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UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS
Faculdade de Medicina
COMPARAÇÃO DE DOIS REGIMES
TERAPÊUTICOS NO RETRATAMENTO
DA INFECÇÃO POR H. PYLORI:
ensaio clínico aberto, prospectivo e
aleatorizado
BRUNO SQUÁRCIO FERNANDES SANCHES
Belo Horizonte
2007
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Milhares de livros grátis para download.
BRUNO SQUÁRCIO FERNANDES SANCHES
COMPARAÇÃO DE DOIS REGIMES
TERAPÊUTICOS NO RETRATAMENTO
DA INFECÇÃO POR H. PYLORI:
ensaio clínico aberto, prospectivo e
aleatorizado
Dissertação apresentada ao Curso de
Pós-graduação da Faculdade de
Medicina da Universidade Federal de
Minas Gerais, como requisito parcial para
a obtenção do título de Mestre em
Medicina.
Área de concentração: Gastroenterologia
Orientador: Prof. Dr. Luiz Gonzaga Vaz
Coelho
UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS
Belo Horizonte
2007
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS (UFMG)
Reitor: Prof. Ronaldo Tadêu Pena
Vice-Reitora: Profa. Heloisa Maria Murgel Starling
Pró-Reitor de Pós-Graduação: Prof. Jaime Arturo Ramirez
Pró-Reitor de Pesquisa: Prof. Carlos Alberto Pereira Tavares
FACULDADE DE MEDICINA DA UFMG (FM/UFMG)
Diretor - Prof. Francisco José Penna
Vice-Diretor - Prof. Tarcizo Afonso Nunes
Coordenador do Centro de Pós-Graduação: Prof. Carlos Faria Santos Amaral
Subcoordenador do Centro de Pós-Graduação: João Lúcio dos Santos Jr.
Chefe do Departamento de Clínica Médica: Prof. Dr. Dirceu Bartolomeu Greco
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA –
ÁREA DE CONCENTRAÇÃO EM GASTROENTEROLOGIA
Coordenador: Prof. Dr. Luiz Gonzaga Vaz Coelho
COLEGIADO DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA –
ÁREA DE CONCENTRAÇÃO EM GASTROENTEROLOGIA
Prof. Dr. Luiz Gonzaga Vaz Coelho
Profa. Dra. Cláudia Alves Couto
Profa. Dra. Luciana Dias Moretzsohn
Profa. Dra. Teresa Cristina de Abreu Ferrari
Luiz Fernando Veloso (Representante Discente)
Terminado o trabalho, eu o dedico
a Deus, por mais essa concessão;
por fazer da ciência para o espírito
o talento que guardaste em minhas mãos.
É conquista dividida com os pais,
por não ensinarem limites aos sonhos;
por saberem que nos bens transcendentais
a Ciência tem tesouros sem tamanho.
Com carinho, eu o dedico a Graziella,
por enfrentar todas as horas (aquelas...),
enquanto me debruçava sobre o estudo.
Tua presença é que me faz sentido
e a ciência em me fazer entendido
permite cada passo meu. Todos e tudo.
AGRADECIMENTOS
Ao Prof. Dr. Luiz Gonzaga Vaz Coelho, pelo acolhimento e pelas oportunidades,
desde os tempos de acadêmico. Pelo exemplo de dedicação à Medicina, à
Ciência, mas, sobretudo, pelo compromisso com o paciente. Pela confiança e
generosidade. Por prosseguir acreditando e semeando.
À Profª Dra. Maria do Carmo Friche Passos, por ter me despertado para a
gastroenterologia, pelo exemplo de docente e pesquisadora. Esta dissertação é o
desdobramento da iniciação científica que aceitei a seu convite no sexto período
da graduação, nove anos atrás. Sua paixão pela Medicina foi determinante em
minhas escolhas.
Ao Dr. Reginaldo Valácio, pela vivência clínica e espírito científico.
Ao Professor Dr. Renato Dani, pelas lições e conselhos da época de residente.
Pela postura de médico e mestre.
Ao Prof. Dr. Luiz de Paula Castro, pelo apoio e incentivo na pós-graduação.
Ao Dr. Washington Luiz do Santos Vieira (†), pela primorosa tese de
doutoramento, que gentilmente cedida tornou-se diretriz para este estudo. De
alguma forma, meu trabalho representa a continuidade de sua linha de pesquisa.
Sua lembrança e minha gratidão serão eternas.
À Profª. Dra. Luciana Dias Moretzshon, pelo convívio e disponibilidade para a
realização dos exames endoscópicos.
Aos membros do grupo de Esôfago, Estômago e Duodeno do Instituto Alfa de
Gastroenterologia do HC/UFMG. Aos doutores José Mauro Messias Franco,
Celso Mirra de Paula e Silva, Flávio José de Castro, Elisa Maria de Brito, Alfredo
José Barbosa, pelo conhecimento compartilhado em nossas reuniões, pela
amizade e respeito.
Ao Dr. Gerival Vieira Júnior, pelo empenho e contribuição na coleta dos dados
dos pacientes.
Aos funcionários do Ambulatório de Esôfago, Estômago e Duodeno do Instituto
Alfa de Gastroenterologia do HC/UFMG, em especial a Osmar Reni Trindade,
pela ajuda na realização dos testes respiratórios.
Ao Dr. Carlos Eduardo Franco Loiola, pela confiança neste trabalho.
À Profª Dra. Nelma Clementino, pela receptividade ao nosso estudo e
contribuição no encaminhamento dos pacientes.
À Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda., pela disponibilização dos medicamentos,
possibilitando realizar este trabalho.
A toda a minha família, sogros e cunhado, por compreenderem que no silêncio do
estudo forjava-se a realização de um sonho.
A Graziella, por compartilhar minhas aspirações e estar presente em mais esta
conquista.
Aos pacientes, por depositarem fé e ensinarem humildade à Ciência.
“It is concluded that spirochetes are not part of the histologic picture of the human
gastric mucosa in health or prior to the agony in illness.”
Palmer, 1954.
“Na prática, a teoria é outra.”
Cora Coralina, 1983.
RESUMO
O retratamento da infecção por Helicobacter pylori é cada vez mais
freqüente devido à crescente falha dos esquemas de erradicação de primeira
linha. Os regimes tradicionalmente recomendados para o retratamento da
infecção são complexos e com efeitos adversos importantes. A diretriz nacional
para o tratamento da infecção - Consenso Brasileiro sobre Helicobacter pylori –
sugeriu a adoção do regime quádruplo composto por sal de bismuto, doxiciclina
ou amoxicilina, IBP e furazolidona, com o ajuste posológico adotado em outros
países, embora tal regime careça de validação nacional. A associação de
levofloxacina e furazolidona apresenta-se como alternativa promissora no
retratamento de H. pylori. OBJETIVOS: Comparar a eficácia da associação de
levofloxacina (500 mg), furazolidona (400 mg) e rabeprazol (20 mg) - esquema
LFR -, em tomada única diária, durante 10 dias, com o esquema quádruplo
composto de subcitrato de bismuto (120 mg), doxiciclina (100 mg), furazolidona
(200 mg) e rabeprazol (20 mg) - esquema BDFR -, em duas tomadas diárias, por
10 dias, no retratamento de H. pylori. MÉTODOS: 37 pacientes ulcerosos e 23
dispépticos funcionais, previamente tratados, sem sucesso, da infecção por H.
pylori, foram alocados aleatoriamente nos dois grupos. A avaliação dos efeitos
adversos foi realizada imediatamente após o término da medicação. Teste
respiratório de controle com uréia marcada com C
13
foi realizado oito semanas
após o retratamento. RESULTADOS: dois pacientes foram excluídos; um por
interromper o tratamento no quarto dia devido a efeitos adversos e outro pelo uso
repetido de antimicrobianos logo após o regime anti-H. pylori. Os efeitos adversos
foram leves e moderados na maioria dos casos e sem diferença entre os grupos,
exceto por diarréia, maior no grupo LFR (p=0,0025). As taxas de erradicação dos
esquemas LFR e BDFR foram, respectivamente, por intenção de tratamento, de
77 e 83% (p=0,750) e por protocolo de 80 e 82% (p=1). CONCLUSÕES: a
associação de levofloxacina, furazolidona e rabeprazol em dose única diária por
10 dias é comparável ao esquema quádruplo administrado em duas tomadas
diárias por 10 dias no retratamento da infecção por H. pylori.
Palavras-chave: Helicobacter pylori. Retratamento. Levofloxacina. Furazolidona.
Rabeprazol.
ABSTRACT
H. pylori treatment failure is a growing problem in daily practice. Aim: to
evaluate and compare the efficacy of two new regimes as second-line options in a
randomized, prospective study. Methods: Patients previously submitted, without
success, to clarithromycin-based regimes were included.
13
C-urea breath test
(UBT) was performed in all patients. The patients were randomized to receive a
combination of rabeprazole 20mg, levofloxacin 500mg and furazolidone 200mg (2
tablets) administered in a single dose for 10 days (RLF) or the association of
rabeprazole 20mg, bismuth subcitrate 120mg (2 tablets), doxiciclyn 100 mg and
furazolidone 200 mg, twice daily, for 10 days (RBDF). Clinical examination and a
new UBT was carried out 60 days after therapy. Results: 60 patients were
included (mean age, 46 years, 43% males, 62% peptic ulcer, 38% functional
dyspepsia). Two patients were excluded: one due to adverse effects on 4
th
day of
treatment and another due the need to use other antimicrobial before control UBT.
Compliance was similar in both groups (90% took correctly all medications). Side-
effects, mostly mild, were also comparable between groups, except diarrhea in
group RLF (p=0.0025). Per-protocol cure rates were 80% (95% CI, 65-95%) in the
RLF group and 82% (95% CI 67-97%) in the RBDF (p=1.0). Intention-to-treat cure
rates were, respectively, 77% (95% CI 62-93%) and 83% (95% CI 68-97%)
(p=0.750). Conclusions: Both once-daily triple (rabeprazole, levofloxacin,
furazolidone) and twice-daily quadruple therapy (rabeprazole, bismuth subcitrate,
doxiciclyn and furazolidone) for ten days constitute effective alternatives in
patients with clarithromycin-based regime failure.
Keys words: Helicobacter pylori. Treatment failure. Levofloxacin. Furazolidone.
Rabeprazole.
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
13
C Carbono 13
13C-uréia Uréia marcada com carbono 13
BID Duas vezes ao dia
COEP Comitê de Ética em Pesquisa
DEPE Diretoria de Ensino e Pesquisa
DNA Ácido desoxirribonucléico
DOB Delta over baseline
dupA Duodenal ulcer promoting gen
EUA Estados Unidos da América
H. pylori Helicobacter pylori
HC Hospital das Clínicas
HE Hematoxilina-eosina
IBP Inibidor de bomba de prótons
IC Intervalo de confiança
IL Interleucina
IT Intenção de tratamento
M. tuberculosis Mycobacterium tuberculosis
MALT Tecido linfóide associado à mucosa
Máx Máximo
MID Uma vez ao dia
Min Mínimo
NS Não significativo
OR Odds ratio
PP Por protocolo
rRNA Ácido ribonucléico ribossômico
SAME Serviço de Arquivo Médico e Estatístico
SPSS Statistical Package for Social Sciences
TR Teste respiratório
UFMG Universidade Federal de Minas Gerais
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Gráfico 1 - Efeitos adversos nos dois grupos terapêuticos......................... 50
Gráfico 2 - Intensidade dos efeitos adversos nos dois grupos
terapêuticos............................................................................................ 51
Gráfico 3 - Esquemas anti-H. pylori utilizados previamente à inclusão no
estudo.................................................................................................... 53
Gráfico 4 - Taxas de erradicação de H. pylori nos dois grupos
terapêuticos............................................................................................ 54
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Características demográficas e clínicas dos 60 pacientes
incluídos no ensaio................................................................................ 48
Tabela 2 - Efeitos adversos nos dois grupos terapêuticos.......................... 51
Tabela 3 - Intervalo de tempo (em dias) entre o final do tratamento e a
realização do teste respiratório de controle e valores médios do teste
respiratório (DOB ‰), nos dois grupos terapêuticos, antes e depois
do tratamento anti-H. pylori................................................................... 52
Tabela 4 - Características dos 58 pacientes avaliados quanto à
erradicação de H. pylori......................................................................... 55
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO......................................................................................... 15
2 REVISÃO DA LITERATURA.................................................................... 18
2.1 Epidemiologia da infecção por H. pylori................................................ 19
2.2 Afecções associadas............................................................................. 19
2.2.1 Gastrite............................................................................................... 20
2.2.2 Úlcera péptica..................................................................................... 21
2.2.3 Câncer gástrico.................................................................................. 23
2.2.4 Dispepsia funcional........................................................................... 25
2.2.5 Anemia ferropriva de causa obscura................................................. 25
2.2.6 Púrpura trombocitopênica idiopática.................................................. 26
2.2.7 Deficiência de vitamina B
12
................................................................ 26
2.2.8 Outras associações............................................................................ 27
2.3 Indicações de tratamento...................................................................... 27
2.4 Esquemas de tratamento: terapêutica de primeira linha.................... 28
2.4.1 Resistência antimicrobiana............................................................. 29
2.4.2 Adesão ao tratamento..................................................................... 30
2.4.3 Regime terapêutico......................................................................... 30
2.4.4 Fatores geográficos............................................................................ 30
2.4.5 Inibidores de bomba protônica........................................................... 31
2.4.6 Afecção a ser tratada......................................................................... 32
2.4.7 Outros fatores..................................................................................... 32
2.5 Retratamento: esquemas de segunda linha e terapia de resgate......... 34
3 OBJETIVO................................................................................................ 39
4 PACIENTES E MÉTODOS....................................................................... 40
4.1 Pacientes............................................................................................... 40
4.1.1 Critérios de inclusão........................................................................... 40
4.1.2 Critérios de exclusão.......................................................................... 41
4.2
Delineamento do estudo........................................................................
