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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
NÚCLEO DE PESQUISAS DE PRODUTOS NATURAIS
CURSO DE PÓS - GRADUAÇÃO EM QUÍMICA DE PRODUTOS NATURAIS
CICLOADIÇÕES 1,3-DIPOLARES NA SÍNTESE DE
ISOXAZOLIDINAS DI-TRI-SUBSTITUÍDAS E ADIÇÕES
CONJUGADAS EM ENOATOS DERIVADOS DO D-(+)-
MANITOL: UMA ABORDAGEM EXPERIMENTAL E TEÓRICA
GUILHERME VELOSO MACHADO DE ALMEIDA VILELA
TESE APRESENTADA COMO UM DOS REQUISITOS PARA A OBTENÇÃO
DO GRAU DE DOUTOR EM CIÊNCIAS JUNTO AO NÚCLEO DE PESQUISAS DE
PRODUTOS NATURAIS (NPPN)
DA UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO (UFRJ)
Dezembro de 2006
Volume I / II
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Ficha Catalográfica
Vilela, Guilherme Veloso Machado de Almeida
Cicloadições 1,3-Dipolares na Síntese de Isoxazolidinas Di-Tri-Substituídas
e Adições Conjugadas em Enoatos Derivados do D-(+)-Manitol: Uma
Abordagem Experimental e Teórica.
Brasil, Rio de Janeiro, NPPN-UFRJ, 2006.
Tese: Doutor em Química de Produtos Naturais.
1. Cicloadição 1,3-Dipolar
2. Isoxazolidinas
3. Adição conjugada
4. Enoatos quirais γ,δ-oxigenados
4. Nucleófilos neutros e aniônicos
5. Síntese diastereosseletiva
6. Estudos mecanísticos
7. Modelagem molecular (AM1, DFT e MP2)
I. Universidade Federal do Rio de Janeiro – NPPN
II. Título
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Esta tese foi realizada no Laboratório de Química Bioorgânica (LQB), no NPPN –UFRJ
e no Laboratório para Investigação de Intermediários Reativos, Energia e Estrutura
Química (INTERLAB), no IQ – UFRJ sob a orientação do Professor Doutor PAULO
ROBERTO RIBEIRO COSTA do NPPN – UFRJ, do Professor Doutor AYRES
GUIMARÃES DIAS do IQ – UERJ e do Professor Doutor PIERRE MOTHÉ ESTEVES
do IQ – UFRJ.
“ Um povo sem conhecimento, saliência de seu passado histórico, origem e cultura, é
como uma árvore sem raízes.”
Bob Marley
“A ausência da evidência não significa evidência da ausência.”
Carl Sagan
“O saber a gente aprende com os mestres e com os livros. A sabedoria se aprende é
com a vida e com os humildes.”
Cora Coralina
“Conhecer a si próprio é o maior saber.”
Galileu Galilei
“Nenhuma grande descoberta foi feita jamais sem um palpite ousado.”
Isaac Newton
“Nos campos da observação, o acaso favorece apenas as mentes preparadas.”
Louis Pasteur
“Quem julga as pessoas não tem tempo para amá-las.”
Madre Teresa de Calcutá
“Não há nada como a liberdade.”
Nelson Mandela
“Uma vida não questionada não merece ser vivida.”
Platão
“Procure sempre uma ocupação; quando o tiver não pense em outra coisa além de
procurar faze-lo bem feito.”
Tales de Mileto
“Servir só para si é não servir para nada.“
Voltaire
Aos meus pais, por toda a dedicação, amor e incentivos nos momentos certos.
Agradeço do fundo do coração pela abdicação de seus sonhos em prol da minha
educação. Espero ter retribuído ao longo da vida uma parte desses momentos
positivos.
Agradecer a minha mãe pela sabedoria e espiritualidade de contornar momentos
delicados no decorrer da minha existência, principalmente no período final de execução
desta tese.
Ao meu pai "in memoria" pelas palavras de apoio no decorrer do trabalho.
A minha namorada Lívia Tenório Cerqueira Crespo pelos momentos inesquecíveis que
estão sendo proporcionados na minha vida.
AGRADECIMENTOS
- Ao professor Dr. Paulo Roberto Ribeiro Costa pela orientação, conhecimentos,
amizade, confiança e dedicação no decorrer deste trabalho e a disposição do
laboratório LQB/NPPN-UFRJ.
- Ao professor Dr. Ayres Guimarães Dias pela orientação, ensinamentos desde o
início da graduação na UERJ, amizade e incentivos na elaboração deste trabalho.
- Ao professor Dr. Pierre Mothé Esteves pela orientação num ciclo novo da ciência
(Química Teórica), amizade e a disposição do laboratório Interlab/IQ-UFRJ.
- Ao professor Dr. Alcides José Monteiro da Silva pelas intervenções e sugestões
relevantes neste trabalho ao longo das diversas reuniões de grupo.
- Ao professor Dr. Antônio Jorge pela execução dos experimentos de RMN
1
H - nOe
e toda equipe da Central Analítica do NPPN, em particular aos funcionários
Francisco Assis V. Santos, pela eficiência na realização dos espectros e a Cristina
na dedicação cromatográfica.
- Aos amigos (as) e colegas do laboratório LQB: Américo Caiado Pinto, André
Ricardo Gomes Ferreira, Camilla Djenne Buarque Muller, Carlos Eduardo Venâncio
dos Santos, Danilo Pereira de Santana, Eduardo Câmara Araújo Nunes, Evanoel
Crizanto de Lima, Mariana Fernandes Orioli Guimarães, Paulo Galdino de Lima,
Talita de Almeida Fernandes e todos os estudantes de IC, pelo convívio, trocas de
experiências e instantes de descontração. Em especial Chaquip Daher Netto, Jorge
Luiz de Oliveira Domingos e Vagner Dantas Pinho pelas contribuições mais efetivas
nesse trabalho.
- Aos estagiários (as) comprometidos nesse trabalho: Monique Salim Taouk,
Jaqueline Souza Santos, Tarcízio de Almeida Matta, Gabriela Rodrigues de Souza e
Maíra Laeber pela dedicação, idéias pertinentes, convívio e comprometimento para
execução desse trabalho.
- Aos amigos (as) e colegas do laboratório INTERLAB: Caio Lima Firme, Eduardo
Tanoue da Penha, Fábio Luiz Rodrigues, Fernanda Guedes de Oliveira, Gracilene
Schmourlo, José César Ferreira, Leonardo Silva de Almeida, Lívia Tenório
Cerqueira Crespo, Rodrigo da S. Ribeiro pelas trocas de experiências e momentos
de descontração. Em especial Felipe Pereira Fleming e Rodrigo Octávio M. A.
Souza pelas informações científicas pertinentes.
- Ao aluno de Doutorado Leandro Soter de Mariz e Miranda pela amizade e ajuda em
momentos acadêmicos.
- Aos professores do NPPN pela transmissão de seus conhecimentos.
- A todos os funcionários do NPPN.
- Aos colegas e amigos das disciplinas no NPPN.
- A CAPES e a FAPERJ pelas concessões de bolsas de doutorado.
- Aos meus pais pelos princípios de caráter e honradez.
- A toda a minha família pelo acolhimento extraordinário e grandes momentos de
inspirações positivas. Em especial meus avôs paternos e maternos "in memoria"
pelos carinhos e conselhos para o resto da vida.
- A minha namorada Lívia Tenório Cerqueira Crespo pelo companheirismo e afeto em
todos os momentos, inclusive com pertinentes conversas sobre os assuntos
trabalhados ao longo da minha tese.
- A Deus por tudo.
Sumário
Pág.
