rota prolongada)
associado à redução do crescimento pulmonar, provavelmente devido à compressão
pulmonar com conseqüente redução da quantidade de líquido intra-pulmonar
(131)
.
No presente estudo, a discreta associação encontrada entre infecção materna e
redução de volume pulmonar (FEV
0,5
) se desfez quando os resultados foram
ajustados para o crescimento pulmonar como um todo (FVC). Esta relação entre
infecção perinatal e doença pulmonar já é bem documentada, e possivelmente não foi
aqui encontrada devido ao pequeno número de pacientes, além da dificuldade no
diagnóstico de infecção periparto. Muitas mães podem não apresentar evidências
clínicas ou laboratoriais de corioamnionite, sendo apenas detectada a sepse neonatal
posteriormente, ou através de exames anátomo-patológicos da placenta, na vigência
da necessidade maior de esclarecimentos. Estudos relatam uma prevalência de até
70% de infecção fetal em pré-termos menores de 30 semanas nascidos por cesareana
com bolsa íntegra, sendo esta diagnosticada através de achados histológicos da
placenta compatíveis com corioamnionite
(141)
. No entanto, não existem estudos
99
documentando seu efeito no crescimento pulmonar de lactentes pré-termo. Um
estudo anterior realizado com um número maior do mesmo grupo de lactentes
pré-termo do presente estudo demonstrou associação entre tempo de RUPREME e
um pior desempenho nos testes de função pulmonar realizados precocemente, nos
primeiros meses de vida
(102)
.
Em relação ao diagnóstico de sepse no período pós-natal, não foi realizada
análise específica, devido ao fato de que a grande maioria dos recém-nascidos pré-
termo faz uso de antibioticoterapia no período perinatal, e há uma pequena
prevalência de positividade dos culturais neste período. Assim, pode-se perder
grande parte de neonatos infectados se utilizados os culturais como padrão-ouro de
sepse neonatal, ou pode-se realizar uma superestimação deste diagnóstico, se
utilizado como critério o uso de antibioticoterapia. Conseqüentemente, esta variável
não foi analisada separadamente.
5.5.8. Corticoterapia antenatal
O uso rotineiro de corticosteróides antenatais, administrados à mãe em
iminência de um parto pré-termo, é comprovadamente eficaz em promover a
maturação estrutural dos pulmões fetais, além de aumentar a produção de surfactante
(53, 142-146)
. Sabe-se de longa data que recém-nascidos de mães que receberam esta
medicação apresentam doenças respiratórias neonatais menos graves, com menor
necessidade de ventilação assistida
(147)
e melhora importante da função pulmonar
imediata
(148)
. No entanto, estudos animais vêm demonstrando uma redução
100
significativa do peso de nascimento
(144, 145, 149, 150)
e do tamanho pulmonar
(142)
destes
neonatos, alertando também para a ocorrência de alterações estruturais pulmonares
permanentes
(53, 150)
. Estes fatos, se ocorrerem também em pulmões humanos, podem
conduzir à hipótese de que estas crianças apresentem alterações clínicas e funcionais
irreversíveis. Estudos em animais encontraram uma redução da septação alveolar e
do mesênquima pulmonar após o tratamento materno com corticosteróides, podendo
alterar a resposta fetal ao dano e iniciar alterações anatômicas características de DBP
(141)
. Estuda-se a hipótese de que os efeitos adversos dos corticosteróides antenatais
sejam dependentes da dose, e que uma dose apenas possa não apresentar qualquer
efeito adverso a longo prazo
(151)
.
O fato de que as alterações estruturais decorrentes dos corticosteróides devam
ocorrer principalmente nos alvéolos, mais especificamente nos septos alveolares, e
não nas vias aéreas (conforme demonstrado em estudos histológicos)
(10)
, poderia
explicar a ausência de relação, no presente estudo, entre o uso desta medicação e as
alterações obstrutivas encontradas. Ressalta-se o fato de que a maioria (69,2%) das
mães recrutadas fez uso de ao menos 1 dose de dexametasona anteparto. Até o
presente momento, estudos em bebês pré-termo humanos nascidos de mães que
receberam corticosteróides antenatais não demonstraram alteração na função
pulmonar posterior
(33, 152)
, na sintomatologia respiratória
(147, 153)
, no crescimento
somático
(147, 153)
ou no neurodesenvolvimento
(153)
durante os primeiros anos de vida.