41
4.2.1 Cálculo amostral................................................................................. 41
4.3 Métodos................................................................................................ 43
4.3.1 Método da aleatorização.................................................................... 43
4.3.2 Diagnóstico da infecção por H. pylori................................................. 44
4.3.3 Controle clínico................................................................................... 45
4.3.3.1 Aderência dos pacientes ao tratamento.......................................... 45
4.3.3.2 Efeitos adversos.............................................................................. 45
4.3.3.3 Controle de erradicação de H. pylori............................................... 46
4.4 Análise dos resultados.......................................................................... 46
4.5 Método estatístico………………………………………………………….. 46
5 RESULTADOS……………………………………………………………….. 47
5.1 Adesão dos pacientes aos esquemas empregados.............................. 48
5.2 Efeitos adversos.................................................................................... 49
5.3 Controle de erradicação de H. pylori..................................................... 52
5.4 Tratamentos anti-H. pylori anteriores ao estudo................................... 53
5.5 Taxas de erradicação............................................................................ 53
5.6 Associação entre as diferentes variáveis estudadas e a erradicação
de H. pylori.................................................................................................. 56
6 DISCUSSÃO............................................................................................ 57
7 CONCLUSÕES....................................................................................... 62
REFERÊNCIAS........................................................................................... 63
ANEXO E APÊNDICES............................................................................... 72
1 INTRODUÇÃO
Desde o reconhecimento da associação entre H. pylori e diversas
afecções, sobretudo gastrointestinais, as indicações de seu tratamento têm sido
ampliadas
1-3
. Atualmente, além da úlcera gastroduodenal, recomenda-se a
erradicação do microrganismo em outras condições, como no linfoma “tecido
linfóide associado à mucosa” (MALT gástrico), em familiares de primeiro grau de
portadores de câncer gástrico e na anemia ferropriva de etiologia obscura, entre
outras
4
. Embora diferentes regimes antimicrobianos possam ser empregados, os
melhores resultados até agora obtidos, com índices de erradicação
consistentemente superiores a 80%, referem-se àqueles empregando anti-
secretores associados a dois antimicrobianos, especialmente a claritromicina e a
amoxicilina
3-5
.
Como regra, o primeiro regime anti-H. pylori é o que oferece a maior
possibilidade de erradicar a infecção. Porém, a falência desses esquemas ocorre
em 15 a 20% dos casos, determinando a necessidade de retratamento
6
. Entre os
fatores que parecem contribuir para o insucesso da terapêutica anti-H. pylori,
estão aqueles relacionados ao regime formulado, à resistência antimicrobiana
(especialmente relacionada com a claritromicina
7
e imidazólicos
8
), à adesão ao
tratamento
9
, a fatores geográficos e à dose de inibidor de bomba de prótons
empregada
10
. Mais recentemente, outros fatores ligados ao hospedeiro estão
também sendo considerados determinantes do sucesso terapêutico
11
.
Reuniões
de consenso recomendam como segunda linha de tratamento da infecção pelo
Helicobacter pylori a utilização de terapia quádrupla, associando um inibidor de
bomba protônica (IBP), subcitrato/subsalicilato de bismuto coloidal, metronidazol e
tetraciclina, por no mínimo sete dias
3,4
. Recentes modificações no esquema
quádruplo com emprego dos fármacos em duas doses diárias, sem
comprometimento da eficácia, facilitaram a posologia e favoreceram a adesão ao
tratamento
12
. A diretriz nacional para o tratamento da infecção - Consenso
Brasileiro sobre Helicobacter pylori
5
– ratificou esse ajuste posológico já adotado
em outros países, embora substituindo o metronidazol pela furazolidona. Cumpre
15
salientar que tal regime carece de validação nacional
5
. Em geral, a eficácia dos
regimes de segunda linha varia entre 70 e 80%. Assim, estima-se que 5 a 20%
dos pacientes permaneçam infectados após dois cursos de tratamento
13
.
Os pacientes não erradicados após regimes terapêuticos incluindo
macrolídeos e nitroimidazólicos desenvolvem, com freqüência, resistência a pelo
menos um desses antibióticos
14
. Portanto, é recomendado que os regimes de
retratamento devam evitar a repetição da mesma classe de antimicrobianos e
daquelas capazes de apresentar resistência cruzada.
Idealmente, a terapia de resgate para os casos refratários, após duas
tentativas de tratamento, deve ser baseada em estudos microbiológicos de
sensibilidade antimicrobiana
4
. Entretanto, diante da impossibilidade prática de tais
estudos, pesquisas recentes têm proposto uma terapêutica empírica de terceira
linha, associando um inibidor de bomba de prótons e amoxicilina à rifabutina
15
ou
levofloxacina
16
.
A rifabutina é um derivado da rifampicina, não disponível no Brasil, que
apresenta inconvenientes de custo elevado e de ser droga de resgate para o
tratamento de cepas multirresistentes de mycobacterium tuberlusosis (M.
tuberculosis), o que limitaria seu uso em nosso meio
15
.
A levofloxacina é uma fluoroquinolona de amplo espectro, utilizada no
tratamento de diferentes infecções
17
. Sua associação com amoxicilina e inibidor
de bomba de prótons como terapia de primeira linha contra H. pylori mostrou bons
resultados em estudos realizados em diferentes países, com taxas de erradicação
entre 90 e 92%
18,19
. Entretanto, esses resultados não foram reprodutíveis no
Brasil
20
.
A furazolidona é um derivado nitrofurano, ativa contra um amplo
espectro de bactérias gram-negativo. Um estudo recente demonstrou que a
associação de furazolidona, claritromicina e inibidor de bomba protônica, em dose
única diária, foi capaz de manter elevados índices de erradicação (87,5%), com
efeitos adversos de pequena monta, em familiares de primeiro grau de portadores
de câncer gástrico
21
. Nos países em desenvolvimento, onde a resistência ao
metronidazol é usualmente elevada, deve-se considerar sua substituição pela
furazolidona nos esquemas de retratamento
22
.
O sucesso da levofloxacina nos esquemas de primeira linha associado
aos bons resultados na terapia de resgate estimularam seu emprego na
16
terapêutica de segunda linha. Recente estudo espanhol comparou o esquema
tríplice, contendo levofloxacina, com o esquema quádruplo, composto de bismuto,
encontrando taxas semelhantes de erradicação de H. pylori
23
.
No Brasil, a boa resposta à furazolidona em regimes de retratamento
associada aos resultados pouco convincentes da associação de levofloxacina e
amoxicilina na terapêutica de primeira linha motivaram a realização de um estudo-
piloto envolvendo a associação de levofloxacina, furazolidona e inibidor de bomba
protônica como terapêutica de terceira linha em pacientes submetidos, sem
sucesso, a regimes prévios contendo macrolídeos e metronidazol
24
. Nesse
trabalho, houve erradicação em 100% dos pacientes que completaram o
tratamento, o que permitiu ao regime empregado apresentar-se como alternativa
promissora no retratamento.
Os resultados promissores da associação de levofloxacina e
furazolidona no retratamento da infecção por H. pylori indicam a necessidade de
novos trabalhos para avaliar essa associação como opção de segunda linha,
comparando-a com os regimes quádruplos atualmente recomendados.
17
2 REVISÃO DA LITERATURA
Desde a divulgação dos resultados de Marshall e Warren
1
, mudanças
importantes ocorreram na abordagem dos pacientes com afecções
gastroduodenais. O reconhecimento de que a infecção por H. pylori é a principal
causa da úlcera péptica gastroduodenal permitiu avanços no conhecimento
acerca dessa moléstia e estímulo para realização de ensaios terapêuticos em
diferentes regiões do mundo. Poucos anos após a identificação de H. pylori,
vários trabalhos indicavam a cura da doença ulcerosa, afecção antes considerada
crônica e incurável, demonstrando que a erradicação do microrganismo se
acompanhava de acentuada redução, ou mesmo abolição, das recidivas
ulcerosas
25
.
Os resultados animadores da erradicação de H. pylori na úlcera péptica
gastroduodenal fomentaram diversas linhas de pesquisa, evidenciando a
necessidade de melhor compreensão da história natural dessa infecção.
2.1 Epidemiologia da infecção por H. pylori
Investigações sorológicas mostram que nos países em
desenvolvimento a maioria dos indivíduos está infectada e que a infecção é
adquirida na infância, mais precocemente do que nos países desenvolvidos
26
. No
Brasil, em trabalho publicado recentemente, Zaterka et al. estudaram a
prevalência da infecção em adultos de São Paulo
27
. Nesse estudo, foi realizada
pesquisa sorológica em doadores de sangue revelando prevalência de 66,5% de
infecção, sendo maior na população não-branca, independentemente do sexo.
Houve associação com aumento da idade, nível socioeconômico mais baixo e
condições sanitárias precárias durante a infância. Estudos realizados em Minas
Gerais mostraram prevalência de 34% de infecção em crianças de baixo nível
socioeconômico
28
. Em Belo Horizonte, no começo da década de 90, a prevalência
da infecção em indivíduos adultos variava entre 40 e 80%, na dependência direta
do nível socioeconômico
29
.
18
Nos países desenvolvidos, há progressivo aumento da prevalência da
infecção com a idade, acometendo cerca de 50% da população acima dos 60
anos e sendo pouco freqüente na infância. Porém, a realidade da prevalência não
é uniforme dentro de um mesmo país. Tsai et al. demonstraram diferentes taxas
de infecção na população hispânica norte-americana
30
. A prevalência da infecção
nos imigrantes foi de 31,4%. Na geração subseqüente, nascida nos Estados
Unidos da América (EUA), a prevalência foi reduzida a 9,1% e na segunda
geração, com pelo menos um dos pais natural do país, para 3,1%, ambas
estatisticamente semelhantes à dos norte-americanos brancos não-hispânicos.
Os autores defendem que não apenas o país de origem, mas também as
características familiares interferem no risco de infecção. Outros fatores
possivelmente envolvidos são: baixa escolaridade familiar, más condições de
habitação e contato próximo com pessoas infectadas.
Os estudos epidemiológicos têm mostrado tendência persistente de
declínio na prevalência de H. pylori nos países desenvolvidos, como EUA, países
europeus e Japão. Estudo longitudinal norte-americano mostra que a prevalência
da infecção apresenta quedas que excedem 25% por década
31
.
Por outro lado, países em desenvolvimento, como a maioria da América
Latina, e países subdesenvolvidos, como a maioria da África, ainda não exibem
essa tendência. Apesar do declínio na prevalência de H. pylori nos países
desenvolvidos e da melhoria das condições de vida em alguns países em
desenvolvimento, admite-se que metade da população mundial esteja infectada e
sob risco de desenvolver as afecções relacionadas à infecção
32
.
2.2 Afecções associadas
Atualmente, reconhece-se o papel da infecção por H. pylori em
afecções dos tratos digestório e extradigestório. Algumas relações são bem
compreendidas e aceitas, como a gastrite, úlcera péptica, adenocarcinoma
gástrico e linfoma MALT. Entretanto, em outras situações, a relação com o
microrganismo é apenas especulativa, tais como alergia alimentar, colecistolitíase
e cefaléia, entre outras.
19
2.2.1 Gastrite
Os experimentos de auto-inoculação realizados por Marshall et al
.33
e
Morris e Nicholson
34
, respectivamente em 1985 e 1987, reforçaram a estreita
relação causal entre H. pylori e gastrite. Atualmente, aceita-se que a infecção está
universalmente associada a achados histológicos de inflamação da mucosa
gástrica.
A primoinfecção - gastrite aguda -, caracterizada pela infiltração da
mucosa gástrica por células polimorfonucleares, é assintomática na maioria das
vezes. Alguns indivíduos desenvolvem quadro clínico caracterizado por dor, mal-
estar epigástrico, pirose, náuseas, vômitos, flatulência, sialorréia, halitose,
cefaléia e astenia
35
. Embora o quadro seja autolimitado, evoluindo sem sintomas
ou, por no máximo duas semanas, na quase totalidade dos casos, a infecção não
tratada permanece indefinidamente. Ocorrem alterações no infiltrado inflamatório
com predomínio de células mononucleares, resultando em gastrite crônica ativa.
H. pylori é considerado o principal agente etiológico de mais de 95%
das gastrites crônicas. Classicamente, as regiões mais acometidas (antro e
cárdia) compreendem as mucosas não-secretoras de ácido. Contudo, numa
proporção de 1 a 2% ao ano, a inflamação se estende do antro ao corpo,
resultando na redução da secreção ácida e, eventualmente, na perda das células
parietais e desenvolvimento de gastrite atrófica, com ou sem metaplasia intestinal,
condições precursoras do câncer gástrico do tipo intestinal
36
.
A progressão da gastrite por H. pylori é determinada pelo padrão e
intensidade do processo inflamatório na mucosa gástrica, que estão relacionados
a fatores ligados ao hospedeiro, ao microrganismo e ao ambiente. Estados de
hipossecreção, resultantes da combinação desses fatores, favorecem a extensão
da gastrite. Alguns autores postulam que as diferenças individuais na secreção
ácida se devem à massa de células parietais geneticamente determinada ou à
sensibilidade dessas células aos estímulos neurais e hormonais
37
.
Conseqüentemente, a hipossecreção gástrica que se associa à gastrite de corpo
poderia ser um fator determinante, e não resultante, da gastrite.
Recentes estudos têm avaliado a ação da interleucina-1 β (IL-1β) na
redução da secreção gástrica. Essa citocina pró-inflamatória, induzida pela
20
infecção por H. pylori, é um poderoso inibidor da secreção ácida, o que poderia
facilitar a colonização do microrganismo em todo o estômago
38
.
A virulência das cepas é outro fator envolvido. A produção de citocinas
inflamatórias, definidas pelo genoma bacteriano, tem relação com a intensidade
da resposta inflamatória. As mais estudadas são a citotoxina vacuolizante e a
proteína denominada CagA, componente da ilha de patogenicidade cag. A
citotoxina vacuolizante, presente em todos os microrganismos, é expressa em
apenas 65% das cepas, sendo responsável pelo surgimento de vacúolos nas
células epiteliais
35
. O segundo fator de patogenicidade constitui a “ilha de
patogenicidade cag”, um fragmento existente no genoma de algumas linhagens
de H. pylori, que induz a produção de citocinas inflamatórias. Porém, os fatores de
virulência associados ao microrganismo são insuficientes para explicar as
diferentes evoluções da infecção
39
.