Lista de Abreviaturas........................................................................................................i
Índice de Figuras............................................................................................................ ii
Índice de Esquemas....................................................................................................... v
Índice de Tabelas ........................................................................................................ viii
Índice de Espectros...................................................................................................... xv
Resumo ...................................................................................................................... xxii
Abstract ..................................................................................................................... xxiv
1. INTRODUÇÃO.............................................................................................................1
2. OBJETIVO E ESTRATÉGIA........................................................................................5
2.1 Síntese de amino ácidos do grupo das isoxazolidinas.........................................5
2.2 Estudo do mecanismo de adição conjugada de benzilamina e fenilsulfonil
carbânions aos enoatos 10-E e 10-Z, derivados do D-(+)-manitol (9)........................7
3. RESULTADOS E DISCUSSÃO...................................................................................9
3.1 1
O
Sub-projeto: Cicloadições 1,3-Dipolares na Síntese de Isoxazolidinas Di e
Tri-Substituídas: Abordagem Experimental e Teórica................................................9
3.1.1 Introdução....................................................................................................9
3.1.2 Síntese dos dipolos – Nitronas derivadas de aldeídos aromáticos............14
3.1.3 Síntese dos dipolarófilos............................................................................17
3.1.4 Síntese das isoxazolidinas trissubstituídas................................................17
3.1.4.1 Reações usando o fumarato de dietila como dipolarófilo – Série
C4C5-trans..................................................................................................18
3.1.4.1.1 Reações das nitronas 13a e 13b com fumarato de dietila em
diferentes temperaturas.........................................................................18
3.1.4.1.2
Reações com fumarato de dietila com as demais nitronas ............21
3.1.4.2 Reações usando o maleato de dietila como dipolarófilo – Série
C4C5-cis.....................................................................................................23
3.1.5 Determinação da configuração relativa das isoxazolidinas trissubstituídas
por RMN
1
H – nOe e estudos teóricos dos produtos (isoxazolidinas trissubstituídas)
nas reações de cicloadições 1,3-dipolares...............................................................26
3.1.6 Estudos teóricos sobre as reações de cicloadição 1,3-dipolares –
Isoxazolidinas trissubstituídas..................................................................................34
3.1.6.1 Estudos teóricos no controle cinético das reações de cicloadição
1,3-dipolares – Isoxazolidinas trissubstituídas............................................34
3.1.6.1.1 Estudos teóricos sobre as nitronas e as olefinas simétricas ..........34
3.1.6.1.2 Estudos teóricos sobre os estados de transição e produtos nas
cicloadição 1,3-dipolares – Isoxazolidinas trissubstituídas – Uma
proposta mecanística ............................................................................36
3.1.7 Síntese dos dicarboxilatos de isoxazolidinas trissubstituídas....................44
3.1.7.1 Hidrólise das isoxazolidinas trissubstituídas......................................44
3.1.8 Síntese das isoxazolidinas dissubstituídas................................................47
3.1.9 Reações de 1,3-DC na síntese das isoxazolidinas dissubstituídas
racêmicas............................................................................................................49
3.1.10 Estudos teóricos sobre as reações de cicloadição 1,3-dipolares –
Isoxazolidinas dissubstituídas (síntese racêmica)...............................................53
3.1.10.1 Estudos teóricos sobre a reação da nitrona éster 18 com as
olefinas 19 a,b ............................................................................................54
3.1.10.2 Estudos teóricos sobre os estados de transição nas cicloadição
1,3-dipolar – Isoxazolidinas dissubstituídas................................................56
3.1.10.3 Estudos teóricos sobre o controle termodinâmico nas reações de
cicloadição 1,3-dipolar – Isoxazolidinas dissubstituídas.............................59
3.1.11 Síntese dos carboxilatos de isoxazolidinas dissubstituídas......................62
3.1.11.1 Hidrólise das isoxazolidinas trissubstituídas.................................62
3.1.12 Síntese do dipolo quiral............................................................................63
3.1.12.1 Síntese do (R)-gliceraldeído acetonídeo.......................................63
3.1.12.2 Síntese da nitrona quiral 60..........................................................64
3.1.13
Reações de 1,3-DC na síntese das isoxazolidinas dissubstituídas quirais........65
3.2 2
O
Sub-projeto: Estudo Mecanístico da Adição de Benzilamina, Benzil
fenilsulfonil Carbânion e Alil fenilsulfonil Carbânion a Enoatos Derivados do D-
Manitol: Abordagem Experimental e Teórica............................................................67
3.2.1 Introdução........................................................................................................67
3.2.2 Experiência do Laboratório de Química Bioorgânica em adições
conjugadas a enoatos derivados do D-(+)-Manitol..............................................72
3.2.3 Objetivo......................................................................................................75
3.2.4 Resultados experimentais..........................................................................76
3.2.4.1 Síntese dos aceptores α,β insaturados .............................................76
3.2.4.2 Síntese dos nucleófilos aniônicos......................................................78
3.2.4.3 Reações de benzil amina nos aceptores α,β-insaturados.................79
3.2.4.4 Reações competitivas de benzil amina com 10-Z, 10-E, 23 e 24 ..............88
3.2.5 Estudos teóricos sobre as reações de adição conjugada de benzil amina..........94
3.2.5.1 Estudos teóricos sobre os aceptores 10-E e 10-Z.............................95
3.2.5.2 Estudos teóricos sobre o acrilato de metila 23 e crotonato de etila 24.....104
3.2.5.3 Estudos teóricos sobre a benzil amina............................................105
3.2.5.4 Estados de transição na adição conjugada de benzil amina nos
aceptores 23, 24, 10-E e 10-Z.....................................................................108
3.2.5.5 Avaliação teórica da energia livre e entalpia da reação 23, 24, 10-E e
10-Z frente benzilamina...............................................................................123
3.2.6 Reações com o alil fenilsulfonil carbânion (26’) e o benzil fenilsulfonil
carbânion (27’)..................................................................................................125
3.2.6.1 Introdução........................................................................................125
3.2.6.2 Novos dados experimentais para reações do benzil fenilsulfonil
carbânion (27’) e alil fenilsulfonil carbânion (26’) com os enoatos derivados
do D-manitol (10-E e 10-Z)..........................................................................128
3.2.6.3 Estudos teóricos envolvendo os fenilsulfonil carbânions 26’ e 27’..132
3.2.6.4 Estudos teóricos sobre os estados de transição, intermediários e
produtos na adição conjugada de alil fenilsulfonil carbânion nos aceptores 23,
24, 10-E e 10-Z............................................................................................135
3.2.6.5 Avaliação teórica da energia livre e entalpia da reação 23, 24, 10-E e
10-Z frente alilfenilsulfonil carbânion ...........................................................151
3.2.6.6 Estados de transição na adição conjugada de benzil fenilsulfonil
carbânion nos aceptores 23, 24, 10-E e 10-Z..............................................155
3.2.6.7 Avaliação teórica da energia livre e entalpia da reação 23, 24, 10-E e
10-Z frente benzil fenilsulfonil carbânion .....................................................169
4. CONCLUSÃO..........................................................................................................174
5. EXPERIMENTAL.....................................................................................................176
Materiais e métodos...............................................................................................176
1. N-metil nitronas fenílicas (13 a-h) – 1
0
Condição reacional................................178
2. N-metil nitronas fenílicas (13 a-b) – 2
0
Condição reacional................................180
3. Fumarato de dietila (14-E)..................................................................................181
4. Maleato de dietila (14-Z).....................................................................................182
5. Isoxazolidina trissubstituída - série trans - (11 e 55 a,b) – 1
0
Condição reacional.........182
6. Isoxazolidinas trissubstituídas - série trans - (11 e 55 a,c,d,g,h) – 2
0
Condição
reacional.................................................................................................................183
7. Isoxazolidinas trissubstituídas - série trans - (11 e 55 a-f) – 3
0
Condição reacional......186
8. Isoxazolidinas trissubstituídas - série cis - (12 e 56 a,b,e-h) – 1
0
Condição
reacional.................................................................................................................189
9. Isoxazolidinas trissubstituídas - série cis - (12 e 56 a-d) – 2
0
Condição reacional.........192
10. Dicarboxilatos - Isoxazolidinas trissubstituídas (6’’ a-d e g; 7’’ a,b,d e f)........194
11. (+/-) Tartarato de dietila (21) ............................................................................197
12. N-metil nitrona carboxietil (18-Z) ......................................................................197
13. Isoxazolidinas dissubstituídas - (17 e 57 a-b) - 1
0
Condição reacional ............199
14. Isoxazolidinas dissubstituídas - (17b e 57b) - 2
0
Condição reacional ..............200
15. Isoxazolidinas dissubstituídas - (17b e 57b) - 3
0
Condição reacional ..............201
16. 1,2,5,6-di-O-isopropilideno-D-(+)-manitol (31)..................................................201
17. (R)-2,3-O-isopropilidenogliceraldeído (30) .......................................................202
18. (S) – N-metil-2,3-O-isopropilideno-gliceraldeído nitrona (60)...........................203
19. Isoxazolidina dissubstituída quiral (61).............................................................203
20. Crotonato de etila (24)......................................................................................204
21. (S)-E-4,5-O-Isopropilidenopent-2-enoato de etila (10-E)..................................205
22. Brometo de carboetoximetiltrifenilfosfônio (75) ................................................206
23. Carbetoximetilenotrifenilfosforano (29).............................................................206
24. (S)-Z-4,5-O-isopropilidenopent-2-enoato de etila (10-Z) ..................................207
25. Benzil fenilsulfona (27).....................................................................................208
26. Alil fenilsulfona (26)..........................................................................................208
27. Protocolo geral para as adições de benzil amina - Experimentos não
competitivos ...........................................................................................................209
28. Protocolo geral para as adições de benzil amina – Experimentos competitivos.........212
29.