101
5.6. Hipóteses fisiopatológicas para a redução de fluxos
As vias aéreas e os alvéolos desenvolvem-se de modos distintos. A
ramificação das primeiras, até chegar aos bronquíolos terminais, está completa já no
segundo trimestre de vida intrauterina. Em contraste, a formação alveolar não se
inicia antes do terceiro trimestre, geralmente em torno da 36ª semana de gestação.
Este padrão de crescimento, conhecido como dissináptico (vias aéreas
anatomicamente menores em relação ao volume pulmonar e ao crescimento
somático)
(128, 154)
pode afetar o padrão da recuperação de danos ao sistema
respiratório ocorridos no período neonatal. Este crescimento dissináptico faz com
que o volume pulmonar aumente mais rápido do que o crescimento das vias aéreas
(50, 103)
. O parênquima pulmonar exibe um catch-up compensatório no seu
crescimento, mas as vias aéreas não apresentam um crescimento semelhante,
finalizando menores em relação ao volume pulmonar
(155)
. Desta forma, as crianças
nascidas prematuramente são fisicamente menores e terão menores vias aéreas ao
nascimento, quando comparadas a RNs a termo. A vida extra-uterina do recém-
nascido pré-termo pode acelerar o crescimento do parênquima pulmonar, mas não
das vias aéreas. Este padrão de crescimento resultaria, assim, em um pulmão com
volumes normais, mas com vias aéreas relativamente menores.
Assim, fatores perinatais que afetam o crescimento pulmonar apresentam
diferentes repercussões no sistema respiratório em desenvolvimento: as vias aéreas,
que, na vida pós-natal, apenas crescem em calibre e em extensão, mas não se
multiplicam, podem apresentar danos persistentes, enquanto os danos aos espaços
aéreos podem apresentar uma melhora progressiva (decorrente de mecanismos
102
compensatórios)
(100)
, já que 85% da formação alveolar acontecem no decorrer dos
primeiros 2 a 3 anos de idade
(71)
.
O fato de não ter sido encontrada alteração na CVF ou no VEF
0,5
(amplamente dependente do volume pulmonar total em lactentes pequenos), em
concordância com estudos em crianças mais velhas
(56)
indica que a prematuridade
provavelmente não afete o crescimento da caixa torácica ou o aumento dos espaços
aéreos. Inclusive estudos com lactentes sobreviventes de DBP demonstraram
volumes pulmonares pouco afetados (71, 75), provavelmente devido a um
crescimento adaptativo compensatório durante seu maior período de
desenvolvimento
(71)
.
A redução de fluxos periféricos encontrada neste estudo pode ser decorrente
tanto de alterações intrínsecas das vias aéreas periféricas quanto de alterações
parenquimatosas que resultem em diminuição da retração elástica pulmonar. Uma
vez que a limitação ao fluxo expiratório máximo depende da resistência dos
segmentos distais das vias aéreas e do recolhimento elástico do pulmão, algum destes
fatores pode estar alterado nos pacientes pré-termo que apresentaram testes
sugestivos de obstrução destas vias aéreas. Este estudo não mediu função pulmonar
após uso de broncodilatadores. Um aumento no tônus brônquico, bem como vias
aéreas mais complacentes, poderiam potencialmente contribuir na redução de fluxos
encontrada nestes pacientes.
Já em 1977, Coates e cols (43) sugeriram que os pacientes nascidos pré-termo
poderiam apresentar um aumento da resistência de vias aéreas, fosse pela
prematuridade em si ou pelas terapias ventilatórias que recebiam, sendo este fato,
segundo o autor, o principal determinante dos baixos fluxos encontrados em seu
estudo. Yuksel e cols também encontraram aumento de resistência em crianças pré-
103
termo sadias no primeiro ano de vida
(62)
, estando esta também inversamente
relacionada à idade gestacional. Pode-se, assim, supor que as crianças nascidas
prematuramente apresentem alteração no crescimento das vias aéreas, levando a uma
subseqüente dicotomia no crescimento posterior de volumes e de fluxos pulmonares.
A retração elástica depende extensamente da formação e da disposição
adequadas das fibras de elastina
(126)
. Os fenômenos inflamatórios que ocorrem antes
do nascimento, bem como os que ocorrem durante e após intercorrências
respiratórias neonatais precoces, como a doença da membrana hialina, atraem células
inflamatórias ao pulmão, e estas liberam elastase, que degrada a elastina. Este
processo foi envolvido na patogênese da DBP, na qual, além de fibrose, alterações
importantes e persistentes da alveolarização ocorrem. É possível que o sistema
enzimático anti-proteolítico dos pulmões imaturos esteja inapto a neutralizar a ação
da elastase, predispondo os mesmos a danos estruturais permanentes
(98)
.