Muitos outros fatores permanecem obscuros. Por se tratar de infecção
adquirida na infância, especula-se que os fatores ambientais ocorridos nesse
período contribuam para o desfecho da infecção. Desnutrição, deficiências
vitamínicas, dieta pobre em frutas e vegetais e outras doenças infecciosas, que
transitoriamente promovam redução na secreção ácida na infância, poderiam
influenciar o desenvolvimento da gastrite de corpo
40
. Habitualmente, a gastrite
crônica associada a H. pylori é assintomática. O principal significado clínico reside
na estreita associação com a úlcera péptica, duodenal ou gástrica e com o câncer
gástrico.
2.2.2 Úlcera péptica
Atualmente, a relação causal entre H. pylori e úlcera péptica está
definitivamente comprovada. Em 2005, Lu et al. identificaram um gen bacteriano
associado à úlcera duodenal, chamado de dupA (duodenal ulcer-promoting gen)
41
.
O gen estava presente em 42% das úlceras duodenais e em apenas 21% dos
pacientes com gastrite, apresentando-se como um novo marcador de risco
aumentado para úlcera duodenal e risco reduzido para câncer gástrico. Os
resultados dos ensaios clínicos são ainda mais significativos, demonstrando que a
erradicação de H. pylori acompanha-se de cura da úlcera péptica
42
.
21
Diferentes avaliações têm identificado anormalidades na secreção ácida
do estômago em pacientes com úlcera duodenal associada à infecção por H.
pylori. Destacam-se o aumento na produção basal e estimulada de ácido, menor
efeito inibitório da somatostatina sobre a liberação de gastrina e menor inibição da
secreção ácida em resposta à distensão do antro
43
. O produto final desses efeitos
é o aumento na produção de ácido e, conseqüentemente, da carga ácida ofertada
ao duodeno. Diversos trabalhos demonstram a ação lítica da bile sobre H. pylori,
o que, teoricamente, tornaria o bulbo duodenal ambiente hostil à bactéria. Dore e
Graham postulam que a presença de secreção ácida aumentada no duodeno
torna insolúveis os ácidos biliares, permitindo que o microrganismo sobreviva no
ambiente duodenal
43
.
No modelo hipotético de seqüência patogênica, a úlcera duodenal é
resultado da equação entre a carga ácida presente no bulbo duodenal e a
capacidade do duodeno em neutralizá-la. Diversos fatores influenciam os
elementos da equação, facilitando ou dificultando o desenvolvimento da úlcera. O
tabagismo, por exemplo, parece favorecer a colonização de H. pylori no bulbo
duodenal. Ao estimular a secreção ácida e inibir a de bicarbonato pelo pâncreas,
pode comprometer a capacidade duodenal de neutralizar a carga ácida recebida.
Porém, após a cura da infecção, a persistência do tabagismo não mais representa
fator de risco para recidiva da úlcera, demonstrando que a infecção por H. pylori é
o fator crítico para a ocorrência da lesão
44
. A úlcera duodenal parece ser mais
freqüente em pacientes infectados por H. pylori e portadores de cirrose ou
pancreatite crônica, condições associadas à menor secreção de bile e de
bicarbonato para o duodeno, respectivamente
43
.
Os eventos fisiopatológicos encontrados na úlcera gástrica são menos
compreendidos. As lesões gástricas propriamente ditas ocorrem quase sempre
em mucosa não-secretora de ácido ou próximo à junção com mucosa não-
secretora. As lesões antropilóricas são consideradas duodenais do ponto de vista
fisiopatológico. Embora a colonização gástrica pelo H. pylori ocorra com mais
densidade no antro gástrico, a virulência é dependente do pH local. Estudos
sugerem que a virulência bacteriana seja maximizada nas zonas de transição,
pelas características locais do pH, o que facilitaria a ocorrência de inflamação e,
conseqüentemente, ulceração
45
.
22
Considera-se que 95% das úlceras duodenais e 70 a 80% das úlceras
gástricas sejam causadas por H. pylori. A menor prevalência da infecção nas
úlceras gástricas reflete as lesões associadas aos antiinflamatórios.
2.2.3 Câncer gástrico
Em 1975, na era pré-H. pylori, Pelayo Correa et al. propuseram um
modelo seqüencial para a carcinogênese gástrica, que foi confirmado por estudos
posteriores
46
. À época, defendiam uma cascata neoplásica a partir da gastrite
crônica, que evoluía para gastrite atrófica, metaplasia intestinal, displasia e,
finalmente, carcinoma gástrico. Os conhecimentos acumulados após a
identificação de H. pylori comprovaram o modelo proposto por Correa e
permitiram que, em 1994, a Organização Mundial de Saúde considerasse o
microrganismo um carcinógeno do grupo I (definido) para a ocorrência de câncer
gástrico em humanos
47
. A seqüência neoplásica, defendida desde 1975, foi
reproduzida em modelos animais infectados por H. pylori
48
.
A comprovação definitiva da associação entre H. pylori e o câncer
gástrico deve provir de estudos de intervenção. Alguns desses estudos já estão
em andamento e com resultados preliminares já comunicados. Numa região da
China com alta incidência de adenocarcinoma gástrico, Wong et al. compararam
os resultados prospectivos do tratamento anti-H. pylori aleatorizado na
população
49.
No acompanhamento de 7,5 anos, os autores observaram diferença
de 37% na incidência do câncer gástrico no grupo erradicado, porém sem
significância estatística. Na análise dos subgrupos, concluíram que pacientes sem
lesões pré-cancerosas no início do estudo tiveram redução na incidência de
câncer, com diferenças estatísticas. Já nos pacientes que apresentavam lesões
pré-cancerosas à inclusão no trabalho, não houve diferença na incidência de
câncer entre os grupos placebo e erradicado. A interpretação desses dados é
controversa, mas a maioria dos pesquisadores entende que as lesões pré-
cancerosas – atrofia, metaplasia intestinal e displasia – talvez representem um
ponto sem retorno, em que a erradicação de H. pylori não mais interrompe a
seqüência neoplásica.
23
Em recente revisão sistemática, Fuccio et al. concordaram com os
achados de Wong e concluíram que a erradicação parece reduzir a incidência do
câncer gástrico apenas nos pacientes sem lesões pré-cancerosas de base
50
, ou
seja, atua apenas nos primeiros estágios da cascata neoplásica proposta por
Correa. Apesar disso, tem sido descrito algum grau de regressão tanto da atrofia
da mucosa como da metaplasia intestinal. Após 12 anos de acompanhamento de
pacientes tratados, Mera et al. relataram que a atrofia e a metaplasia intestinal
regrediram à taxa igual ao dobro do quadrado do tempo de erradicação da
infecção
51
. Os resultados foram mais pronunciados nos pacientes com lesões
menos intensas.
O processo carcinogenético seria resultado da interação entre a
bactéria e o hospedeiro. Os mecanismos patogenéticos seriam proliferação
celular do epitélio gástrico, apoptose, resposta imune do hospedeiro, redução da
concentração de ácido ascórbico e lesão celular direta causada pelas
fosfolipases, urease e citotoxinas liberadas por algumas cepas de H. pylori
52
.
Em 2005, Houghton e Wang apresentaram a proposta de um novo
mecanismo patogenético
53
. As células-tronco da medula óssea, freqüentemente
recrutadas por resposta inflamatória, poderiam representar a fonte potencial do
câncer gástrico. A mucosa infectada por H. pylori evoluiria para atrofia mediada
por apoptose. As células-tronco, atraídas pelo processo, colonizariam a mucosa,
dando seqüência à metaplasia, displasia e câncer intra-epitelial.
Enquanto o carcinoma do tipo intestinal é bem compreendido pela
evolução da gastrite crônica por H. pylori, a carcinogênese do carcinoma do tipo
difuso é ainda bastante obscura. O único fator de risco reconhecido é a presença
do microrganismo, eventualmente sob a modulação de fatores constitucionais
e/ou genéticos
54
.
Além do adenocarcinoma, também o linfoma gástrico do tipo MALT
(tecido linfóide associada à mucosa) está associado à infecção por H. pylori. São
linfomas não-Hodgkin, de baixo grau, da linhagem de células B, originados da
zona marginal dos folículos linfóides que surgem na mucosa gástrica em resposta
ao estímulo antigênico do microrganismo. Diferenças genéticas nas cepas
bacterianas podem ser responsáveis pelo desenvolvimento do linfoma
52
. A
estreita relação entre H. pylori e linfoma MALT é evidenciada pelos efeitos da
erradicação na regressão do tumor. O tratamento do linfoma MALT de baixo grau
24
apenas pela erradicação de H. pylori acompanha-se de remissão completa em 50
a 95% dos casos e remissão parcial ou ausência de resposta nos demais
55
.
2.2.4 Dispepsia funcional
Em 2006, o Consenso de Roma III adotou novos critérios para definição
da dispepsia funcional
56
, segundo os quais, para esse diagnóstico, é fundamental
a presença de um ou mais dos seguintes sintomas na ausência de lesões
estruturais que possam explicá-los: empachamento pós-prandial, saciedade
precoce, dor e queimação epigástricas.
É necessário que os sintomas tenham se iniciado há no mínimo seis
meses e que estejam presentes e ativos nos últimos três meses. Pelas
características dos sintomas, a dispepsia funcional pode ser classificada em
síndrome do desconforto pós-prandial e síndrome da dor epigástrica, substituindo
a antiga denominação de dispepsia tipo úlcera e tipo dismotilidade.
Em que pese à mudança de conceitos e à redução do tempo
necessário para o diagnóstico de 12 para seis meses, as dúvidas sobre o papel
de H. pylori na fisiopatologia da síndrome continuam. Uma recente revisão
sistemática envolvendo mais de 3.500 pacientes concluiu pela redução de 10% no
risco relativo de pacientes com dispepsia nos quais o H. pylori foi erradicado
57
. O
número necessário ao tratamento para cura da dispepsia foi 14, ou seja, em 14
pacientes erradicados, um obteve remissão dos sintomas. A revisão mostrou que
a erradicação de H. pylori nos pacientes dispépticos tem impacto pequeno, mas
estatisticamente significativo.
O mecanismo fisiopatológico envolvido na gênese dos sintomas
permanece incerto, sendo aventadas alterações da secreção ácida, distúrbios de
motilidade gastroduodenal e percepção visceral alterada, entre outros
58
.
2.2.5 Anemia ferropriva de causa obscura
A infecção por H. pylori pode associar-se, ainda, a afecções
extradigestivas
59
. Os fundamentos para a associação da anemia ferropriva de
25
causa obscura com a infecção por H. pylori derivam da observação de que o ferro
constitui fator de crescimento essencial para o microrganismo, que é capaz de
captá-lo do homem
60
. O possível mecanismo patogênico inclui as perdas ocultas
de sangue secundárias à gastrite crônica erosiva, menor absorção de ferro pela
hipo ou acloridria da gastrite e pela redução nos níveis de ácido ascórbico no
suco gástrico, que potencializa sua absorção. Trabalhos não-controlados sugerem
a melhora dos parâmetros hematimétricos após a erradicação de H. pylori em
pacientes com anemia ferropriva de causa obscura, sem suplementação de
ferro
61,62
.
2.2.6 Púrpura trombocitopênica idiopática
Na púrpura, o papel de H. pylori tem sido avaliado em diferentes
estudos. Alguns autores encontraram nos títulos de anticorpos antiCagA fatores
preditores da melhora hematológica com a erradicação de H. pylori, inferindo que
a reação imunológica entre plaquetas e anticorpos antiCagA possa ter alguma
relação na patogênese da púrpura
63
. Os resultados da erradicação de H. pylori na
evolução da púrpura são discordantes entre os diferentes países. Taxas de
resposta mais favoráveis são encontradas no Japão e Itália, ao contrário dos
resultados obtidos por norte-americanos e europeus não-italianos
64
. Com base
nos trabalhos de revisão que descreveram melhora nos níveis de plaquetas após
a erradicação de H. pylori, o Consenso de Maastricht III recomenda a pesquisa e
o tratamento da infecção em portadores de púrpura trombocitopênica idiopática
4
.
2.2.7 Deficiência de vitamina B
12
A presença de H. pylori induz a formação de auto-anticorpos que
agridem a bomba protônica gástrica em 20 a 30% dos pacientes. A presença
desses auto-anticorpos está associada à gravidade da gastrite, aumento da
atrofia e apoptose da mucosa do corpo gástrico. Ao comprometer a secreção de
fator intrínseco, a gastrite atrófica de corpo pode levar à má-absorção de vitamina
26
B
12
no intestino
65
. Nesse contexto, as características histopatológicas e clínicas
são similares às da gastrite auto-imune
66
.
2.2.8 Outras associações
Tem-se postulado que a infecção por H. pylori poderia estar associada
a muitas outras condições, incluindo doença coronariana, cefaléia, dermatites e
diabetes mellitus. Porém, os resultados são inconsistentes e os estudos passíveis
de críticas
59
.
2.3 Indicações de tratamento
O Grupo Europeu para Estudo do Helicobacter, a partir dos Consensos
de Maastricht, reviu as diretrizes para o tratamento da infecção
3,4
. Segundo tais
reuniões, a erradicação de H. pylori está fortemente recomendada nas condições:
• úlcera péptica gastroduodenal ativa ou cicatrizada, incluindo as lesões
complicadas;
• linfoma tipo MALT de baixo grau;
• gastrite atrófica, com ou sem metaplasia intestinal;
• pós-ressecção de câncer gástrico;
• familiares de primeiro grau dos pacientes com câncer gástrico;
• desejo do paciente.