Protocolo geral para as adições de sulfonas - Experimentos competitivos........... 214
6. BIBLIOGRAFIA........................................................................................................216
7. PUBLICAÇÃO..........................................................................................................223
8. ESPECTROS..........................................................................................2 (volume 2/2)
9. APÊNDICES A e B.............................................................................202 (volume 2/2)
i
Lista de abreviaturas
δ - Deslocamento químico
1,3-DC - 1,3 Dipolar Cycloaddition - (Cicloadição 1,3-dipolar)
2,2-DMP - 2,2-Dimetoxipropano
APTS - ácido p-toluenosulfônico
APT - Attached proton test - (Teste dos hidrogênios ligados)
Bn - Benzil
CCF - Cromatografia por camada fina
d - Sinal duplo
D.B. – Distribuição de Boltzmann
dd - Duplo sinal duplo
ddd - Duplo sinal duplo duplo
DBU - 1,8-diaza- biciclo[5.4.0]undec-7-eno
DFT – density functional theory (Teoria funcional de densidade)
DMF - Dimetilformamida
DMSO - Dimetilsulfôxido
dq - Duplo sinal quádruplo
e.d. - Excesso diastereoisomérico
e.e. - Excesso enantiomérico
eq. - Equivalente molar
Et - Etil
GEC - Grupo eletronicamente conjugado
GP - Grupo de proteção
GPE - Grupo puxador de elétrons
IGF - Interconversão de grupos funcionais
INTERLAB - Laboratório para Investigação de Intermediários Reativos
HF - Hartree-Fock
HMPA - Hexametilfosforamida
J - Constante de acoplamento
LQB - Laboratório de Química Bioorgânica
m - Sinal múltiplo
Me - Metil
ii
MP - Møller-Plesset
Nu - Nucleófico
OMF - Orbitais moleculares de fronteira
p.f. - Ponto de fusão
Ph - Fenila
Pi - Piperonil
ppm - Parte por milhão da freqüência aplicada
q - Sinal quadruplo
ref. - Refluxo
RMN
13
C - Ressonância magnética nuclear de carbono 13
RMN
1
H - Ressonância magnética nuclear de hidrogênio
s - Sinal simples
S
N
- Substituição nucleofílica
SNC - Sistema Nervoso Central
t - Sinal triplo
t.a. - Temperatura ambiente
THF - Tetrahidrofurano
TMS - Trimetilsilil
TLC - Thin Layer Chromatography (Cromatografia em Camada Fina)
Índice de figuras
Pág.
Figura 1 – Representação esquemática do receptor NMDA (N-metil D-aspartato).........1
Figura 2 – NMDA, L-ácido Ibotênico, L-(S)-Carbóxi-Fenilglicina e UPF-523...................2
Figura 3 – Amino ácidos da série D preparados previamente no LQB............................2
Figura 4 –
Modulação de binding [
3
H] MK-801 em membrana de cortical cerebral de rato.......3
Figura 5 – Amino ácidos (5) em conformação com ligação de hidrogênio e análogos
conformacionalmente restritos (6 a 8) .............................................................................3
Figura 6 – Adições nucleofílicas em aceptores derivados D-(+)-manitol (9)....................4
Figura 7 – Aldeídos aromáticos.....................................................................................14
Figura 8 – Geometria Z da nitrona aromática 13a.........................................................16
iii
Figura 9 – As geometrias moleculares e as distâncias internucleares nos confôrmeros
mais estáveis para 11a, 55a, 12a e 56a........................................................................31
Figura 10 – Representação dos OMF (MP2/6-31 G*) da 13a e de 14-E.......................36
Figura 11 – Olefina 14-E (LUMO), Olefina 14-Z (LUMO) e Nitrona 13a (HOMO)..........36
Figura 12 – Rotâmeros da nitrona éster etílico 18.........................................................49
Figura 13 – Representação dos OMF (MP2/6-31 G**) de 26 e de 25a .........................55
Figura 14 –
Nitrona 18-E (LUMO), Nitrona 18-Z (LUMO), 19a (HOMO) e 19b (HOMO).........56
Figura 15 – Aceptores e nucleófilos comumente usados em reações de adição
conjugada......................................................................................................................70
Figura 16 – Valores de calor de formação para enoato 10-E e os respectivos
confôrmeros...................................................................................................................97
Figura 17 – Valores de calor de formação para enoato 10-Z e o respectivo confôrmero97
Figura 18 – LUMO das CE
1
,
CE
2
e
CZ
1
.......................................................................100
Figura 19 – Redução de adamantanonas com NaBH
4
................................................101
Figura 20 – Controle orbitalar na seleção π-facial – efeito de hiperconjugação ..........101
Figura 21 – HOMO da benzilamina .............................................................................106
Figura 22 – Potencial eletrostático da benzil amina. Calculado em B3LYP 6-31 G** -
superfície de 0,002 elétrons/au
3
..................................................................................107
Figura 23 – Densidade eletrônica da benzil amina. Calculado em B3LYP 6-31 G** -
superfície de 0,3 elétrons/au
3
......................................................................................107
Figura 24 – Potencial eletrostático dos enoatos 10-E e 10-Z nas CE
1
, CE
2
e CZ
1
.
Calculado em B3LYP 6-31 G** - superfície de 0,002 elétrons/au
3
..............................108
Figura 25 – Densidade eletrônica dos enoatos 10-E e 10-Z nas CE
1
, CE
2
e CZ
1
.
Calculado em B3LYP 6-31 G** - superfície de 0,3 elétrons/au
3
..................................108
Figura 26 – Conformação escolhida para sistema etila do grupo éster na aproximação
do nucleófilo ................................................................................................................109
Figura 27 –
Aproximações entre benzil amina e o acrilato de metila 23 e o produto (AM1)..110
Figura 28 –
Aproximações entre benzil amina e o crotonato de etila 24 e o produto (AM1)..110
Figura 29 – Aproximações da benzil amina na CE
1
e os produtos (AM1) ...................111
Figura 30 – Aproximações da benzil amina na CE
2
e os produtos (AM1) ...................111
Figura 31 – Aproximações da benzil amina na CZ
1
e os produtos (AM1) ...................112
Figura 32 – Aproximações da benzil amina na CZ
2
e os produtos (AM1) ...................112
Figura 33 – Os estados de transição calculados em DFT/B3LYP – benzil amina.......114
Figura 34 – Complexo de Van der Waals dos substratos............................................115
iv
Figura 35 –
Geometrias dos ET1 (10-E e 10-Z), ET9 (10-E) e ET5 (10-Z) na benzil amina..116
Figura 36 – Ligação dos H1a´ e H1b´ nos estados de transição.................................117
Figura 37 – As geometrias dos ET do esquema 67.....................................................121
Figura 38 – HOMO (MP2/6-31 G **) dos nucleófilos (alil fenilsulfonil carbânion 26’ e
benzil fenilsulfonil carbânion 27’).................................................................................133
Figura 39 – HOMO (MP2/6-31 G **) dos enoatos 10-E e 10-Z (CE
1
, CZ
1
e CE
2
)........133
Figura 40 – Mapa de potenciais eletrostáticos (alilfenilsulfonil carbânion e benzilfenilsulfonil
carbânion). Calculado em B3LYP 6-31 G** - superfície de 0,002 elétrons/au
3
......................135
Figura 41 – Mapa da
densidade eletrônica dos nucleófilos (alilfenilsulfonil carbânion e benzil
fenilsulfonil carbânion). Calculado em B3LYP 6-31 G** - superfície de 0,3 elétrons/au
3
........135
Figura 42 – Aproximações entre alil fenilsulfonil carbânion no 23 e os produtos (AM1)...136
Figura 43 –
Aproximações entre alil fenilsulfonil carbânion no 24 e os produtos (AM1)...137
Figura 44 –
Aproximações da alil fenilsulfonil carbânion na CE
1
e os produtos (AM1).........140
Figura 45 –
Aproximações da alil fenilsulfonil carbânion na CE
2
e os produtos (AM1).........142
Figura 46 – Aproximações da alilfenilsulfonil carbânion na CZ
1
e os produtos (AM1).144
Figura 47 – Aproximações da alilfenilsulfonil carbânion na CZ
2
e os produtos (AM1).146
Figura 48 – Estados de transição: ET9 (10-Z) x ET para formação do aduto 79
..........146
Figura 49 – As geometrias dos ET5, ET9, ET33 e ET43 do 10-E na alilfenilsulfonil
carbânion.....................................................................................................................150
Figura 50 –
Aproximações entre benzilfenilsulfonil carbânion e o 23 e os produtos (AM1)...156
Figura 51 –
Aproximações entre benzilfenilsulfonil carbânion no 24 e os produtos (AM1)....157
Figura 52 –
Aproximações da benzilfenilsulfonil carbânion na CE
1
e os produtos (AM1)......158
Figura 53 –
Aproximações da benzilfenilsulfonil carbânion na CE
2
e os produtos (AM1)......159
Figura 54 –
Aproximações da benzilfenilsulfonil carbânion na CZ
1
e os produtos (AM1) ......160
Figura 55 –
Aproximações da benzilfenilsulfonil carbânion na CZ
2
e os produtos (AM1) ......161
Figura 56 – As geometrias dos ET1, ET5, ET17 e ET21 do enoatos 10-E na benzil
fenilsulfonil carbânion..................................................................................................165
Figura 57 – As geometrias dos ET1, ET5, ET14, ET17 e ET21 e do enoatos 10-Z na
benzil fenilsulfonil carbânion........................................................................................167
v
Índice de esquemas
Pág.