Por outro lado, poder-se-ia sugerir que o parênquima dos neonatos pré-termo
jamais apresenta um crescimento normal, o que poderia levar a uma retração elástica
menor e a um padrão obstrutivo similar ao que ocorre no enfisema, embora não tenha
se encontrado um aumento significativo de volumes pulmonares (medidos através da
FVC), que seria esperado no caso de perda de conteúdo elástico. No entanto, os
volumes pulmonares do grupo de lactentes pré-termo do presente estudo
encontraram-se ligeiramente acima da média prevista e acima também dos valores
encontrados nos grupos de crianças a termo, podendo-se supor que, com o passar dos
meses ou anos, possa haver uma tendência à hiperinsuflação nas crianças nascidas
pré-termo, tornando-as ainda mais características dentro de um quadro obstrutivo.
Alguns estudos prévios já encontraram aumento de FRC em pré-termos sadios, tanto
no primeiro ano de vida
(27)
quanto em crianças e adolescentes
(45, 156)
.
104
Embora alguns autores tenham sugerido que lactentes pequenos apresentem
vias aéreas maiores em relação ao volume pulmonar, quando comparados a crianças
maiores e a adultos
(49, 103, 107)
(sendo estes achados atribuídos a um desenvolvimento
inicial maior das vias aéreas em relação ao crescimento parenquimatoso), estudos de
manobras forçadas em lactentes normais a termo no decorrer dos primeiros anos de
vida demonstram que as vias aéreas e o parênquima pulmonar, sob condições
normais, crescem isotopicamente
(129, 157)
. É possível que o crescimento das vias
aéreas seja mais vulnerável do que o crescimento parenquimatoso aos efeitos
adversos de um nascimento prematuro. Embora o único estudo histológico pós-morte
comparando a estrutura pulmonar de fetos e recém-nascidos pré-termo e a termo
tenha sugerido que o parto pré-termo, por si só, não altere o crescimento pulmonar
normal
(158)
, é ainda possível que este interrompa o processo natural de
desenvolvimento pulmonar, e que, de alguma maneira, modifique o padrão integrado
de crescimento de espaços e vias aéreas
(59)
.
Por fim, pode-se especular, ainda, que esta possa ser a forma como os
pulmões dos lactentes pré-termo crescem, sendo os valores encontrados os “normais”
para estes pacientes pré-termo sadios, ou seja, aqueles que não apresentaram maiores
intercorrências respiratórias no período neonatal. Estes valores seriam diferentes e
menores do que aqueles encontrados em lactentes normais a termo, mas não
necessariamente devendo ser considerados alterados.
105
5.7. Intervenções preventivas / Perspectivas
Na medida em que o comportamento da função pulmonar de recém-nascidos
pré-termo torna-se melhor entendido, surgem algumas possibilidades de intervenção
em fases precoces, a fim de reduzir a morbidade decorrente da exposição precoce ao
ambiente extra-uterino. É importante considerar que eventos antenatais podem não
apenas determinar o momento do parto pré-termo, mas também afetar a morbidade
respiratória posterior. Uma vez que as intervenções pós-natais são, até o momento,
mais limitadas e menos eficazes, intervenções antenatais preventivas devem ser
amplamente estudadas e consideradas
(3)
.
Intervenções fetais para manter um crescimento pulmonar dentro dos limites
normais requerem que se tenha capacidade de identificar os fetos em risco e os meios
efetivos de promover o desenvolvimento pulmonar ideal, ambas considerações
distantes de nossa realidade e pouco passíveis de serem concretizadas
(3)
. Existem
algumas estratégias plausíveis para reduzir a incidência de partos pré-termo – por
exemplo, o acompanhamento pré-natal adequado e o uso materno de antibióticos na
ruptura prematura de membranas – e para reduzir a incidência de doenças
respiratórias neonatais agudas, como a corticoterapia antenatal. Estes, ao contrário
dos citados anteriormente, são procedimentos de eficácia comprovada
(3)
.