Na anemia ferropriva de causa obscura e púrpura trombocitopênica
idiopática, o tratamento da infecção deve ser considerado. Quanto aos pacientes
dispépticos, os membros do Consenso consideraram recomendável a estratégia
de pesquisar e erradicar H. pylori, empregando um teste não-invasivo para
pacientes sem sinais de alarme e com idade abaixo dos 45 anos. O ponto de
corte da idade pode variar entre os países, na dependência da prevalência de
câncer gástrico
4
.
27
O II Consenso Brasileiro sobre Helicobacter pylori, realizado em 2004,
reforçou as indicações do Grupo Europeu entre nós, adequando os esquemas de
tratamento à realidade nacional
5
.
2.4 Esquemas de tratamento: terapêutica de primeira linha
O Consenso de Maastricht III recomenda como regime de primeira
escolha na erradicação de H. pylori o esquema tríplice, composto de amoxicilina,
claritromicina e inibidor de bomba de prótons por no mínimo sete dias, em
populações cuja resistência primária à claritromicina for inferior a 15 a 20%
4
. Nas
populações com resistência ao metronidazol inferior a 40%, a combinação de IBP,
claritromicina e metronidazol é preferível. Regimes quádruplos constituem
alternativa a esses dois esquemas.
No Brasil, os participantes do II Consenso Brasileiro sobre Helicobacter
pylori optaram por recomendar o esquema tríplice de amoxicilina, claritromicina e
inibidor de bomba protônica durante sete dias, evitando-se o uso de metronidazol,
em razão da elevada resistência bacteriana a essa droga em nosso meio
67
.
Em regime alternativo, recomendou-se a associação de inibidor de
bomba de prótons, claritromicina e furazolidona, medicação muito empregada
entre nós e de custo bastante acessível. Particularmente útil em pacientes
impedidos de usar amoxicilina, essa associação apresenta excelentes índices de
erradicação do microrganismo, embora com efeitos adversos não desprezíveis.
Uma terceira alternativa terapêutica proposta pelo Consenso é a associação de
furazolidona, tetraciclina e inibidor de bomba de prótons durante sete dias. Em
estudo nacional, essa associação atingiu 70% de sucesso na erradicação, com
efeitos colaterais em 15% dos casos. Apesar do baixo índice de cura, essa opção
tem a vantagem de oferecer antimicrobianos disponíveis para a população na
rede do Sistema Único de Saúde.
Contudo, mesmo os melhores regimes antimicrobianos apresentam
falha terapêutica em até 20% dos casos, determinando a necessidade de
retratamento. Os principais fatores envolvidos na falha terapêutica são a
resistência antimicrobiana e a adesão do paciente ao regime terapêutico. Porém,
outros fatores podem ser relacionados:
28
• características do regime terapêutico formulado;
• fatores geográficos;
• dose de inibidor de bomba de prótons empregada;
• afecção gastroduodenal a ser tratada.
2.4.1 Resistência antimicrobiana
A resistência bacteriana pode explicar grande parte das falhas
terapêuticas dos regimes de erradicação. Os macrolídeos e os imidazólicos são
os principais agentes antimicrobianos associados ao desenvolvimento de
resistência. Vários estudos concordam que a resistência é um dos principais
fatores determinantes do sucesso da erradicação de H. pylori
9,68
.
Geralmente, consideram-se três tipos de resistência: a) resistência
primária ou intrínseca, na qual a cepa do microrganismo está excluída do
espectro de ação do agente testado, principalmente devido à barreira da
membrana celular que impede a penetração do antimicrobiano no interior da
bactéria; b) secundária ou adquirida, na qual algumas cepas inicialmente
suscetíveis ao antimicrobiano tornam-se resistentes por mutações genéticas ou
infecções por plasmídios; c) farmacológica, quando H. pylori, embora sensível in
vitro, é resistente in vivo, sobretudo pela incapacidade de o antimicrobiano atingir
concentração suficiente no sítio de infecção
69
.
Os gens bacterianos rdxA e frxA codificam nitrorredutases que
promovem a ativação do metronidazol. As mutações nesses gens são a principal
causa do rápido aparecimento de cepas resistentes ao metronidazol
70
. Outro
mecanismo envolvido é a resistência cruzada entre os nitroimidazólicos. O
desenvolvimento dessas cepas reduz a eficácia dos regimes compostos de
metronidazol, que usualmente é acima de 90%, para taxas inferiores a 50%
71
.
O impacto negativo da resistência aos macrolídeos está bem
estabelecido. Vários estudos indicam que a resistência à claritromicina está
associada a mutações no gene 23S do ácido ribonucléico ribossômico (rRNA),
diminuindo a afinidade entre os ribossomos e a claritromicina
72
. Mégraud
demonstrou que duas de cada três cepas de H. pylori tornam-se claritromicina-
29
resistentes após falha do regime terapêutico de primeira linha contendo
claritromicina
7
.
2.4.2 Adesão ao tratamento
A não adesão do paciente ao tratamento é um dos principais fatores do
insucesso na terapêutica de primeira linha
73
. Estudos demonstram que a taxa de
erradicação correlaciona-se diretamente com a ingestão da medicação prescrita.
Graham et al. comprovaram que a ingestão de menos de 60% da medicação
compromete significativamente o sucesso do tratamento, reduzindo de 90 para
69% as taxas de erradicação
74
.
2.4.3 Regime terapêutico
Embora o H. pylori seja sensível in vitro a vários antimicrobianos e a
supressão temporária do microrganismo ocorra facilmente ao final do tratamento,
a erradicação definitiva, ou seja, a ausência em exames realizados pelo menos
um mês após o final do tratamento não é facilmente obtida
75
. Muitos dos
insucessos observados na terapêutica anti-H. pylori devem-se à reduzida
atividade dos antimicrobianos no microambiente gástrico, resultando em
concentrações subinibitórias na mucosa gástrica
76
.
A melhor estratégia terapêutica consiste na utilização de um anti-
secretor, usualmente um inibidor de bomba de prótons ou citrato de bismuto
ranitidina associado a dois antibacterianos por um período de sete a 14 dias. A
associação de IBP aos antimicrobianos atua de maneira sinérgica,
potencializando os efeitos bactericidas do regime
77
.
2.4.4 Fatores geográficos
Variações geográficas no sucesso dos esquemas de erradicação
refletem as características de resistência antimicrobiana nas diversas regiões do
30
mundo e mesmo dentro de um único país. Diferentes taxas de resistência, por sua
vez, parecem refletir o consumo de antimicrobianos pela população local. Regiões
com menos necessidade de uso dos antibacterianos ou com mais controle na
liberação apresentam taxas mais baixas de resistência
71,78
.
A prevalência da resistência aos nitroimidazólicos difere
consideravelmente entre os países. Enquanto nos Estados Unidos e Europa varia
de 10 a 50%, nos países em desenvolvimento as taxas podem ser superiores a
80%
71,78
. No Brasil, situam-se entre 40 e 60%. Como em outros países, a
resistência é mais prevalente entre as mulheres, provavelmente devido ao uso de
nitroimidazólicos para tratamento de infecções ginecológicas
79
.
Do ponto de vista epidemiológico, a resistência à claritromicina
aproxima-se de 15% em algumas regiões da Europa
80
. Nos Estados Unidos, um
estudo prospectivo realizado no Alaska entre 1999 e 2003 encontrou 31% de
resistência à claritromicina
78
. Em estudo brasileiro, a resistência primária foi de
16%
81
. Para os próximos anos, espera-se aumento na taxa de resistência à
claritromicina em decorrência do uso freqüente de macrolídeos para cobertura de
diversas infecções, sobretudo respiratórias.
2.4.5 Inibidores de bomba protônica
O impacto da resistência primária e o risco de resistência secundária
podem ser reduzidos com a associação de inibidores de bomba de prótons ao
esquema antimicrobiano. Estudos demonstram existir ação sinérgica entre os
anti-secretores e os antimicrobianos. As taxas de erradicação de H. pylori não
parecem significativamente afetadas pelos diferentes inibidores de bomba de
prótons (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol)
82
.
Em 2002, uma metanálise mostrou que a dose dos inibidores de bomba
de prótons tem relação com o sucesso do regime terapêutico. Esquemas com
doses convencionais parecem ser 10% menos eficazes do que os regimes que
empregam dose dupla, quando associados à amoxicilina e claritromicina
10
.
Contudo, a superioridade da dose dupla de IBP não se estendeu ao regime
composto de claritromicina e metronidazol. Os autores acreditam que o
31
sinergismo bactericida entre esses antimicrobianos compense o efeito da dose
convencional de IBP.
2.4.6 Afecção a ser tratada
Estudos de metanálise sugerem que pacientes com afecções
gastroduodenais distintas podem apresentar diferentes respostas terapêuticas a
um mesmo regime
83
. A falha terapêutica parece maior nos pacientes dispépticos
do que nos portadores de úlcera péptica. Especula-se que as razões para essa
diferença estejam relacionadas à virulência das cepas do microrganismo, à
adesão do paciente ao tratamento e ao estado inflamatório da mucosa
gastroduodenal.
Broutet et al. também observaram essas diferenças
84
. Num estudo que
envolveu mais de 2.700 pacientes, a falha terapêutica nos pacientes ulcerosos foi
de 21,9 e de 33,7% nos pacientes dispépticos. Contudo, uma revisão sistemática
mais recente não encontrou esses resultados
85
. Os autores concluíram não haver
diferença na resposta terapêutica entre ulcerosos e dispépticos. As discordâncias
verificadas por outros grupos foram atribuídas às doses subótimas de inibidores
de bomba de prótons, à duração inadequada do tratamento e aos diferentes
regimes de erradicação.
2.4.7 Outros fatores
Mais recentemente, outros fatores ligados ao hospedeiro estão sendo
considerados determinantes do sucesso terapêutico. A presença de polimorfismos
do citocromo P450, isoenzima 2C19, responsável pela metabolização dos
inibidores de bomba protônica, parece clinicamente relevante
86
.
A partir da técnica de reação em cadeia da polimerase, três genótipos
são considerados:
• homozigóticos - metabolizador rápido;
• heterozigóticos – metabolizador intermediário;
32
• metabolizador lento, que expressa enzimas não-funcionais ou inativas.
Estudos demonstram que a taxa de erradicação de H. pylori em esquemas
que empregam omeprazol é semelhante em metabolizadores lentos e
intermediários, mas significativamente mais alta que a encontrada nos
metabolizadores rápidos
86
. Os autores acreditam que a rápida metabolização do
inibidor de bomba de prótons determine mais baixos níveis séricos da droga,
comprometendo o sucesso da erradicação. Na metabolização dos outros
inibidores de bomba de prótons, o rabeprazol é o que apresenta menos
dependência da isoenzima 2C19, acenando com a perspectiva de vantagem
terapêutica. Um estudo de metanálise reafirmou a superioridade dos esquemas
com lansoprazol e rabeprazol nos metabolizadores rápidos, assemelhando as
taxas de sucesso às encontradas nos portadores dos outros genótipos
87
. Porém,
os críticos desse trabalho argumentam que outros fatores podem estar
envolvidos, como a resistência bacteriana aos antibióticos
88
.
Polimorfismos da IL-1β e do fator de necrose tumoral alfa estão
associados a diferenças individuais na inflamação da mucosa gástrica e inibição
da secreção ácida em resposta à infecção por H. pylori. Tais diferenças parecem
interferir na atividade dos antimicrobianos e, conseqüentemente, no sucesso dos
esquemas de erradicação. Embora existam trabalhos discordantes, um estudo
recente demonstrou que o polimorfismo da IL-1β constitui fator independente do
genótipo do citocromo P450 isoenzima C219 na erradicação da infecção pelo
esquema tríplice
89
.
Após sucessivas evidências em contrário, uma metanálise recente
reacendeu a discussão sobre o papel do tabagismo na falência terapêutica
90
. A
pesquisa, que envolveu mais de 5.000 pacientes, descreveu que a falência
terapêutica entre tabagistas é 1,95 vez maior do que a encontrada entre não-
tabagistas e que fumantes têm probabilidade 8,4% maior de falência terapêutica
do que não-fumantes. Muitas limitações são encontradas no trabalho, como a
falta de estratificação entre tabagismo pregresso e atual, relação dose-efeito
(quantidade de cigarros consumidos), informações sobre a adesão dos pacientes
ao tratamento, heterogeneidade dos esquemas de erradicação, entre outras.
Entretanto, esses resultados podem indicar que a taxa de erradicação seja
potencializada pela cessação do tabagismo.
33
Além da resistência aos antimicrobianos, outras características do
microrganismo são apontadas como fatores independentes relacionados à falha
da erradicação. Cepas Cag-positivas parecem predizer sucesso terapêutico. Em
metanálise, Suzuki et al. concluíram que a falha terapêutica nos indivíduos
infectados por cepas de H. pylori CagA-positivas é duas vezes menor que a
encontrada nos infectados por cepas CagA-negativas
91
.
2.5 Retratamento: esquemas de segunda linha e terapia de resgate
Indicada a erradicação, diante da falha terapêutica dos esquemas de
primeira linha, os regimes de retratamento se impõem. Apesar das propostas
terapêuticas dos consensos internacionais, no momento da formulação do regime
os ensaios clínicos regionais devem ser valorizados.
A simples repetição do mesmo tratamento geralmente não induz à
erradicação, com resultados raramente superiores a 50%
92
.
Visto que a falência terapêutica induz ao desenvolvimento de
resistência secundária e/ou cruzada, a reutilização de macrolídeos e
nitroimidazólicos é desaconselhável.
Apesar da crescente recomendação para que testes de cultura e
sensibilidade norteiem o planejamento dos esquemas de segunda linha, existem
questionamentos. Trata-se de recurso propedêutico teoricamente atrativo, mas
restrito na prática clínica pelo custo elevado e pela indisponibilidade na maioria
dos centros médicos. Outra crítica é quanto à aplicação dos resultados, pois a
suscetibilidade de um antimicrobiano in vitro nem sempre prediz sucesso na
erradicação in vivo. No final da década de 90, o debate sobre a necessidade dos
testes de cultura de H. pylori foi intensificado. Lamouliatte et al. não encontraram
diferenças significativas entre um esquema terapêutico fundamentado nos testes
de sensibilidade e um regime formulado empiricamente em pacientes que haviam
apresentado falha terapêutica
93
. Por todas essas dificuldades, os consensos de
tratamento continuaram com a sugestão de esquemas empíricos de segunda
linha, recomendando testes de sensibilidade somente na presença de nova falha
terapêutica.