Esquema 1 – Retroanálise para a preparação de isoxazolidinas 6 e 7...........................6
Esquema 2 – Retroanálise para a preparação de isoxazolidinas do tipo 8 .....................7
Esquema 3 – Estereosseletividades obtidas nas adições conjugadas de benzilamina e
alil fenilsulfonil carbânions a enoatos derivados do D-(+)-manitol (9)..............................8
Esquema 4 – 1,3 DC entre nitrona N-metil benzil e maleato de dimetila.........................9
Esquema 5 – 1,3 DC entre nitrona N-fenil benzil e olefinas simétricas .........................10
Esquema 6 – 1,3 DC entre nitrona N-fenil 3-piridil e olefinas simétricas.......................11
Esquema 7 – 1,3 DC entre nitrona N-metil N-metil 3-indol e fumarato de dimetila........12
Esquema 8 – 1,3 DC entre nitrona N-alquil alquil e fumarato de dimetila......................12
Esquema 9 – Estudos de RMN
1
H – eOn em isoxazolidinas dissubstituídas................13
Esquema 10 – Síntese das nitronas aromáticos ...........................................................15
Esquema 11 – Síntese das nitronas – Base: bicarbonato de sódio...............................16
Esquema 12 – Síntese das olefinas simétricas .............................................................17
Esquema 13 – Síntese das isoxazolidinas 11-trans-trans e 55-cis-trans: t.a., 50
0
C e
100
0
C.............................................................................................................................18
Esquema 14 –
Equilíbrio termodinâmico das isoxazolidinas (trans-trans e cis-trans)..........20
Esquema 15 – Síntese das isoxazolidinas 11 a-h trans-trans e 55 a-h cis-trans: 50
0
C
e 100
0
C..........................................................................................................................21
Esquema 16 – Síntese das isoxazolidinas 12 a-h trans-cis e 56 a-h cis-cis: 50
0
C e
100
0
C.............................................................................................................................24
Esquema 17 –
Equilíbrio termodinâmico das isoxazolidinas (11-trans-cis e 12-cis-cis).......26
Esquema 18 – Quatro diastereoisômeros 11, 55, 12, 56a (duas séries) e seus
respectivos confôrmeros calculados DFT/B3LYP/6-31G**............................................28
Esquema 19 – Estados de transição para as reações da nitrona 13a com fumarato de
etila e o maleato de dietila; calculados em B3LYP/6-311++G**//B3LYP/6-31G** .........39
Esquema 20 – Coordenada de reação 1,3-DC (13a X 14-E) versus ∆H (kcal/mol);
calculados em B3LYP/6-311++G**//B3LYP/6-31G**.....................................................43
Esquema 21 – Coordenada de reação 1,3-DC (13a X 14-Z) versus ∆H (kcal/mol);
calculados em B3LYP/6-311++G**//B3LYP/6-31G**.....................................................44
Esquema 22 – Síntese do dicloridrato de isoxazolidina trissubstituída 6’ a,b e 7’a ......45
vi
Esquema 23 – Síntese do dicarboxilato de isoxazolidina trissubstituída.......................46
Esquema 24 – Síntese da nitrona éster etílico 18 .........................................................48
Esquema 25 –
Síntese das isoxazolidinas dissubstituída racêmica (17-cis e 57-trans).........50
Esquema 26 – Mecanismo para formação das isoxazolidinas (3-4 trans, 3-4 cis, 3-4
trans e 3-4 cis)
........................................................................................................................53
Esquema 27 – Equilíbrio teórico entre os confôrmeros (rotâmeros) das nitronas 18-E e
18-Z ...............................................................................................................................54
Esquema 28 – Estados de transição escolhidos para as reações da nitrona 18-Z com
estireno 19a e a vinil piridina 19b; calculados em B3LYP/6-31G**//B3LYP/6-31G*......58
Esquema 29 – Confôrmeros dos diastereoisômeros 17a e 57a calculados
DFT/B3LYP/6-31G**......................................................................................................60
Esquema 30 – Coordenada de reação 1,3-DC (18-Z X 19a), ∆H (kcal/mol); calculados
em B3LYP/6-31G**//B3LYP/6-31G* ..............................................................................61
Esquema 31 – Coordenada de reação 1,3-DC (18-Z X 19b), ∆H (kcal/mol); calculados
em B3LYP/6-31G**//B3LYP/6-31G* ..............................................................................62
Esquema 32 – Síntese do (R)-gliceraldeído acetonídeo ...............................................64
Esquema 33 – Síntese da nitrona gliceraldeídica protegida..........................................65
Esquema 34 – Síntese da isoxazolidina dissubstituída (síntese quiral).........................66
Esquema 35 – Primeiros exemplos de reações de adição conjugada...........................68
Esquema 36 – Olefinas conjugadas a EWG como eletrófilos ambidentados................68
Esquema 37 – Adição 1,2 e 1,4 na reação 66 com reagente de Grignard....................69
Esquema 38 – Reação entre o crotonato de metila 67 e a benzilamina........................70
Esquema 39 –
Reação entre 67 e amideto quiral derivado da (R)-α-metilbenzil amina.........71
Esquema 40 – Adição conjugada enantiosseletiva na presença de catalisador
heterobimetálico ............................................................................................................71
Esquema 41 –
Adição conjugada de organometálico em aceptor com auxiliar quiral 69........72
Esquema 42 – Adição de hidroxilamina ao enoato quiral γ-oxigenado 70.....................72
Esquema 43 – Adição de benzilamina a enoatos derivados do D-(+)-Manitol e síntese
de ácidos aminados e iminociclitóis...............................................................................73
Esquema 44 – Adição de nitrometano ao enoato 10-Z e síntese do (R) - Nebracetam e
análogos........................................................................................................................74
Esquema 45 –
Adição conjugada de fenilsulfonil carbânions aos enoatos 10-E e 10-Z.........75
vii
Esquema 46 – Estudo mecanístico com aceptores α,β-insaturados e nucleófilos neutro
e aniônicos ....................................................................................................................76
Esquema 47 – Síntese do crotonato de etila (24)..........................................................76
Esquema 48 – Síntese do enoato 10-E quiral γ-oxigenado...........................................77
Esquema 49 – Síntese do enoato 10-Z quiral γ-oxigenado ...........................................78
Esquema 50 – Síntese da alil fenilsulfona 26................................................................78
Esquema 51 – Síntese da benzil fenilsulfona 27...........................................................78
Esquema 52 –
Mecanismo teórico – Transferência intramolecular como etapa lenta............79
Esquema 53 – Estudos catalíticos na adição conjugada à olefinas ativadas................80
Esquema 54 –
Mecanismo teórico – Etapa única (adição e transferência intramolecular)......80
Esquema 55 – Mecanismo teórico correlato – Etapa única (adição e transferência
intramolecular)...............................................................................................................81
Esquema 56 – Adição conjugada de benzil amina no enoato 10-Z...............................82
Esquema 57 – Proposta mecanística de adição de benzil amina no enoato 10-Z ........83
Esquema 58 – Proposta mecanística da participação do DBU na adição de benzil
amina no enoato 10-Z....................................................................................................85
Esquema 59 – Adição conjugada de benzil amina no enoato 10-E...............................86
Esquema 60 –
Proposta mecanística de adição de benzil amina no enoato 10-E.................87
Esquema 61 – Adição conjugada de benzil amina ao acrilato de metila 23..................88
Esquema 62 – Adição conjugada de benzil amina ao crotonato de etila 24..................88
Esquema 63 – Equilíbrio conformacional dos enoatos 10-E e 10-Z (CE
1
,
CE
2
e
CZ
1
) –
Método DFT...................................................................................................................99
Esquema 64 – Equilíbrio conformacional, OMF e coeficientes atômicos dos enoatos 10-
E e 10-Z (CE
1
,
CE
2
e
CZ
1
) – Método MP2 ...................................................................100
Esquema 65 –
A estabilização do LUMO nas conformações dos enoatos 10-E e 10-Z.......102
Esquema 66 –
OMF e coeficientes atômicos do acrilato de etila e crotonato de etila..........105
Esquema 67 – Estados de transição tri-molecular na adição de benzil amina............120
Esquema 68 – Coordenada reacional da adição de benzil amina – etapa da adição
conjugada – reação de terceira ordem........................................................................122
Esquema 69 – Coordenada reacional da adição de benzil amina – etapa da adição
conjugada – reação bi-molecular.................................................................................124
Esquema 70 –
Mecanismo proposto na adição conjugada de benzil amina – Enoato 10-Z .125
Esquema 71 – Mecanismo proposto na adição conjugada de nitronatos - Enoato 10-E126
viii
Esquema 72 – Mecanismo proposto na adição conjugada de benzil fenilsulfonil
carbânions – Enoato 10-Z ...........................................................................................127
Esquema 73 – Mecanismo proposto na adição conjugada de fenilsulfonil carbânions –
Enoato 10-E.................................................................................................................128
Esquema 74 – Adição conjugada de benzil fenilsulfonil carbânion no enoato 10-Z ....129
Esquema 75 – Adição conjugada de alil fenilsulfonil carbânion 26’ no enoato 10-Z ...130
Esquema 76 – Adição conjugada de alilfenilsulfonil carbânion no enoato 10-Z + enoato
10-E.............................................................................................................................131
Esquema 77 – Adição conjugada de benzilfenilsulfonil carbânion no enoato 10-Z +
enoato 10-E.................................................................................................................131
Esquema 78 – Coordenadas reacionais da adição de alil fenilsulfonil carbânion........155
Esquema 79 – Coordenadas reacionais da adição de benzil fenilsulfonil carbânion...173
Volume 2/2
Esquema 80 – OMF e coeficientes atômicos do dimetil acrilato de etila.....................203
Esquema 81 – Equilíbrio conformacional, OMF e coeficientes atômicos dos enoatos
quirais E e Z ................................................................................................................204
Esquema 82 – Equilíbrio conformacional, OMF e coeficientes atômicos dos enoatos
quirais γ oxigenado E e Z.............................................................................................205
Esquema 83 – Equilíbrio conformacional, OMF e coeficientes atômicos dos enoatos
quirais δ oxigenado E e Z ............................................................................................207
Esquema 84 – Equilíbrio conformacional, OMF e coeficientes atômicos dos enoatos
quirais γ nitrogenado δ oxigenado E e Z......................................................................208
Esquema 85 – Equilíbrio conformacional, OMF e coeficientes atômicos dos enoatos
quirais γ oxigenado δ nitrogenado
E e Z......................................................................210
Índice de tabelas
Pág.