Quanto às intervenções neonatais precoces, as medidas que visam reduzir a
incidência e a gravidade de complicações respiratórias, como a terapia de reposição
com surfactante exógeno e a terapia com esteróides, devem, teoricamente, apresentar
impacto nos sintomas respiratórios da infância. No entanto, existe evidência
experimental de que a prematuridade está associada com a perda de um período
106
crítico de crescimento pulmonar, que não é recuperado mais tardiamente
(93)
. Foi
sugerido que, para humanos, o maior fator de risco para a perda de função pulmonar
durante a infância seja o grau de prematuridade ao nascimento
(59)
. Até o momento,
não existem técnicas terapêuticas para recuperar esta perda potencial de função
pulmonar. Assim, pesquisas de fatores que poderiam ter impacto no crescimento
pulmonar pós-natal devem ser frutíferas. Além disso, ainda é incerto se o pulmão do
pré-termo é mais vulnerável aos agentes ambientais comuns como infecções virais na
infância, à poluição ambiental ou aos efeitos da inflamação atópica. Se a resposta for
positiva, intervenções específicas nestes aspectos podem ser de vital importância
para um crescimento pulmonar adequado.
107
6 CONCLUSÕES
• Lactentes pré-termo menores de 34 semanas de idade gestacional sem doença
respiratória ao nascimento apresentam fluxos expiratórios reduzidos no decorrer
dos primeiros dois anos de vida.
• Os fluxos expiratórios persistentemente reduzidos no decorrer do período
estudado são acompanhados de volumes pulmonares dentro da normalidade em
ambos os grupos.
• A melhora da função pulmonar durante o primeiro ano de vida mostrou-se
proporcional ao crescimento somático e similar para os pacientes pré-termo e
lactentes normais a termo, sem evidencias de catch-up neste período.
• As reduções de fluxo expiratório mostraram-se significativamente associadas à
exposição antenatal ao tabagismo. Os lactentes pré-termo expostos brevemente
ao oxigênio inalatório no período neonatal mostraram melhores fluxos
expiratórios.
• A persistência de fluxos expiratórios em lactentes pré-termo “sadios” pode
contribuir para o risco aumentado deste grupo para apresentar doenças
respiratórias recorrentes na infância precoce.
• Estudos futuros são necessários para determinar os mecanismos para a redução
persistente de fluxos em crianças nascidas prematuramente mas sem doenças
respiratórias, bem como para avaliar os efeitos de uma prematuridade mais
extrema no crescimento pulmonar posterior.
108
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123
8 ANEXOS
ANEXO 1
PROTOCOLO DE REGISTRO DE DADOS
(PREMATUROS)
1. Nome:_________________________________________________________
2. Nome da mãe:__________________________________________________
3. Endereço: _____________________________________________________
4. Telefone:__________________________
Celular:____________________________
5. Idade materna:_____________________
6. Raça: ( ) Branca ( ) Parda ( ) Negra ( ) Oriental ( ) Indígena
7. Tabagismo na gestação: ( ) Não ( ) 1-10/dia ( ) 10-20/dia ( ) >20/dia
8. Paridade:_________________________
9. Idade Gestacional:____________(ECO) ______________(DUM)
10. Corticosteróide antenatal: ( ) Sim ( ) Não
11. Datas e doses das administrações:
Data:_________Hora:___________ Dose:__________IG:_____________
Data:_________Hora:___________ Dose:__________IG:_____________
12. Nº Consultas pré-natal: ( ) Zero ( ) <6 ( ) >6
13. Intercorrências gestacionais: ( ) pré-eclâmpsia ( ) DMG ( ) infecção ovular
( ) HAS ( ) ITU ( ) Outras:_____________________________________
14. Medicações utilizadas na gestação: _________________________________
15. Bolsa rota: ( ) < 12h ( ) 12-24h ( ) > 24h
124
Data de nascimento: _____/_____/______ Hora: __________
17. Parto: ( ) Vaginal ( ) Cesárea
18. Apgar:_____/_____
19. Sexo: ( ) Masc ( ) Fem
20. Reanimação: ( ) Sim______________________________ ( ) Não
21. Peso de nascimento: ______________