34
Trabalhos atuais têm demonstrado a superioridade dos regimes de
retratamento fundamentados nos testes de sensibilidade
94,95
. Em 2005, os
membros do Consenso de Maastricht III, reconhecendo a superioridade dos
regimes baseados em testes de cultura, recomendaram essa medida para a
formulação dos esquemas de terceira linha, conhecidos como terapias de
resgate
4
. Estando indisponíveis, regimes empíricos podem ser empregados.
No retratamento, o Consenso de Maastricht III recomenda a utilização
de terapia quádrupla, associando inibidor de bomba de prótons, subcitrato/
subsalicilato de bismuto coloidal, metronidazol e tetraciclina, caso não tenha sido
utilizada como primeira linha de tratamento. Porém, o esquema quádruplo carece
de comodidade posológica, pois emprega três antimicrobianos, usados três ou
quatro vezes ao dia. Quando os compostos de bismuto não estiverem disponíveis,
como em muitos países europeus, o Consenso recomenda a associação de IBP,
metronidazol e amoxicilina ou tetraciclina.
Nos países em desenvolvimento, como o Brasil, onde a resistência ao
metronizadol é elevada, a substituição do metronidazol pela furazolidona deve ser
considerada, uma vez que a resistência de H. pylori à furazolidona é baixa e
resultados relevantes têm sido alcançados com essa droga
84
.
Os resultados da Graham et al., que descreveram a eficácia do esquema
quádruplo em duas tomadas diárias
12
, levaram os membros do II Consenso
Brasileiro sobre Helicobacter pylori a propor sua administração apenas duas
vezes ao dia (BID), embora tal regime ainda careça de validação nacional
5
. No
retratamento de pacientes que usaram o esquema composto de amoxicilina,
claritromicina e IBP ou claritromicina, furazolidona e IBP, o regime recomendado é
a associação de IBP em dose plena, sal de bismuto, furazolidona e amoxicilina ou
doxiciclina, administrados duas vezes ao dia, durante 10 ou 14 dias.
Esquemas alternativos de retratamento incluem a associação de
subcitrato de bismuto ranitidina, nitroimidazólico (metronidazol ou tinidazol) e
amoxicilina ou tetraciclina
96
. Nos países que não dispõem de bismuto, os
esquemas alternativos são ainda mais variados. Na França, bons resultados são
obtidos com o emprego de inibidor de bomba protônica, amoxicilina e
metronidazol por 14 dias
93
. Esse esquema é particularmente interessante nas
áreas de baixa resistência bacteriana ao metronidazol. Outros esquemas
35
quádruplos de retratamento recomendados incluem a associação de macrolídeos,
amoxicilina e furazolidona e IBP.
Uma opção não disponível no Brasil é o emprego de rifabutina
associada a amoxicilina e inibidor de bomba de prótons. A rifabutina, embora
altamente eficaz contra H. pylori, apresenta custo elevado, mielotoxicidade, além
de ser derivada de rifampicina, empregada para infecções por Mycobacterium em
pacientes com imunodeficiência, devendo ser reservada para tratamento de
micobactérias multirresistentes. Apesar dos bons resultados na erradicação de H.
pylori, suas limitações têm estimulado o interesse em novas drogas, como as
quinolonas
94
e a furazolidona
97
.
A furazolidona é derivada dos nitrofuranos, ativa contra amplo espectro
de bactérias gram-negativo, gram-positivo e alguns protozoários. Age através da
inibição de enzimas bacterianas, principalmente as envolvidas no ciclo de Krebs
98
.
Aparece no plasma uma hora após a ingestão, com pico máximo de absorção nas
primeiras quatro horas. São raros os registros de cepas de H. pylori resistentes à
furazolidona. Apresenta baixo custo, sendo particularmente útil nas populações de
baixa renda, como no continente latino-americano. Tem como principal limitação
os expressivos índices de efeitos colaterais, sobretudo gastrointestinais. Em
estudo realizado com familiares de primeiro grau de portadores de câncer
gástrico, a associação de furazolidona, claritromicina e inibidor de bomba
protônica em dose única diária foi capaz de manter elevados índices de
erradicação (87,5%), com efeitos adversos de pequena monta
21
.
Apesar dos diferentes esquemas propostos para o retratamento da
infecção por H. pylori, a eficácia dos regimes de segunda linha geralmente não
ultrapassa 70 a 80%. Portanto, estima-se que 5 a 20% dos pacientes
permaneçam infectados após dois cursos de tratamento. Para casos refratários,
após duas tentativas de tratamento, estudos recentes têm proposto, uma
terapêutica de terceira linha, associando um inibidor de bomba de prótons e
amoxicilina à rifabutina ou levofloxacina. Em face dos inconvenientes da
rifabutina, a levofloxacina desponta como alternativa promissora.
A levofloxacina é uma fluoroquinolona de amplo espectro, mais ativa
contra gram-negativos, muito utilizada nas infecções urinárias, pélvicas e
respiratórias. São agentes bactericidas que inibem a síntese do ácido
desoxirribonucléico (DNA) de organismos susceptíveis a partir do bloqueio às
36
enzimas DNA girase e topoisomerase IV, essenciais à replicação e reparação do
DNA bacteriano. Apresenta boa absorção oral, sendo pouco afetada quando
ingerida às refeições
99
. A posologia é em tomada única diária, com pico sérico
uma hora após sua ingestão. A droga é bem tolerada, as reações adversas são
incomuns, podendo existir efeitos gastrointestinais. Em estudos realizados em
diferentes países, a associação de levofloxacina, amoxicilina e inibidor de bomba
de prótons como terapia de terceira linha contra H. pylori mostrou bons
resultados, com taxas de erradicação entre 66 e 83%
16,100
. Como terapia de
primeira linha de tratamento, Cammarota et al. encontraram taxas de erradicação
acima de 90%
18
.
No entanto, esses resultados não foram reprodutíveis em nosso meio.
Um estudo multicêntrico brasileiro comparou a associação de inibidor de bomba
protônica, claritromicina e amoxicilina com a associação de inibidor de bomba
protônica, levofloxacina e amoxicilina por sete dias em 141 pacientes virgens de
tratamento anti-H. pylori
20
. Os índices de erradicação com o esquema contendo
claritromicina (94%) foram estatisticamente superiores àqueles contendo
levofloxacina (70%), sinalizando problemas com esse regime no Brasil.
O bom desempenho da levofloxacina na terapêutica de terceira linha da
infecção por H. pylori estimula as pesquisas que avaliam seu papel na terapêutica
de segunda linha. Um estudo italiano comparou os resultados de esquema
quádruplo, composto de inibidor protônico, bismuto, tetraciclina e metronidazol,
com esquema tríplice contendo levofloxacina, amoxicilina e inibidor de bomba
protônica. Os resultados obtidos demonstraram índices de erradicação
significativamente mais elevados no grupo que empregou a levofloxacina
101
.
Recentemente, Gisbert el al. concluíram que esse esquema tríplice é comparável
ao regime composto de citrato de bismuto ranitidina, metronidazol e tetraciclina
em pacientes nos quais falharam amoxicilina, claritromicina e IBP
23
.
Os resultados pouco convincentes da associação de levofloxacina e
amoxicilina na terapêutica de primeira linha em nosso meio associados à boa
resposta à furazolidona em regimes de retratamento motivaram a realização de
um estudo-piloto envolvendo a associação de levofloxacina, furazolidona e
inibidor de bomba protônica como terapêutica de terceira linha em pacientes
submetidos, sem sucesso, a regimes prévios contendo macrolídeos e
metronidazol
24
. Nesse estudo, o regime de tomada única diária erradicou 100%
37
daqueles que completaram a investigação, acenando como opção terapêutica no
retratamento.
A recente experiência de outros países empregando levofloxacina como
opção de segunda linha terapêutica e os bons resultados obtidos em nosso meio
envolvendo levofloxacina e furazolidona em regimes de terceira linha sugerem a
realização de novos estudos comparando esse regime com os esquemas
quádruplos atualmente recomendados para o retratamento da infecção, visto seu
custo mais baixo, mais comodidade posológica e, possivelmente, mais adesão ao
tratamento.
38
3 OBJETIVO
Comparar a eficácia da associação de levofloxacina (500 mg), furazolidona (400
mg) e rabeprazol (20 mg) - esquema LFR -, em tomada única diária, durante 10
dias, com o esquema quádruplo composto de subcitrato de bismuto (120 mg),
doxiciclina (100 mg), furazolidona (200 mg) e rabeprazol (20 mg) - esquema
BDFR -, em duas tomadas diárias, por 10 dias, no retratamento de H. pylori.
Comparar pacientes portadores de úlcera péptica e dispepsia funcional quanto à
erradicação de H. pylori em regimes de retratamento.
39
4 PACIENTES E MÉTODOS
O estudo foi realizado no Ambulatório de Esôfago, Estômago e
Duodeno do Instituto Alfa de Gastroenterologia do Hospital das Clínicas da
Universidade Federal de Minas Gerais (HC/ UFMG) no período de março de 2005
a abril de 2007.
4.1 Pacientes
Os pacientes elegíveis foram atendidos e avaliados no referido
Ambulatório a partir de encaminhamento médico. Todos foram atendidos pelo
Sistema Único de Saúde e cadastrados no Serviço de Arquivo Médico e
Estatístico (SAME) do HC/UFMG. As consultas, em sua totalidade, foram
realizadas pelo mesmo profissional, qual seja, o autor desta dissertação.
O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFMG
(COEP), Parecer 016/05 (ANEXO A).
4.1.1 Critérios de inclusão
• Concordância em participar do estudo após esclarecimento dos
objetivos da investigação e assinatura do Termo de Consentimento
Livre e Esclarecido (APÊNDICE A).
• Pacientes portadores de úlcera péptica endoscopicamente comprovada
ou dispepsia funcional, previamente submetidos, sem sucesso, a
tratamento anti-H. pylori com regime contendo associação de
claritromicina, amoxicilina ou furazolidona e inibidor de bomba
protônica.
• Presença de infecção por H. pylori confirmada, no mínimo, pelo teste
respiratório (TR) com uréia marcada com carbono-13.
40
4.1.2 Critérios de exclusão
• Menores de 18 anos de idade.
• História de hiper-sensibilidade às drogas envolvidas no ensaio clínico.
• História pregressa de cirurgia para ressecção gástrica.
• Gestantes, lactantes e/ou mulheres férteis que não estivessem
utilizando métodos contraceptivos seguros.
• Presença de co-morbidades (cardiopatia, hepatopatia, nefropatia,
doenças neurológicas, diabetes mellitus insulino-dependente,
neoplasias, coagulopatias) que, a juízo do investigador,
comprometessem a participação no estudo.
• Presença de
• uso de antimicrobianos ou sais de bismuto nas quatro semanas
antecedentes à inclusão no estudo.
4.2
Delineamento do estudo
Ensaio clínico aleatorizado e prospectivo comparando o regime tríplice
ao esquema quádruplo.
4.2.1 Cálculo amostral
Constituídos dois grupos de tratamento:
• Grupo I - Esquema tríplice: tratamento alternativo
• Grupo II - Esquema quádruplo: tratamento padrão
Denominação:
• p
1
- proporção de erradicação no grupo I
41
• p
2 -
a proporção de erradicação no grupo II
As hipóteses a serem testadas são:
H
0
: p
I =
p
II
versus H
1
: p
I ≠
p
II
O nível de confiança α foi determinado em 0,05 e o poder de detecção
de diferenças (1-β) em 0,80, conforme recomendação da literatura.
O tamanho de cada amostra necessário para se testarem as hipóteses
de interesse foi obtido por meio da expressão:
n =
( )
( ) ( )
( )
2
2
1
2
1
1112
III
IIIIII
pp
ppppzppz
−
−+−−+−
−
−
βα
Na equação,
p
é a média de p
I
e
p
II
.
O valor de p
I
proveio de estudo-piloto realizado previamente, que
erradicou 100% dos pacientes tratados
24
. Para efeito do cálculo do tamanho da
amostra, tem-se p
I
=1. O valor de p
II
foi estimado em 0,75, conforme os índices de
sucesso do esquema I obtido em outros estudos. O valor de
p
, média aritmética
de p
I
e
p
II
,
foi 0,875.
Pela tabela Z de distribuição padrão, tem-se
=
−
2
1
α
z
1,96 e
β
−1
z
= 0,84.
Completando os termos da equação, n=26 em cada grupo do estudo,
52 participantes no total. Considerando perdas de seguimento de 15%, o cálculo
de tamanho amostral foi de 60 pacientes.
Em resumo, foram necessários 60 pacientes alocados em dois grupos
para a detecção, com nível de significância de 95%; e em 80% das vezes,
diferença estatisticamente significativa entre o tratamento padrão com resultado
estimado em 75% e o tratamento proposto com sucesso estimado em 100%. Com
base em experiências anteriores que tiveram perda de seguimento de até 20%, a
tabela de aleatorização incluiu 70 pacientes.
42
4.3 Métodos
4.3.1 Método da aleatorização
A seqüência de tratamentos foi sorteada a partir do conjunto de 70
fichas, sendo metade do esquema tríplice e metade do esquema quádruplo.
De acordo com a seqüência de aleatorização, os pacientes foram
alocados em grupos terapêuticos, a saber:
• Grupos terapêuticos
Esquema tríplice – associação de rabeprazol 20 mg (01 comp),
furazolidona 400 mg (02 comp) e levofloxacina 500 mg (01 comp),
administrados em dose única diária, pela manhã, durante 10 dias.
Esquema quádruplo - associação de rabeprazol 20 mg (01 comp),
cloridrato de doxiciclina 100 mg (01 comp), furazolidona 200 mg (01
comp) e subcitrato de bismuto coloidal 240 mg (02 comp),
administrados duas vezes ao dia (após o almoço e jantar), durante 10
dias.