Tabela 1 – Síntese das nitronas aromáticos – Rendimentos.........................................14
Tabela 2 – Nitronas 13a e 13b na olefina 14-E (t.a., 50
0
C e 100
0
C) ............................19
Tabela 3 – Resultados com o fumarato de dietila (olefina 14-E) – 50
0
C e 100
0
C..........22
Tabela 4 – Resultados com o maleato de dietila (olefina 14-Z) – 50
0
C e 100
0
C...........24
ix
Tabela 5 – Resultados espectroscópicos (produtos majoritários) e de modelagem
molecular 11a, 55a, 12a e 56a – Conformação do N2CH
3
– Anel aromático................29
Tabela 6 – Deslocamento químico, acoplamento e ângulo diedro teórico nos produtos
majoritários 11a e 12a...................................................................................................29
Tabela 7 – Acoplamentos das isoxazolidinas trissubstituída: Série trans......................32
Tabela 8 – Acoplamentos das isoxazolidinas trissubstituídas: Série cis........................33
Tabela 9 – Energia dos orbitais moleculares e coeficientes atômicos (MP2/6-31 G*)...35
Tabela 10 – ∆H
‡298
, ∆∆H
‡298
, T∆S
‡298
, ∆T∆S
‡298
, ∆G
‡298
e ∆∆G
‡298
e distribuição de
Boltzmann dos estados de transição da série cis e trans..............................................40
Tabela 11 – Diastereosseleção experimental e diastereosseleção teórica no controle
cinético ..........................................................................................................................40
Tabela 12 – Valores de ∆H
298
, ∆∆H
298
, T∆S
298
, ∆T∆S
298
, ∆G
298
e ∆∆G
298
(Kcal/mol) e
distribuição de Boltzmann dos produtos da série cis e trans.........................................42
Tabela 13 – Diastereosseleção experimental e diastereosseleção teórica no controle
termodinâmico...............................................................................................................42
Tabela 14 – ∆H
298
das coordenadas de reação da série trans das isoxazolidinas ........43
Tabela 15 – ∆H
298
das coordenadas de reação da série cis das isoxazolidinas............43
Tabela 16 – Resultados da hidrólise das isoxazolidinas trissubstituídas.......................46
Tabela 17 – Acoplamentos dos dicarboxilatos: Série trans e cis...................................47
Tabela 18 – Integrações dos rotâmeros nos espectros de RMN
13
C quantitativo .........49
Tabela 19 – Resultados da síntese das isoxazolidinas dissubstituída racêmica...........51
Tabela 20 –
Deslocamento e acoplamentos das isoxazolidinas 3,5-dissubstituída (cis).........51
Tabela 21 – Energia dos orbitais moleculares (eV) e coeficientes atômicos.................55
Tabela 22 – ∆H
‡298
, ∆∆H
‡298
, T∆S
‡298
, ∆T∆S
‡298
, ∆G
‡298
e ∆∆G
‡298
e distribuição de
Boltzmann dos estados de transição ET1 (3,5-exo) e ET2 (3,5-endo)..........................58
Tabela 23 – ∆H
298
, ∆∆H
298
, T∆S
298
, ∆T∆S
298
, ∆G
298
e ∆∆G
298
e distribuição de
Boltzmann dos produtos 17 a,b e 57 a,b.......................................................................61
Tabela 24 – ∆H
298
das coordenadas da reação da nitrona 18-Z com olefina 19a..........61
Tabela 25 – ∆H
298
das coordenadas da reação da nitrona 18-Z com olefina 19b .........62
Tabela 26 – Adição conjugada de benzil amina no enoato 10-Z...................................82
Tabela 27 – Adição conjugada de excesso benzil amina no enoato 10-Z.....................84
Tabela 28 – Adição conjugada de benzil amina no enoato 10-Z com o DBU................85
Tabela 29 – Adição conjugada de benzil amina no enoato 10-E...................................86
x
Tabela 30 –
Experimentos competitivos: benzil amina + enoato 10-Z + enoato 10-E ............89
Tabela 31 –
Experimentos competitivos: benzil amina + enoato 10-Z + acrilato de metila .....89
Tabela 32 –
Experimentos competitivos: benzil amina + enoato 10-Z + crotonato 24............91
Tabela 33 –
Experimentos competitivos: benzil amina + enoato 10-E + acrilato de metila .....92
Tabela 34 –
Experimentos competitivos: benzil amina + enoato 10-E + crotonato de etila.....93
Tabela 35 –
Experimento competitivo: 25 + acrilato de metila 23 + crotonato de etila 24.......93
Tabela 36 – Valores de ∆H
‡
, ∆∆H
‡
, ∆G
‡
e ∆∆G
‡
(Kcal/mol) e distribuição de Boltzmann na
adição conjugada de benzil amina – Ausência do cálculo do complexo de Van der Waals
....115
Tabela 37 –
Valores de ∆H
‡
, ∆∆H
‡
, ∆G
‡
e ∆∆G
‡
(Kcal/mol) e distribuição de Boltzmann na
adição conjugada de benzil amina – Por meio do cálculo do complexo de Van der Waals
....115
Tabela 38 – Valores de ∆H
‡
, ∆∆H
‡
, ∆G
‡
e ∆∆G
‡
(Kcal/mol) e distribuição de Boltzmann
na adição conjugada de benzil amina com a participação de uma molécula modelo..122
Tabela 39 – Adição conjugada de benzil fenilsulfonil carbânion no enoato 10-Z ........129
Tabela 40 – Experimento competitivo: alil fenilsulfonil carbânion + enoato 10-Z + enoato
10-E.............................................................................................................................131
Tabela 41 – Experimento competitivo: benzilfenilsulfonil carbânion + enoato 10-Z +
enoato 10-E.................................................................................................................132
Tabela 42 – Valores de ∆H
‡
, ∆∆H
‡
, ∆G
‡
e ∆∆G
‡
(Kcal/mol) na adição conjugada de alil
fenilsulfonil carbânion – Ausência do cálculo do complexo de Van der Waals............148
Tabela 43 – Valores de ∆H
‡
, ∆∆H
‡
, ∆G
‡
e ∆∆G
‡
(Kcal/mol) na adição conjugada de alil
fenilsulfonil carbânion – Por meio do cálculo do complexo de Van der Waals ............148
Tabela 44 – Valores de ∆H
298
, ∆∆H
298
, T∆S
298
, ∆T∆S
298
, ∆G
298
e ∆∆G
298
(Kcal/mol) e
distribuição de Boltzmann na adição conjugada de alil fenilsulfonil carbânion – Ausência
do cálculo do complexo de Van der Waals..................................................................153
Tabela 45 – Valores de ∆H
298
, ∆∆H
298
, T∆S
298
, ∆T∆S
298
, ∆G
298
e ∆∆G
298
(Kcal/mol) e
distribuição de Boltzmann na adição conjugada de alil fenilsulfonil carbânion – Por meio
do cálculo do complexo de Van der Waals..................................................................153
Tabela 46 – Valores de ∆H
‡
, ∆∆H
‡
, ∆G
‡
e ∆∆G
‡
(Kcal/mol) e distribuição de Boltzmann
na adição conjugada de benzil fenilsulfonil carbânion – Ausência do cálculo do
complexo de Van der Waals........................................................................................163
Tabela 47 – Valores de ∆H
‡
, ∆∆H
‡
, ∆G
‡
e ∆∆G
‡
(Kcal/mol) e distribuição de Boltzmann
na adição conjugada de benzil fenilsulfonil carbânion – Por meio do cálculo do
complexo de Van der Waals........................................................................................163
xi
Tabela 48 – Valores de ∆H
298
, ∆∆H
298
, T∆S
298
, ∆T∆S
298
, ∆G
298
e ∆∆G
298
(Kcal/mol) e
distribuição de Boltzmann na adição conjugada de benzil fenilsulfonil carbânion –
Ausência do cálculo do complexo de Van der Waals..................................................170
Tabela 49 – Valores de ∆H
298
, ∆∆H
298
, T∆S
298
, ∆T∆S
298
, ∆G
298
e ∆∆G
298
(Kcal/mol) e
distribuição de Boltzmann na adição conjugada de benzil fenilsulfonil carbânion – Por
meio do cálculo do complexo de Van der Waals.........................................................171
Volume 2/2
Tabela 50 – Valores de energia absoluta, energia do ponto zero, correção
termodinâmica e freqüência imaginária para as espécies 13 a-d, 14-E, 14-Z, 11 a-d, 55
a-d, 12 a-d e 56 a-d; calculados em B3LYP/6-311++G**// B3LYP/6-31G**................212
Tabela 51 – Valores de distâncias de ligação e ângulos de ligação para as espécies 11
a-d, 55 a-d, 12 a-d e 56 a-d; calculados em B3LYP/6-31G**......................................212
Tabela 52 – Valores de ângulos de ligação para as espécies 11 a-d, 55 a-d, 12 a-d e
56 a-d; calculados em B3LYP/6-31G**........................................................................213
Tabela 53 – Valores de calor de formação, distâncias e freqüência imaginária dos
estados de transição 4 endo 5 exo, 4 exo 5 endo, endo e exo; calculados em AM1 ..214
Tabela 54 – Valores de distâncias de ligação dos estados de transição 4 endo 5 exo, 4
exo 5 endo, endo e exo; calculados em B3LYP/6-31G**.............................................214
Tabela 55 – Valores de energia absoluta, energia do ponto zero, correção
termodinâmica e freqüência imaginária dos estados de transição 4 endo 5 exo, 4 exo 5
endo, endo e exo; calculados em B3LYP/6-311++G**// B3LYP/6-31G** ....................215
Tabela 56 – Nitrona éster E.........................................................................................216
Tabela 57 – Nitrona éster Z.........................................................................................216
Tabela 58 – Estireno....................................................................................................217
Tabela 59 – Vinil piridina .............................................................................................217
Tabela 60 –
Substratos – orbitais moleculares de fronteira em AM1 (Kcal/mol) e MP2 (au).218
Tabela 61 – Substratos – Valores de energia absoluta, energia do ponto zero, correção
termodinâmica e freqüência imaginária para os aceptores e nucleófilos; calculadas em
B3LYP/6-31G**// B3LYP/6-31G* .................................................................................219
Tabela 62 – Estados de transição – Valores de energia, distância e freqüência
imaginária; calculadas em AM1 (Kcal/mol)..................................................................219
Tabela 63 – Estados de transição – Valores de energia, distância
(A
0
) e freqüência
imaginária; calculadas em B3LYP/6-31 G * (au) .........................................................219
xii
Tabela 64 – Estados de transição – Valores de energia absoluta, energia do ponto
zero, correção termodinâmica e freqüência imaginária para os aceptores e nucleófilos;
calculadas em B3LYP/6-31G**// B3LYP/6-31G* .........................................................219
Tabela 65 – Produtos – isoxazolidina dissubstituída - Valores de energia; calculadas
em AM1 (Kcal/mol)......................................................................................................220
Tabela 66 – Produtos – isoxazolidina dissubstituída - Valores de energia; calculadas
em DFT/B3LYP/6-31 G* (au).......................................................................................220