22. ( ) AIG ( ) GIG ( ) PIG
23. Idade Gestacional Pediátrica:_____________ ( )Capurro ( ) New Ballard
24.Oxigenioterapia: ( ) Não
( ) Campânula:_______dias (FiO2 máxima: ______%)
( ) CPAP nasal:_______dias (PEEP e Fio2 máximas: ____cmH20 e ____%)
25. Complicações: ( ) Sepse ( ) ECN ( ) HIC ( ) LPV ( ) Hidrocefalia
( ) Apnéias ( ) DMH ( )TTRN ( ) BCP ( ) PCA ( ) STORCH
( ) NPT ( ) EST ( ) Convulsões ( ) Alt. Metab. ( ) ATB ( ) DRP
( ) Outras _________________________________________________
26. Tempo de internação:________________________dias
27. Peso na alta:__________________
28. Data da alta: ______________________
29. Idade corrigida na alta:_______________________
125
ANEXO 2
PROTOCOLO PARA REGISTRO DE DADOS
(GRUPO CONTROLE)
NOME:____________________________________________________
SEXO: ( ) MASC ( ) FEM
RAÇA: ( ) BRANCA ( ) NEGRA ( ) ORIENTAL ( ) INDÍGENA
1. Nascimento a termo: ( ) SIM ( ) NÃO Semanas:_______
2. Peso de nascimento: ___________________
3. Complicações respiratórias ao nascimento: ( ) SIM ( ) NÃO
4. Algum episódio de sibilância: ( ) SIM ( ) NÃO
5. Respiração ruidosa / coriza: ( ) SIM ( ) NÃO
6. Episódios de tosse / secreção respiratória: ( ) SIM ( ) NÃO
7. Episódio de doença de vias aéreas inferiores / pulmonar (bronquiolite, pneumonia,
coqueluche, crupe ou gripe durando mais de 5 dias): ( ) SIM ( ) NÃO
Se “sim”, especificar: __________________________________________________
8. Necessidade de atendimento hospitalar desde o nascimento: ( ) SIM ( ) NÃO
Se “sim”, motivo: _____________________________________________________
9. Doença respiratória severa ainda não mencionada: ( ) SIM ( ) NÃO
10. Doença cardiológica já mencionada por algum médico: ( ) SIM ( ) NÃO
Se “sim”, especificar: __________________________________________________
11. Alergias conhecidas: ( ) SIM ( ) NÃO
Se “sim”, especificar: __________________________________________________
12. Freqüenta creche / escolinha: ( ) SIM ( ) NÃO
13. Doenças respiratórias na família:
Doença Familiar imediato Outros familiares
(mãe, pai, irmãos) (avós, tios,...)
ASMA
BRONQUITE SIM NÃO SIM NÃO
ENFISEMA SIM NÃO SIM NÃO
FIBROSE CÍSTICA SIM NÃO SIM NÃO
RINITE ALÉRGICA SIM NÃO SIM NÃO
126
14. Tabagismo em mãe ou pai: ( ) SIM ( ) NÃO
15. Tabagismo durante a gestação: ( ) SIM ( ) NÃO
16. Exposição a cigarro por outros familiares ou cuidadores (babá ou outras pessoas
que residem na mesma casa): ( ) SIM ( ) NÃO
17. Uso de medicações: _________________________________________________
18. Peso (kg): _________________
19. Comprimento / altura (cm): _____________________
20. Dose de hidrato de cloral:_______________________
21. Sibilando no momento do exame: ( ) SIM ( ) NÃO
22. Tosse no momento do exame: ( ) SIM ( ) NÃO
23. Sintomas / sinais de rinite no momento do exame: ( ) SIM ( ) NÃO
24. Medicações utilizadas no dia do teste: ____________________________
127
ANEXO 3
TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO – PMT (HSL)
Está sendo realizado um estudo na UTI neonatal deste hospital (São Lucas – PUC)
para avaliar a função dos pulmões de recém-nascidos prematuros. Através deste estudo
poderemos saber se a o seu (sua) filho (a) terá uma chance maior de apresentar problemas
respiratórios durante o primeiro ano de vida, pelo fato de ter nascido prematuro.
Será realizada uma entrevista com as mães dos recém-nascidos prematuros, logo
após o nascimento, com perguntas sobre a gravidez e o parto. Os dados do prontuário dos
recém-nascidos serão revisados e anotados.
Cerca de 1 a 2 meses após a alta hospitalar, quando o bebê tiver mais de 3,500 kg,
seu filho realizará um teste para avaliar a função dos seus pulmões. Este teste será realizado
dentro do Hospital São Lucas por uma equipe treinada e experiente. O exame é seguro e não
necessita anestesia. Antes do exame será dada ao bebê uma medicação por via oral (pela
boca), chamada hidrato de cloral, que o fará dormir por aproximadamente 30-40 minutos.