Todos os medicamentos utilizados no estudo foram cedidos pela
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda. que, além de fornecer as medicações de sua
própria fabricação, rabeprazol (Pariet
®
) e levofloxacina (Levaquin
®
), adquiriu no
mercado as medicações por ela não produzidas: subcitrato de bismuto coloidal
(Peptulan
®
), furazolidona (Giarlam
®
) e doxiciclina (Doxiciclina
®
). Os lotes das
medicações usadas foram:
• Levofloxacina: HNL 026
• Furazolidona: 508090
43
• Subcitrato de bismuto coloidal: 3354
• Rabeprazol: 04LS993 e 05HS31H
• Doxiciclina: 28488
A indústria citada não participou do planejamento, execução ou análise
de resultados deste trabalho. A doação dos medicamentos foi operacionalizada
pelo Centro de Estudos e Pesquisas em Gastroenterologia do Instituto Alfa de
Gastroenterologia e pela Diretoria de Ensino e Pesquisa (DEPE) do Hospital das
Clínicas da UFMG.
As medicações foram reunidas em embalagens com a dose exata a ser
administrada. Para os pacientes do esquema tríplice, foram distribuídas 10
embalagens com os comprimidos correspondentes à dose única diária. Para os
pacientes do esquema quádruplo, foram distribuídas 20 embalagens contendo a
dose a ser administrada após o almoço e jantar.
A entrega dos comprimidos aos pacientes, acompanhada da orientação
posológica específica de cada regime terapêutico, foi feita pessoalmente pelo
pesquisador. Orientações impressas sobre restrição de bebidas alcoólicas e
determinados alimentos durante a terapêutica foram entregues no momento da
distribuição das medicações (APÊNDICE B). A adesão dos pacientes ao
tratamento foi estimulada a partir do esclarecimento dos possíveis efeitos
colaterais. Todos os participantes foram alertados sobre o papel de H. pylori na
patogênese da úlcera gastroduodenal e da dispepsia e sobre a necessidade do
uso correto dos esquemas terapêuticos.
4.3.2 Diagnóstico da infecção por H. pylori
Todos os pacientes foram submetidos ao teste respiratório com uréia
marcada com carbono 13 (13C-uréia) para confirmação diagnóstica da infecção
por H. pylori. Pacientes em uso de anti-secretores ou antibióticos tiveram essas
medicações suspensas por, respectivamente, duas e quatro semanas, para
evitarem-se interferências no resultado do teste.
44
O teste respiratório com 13C-uréia foi realizado após jejum noturno de
oito horas. Na manhã do exame, era feita coleta de ar expirado em balão
apropriado (basal). A seguir, o participante ingeria 75 mg de 13C-uréia em 200 ml
de suco integral de laranja, sem adição de açúcar ou água. Após 30 minutos, era
feita nova coleta de ar expirado. As amostras foram processadas em analisador
infravermelho (IRIS, Wagner Analysen–Technik, Alemanha) e os resultados
expressos como delta over baseline por mil (DOB ‰), sendo considerados
positivos os valores acima de 4‰
102
.
4.3.3 Controle clínico
Todos os pacientes, após o tratamento, foram avaliados em consultas
ambulatoriais em um prazo máximo de uma semana após o uso da medicação.
4.3.3.1 Adesão dos pacientes ao tratamento
Os pacientes foram questionados sobre o uso integral ou parcial do
esquema terapêutico, sendo excluídos da análise de erradicação aqueles que
ingeriram menos de 80% da dose total programada.
4.3.3.2 Efeitos adversos
A avaliação dos efeitos colaterais baseou-se no sistema proposto por
De Boer e Tytgat
103
,
que classifica os eventos em leves, moderados ou
acentuados, conforme os parâmetros abaixo:
• Ausente: se nenhum efeito colateral foi observado.
• Leve: sintoma observado, porém sem interferir nas atividades da vida
diária.
• Moderado: o sintoma interferiu ocasionalmente nas atividades da vida
diária.
• Acentuado: o sintoma interferiu continuamente nas atividades diárias,
sem interromper o tratamento.
45
Com essa padronização, foram avaliados hiporrexia, náuseas, vômitos,
dor epigástrica, tonteiras, diarréia, cefaléia, rash cutâneo e gosto metálico. Os
demais sintomas relatados pelos pacientes foram anotados no prontuário médico.
4.3.3.3 Controle de erradicação de H. pylori
Novo teste respiratório com uréia marcada com carbono-13 foi repetido
em média após oito semanas do término do esquema de erradicação. Os
pacientes que ainda estavam em uso de inibidores de bomba de prótons foram
orientados a suspender a medicação no mínimo uma semana antes do teste. Os
participantes com resultados limítrofes do teste respiratório foram submetidos a
exame endoscópico para confirmação do status da infecção por pesquisa
histológica (hematoxilina-eosina - HE e carbolfucsina) e pelo teste da urease
104
.
4.4 Análise dos resultados
Todas as informações foram reunidas num questionário desenvolvido e
aplicado aos pacientes do projeto (APÊNDICE C). As variáveis do questionário
contemplaram dados pessoais, demográficos, clínicos, propedêuticos, esquema
de tratamento e resultados.
Após o preenchimento completo do questionário, os dados foram
transcritos para um arquivo do programa Statistical Package for Social Sciences
(SPSS, versão 10.0.1 de outubro de 1999), a partir do qual foi realizada a análise
estatística.
4.5 Método estatístico
46
A análise estatística dos resultados obtidos foi realizada a partir de
vários testes e métodos paramétricos e não-paramétricos específicos, tais como “t
de Student”, Qui-quadrado, teste exato de Fischer e Mann-Whitney, dependendo
da variável estudada. As taxas de erradicação foram analisadas estatisticamente
por protocolo (PP) e por intenção de tratamento (IT). Foi adotado o nível de
significância de 5% (p<0,05), com intervalo de confiança 95% em todas as
análises estatísticas realizadas.
5 RESULTADOS
Foram incluídos 60 pacientes no período de fevereiro de 2005 a janeiro
de 2007 e distribuídos aleatoriamente em dois grupos, a saber:
• Esquema tríplice: levofloxacina, furazolidona e rabeprazol - 31
pacientes;
• Esquema quádruplo: subcitrato de bismuto coloidal, doxiciclina,
furazolidona e rabeprazol - 29 pacientes.
As características demográficas e clínicas dos pacientes estudados
encontram-se na TAB. 1. Os grupos terapêuticos foram homogêneos quanto às
variáveis sexo, idade, consumo de álcool e hábito de fumar. Quanto ao
diagnóstico, os participantes foram divididos em duas grandes categorias:
portadores de úlcera gastroduodenal (37 pacientes; 62%) e de dispepsia funcional
(23 pacientes; 38%). Igualmente, não houve diferença estatisticamente
significativa nos grupos terapêuticos quanto ao diagnóstico de alocação nos
grupos terapêuticos.
47
TABELA 1
Características demográficas e clínicas dos 60 pacientes incluídos no ensaio
NS = não significativo; Min = mínimo; máx = máximo; * Teste Qui-quadrado; ** Teste t student
5.1 Adesão dos pacientes aos esquemas empregados
Dos pacientes (60) incluídos no estudo, 90% (54) usaram corretamente
100% da medicação prescrita.
No esquema tríplice, 28/31 (90%) fizeram o tratamento conforme a
prescrição. Apenas 3/31 (9%) não usaram a medicação corretamente. Um deles
interrompeu o tratamento no quarto dia devido a efeitos adversos. Por ter usado
48
Variáveis Esquema
tríplice
Esquema
quádruplo p
N n
Sexo
Masculino (%)
Feminino (%)
16 (51,6)
15 (48,4)
10 (34,5)
19 (65,5)
0,18 (NS*)
Idade média em anos
(min-max)
46,39
(24-67)
46,21
(19-89)
0,960 (NS**)
Etilismo
Sim (%)
Não (%)
11 (35,5)
20 (64,5)
8 (27,5)
21 (72,5)
0,51
(NS*)
Tabagismo
Sim (%)
Não (%)
12 (38,7)
19 (61,3)
10 (34,5)
19 (65,5)
0,73
(NS*)
Diagnóstico
Úlcera péptica (%)
Dispepsia funcional (%)
22 (71)
9 (29)
15 (51,7)
14 (48,3)
0,12
(NS*)
menos de 80% do esquema terapêutico, esse paciente foi excluído da análise de
erradicação. Os outros dois interromperam o tratamento, respectivamente, no
oitavo e nono dia: um por efeitos adversos e outro por ter se esquecido da última
dose.
No esquema quádruplo, 26/29 (90%) pacientes fizeram o tratamento
corretamente. Somente 3/29 (10%) não empregaram o total de medicação
programada. Dois deles interromperam o tratamento no nono dia: um por efeitos
colaterais e outro por ter se esquecido. O terceiro paciente interrompeu o
tratamento no oitavo dia, perfazendo 80% do total prescrito, informando não ter se
lembrado da medicação durante viagem a trabalho.
Não houve diferença estatisticamente significativa na adesão dos
pacientes em relação aos grupos estudados (p = 0,63).
5.2 Efeitos adversos
Os efeitos adversos foram pesquisados na visita II, imediatamente após
o final do retratamento, e classificados como leves, moderados ou intensos.
Aproximadamente 96% dos efeitos adversos registrados nos dois grupos foram
classificados como de intensidade leve ou moderada. Nenhum paciente foi
excluído do estudo por apresentar efeitos dessas intensidades. Contudo, efeitos
adversos intensos motivaram a interrupção do regime terapêutico no quarto dia de
retratamento de um paciente do esquema tríplice. Esse paciente apresentou
náuseas, vômitos, tonteiras e diarréia intensos, mas sem risco de morte ou
necessidade de hospitalização. Os sintomas regrediram espontaneamente após a
suspensão dos medicamentos.
Observou-se que 52/60 (87%) pacientes apresentaram algum efeito
adverso. Vários pacientes se queixaram de mais de um, em geral leves.
Considerando todos os efeitos adversos relatados pelos pacientes, os mais
comuns, em ordem decrescente de freqüência, foram: gosto amargo, náuseas,
tonteiras, dor epigástrica e diarréia (GRAF. 1).
49
0
50
100
150
200
Contagem
0,0%
20,0%
40,0%
60,0%
80,0%
100,0%
Porcentagem
Contagem
37
30
28
25
22
14
1
%
23,6%
19,0%
18,0%
15,9%
14,0%
8,9%
0,6%
% Acumulada
23,6%
42,6%
60,6%
76,5%
90,5%
99,4%
100,0%
Gosto
amargo
Náuseas
Tonteiras
Dor
Diarréia
Vômitos
Rash
GRÁFICO 1 – Efeitos adversos nos dois grupos terapêuticos.
No esquema tríplice, 26/31 (84%) pacientes apresentaram efeitos
adversos; destes, 95% foram de intensidade leve e moderada. No esquema
quádruplo, os efeitos adversos foram observados em 26/29 (90%) pacientes,
sendo que em 97% foram leves e moderados. Não houve diferença
estatisticamente significativa entre os dois grupos quanto à presença de efeitos
colaterais (p=0,70). Na análise da gravidade, as taxas dos efeitos leves,
moderados e intensos foram igualmente comparáveis entre os dois grupos.
Na análise isolada de cada efeito adverso, a única diferença estatística
foi em relação à diarréia, significativamente maior no esquema tríplice (p=0,0025;
50
odds ratio - OR 5,83 [1,56-24,09]). A TAB. 2 mostra a distribuição dos efeitos
adversos nos grupos estudados. O GRÁF. 2 especifica a intensidade dos efeitos
colaterais em cada grupo.
TABELA 2
Efeitos adversos nos dois grupos terapêuticos
51
Efeitos adversos Total
(60 pacientes)
Esquema
tríplice
(31 pacientes)
Esquema
quádruplo
(29 pacientes)
Valor p*
Gosto amargo 37 (62%) 19 (61%) 18 (62%) 0,70
Náusea 30 (50%) 15 (48%) 15 (52%) 0,84
Tonteira 28 (47%) 15 (48%) 13 (45%) 0,88
Dor abdominal 25 (42%) 11 (35%) 14 (48%) 0,38
Diarréia 22 (37%) 17 (55%) 5 (17%) 0,0024
Vômito 14 (23%) 8 (26%) 6 (21%) 1,00
Rash 1 (2%) 0 (0%) 1 (3%) 0,48
Pacientes com efeitos
adversos
52 26 (84%) 26 (90%) 0,70
87%
8%
5%
79%
18%
3%
0
50
100
Efeito adverso (%)
Esquema tríplice Esquem a quádruplo
60 pacientes
Leve Moderado Intenso
n=26/29
n=26/31
GRÁFICO 2 – Intensidade dos efeitos adversos nos dois grupos terapêuticos.
5.3 Controle de erradicação de H. pylori
A TAB. mostra o intervalo de tempo, em dias, decorrido entre o final do
tratamento anti-H. pylori e a realização do respiratório de controle, bem como os
valores médios dos resultados do teste respiratório em DOB ‰, nos dois grupos
terapêuticos, antes e depois do tratamento anti-H. pylori. Não foram observadas
diferenças estatisticamente significativas entre estas três variáveis nos dois
grupos estudados.
TABELA 3
52
Intervalo de tempo (em dias) entre o final do tratamento e a realização do teste
respiratório de controle e valores médios do teste respiratório (DOB ‰), nos dois
grupos terapêuticos, antes e depois do tratamento anti-H. pylori
NS = não significativo; * Teste t student; ** Teste não-paramétrico Mann-Whitney
O resultado do teste respiratório foi limítrofe (4,3%) em apenas um
paciente, que foi posteriormente submetido à endoscopia digestiva alta para
pesquisa de H. pylori por histologia e teste da urease, ambos positivos,
confirmando-se o resultado do teste respiratório.