Tabela 67 – Produtos – Valores de energia absoluta, energia do ponto zero, correção
termodinâmica e freqüência imaginária para os aceptores e nucleófilos; calculadas em
B3LYP/6-31G**// B3LYP/6-31G* .................................................................................221
Tabela 68 – Acrilato de metila (AM).............................................................................222
Tabela 69 – Crotonato de etila (CE)............................................................................222
Tabela 70 – Enoato E de etila γ,δ oxigenado - CE
1
(pró-sin).......................................223
Tabela 71 – Enoato E de etila γ,δ oxigenado - CE
2
(pró-anti)......................................223
Tabela 72 – Enoato Z de etila γ,δ oxigenado - CZ
1
(pró-sin)........................................224
Tabela 73 – 4,4 dimetil acrilato de etila .......................................................................224
Tabela 74 – Enoato E de etila (pró-sin).......................................................................224
Tabela 75 – Enoato E de etila (pró-anti)......................................................................225
Tabela 76 – Enoato Z de etila (pró-sin) .......................................................................225
Tabela 77 – Enoato Z de etila (pró-anti)......................................................................226
Tabela 78 – Enoato E de etila γ oxigenado (pró-sin) ...................................................226
Tabela 79 – Enoato E de etila γ oxigenado (pró-anti)..................................................226
Tabela 80 – Enoato Z de etila γ oxigenado (pró-sin) ...................................................227
Tabela 81 – Enoato Z de etila γ oxigenado (pró-anti) ..................................................227
Tabela 82 – Enoato E de etila δ oxigenado (pró-sin)...................................................228
Tabela 83 – Enoato E de etila δ oxigenado (pró-anti)..................................................228
Tabela 84 – Enoato Z de etila δ oxigenado (pró-sin)...................................................228
Tabela 85 – Enoato Z de etila δ oxigenado (pró-anti)..................................................229
Tabela 86 – Enoato E de etila γ nitrogenado δ oxigenado (pró-sin).............................229
Tabela 87 – Enoato E de etila γ nitrogenado δ oxigenado (pró-anti)............................229
Tabela 88 – Enoato Z de etila γ nitrogenado δ oxigenado (pró-sin).............................230
Tabela 89 – Enoato Z de etila γ nitrogenado δ oxigenado (pró-anti)............................230
Tabela 90 – Enoato E de etila γ oxigenado δ nitrogenado (pró-sin).............................231
xiii
Tabela 91 – Enoato E de etila γ oxigenado δ nitrogenado (pró-anti) ...........................231
Tabela 92 – Enoato Z de etila γ oxigenado δ nitrogenado (pró-sin).............................231
Tabela 93 – Enoato Z de etila γ oxigenado δ nitrogenado (pró-anti)............................232
Tabela 94 – Benzil amina (BzA) ..................................................................................232
Tabela 95 – Benzil fenil sulfona (BzSO
2
Ph) ................................................................232
Tabela 96 – Benzil fenilsulfonil carbânion (BzSO
2
Ph)
-
................................................233
Tabela 97 – Alil fenil sulfona (AlilSO
2
Ph).....................................................................233
Tabela 98 – Alil fenilsulfonil carbânion (AlilSO
2
Ph)
-
.....................................................234
Tabela 99 – Substratos trabalhados experimentalmente - OMF .................................234
Tabela 100 – Substratos hipotéticos - OMF ................................................................234
Tabela 101 – Nucleófilos – HOMO (e.v.) e o coeficiente atômico (HOMO) calculados
em MP2/6-31 G *.........................................................................................................235
Tabela 102 – Nucleófilos – potencial eletrostático calculado em DFT/6-31 G **.........235
Tabela 103 – Nucleófilos – densidade eletrônica calculado em DFT/6-31 G **...........236
Tabela 104 – Substratos – Valores de energia absoluta, energia do ponto zero,
correção termodinâmica e freqüência imaginária para os aceptores e nucleófilos;
calculadas em B3LYP/6-311+G**// B3LYP/6-31G**....................................................237
Tabela 105 – Substratos (complexo de Van der Walls) – Valores de energia absoluta,
energia do ponto zero, correção termodinâmica e freqüência imaginária para os
aceptores e nucleófilos; calculadas em B3LYP/6-311+G**// B3LYP/6-31G**..............237
Tabela 106 – Estado de transição - Aproximações avaliadas entre benzil amina e o
acrilato de metila..........................................................................................................238
Tabela 107 – Estado de transição - Aproximações avaliadas entre benzil amina e o
crotonato de etila.........................................................................................................238
Tabela 108 – Estado de transição - Aproximações avaliadas entre benzil amina e o
enoato E γ,δ oxigenado................................................................................................238
Tabela 109 – Estado de transição - Aproximações avaliadas entre benzil amina e o
enoato Z γ,δ oxigenado................................................................................................239
Tabela 110 – Estado de transição - Aproximações avaliadas entre benzil fenilsulfonil
carbânion e o acrilato de metila...................................................................................239
Tabela 111 – Estado de transição - Aproximações avaliadas entre benzil fenilsulfonil
carbânion e o crotonato de etila ..................................................................................240
xiv
Tabela 112 – Estado de transição - Aproximações avaliadas entre benzil fenilsulfonil
carbânion e o enoato E γ,δ oxigenado.........................................................................240
Tabela 113 – Estado de transição - Aproximações avaliadas entre benzil fenilsulfonil
carbânion e o enoato Z γ,δ oxigenado .........................................................................241
Tabela 114 – Estado de transição - Aproximações avaliadas entre alil fenilsulfonil
carbânion e o acrilato de metila...................................................................................242
Tabela 115 – Estado de transição - Aproximações avaliadas entre alil fenilsulfonil
carbânion e o crotonato de etila ..................................................................................242
Tabela 116 – Estado de transição - Aproximações avaliadas entre alil fenilsulfonil
carbânion e o enoato E γ,δ oxigenado.........................................................................243
Tabela 117 – Estado de transição - Aproximações avaliadas entre alil fenilsulfonil
carbânion e o enoato Z γ,δ oxigenado .........................................................................245
Tabela 118 –
Estados de transição – benzil amina – calculados em DFT/B3LYP 6-31 G *..247
Tabela 119 –
Estados de transição – benzil amina – calculados em DFT/B3LYP 6-31 G **.247
Tabela 120 – Estados de transição – benzil amina – reação com DBU - calculados em
DFT/B3LYP 6-31 G **..................................................................................................247
Tabela 121 – Estados de transição – benzil fenilsulfonil carbânion – calculados em
DFT/B3LYP 6-31 G *...................................................................................................247
Tabela 122 – Estados de transição – benzil fenilsulfonil carbânion – calculados em
DFT/B3LYP 6-31 G **..................................................................................................248
Tabela 123 – Estados de transição – alil fenilsulfonil carbânion – calculados em
DFT/B3LYP 6-31 G *...................................................................................................248
Tabela 124 – Estados de transição – alil fenilsulfonil carbânion – calculados em
DFT/B3LYP 6-31 G **..................................................................................................249
Tabela 125 – Valores de energia absoluta, energia do ponto zero, correção
termodinâmica e freqüência imaginária para os estados de transição, calculados em
B3LYP/6-311+G**// B3LYP/6-31G**............................................................................250
Tabela 126 – Intermediários e produtos – enolatos e adutos – benzil amina –
calculados em AM1 (Kcal/mol) ....................................................................................251
Tabela 127 – Intermediários e produtos – enóis e adutos – benzil amina - calculados
em DFT/B3LYP 6-31 G ** (au).....................................................................................251
xv
Tabela 128 – Intermediários e produtos – aproximações sequenciais da transferência
interna do H1a´ ao O1 do sistema α,β insaturado - benzil amina - calculados em
DFT/B3LYP 6-31 G * (au)............................................................................................251
Tabela 129 – Intermediários e produtos – enolatos e adutos – benzil fenil sulfona –
calculados em AM1 (Kcal/mol) ....................................................................................252
Tabela 130 – Intermediários e produtos – enolatos e adutos – benzil fenil sulfona -
calculados em DFT/B3LYP 6-31 G ** (au)...................................................................252
Tabela 131 – Intermediários e produtos – enolatos e adutos – alil fenil sulfona –
calculados em AM1 (Kcal/mol) ....................................................................................253
Tabela 132 – Intermediários e produtos – enolatos e adutos – alil fenil sulfona -
calculados em DFT/B3LYP 6-31 G ** (au)...................................................................253
Tabela 133 – Valores de energia absoluta, energia do ponto zero, correção
termodinâmica e freqüência imaginária para os enolatos e adutos; calculados em
B3LYP/6-311+G**// B3LYP/6-31G**............................................................................254
Índice de espectros (Volume 2/2)
Pág.