Esta medicação é segura e muito utilizada em vários tipos de exames em crianças, e a dose
dada será menor do que a geralmente usada para crianças maiores. Os efeitos colaterais são
raros, e os mais freqüentes são vômitos (4%) e agitação (6%)
A equipe de médicos que fará o teste estará presente o tempo todo até que seu filho
acorde completamente. A mãe ou acompanhante pode ficar com ele durante todo o teste.
Sua participação neste trabalho não irá afetar o tratamento do seu filho durante a
internação. Os dados são confidenciais e não haverá identificação das crianças estudadas
quando estes forem publicados.
Eu,_______________________________________________, fui informado(a)
sobre os objetivos do estudo acima de maneira clara e detalhada. Estou ciente de que, caso
existam danos à saúde de meu(minha) filho(a), ele(a) terá direito a tratamento médico e
indenização conforme estabelece a lei. Também me foi garantido o direito de solicitar e
receber qualquer informação em relação à pesquisa, podendo chamar a pesquisadora
responsável, Dra. Luciana Friedrich, pelo telefone 9953-4239 ou Dr. Marcus Jones, pelo
telefone 3320-3000 ramal 2221. Posso também retirar meu consentimento de participação na
pesquisa em qualquer momento.
Declaro que recebi cópia deste documento.
Porto Alegre, ______/_______/_______
_________________________________ ____________________________
( ) mãe ( ) pai ( ) responsável Pesquisador
Este formulário foi lido
para____________________________________________________
em ____/____/____, por _____________________________________, enquanto eu estava
presente.
___________________________________ ________________________________
Ass. da testemunha Nome
128
ANEXO 4
TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO – PMT (HCPA)
Está sendo realizado um estudo neste Ambulatório de Crianças Vulneráveis do
Hospital de Clínicas de Porto Alegre e no Hospital São Lucas da PUC, para avaliar a função
dos pulmões de recém-nascidos prematuros. Através deste estudo poderemos saber se a o seu
(sua) filho (a) terá uma chance maior de apresentar problemas respiratórios durante o
primeiro ano de vida, pelo fato de ter nascido prematuro.
Será realizada uma entrevista com as mães dos prematuros, durante uma consulta de
rotina do ambulatório, com perguntas sobre a gravidez e o parto. Os dados do prontuário dos
recém-nascidos serão revisados e anotados.
Cerca de 1 a 2 meses após a alta hospitalar, quando o bebê tiver mais de 3,500 kg,
seu filho realizará um teste para avaliar a função dos seus pulmões. Este teste será realizado
no Hospital São Lucas da PUC por uma equipe treinada e experiente. O exame é seguro e
não necessita anestesia. Antes do exame será dada ao bebê uma medicação por via oral (pela
boca), chamada hidrato de cloral, que o fará dormir por aproximadamente 30-40 minutos.
Esta medicação é segura e muito utilizada em vários tipos de exames em crianças, e a dose
dada será menor do que a geralmente usada para crianças maiores. Os efeitos colaterais são
raros, e os mais freqüentes são vômitos (4%) e agitação (6%)
A equipe de médicos que fará o teste estará presente o tempo todo até que seu filho
acorde completamente. A mãe ou acompanhante pode ficar com ele durante todo o teste.
Sua participação neste trabalho é voluntária e, no caso de não desejar participar, o
acompanhamento de seu (sua) filho (a) neste ambulatório não será de maneira alguma
afetado. Os dados são confidenciais e não haverá identificação das crianças estudadas
quando estes forem publicados.
Eu,_______________________________________________, fui informado(a)
sobre os objetivos do estudo acima de maneira clara e detalhada. Estou ciente de que, caso
existam danos à saúde de meu(minha) filho(a), ele(a) terá direito a tratamento médico e
indenização conforme estabelece a lei. Também me foi garantido o direito de solicitar e
receber qualquer informação em relação à pesquisa, podendo chamar a pesquisadora
responsável, Dra. Luciana Friedrich, pelo telefone 9953-4239. Posso também retirar meu
consentimento de participação na pesquisa em qualquer momento.
Declaro que recebi cópia deste documento.
Porto Alegre, ______/_______/_______
_________________________________ ____________________________
( ) mãe ( ) pai ( ) responsável Pesquisador
Este formulário foi lido
para____________________________________________________
em ____/____/____, por _____________________________________, enquanto eu estava
presente.
___________________________________ ________________________________
Ass. da testemunha Nome
Livros Grátis
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