5.4 Tratamentos anti-H. pylori anteriores ao estudo
Todos os 60 pacientes do estudo utilizaram claritromicina nos regimes
anti-H. pylori empregados antes da inclusão no estudo: 56 usaram claritromicina
associada a amoxicilina e IBP e quatro usaram a associação de claritromicina,
53
Variáveis Esquema
tríplice n
Esquema
quádruplo n
p
Intervalo de tempo, em dias,
entre o final do tratamento e a
realização do teste respiratório
de controle (min-max)
76,16
(55-193)
75,0
(49-167)
0,186
(NS*)
Valores médios do teste
respiratório (DOB ‰) antes do
tratamento anti-H. pylori
(min - máx)
18,75
(5,3 - 49,8)
25,72
(6,4 - 155,5)
0,734
(NS**)
Valores médios do teste
respiratório (DOB ‰) depois do
tratamento anti-H. pylori(min -
máx)
2,22
[(-3,2) – (17,8)]
2,18
[(-2,9) – (25,1)]
0,559
(NS**)
furazolidona e IBP. O GRÁF. 3 mostra a freqüência e a distribuição nos grupos
terapêuticos quanto ao regime usado na primeira tentativa de erradicação.
30
1
26
3
Número de
pacientes
Esquema tríplice Esquema quádruplo
Amoxicilina, Claritromicina e IBP Claritromicina, Furazolidona e IBP
GRÁFICO 3 – Esquemas anti-H. pylori utilizados previamente à inclusão no
estudo.
5.5 Taxas de erradicação
Dois pacientes foram excluídos da análise da erradicação, um de cada
grupo terapêutico. No grupo tríplice, foi excluído o indivíduo que interrompeu o
esquema no quarto dia, visto haver ingerido menos de 80% da medicação
prescrita. No grupo quádruplo, um paciente usou amoxicilina e norfloxacin para
tratamento de infecção respiratória e urinária, respectivamente, logo após o
término do esquema anti-H. pylori. O teste respiratório de controle foi negativo.
Esse paciente foi excluído da análise da erradicação visto que o uso desses
antimicrobianos compromete a conclusão sobre a eficácia do esquema anti-H.
pylori empregado. Portanto, 58 pacientes foram analisados quanto às taxas de
erradicação.
54
O H. pylori foi erradicado em 47/58 (81%; intervalo de confiança - IC
95%: 71-91%) casos. No esquema tríplice, a taxa de erradicação por análise de
protocolo foi de 80% (24/30; IC 95%: 65-95%) e de 77% (24/31 pacientes; IC
95%: 62-93%) por análise de intenção de tratamento. No esquema quádruplo, por
intenção de tratamento, a taxa de erradicação foi de 83% (24/29; IC 95%: 68-
97%) e a taxa de erradicação por protocolo alcançou 82% (23/28; IC 95%: 67-
97%). Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos quanto
às taxas de erradicação por intenção de tratamento (p=0,750) ou por protocolo
(p=1,0). O GRÁF. 4 mostra as taxas de erradicação obtidas.
77%
n=31
80%
n=30
83%
n=29
82%
n=28
0%
50%
100%
Taxas de erradicação (%)
Esquema tríplice Esquema quádruplo
Por intenção de tratamento Por protocolo
p > 0,05
GRÁFICO 4 – Taxas de erradicação de H. pylori nos dois grupos terapêuticos.
55
A TAB. 4 analisa as características dos 58 pacientes do estudo quanto
à erradicação do H. pylori.
TABELA 4
Características dos 58 pacientes avaliados quanto à erradicação de H. pylori
S= significativo; NS = não significativo; * Teste exato de Fischer; ** Teste t Student; *** Teste não-
paramétrico Mann-Whitney.
56
Variáveis H. pylori
erradicado
H. pylori não-
erradicado
p
n n
Número de pacientes (%) 47 (81) 11 (19) ---
Sexo
Masculino (%)
Feminino (%)
20 (42,5)
27 (57,5)
6 (54,5)
5 (45,5)
0,51
(NS*)
Idade média em anos
(min-máx) 45,2 (19-81) 49,6 (39-89) 0,49
(NS**)
Etilismo
Sim (%)
Não (%)
13 (27,6)
34 (72,4)
5 (45,5)
6 (54,5)
0,29
(NS*)
Tabagismo
Sim (%)
Não (%)
17 (36)
30 (64)
4 (36,6)
7 (63,7)
1,00
(NS*)
Diagnóstico
Úlcera péptica (%)
Dispepsia funcional (%)
29 (61,7)
18 (38,3)
7 (63,7)
4 (36,6)
1,00
(NS*)
Intervalo de tempo, em
dias, entre o final do
tratamento e realização do
TR de controle (min-máx)
75,63
(49-193)
75,57
(52-109)
0,10
(NS**)
Valores médios do teste
respiratório (DOB ‰) antes
do tratamento anti-H. pylori
24,134
(5,4 / 155,5)
15,154
(5,3 / 32,1)
0,250
(NS***)
Valores médios do teste
respiratório (DOB ‰)
depois do tratamento anti-
H. pylori
2,12
[(-3,2) - (2,7)]
11,036
(4,3 / 25,1)
0,000
(S***)
5.6 Associação entre as diferentes variáveis estudadas e a erradicação de H.
pylori
Avaliou-se a associação entre tabagismo, etilismo, diagnóstico (úlcera
péptica ou dispepsia funcional), efeitos adversos, esquema empregado na
primeira tentativa de erradicação e erradicação de H. pylori. Em análise
univariada, a única associação estatisticamente significativa foi entre tabagismo e
úlcera péptica (p= 0,014; OR 4,5 [1,13 – 19.39]).
Na análise multivariada tendo como resposta independente a
erradicação de H. pylori, não foram encontrados resultados estatisticamente
significativos.
57
6 DISCUSSÃO
No presente estudo, os dois regimes terapêuticos empregados foram
formulados, com o intuito de serem eficazes e de simples administração. O
esquema quádruplo, composto de subcitrato de bismuto coloidal, doxiciclina,
furazolidona e rabeprazol, em duas tomadas diárias, por 10 dias, baseia-se nas
recomendações do Consenso Brasileiro
5
. A opção de administração do regime
quádruplo duas vezes ao dia, ao invés das quatro clássicas tomadas diárias,
baseou-se no estudo de Graham et al., que demonstrou boa eficácia com esse
regime
12
. A escolha de tetraciclina em detrimento de amoxicilina se deve à
orientação de evitar-se administração de antimicrobiano já previamente
empregado, pela suspeita de resistência. Entre os 60 pacientes incluídos, 56
(93%) haviam usado amoxicilina na primeira tentativa de erradicação. Entre as
tetraciclinas, a opção por doxiciclina deveu-se à possibilidade de sua
administração em duas tomadas diárias. O esquema tríplice estudado foi
composto da associação de levofloxacina, furazolidona e rabeprazol, em tomada
única diária por 10 dias. Nele, o emprego da furazolidona em substituição à
amoxicilina é justificado pelo sofrível desempenho no único estudo brasileiro que
empregou amoxicilina junto com levofloxacina
20
, à possibilidade de seu emprego
em dose única diária
105
e à reconhecida sensibilidade de H. pylori tanto in vitro
como in vivo
18,94
. A administração da dosagem de 500 mg de levofloxacina em
dose única diária deveu-se a seu perfil farmacológico devidamente validado em
estudos recentes
24,106
.
Em relação à escolha do rabeprazol como inibidor de bomba protônica,
deve-se salientar que diferentes ensaios clínicos mostram resultados semelhantes
entre rabeprazol e os outros inibidores de bomba protônica na erradicação de H.
pylori, quando associados a dois antimicrobianos
87,107,108
. Interessantemente,
alguns estudos demonstram que rabeprazol mantém índices comparáveis de
erradicação mesmo quando doses reduzidas são empregadas (10 mg BID) no
esquema tríplice
109
. Quando empregado em esquema duplo, associado a um
único antimicrobiano, os resultados com rabeprazol parecem superiores àqueles
observados com omeprazol e lansoprazol
109
. Nesta pesquisa, a escolha por
58
rabeprazol em monodose baseou-se em estudos anteriores que demonstraram a
eficácia de regimes tríplices, compostos de rabeprazol (20 mg – uma vez ao dia -
MID) e levofloxacina
18
.
A adesão dos pacientes aos esquemas foi semelhante em ambos os
grupos, com apenas um deles ingerindo menos de 80% da medicação prescrita.
Entre os seis que interromperam o tratamento antes do programado, três
atribuíram o abandono aos efeitos adversos. Além desses, um integrante do
grupo da levofloxacina foi excluído da análise de erradicação por ter abandonado
o tratamento no quarto dia em virtude de efeitos adversos. Esses efeitos
estiveram presentes em 52/60 (87%) pacientes; em geral, foram leves e sem
comprometimento das atividades diárias e semelhantes nos dois grupos. Apenas
4% relataram efeitos colaterais de grave intensidade. Comparando os grupos, a
única diferença estatisticamente significativa foi a presença de diarréia no
esquema tríplice. A diarréia foi também o segundo efeito adverso mais importante
(10%) do esquema tríplice composto de levofloxacina na avaliação de Gisbert et
al.
23
Nossos resultados reproduzem, em parte, as conclusões da metanálise
de Gisbert e Morena
110
. Esses autores relataram taxa média de erradicação dos
regimes baseados em levofloxacina de 80 contra 70% do esquema quádruplo
composto de bismuto, tetraciclina, metronidazol e IBP. Na presente investigação,
o esquema quádruplo atingiu 82% de erradicação, superior ao encontrado na
metanálise. Essa diferença pode ser justificada pelo emprego da furazolidona em
substituição ao metronidazol. No Brasil, Eisig et al. empregaram a terapia
quádrupla, associando subcitrato de bismuto coloidal (240 mg), tetraciclina (500
mg), furazolidona (200 mg) e omeprazol (20 mg) duas vezes ao dia, por sete dias,
no retratamento de H. pylori
97
. Registraram sucesso terapêutico em 39/58 (67%)
pacientes, inferior ao resultado aqui obtido, talvez na dependência da curta
duração (sete dias) do tratamento.
Em relação aos efeitos adversos no tratamento da infecção por H.
pylori, recente revisão sistemática comparou regimes quádruplos à base de sais
de bismuto e esquemas compostos de levofloxacina no retratamento de H.
pylori
110
. Foi observado que os efeitos adversos predominam na terapia quádrupla
(44% [IC 95%:40-49%] versus 19% [IC 95%: 15-22%]. O percentual elevado de
efeitos adversos aqui registrados pode ser explicado por diferenças
59
metodológicas. Enquanto muitos autores avaliam os efeitos adversos em
entrevista realizada na data do teste respiratório de controle, portanto, semanas
após o término da terapia, quando os efeitos leves podem ser esquecidos ou
relevados, neste estudo eles foram avaliados num prazo máximo de uma semana
após encerrado o tratamento, o que pode ter superestimado os efeitos leves.
A aplicação do questionário de De Boer e cols
103
, ao enfocar na
entrevista a presença de cada efeito adverso em isolado, pode explicar o alto
número de efeitos adversos leves registrados. Além disso, diferenças na
formulação dos esquemas podem justificar o maior número de efeitos adversos.
Na revisão sistemática citada, os regimes quádruplos incluídos na análise
continham IBP, bismuto, tetraciclina e metronidazol e os esquemas com
levofloxacina, em sua maioria, eram compostos de inibidor protônico e
amoxicilina. No presente estudo, a substituição de metronidazol e amoxicilina por
furazolidona, pelas razões já expostas, pode, também, guardar relação com os
efeitos adversos. Além de seu efeito dissulfiram-like, quando administrada
concomitantemente com bebidas alcoólicas, a furazolidona tem propriedades de
inibição da monoaminoxidase e, conseqüentemente, reações simpaticomiméticas
podem ocorrer pelo uso concomitante de drogas ou alimentos com as mesmas
propriedades.
Qasin e O´Morain recomendam que os pacientes e seus familiares
sejam alertados sobre os alimentos e drogas com possível interação com a
furazolidona
73
. Alimentos ricos em tiramina, aminoácido simpaticomimético
indireto, devem ser evitados. Portanto, durante o tratamento, é recomendável não
ingerir alcoólicos, nem consumir queijos, salames, lentilhas, defumados e
derivados de soja, entre outros. Outras drogas inibidoras da monoaminoxidase,
como efedrina e fenilefrina, presentes em antitussígenos e descongestionantes
nasais, devem ser igualmente evitadas. Neste trabalho, orientações impressas
foram entregues aos pacientes recomendando abstinência alcoólica e restrição de
alimentos ricos em tiramina (APÊNDICE B).
No tocante ao hábito de fumar, entre os 60 pacientes inicialmente
incluídos, 22 (36%) eram tabagistas, sendo 12 do esquema tríplice e 10 do
esquema quádruplo. Não houve diferença estatisticamente significativa quanto ao
tabagismo entre os grupos estudados. Em apenas quatro deles a infecção não foi
erradicada. O teste exato de Fischer não mostrou associação entre tabagismo e
60
falha terapêutica, reproduzindo os resultados da literatura. Cabe salientar que, até
o momento, não há registro de trabalhos que associem o tabagismo à falha
terapêutica nos regimes de segunda linha.
Quanto ao etilismo, verificaram-se 19/60 (31%) pacientes etilistas,
distribuídos de maneira estatisticamente semelhante entre os dois grupos
terapêuticos. Na análise da erradicação, 45,5% não-erradicados eram etilistas. A
análise estatística não revelou associação relevante entre etilismo e falha
terapêutica.
Diferentemente da falência dos esquemas de primeira linha, os regimes
de retratamento não parecem sofrer influência da doença a ser tratada. Na
metanálise de Broutet et al.
84
sobre os fatores envolvidos na falência de
erradicação de H. pylori, a taxa de sucesso entre ulcerosos foi 12% mais alta que
a encontrada entre dispépticos funcionais (p<0,05). Contudo, foram incluídos
somente estudos que utilizaram esquemas tríplices como terapêutica de primeira
linha. Em 1998, Huang e Hunt relataram diferenças na erradicação de H. pylori
em portadores de úlcera e dispepsia
83
. Entretanto, em 2005, uma revisão
sistemática conduzida por Huang et al. não encontrou diferenças na
erradicação
85
. O estudo incluiu esquemas tríplices e quádruplos usados como
terapêutica de primeira linha anti-H. pylori, excluindo regimes de retratamento.