Espectro 1 - RMN
1
H da substância 13a .........................................................................2
Espectro 2 - RMN
1
H (expansão) da substância 13a ......................................................3
Espectro 3 - RMN
1
H - eOn da substância 13a ...............................................................4
Espectro 4 - RMN
13
C da substância 13a........................................................................5
Espectro 5 - RMN
13
C - APT da substância 13a..............................................................6
Espectro 6 - RMN
1
H da substância 13b.........................................................................7
Espectro 7 - RMN
13
C da substância 13b........................................................................8
Espectro 8 - RMN
13
C - APT da substância 13b..............................................................9
Espectro 9 - RMN
1
H da substância 13c .......................................................................10
Espectro 10 - RMN
1
H (expansão) da substância 13c ..................................................11
Espectro 11 - RMN
13
C da substância 13c....................................................................12
Espectro 12 - RMN
13
C - APT da substância 13c..........................................................13
Espectro 13 - RMN
1
H da substância 13d.....................................................................14
Espectro 14 - RMN
1
H (expansão) da substância 13d ..................................................15
Espectro 15 - RMN
13
C da substância 13d....................................................................16
xvi
Espectro 16 - RMN
13
C - APT da substância 13d..........................................................17
Espectro 17 - RMN
1
H da substância 13e .....................................................................18
Espectro 18 - RMN
1
H (expansão) da substância 13e ..................................................19
Espectro 19 - RMN
13
C da substância 13e....................................................................20
Espectro 20 - RMN
13
C - APT da substância 13e..........................................................21
Espectro 21 - RMN
1
H da substância 13f......................................................................22
Espectro 22 - RMN
1
H da substância 13g.....................................................................23
Espectro 23 - RMN
13
C da substância 13g....................................................................24
Espectro 24 - RMN
13
C - APT da substância 13g..........................................................25
Espectro 25 - RMN
1
H da substância 13h.....................................................................26
Espectro 26 - RMN
1
H da substância 14-E....................................................................27
Espectro 27 - RMN
1
H da substância 16-Z....................................................................28
Espectro 28 - RMN
1
H da substância 14-Z....................................................................29
Espectro 29 - RMN
1
H da mistura bruta (50
0
C) 11a e 55a ............................................30
Espectro 30 - RMN
1
H (expansão) da mistura bruta (50
0
C) 11a e 55a .........................31
Espectro 31 - RMN
1
H da mistura bruta (100
0
C) 11a e 55a ..........................................32
Espectro 32 - RMN
1
H da substância 11a .....................................................................33
Espectro 33 - RMN
1
H (expansão) da substância 11a ..................................................34
Espectro 34 - RMN
1
H - eOn da substância 11a ...........................................................35
Espectro 35 - RMN
13
C da substância 11a....................................................................36
Espectro 36 - RMN
13
C - APT da substância 11a..........................................................37
Espectro 37 - RMN
1
H da substância 55a .....................................................................38
Espectro 38 - RMN
1
H (expansão) da substância 55a ..................................................39
Espectro 39 - RMN
1
H da mistura bruta (100
0
C) 11b e 55b..........................................40
Espectro 40 - RMN
1
H (expansão) da mistura bruta (100
0
C) 11b e 55b.......................41
Espectro 41 - RMN
1
H da substância 11b.....................................................................42
Espectro 42 - RMN
1
H (expansão) da substância 11b ..................................................43
Espectro 43 - RMN
13
C da substância 11b....................................................................44
Espectro 44 - RMN
13
C - APT da substância 11b..........................................................45
Espectro 45 - RMN
1
H da mistura bruta (50
0
C) 11c e 55c ............................................46
Espectro 46 - RMN
1
H (expansão) da mistura bruta (50
0
C) 11c e 55c .........................47
Espectro 47 - RMN
1
H da substância 11c .....................................................................48
Espectro 48 - RMN
13
C da substância 11c....................................................................49
Espectro 49 - RMN
13
C - APT da substância 11c..........................................................50
xvii
Espectro 50 - RMN
1
H da mistura bruta (50
0
C) 11d e 55d............................................51
Espectro 51 - RMN
1
H (expansão) da mistura bruta (50
0
C) 11d e 55d.........................52
Espectro 52 - RMN
1
H da mistura bruta (100
0
C) 11d e 55d..........................................53
Espectro 53 - RMN
1
H da substância 11d.....................................................................54
Espectro 54 - RMN
1
H (expansão) da substância 11d ..................................................55
Espectro 55 - RMN
13
C da substância 11d....................................................................56
Espectro 56 - RMN
13
C - APT da substância 11d..........................................................57
Espectro 57 - RMN
1
H da mistura bruta (100
0
C) 11e e 55e ..........................................58
Espectro 58 - RMN
1
H (expansão) da mistura bruta (100
0
C) 11e e 55e .......................59
Espectro 59 - RMN
1
H da substância 11e .....................................................................60
Espectro 60 - RMN
1
H (expansão) da substância 11e ..................................................61
Espectro 61 - RMN
1
H da mistura bruta (100
0
C) 11f e 55f............................................62
Espectro 62 - RMN
1
H (expansão) da mistura bruta (100
0
C) 11f e 55f.........................63
Espectro 63 - RMN
1
H da substância 11f......................................................................64
Espectro 64 - RMN
1
H (expansão) da substância 11f ...................................................65
Espectro 65 - RMN
1
H da mistura bruta (50
0
C) 11g e 55g............................................66
Espectro 66 - RMN
1
H (expansão) da mistura bruta (50
0
C) 11g e 55g.........................67
Espectro 67 - RMN
1
H da substância 11g.....................................................................68
Espectro 68 - RMN
1
H (expansão) da substância 11g ..................................................69
Espectro 69 - RMN
13
C da substância 11g....................................................................70
Espectro 70 - RMN
13
C - APT da substância 11g..........................................................71
Espectro 71 - RMN
1
H da mistura bruta (50
0
C) 11h e 55h............................................72
Espectro 72 - RMN
1
H (expansão) da mistura bruta (50
0
C) 11h e 55h.........................73
Espectro 73 - RMN
1
H da substância 11h.....................................................................74
Espectro 74 - RMN
1
H (expansão) da substância 11h ..................................................75
Espectro 75 - RMN
13
C da substância 11h....................................................................76
Espectro 76 - RMN
13
C - APT da substância 11h..........................................................77
Espectro 77 - RMN
1
H da mistura bruta (50
0
C) 12a e 56a ............................................78
Espectro 78 - RMN
1
H (expansão) da mistura bruta (50
0
C) 12a e 56a .........................79
Espectro 79 - RMN
1
H da mistura bruta (100
0
C) 12a e 56a ..........................................80
Espectro 80 - RMN
1
H da substância 12a .....................................................................81
Espectro 81 - RMN
1
H (expansão) da substância 12a ..................................................82
Espectro 82 - RMN
1
H - eOn da substância 12a ...........................................................83
Espectro 83 - RMN
13
C da substância 12a....................................................................84
xviii
Espectro 84 - RMN
13
C - APT da substância 12a..........................................................85
Espectro 85 - RMN
1
H da mistura bruta (50
0
C) 12b e 56b............................................86
Espectro 86 - RMN
1
H (expansão) da mistura bruta (50
0
C) 12b e 56b.........................87
Espectro 87 - RMN
1
H da mistura bruta (100
0
C) 12b e 56b..........................................88
Espectro 88 - RMN
1
H da substância 12b.....................................................................89
Espectro 89 - RMN
1
H (expansão) da substância 12b ..................................................90
Espectro 90 - RMN
13
C da substância 12b....................................................................91
Espectro 91 - RMN
13
C - APT da substância 12b..........................................................92
Espectro 92 - RMN
1
H da mistura bruta (100
0
C) 12c e 56c ..........................................93
Espectro 93 - RMN
1
H da substância 12c .....................................................................94
Espectro 94 - RMN
1
H (expansão) da substância 12c ..................................................95
Espectro 95 - RMN
13
C da substância 12c....................................................................96
Espectro 96 - RMN
13
C - APT da substância 12c..........................................................97
Espectro 97 - RMN