Como descrito, a adesão ao tratamento e a resistência bacteriana aos
antimicrobianos são os principais fatores envolvidos na falência dos esquemas de
segunda linha. Os trabalhos acerca das diferenças na erradicação de ulcerosos e
dispépticos limitam-se ao estudo da falência após regimes de primeira linha
terapêutica. Nesta pesquisa, 37/60 (62%) pacientes inicialmente incluídos eram
portadores de úlcera péptica. Os portadores de dispepsia funcional somaram
23/60 casos (38%). A aleatorização promoveu distribuição estatisticamente
semelhante nos dois grupos terapêuticos. A análise de erradicação não mostrou
diferenças entre ulcerosos e dispépticos. Calvet et al. relacionaram as diferenças
nas taxas de erradicação dos dispépticos à duração do tratamento
111
. Em
portadores de dispepsia, o esquema tríplice empregado como primeira linha de
terapêutica por sete dias foi significativamente menos efetivo do que por 10 dias.
No regime estendido, as taxas de erradicação entre ulcerosos e dispépticos foram
semelhantes, sinalizando que preferencialmente a terapêutica nos dispépticos se
estenda por 10 dias. No presente estudo, a administração dos regimes por 10
61
dias pode ter contribuído para as semelhanças nas taxas de erradicação entre
portadores de úlcera e de dispepsia funcional.
Alguns autores acreditam que o valor do teste respiratório carbono 13
(
13
C) reflita a carga bacteriana intragástrica e possa predizer a resposta à
erradicação
112
. O sucesso dos esquemas terapêuticos seria influenciado pela
densidade bacteriana. Cremonini et al. constataram fraca associação entre o valor
do TR inicial e os resultados de erradicação
113
. Gisbert e Pajares defendem
posição contrária. Acreditam que o TR não é instrumento de estimativa da
densidade bacteriana e que a única informação quantitativa é a relação inversa
entre os altos valores e os resultados falso-positivos
114
. Na presente pesquisa, os
grupos terapêuticos não apresentaram diferenças estatísticas nos valores médios
do TR
13
C inicial e de controle, abolindo, assim, eventual influência da carga
bacteriana no sucesso dos esquemas empregados.
Este trabalho é o primeiro a validar a associação entre subcitrato de
bismuto coloidal, doxiciclina, furazolidona e IBP, em duas tomadas diárias, por 10
dias, proposta pelo II Consenso Brasileiro sobre Helicobacter pylori para
retratamento da infecção
5
. Em nosso meio, o custo dessa associação é de
R$236,00. O regime oferece vantagem posológica sobre a terapia quádrupla
recomendada pelo Consenso de Maastricht III
4
, além de caracterizar-se por
efeitos adversos leves, sobretudo gastrointestinais, adesão superior a 90% e
satisfatória taxa na erradicação de H. pylori. Por essas razões, constitui
formulação particularmente útil para países com elevada resistência ao
metronidazol.
Apesar de preconizado pelo II Consenso Brasileiro sobre Helicobacter
pylori
5
, o esquema composto de levofloxacina, furazolidona e IBP, em tomada
única diária, por 10 dias, para retratamento da infecção baseava-se em estudo-
piloto que demandava confirmação. O presente trabalho tem a primazia de validar
esse esquema. O regime apresenta efeitos adversos leves, adesão de 90% e taxa
de erradicação semelhante à alcançada pelo esquema quádruplo. Além disso,
existem as vantagens da comodidade posológica e menor número de
comprimidos ingeridos, ao custo médio de R$ 138,00. Constitui, portanto, também
excelente alternativa para retratamento da infecção por H. pylori.
62
7 CONCLUSÕES
• No retratamento da infecção por H. pylori, as taxas de erradicação do
esquema composto de levofloxacina 500 mg, furazolidona 400 mg e
rabeprazol 20 mg, em tomada única diária, por 10 dias, são eficazes e
comparáveis às da terapia quádrupla, que inclui subcitrato de bismuto
coloidal 240 mg BID, furazolidona 200 mg BID, doxiciclina 100 mg BID e
rabeprazol 20 mg BID, por 10 dias.
• Propostos pelo II Consenso Brasileiro sobre H. pylori, ambos os esquemas
foram validados para retratamento da infecção por H. pylori.
• Portadores de úlcera péptica e de dispepsia funcional não diferem no
sucesso do retratamento da infecção por H. pylori.
• As taxas de adesão, bem como os efeitos colaterais, são comparáveis
entre os dois regimes testados, exceto pelo desenvolvimento de diarréia,
que predomina no esquema tríplice.
• O tabagismo não é variável determinante nos resultados do retratamento
de H. pylori.
63
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levofloxacin and azithromycin compared to a standard therapy for Helicobacter
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inhibitors in triple therapy for Helicobacter pylori infection in relation to
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Helicobacter pylori eradication. Expert Rev Anti Infect Ther; v.3, n.6: p.863-70,
2005.
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110− GISBERT, J.P.; MORENA, F. Systematic review and meta-analysis:
levofloxacin-based rescue regimens after Helicobacter pylori treatment failure.
Aliment Pharmacol Ther; v.23, n.1: p.35-44, 2006.
111− CALVET, X. et al. Hp Study Group of the Asociación Española de
Gastroenterología. Seven versus ten days of rabeprazole triple therapy for
Helicobacter pylori eradication: a multicenter randomized trial. Am J
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112− PERRI, F. et al. Relationship between the results of pre-treatment urea
breath test and efficacy of eradication of Helicobacter pylori infection. Ital J
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72
113− CREMONINI, F. et al. Can 13C urea breath test predict resistance to
therapy in Helicobacter pylori infection? Hepatogastroenterol; v.52, n.64:
p.1119-21, 2005.
114− GISBERT, J.P.; PAJARES, J.M. 13C-urea breath test in the management of
Helicobacter pylori infection. Dig Liver Dis; v.37, n.12: p.899-906, 2005.
73
ANEXO E APÊNDICES
ANEXO A – Parecer ético - 016/05 do COEP- UFMG
74
APÊNDICE A – Termo de consentimento
RETRATAMENTO DA INFECÇÃO POR HELICOBACTER PYLORI
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Está sendo solicitada sua participação em um estudo para comprovar a
eficácia e segurança de um esquema terapêutico utilizado na erradicação da
bactéria Helicobacter pylori, cujo tratamento convencional utilizado não conseguiu
eliminar a bactéria de seu estômago. Hoje em dia, está reconhecido o importante
papel do Helicobacter pylori como agente causal das úlceras e outras doenças no
estômago e duodeno, sendo sua erradicação de fundamental importância para
que as doenças e suas complicações não voltem a acontecer.
Se você concordar em participar do estudo, serão feitos os exames
habituais para o diagnóstico e acompanhamento de seu problema clínico, que são
o teste respiratório com uréia marcada com carbono-13, em que, após ingerir uma
solução de uréia com suco de laranja, você soprará o ar de seu pulmão em um
balão para que seja examinado. Tal teste não tem qualquer risco para você e diz
com muita segurança se você ainda está com a bactéria em seu estômago. Na
dependência de seus sintomas e da localização de sua úlcera, poderá também
ser necessária a realização de nova endoscopia digestiva. A endoscopia será
feita por profissionais treinados, sendo com uma fonte de luz elétrica e com um
dispositivo ótico que permitem a observação direta do esôfago, estômago e
duodeno. Durante a endoscopia, você poderá sentir algum desconforto, como
ânsias de vômito. Complicações são extremamente raras. Você deve estar em
jejum antes da endoscopia, ou seja, você não deve ter comido, bebido ou fumado.
Adicionalmente, será investigado se o seu estômago está infectado pela bactéria
Helicobacter pylori. Isso será feito através de um teste chamado “teste rápido de
urease”. E da pesquisa histológica. Para tais testes, serão retiradas amostras de
75
tecido de partes do seu estômago durante a endoscopia. Esta amostragem
geralmente não causa dor ou complicações.
Ao participar do estudo, você será incluído, ao acaso, em um dos dois
grupos de tratamento. Um deles tem a associação de dois antimicrobianos
(levofloxacina e furazolidona) associados a uma droga que diminui a acidez do
estômago. O outro grupo de tratamento inclui o uso de quatro medicamentos:
subcitrato de bismuto coloidal, doxiciclina, furazolidona e um medicamento que
diminui a acidez gástrica. O tratamento terá a duração de 10 dias. Todas as
medicações do estudo são comercializadas nas farmácias e drogarias. Alguns
efeitos relacionados às drogas em estudo poderão ocorrer, especialmente
aqueles relacionados a náuseas, vômitos e tonteiras. Você será examinado antes
do tratamento, imediatamente após o final do tratamento e novamente dois meses
após o término da medicação, além de, a qualquer momento, em caso de
emergências ou alguma complicação. Você não terá qualquer despesa com os
exames ou consultas. As medicações também serão fornecidas gratuitamente.
Para confirmar o sucesso ou não do tratamento, será feito novo teste respiratório
ou nova endoscopia digestiva dois meses após o término da medicação.
A sua participação neste estudo é voluntária. Você terá o direito de solicitar
informações ao médico a qualquer momento durante o estudo para ficar bem
informado. Se a qualquer momento você desistir de continuar no estudo, você
continuará sendo tratado no Ambulatório de Esôfago, Estômago e Duodeno do
Instituto Alfa de Gastroenterologia no Hospital das Clínicas da mesma forma que
outros pacientes, não sofrendo qualquer represália, apenas deixará de receber as
medicações em estudo. Você tem a garantia de que seus dados individuais serão
mantidos confidenciais e de que não será identificado quando os resultados deste
estudo forem apresentados em congressos médicos ou publicados em revistas
científicas.
Este estudo pretende avaliar 60 pacientes portadores de infecção por
Helicobacter pylori, já submetidos sem sucesso a tratamentos anteriores para
erradicar o Helicobacter pylori, já tendo sido analisado e aprovado pelo Comitê de
Ética do Hospital das Clínicas da UFMG - CEP (Resolução 196/1996 do Conselho
Nacional de Saúde).
76
Avalie estas informações, faça ao médico as perguntas que desejar e, após
ter certeza de haver entendido o que lhe foi explicado, dê seu consentimento, se
estiver de acordo, assinando no final deste formulário.
Eu,
_________________________________________________________, declaro
que li este consentimento e entendi o que me foi explicado e que concordo
voluntariamente em participar do estudo.
Belo Horizonte, _____ de________________ 200__
_______________________________ ___________________________
Assinatura do paciente Assinatura médico responsável
77
APÊNDICE B – Orientações durante o tratamento
• Não usar medicação por conta própria, principalmente spray nasal,
descongestionante e remédios para tosse.
• Evite consumir:
bebida alcoólica,
queijos, EXCETO requeijão e cremes de leite
salame, salsicha e alimentos defumados
feijão
soja
fava
peixe
carne de fígado
chucrute
camarão
sopas
conservas
• Evitar em grandes quantidades:
abacates, cafés, chocolates, nozes, framboesa e espinafre
78
APÊNDICE C – Ficha clínica
Projeto de Pesquisa: Comparação de dois regimes terapêuticos no retratamento da infecção por H. pylori: ensaio
clínico aberto, prospectivo e aleatorizado
INCLUSÃO - _ _/_ _/ _ _ _ _
PACIENTE Nº:_ _
NOME: _______________________________________________________________________________________________________
ENDEREÇO:__________________________________________________________________________________________ FONE:______________
REGISTRO/HC:_ _ _ _ _ _ SEXO:M F ESTADO CIVIL: S C Dv Viúvo
DATA NASCIMENTO: _ _/_ _/_ _ _ _ IDADE: ______anos
PROFISSÃO:_____________________________________TABAGISMO:Não Sim ETILISMO:Não Sim
DIAGNÓSTICO: Úlcera péptica Dispepsia funcional DATA
DA EDA DIAGNÓSTICA: _ _/_ _/_ _ _ _
DIAGNÓSTICO DE H. pylori PRIMEIRO REGIME ANTI-H. pylori
Teste da urease: Positivo Negativo Data:
____/____/____
T. respiratório C13: Positivo Negativo Data:
____/____/____
Nível do TR: _ _ _
79
DATA: _ _/_ _/_ _ _ _
Medicamentos Dose(mg)
DATA DO TR CONTROLE: _ _/_ _/_ NÍVEL DO TR CONTROLE: _ _ _
GRUPO DE RETRATAMENTO: Grupo I Grupo II DATA DE DISTRIBUIÇÃO DA MEDICAÇÃO: _ _/_ _/_ _ _ _
DATA DA VISITA I (AO TÉRMINO DO RETRATAMENTO): _ _/_ _/_ _ _ _
USO DA MEDICAÇÃO EFEITOS ADVERSOS: presente ausente
Integral: 10 dias Se presente, quais: ausente leve moderado intenso
Parcial: __ dias Gosto amargo
Ingeriu mais de 80%:
Sim Não
Náusea
Tonteira
Dor abdominal
Diarréia
Vômito
Rash
Outros
Avaliação do efeito adverso: 0- ausente: não observou o sintoma
1-leve: observou o sintoma, mas não interferiu nas atividades diárias
2-moderado: o sintoma interferiu ocasionalmente nas atividades diárias
3-intenso: o sintoma interferiu continuamente nas atividades diárias, sem interromper o tratamento
DATA DA VISITA II (CONTROLE DE ERRADICAÇÃO DE H. pylori): _ _/_ _/_ _ _ _
TR PÓS-RETRATAMENTO: _ _/_ _/_ _ _ _ NÍVEL TR: _ _/_ _/_ _ _ _ ERRADICAÇÃO: Não Sim
EXCLUSÃO DO ESTUDO
Data: ______/_____/_____
MOTIVO:
80
____________________________
Médico responsável
81
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