1
H da mistura bruta (100
0
C) 12d e 56d..........................................98
Espectro 98 - RMN
1
H da substância 12d.....................................................................99
Espectro 99 - RMN
1
H (expansão) da substância 12d ................................................100
Espectro 100 - RMN
13
C da substância 12d................................................................101
Espectro 101 - RMN
13
C - APT da substância 12d......................................................102
Espectro 102 - RMN
1
H da mistura bruta (50
0
C) 12e e 56e ........................................103
Espectro 103 - RMN
1
H da substância 12e .................................................................104
Espectro 104 - RMN
1
H (expansão) da substância 12e ..............................................105
Espectro 105 - RMN
1
H da mistura bruta (50
0
C) 12f e 56f..........................................106
Espectro 106 - RMN
1
H (expansão) da mistura bruta (50
0
C) 12f e 56f.......................107
Espectro 107 - RMN
1
H da substância 12f..................................................................108
Espectro 108 - RMN
1
H (expansão) da substância 12f ...............................................109
Espectro 109 - RMN
13
C da substância 12f.................................................................110
Espectro 110 - RMN
13
C - APT da substância 12f.......................................................111
Espectro 111 - RMN
1
H da mistura bruta (50
0
C) 12g e 56g........................................112
Espectro 112 - RMN
1
H (expansão) da mistura bruta (50
0
C) 12g e 56g.....................113
Espectro 113 - RMN
1
H da substância 12g.................................................................114
Espectro 114 - RMN
1
H (expansão) da substância 12g ..............................................115
Espectro 115 - RMN
1
H da mistura bruta (50
0
C) 12h e 56h........................................116
Espectro 116 - RMN
1
H (expansão) da mistura bruta (50
0
C) 12h e 56h.....................117
Espectro 117 - RMN
1
H da substância 12h.................................................................118
xix
Espectro 118 - RMN
1
H (expansão) da substância 12h ..............................................119
Espectro 119 - RMN
1
H da substância 6’’a .................................................................120
Espectro 120 - RMN
13
C da substância 6’’a................................................................121
Espectro 121 - RMN
13
C - APT da substância 6’’a......................................................122
Espectro 122 - RMN
1
H da substância 7’’a .................................................................123
Espectro 123 - RMN
1
H da substância 6’’b.................................................................124
Espectro 124 - RMN
13
C da substância 6’’b................................................................125
Espectro 125 - RMN
13
C - APT da substância 6’’b......................................................126
Espectro 126 - RMN
1
H da substância 7’’b.................................................................127
Espectro 127 - RMN
13
C da substância 7’’b................................................................128
Espectro 128 - RMN
13
C - APT da substância 7’’b......................................................129
Espectro 129 - RMN
1
H da substância 6’’c .................................................................130
Espectro 130 - RMN
1
H da substância 7’’d.................................................................131
Espectro 131 - RMN
13
C da substância 7’’d................................................................132
Espectro 132 - RMN
13
C - APT da substância 7’’d......................................................133
Espectro 133 - RMN
1
H da substância 7’’f..................................................................134
Espectro 134 - RMN
1
H da substância 6’’g.................................................................135
Espectro 135 - RMN
13
C da substância 6’’g................................................................136
Espectro 136 - RMN
13
C - APT da substância 6’’g......................................................137
Espectro 137 - RMN
1
H da substância 21 ...................................................................138
Espectro 138 - RMN
1
H da substância 18 ...................................................................139
Espectro 139 - RMN
13
C da substância 18..................................................................140
Espectro 140 - RMN
13
C - APT da substância 18........................................................141
Espectro 141 - RMN
13
C Quantitativo – 20
0
C (expansão) da substância 18 ...............142
Espectro 142 - RMN
13
C Quantitativo – 50
0
C (expansão) da substância 18 ...............143
Espectro 143 - RMN
1
H da mistura bruta (t.a.) 17a e 57a ...........................................144
Espectro 144 - RMN
1
H da substância 17a .................................................................145
Espectro 145 - RMN
13
C da substância 17a................................................................146
Espectro 146 - RMN
13
C - APT da substância 17a......................................................147
Espectro 147 - RMN
1
H da mistura bruta (t.a.) 17b e 57b...........................................148
Espectro 148 - RMN
1
H da mistura bruta (50
0
C) 17b e 57b........................................149
Espectro 149 - RMN
1
H da mistura bruta (100
0
C) 17b e 57b......................................150
Espectro 150 - RMN
1
H da substância 17b.................................................................151
Espectro 151 - RMN
1
H da substância 31 ...................................................................152
xx
Espectro 152 - RMN
13
C da substância 31..................................................................153
Espectro 153 - RMN
13
C - APT da substância 31........................................................154
Espectro 154 - RMN
1
H da substância 60 ...................................................................155
Espectro 155 - RMN
1
H (expansão) da substância 60 ................................................156
Espectro 156 - RMN
13
C da substância 60..................................................................157
Espectro 157 - RMN
13
C - APT da substância 60........................................................158
Espectro 158 - RMN
1
H da mistura bruta (t.a.) 61.......................................................159
Espectro 159 - RMN
1
H da substância 23 ...................................................................160
Espectro 160 - RMN
1
H da substância 24 ...................................................................161
Espectro 161 - RMN
1
H da substância 10-E................................................................162
Espectro 162 - RMN
13
C da substância 10-E ..............................................................163
Espectro 163 - RMN
13
C - APT da substância 10-E ....................................................164
Espectro 164 - RMN
1
H da substância 75 ...................................................................165
Espectro 165 - RMN
13
C da substância 75..................................................................166
Espectro 166 - RMN
13
C - APT da substância 75........................................................167
Espectro 167 - RMN
1
H da substância 29 ...................................................................168
Espectro 168 - RMN
1
H da substância 10-Z................................................................169
Espectro 169 - RMN
1
H da substância 25 ...................................................................170
Espectro 170 - RMN
1
H da substância 26 ...................................................................171
Espectro 171 - RMN
1
H da substância 27 ...................................................................172
Espectro 172 -
RMN
1
H da mistura bruta – Exp. não comp. com 25 (condição i)............173
Espectro 173 - RMN
1
H da substância (77).................................................................174
Espectro 174 -
RMN
1
H da mistura bruta – Exp. não comp. com 25 (condição ii)...........175
Espectro 175 -
RMN
1
H da mistura bruta – Exp. não comp. com 25 (condição iii) ..........176
Espectro 176 -
RMN
1
H da mistura bruta – Exp. não comp. com 25 (condição iv)..........177
Espectro 177 - RMN
1
H da mistura bruta – Exp. não comp. com 25 (condição v)...........178
Espectro 178 -
RMN
1
H da mistura bruta – Exp. não comp. com 25 (condição vi)..........179
Espectro 179 -
RMN
1
H da mistura bruta – Exp. não comp. com 25 (condição vii) .........180
Espectro 180 -
RMN
1
H da mistura bruta – Exp. não comp. com 25 (condição viii).........181
Espectro 181 -
RMN
1
H da mistura bruta – Exp. não comp. com 25 (condição ix)..........182
Espectro 182 -
RMN
1
H da mistura bruta – Exp. não comp. com 25 (condição x)...........183
Espectro 183 -
RMN
1
H da mistura bruta – Exp. não comp. com 25 (condição xi)..........184
Espectro 184 -
RMN
1
H da mistura bruta – Exp. não comp. com 25 (condição xii) .........185
Espectro 185 - RMN
1
H da mistura bruta – Exp. comp. com 25 (condição i)...............186
xxi
Espectro 186 - RMN
1
H da mistura bruta – Exp. comp. com 25 (condição ii)..............187
Espectro 187 - RMN
1
H da mistura bruta – Exp. comp. com 25 (condição iii).............188
Espectro 188 - RMN
1
H da mistura bruta – Exp. comp. com 25 (condição iv).............189
Espectro 189 - RMN
1
H da mistura bruta – Exp. comp. com 25 (condição v)..............190
Espectro 190 - RMN
1
H da mistura bruta – Exp. comp. com 25 (condição vi).............191
Espectro 191 - RMN
1
H da mistura bruta – Exp. comp. com 25 (condição vii)............192
Espectro 192 - RMN
1
H da mistura bruta – Exp. comp. com 25 (condição viii)...........193
Espectro 193 - RMN
1
H da mistura bruta – Exp. comp. com 25 (condição ix).............194
Espectro 194 - RMN
1
H da mistura bruta – Exp. comp. com 25 (condição x)..............195
Espectro 195 - RMN
1
H da mistura bruta – Exp. comp. com 25 (condição xi).............196
Espectro 196 - RMN
1
H da mistura bruta – Exp. comp. com 25 (condição xii)............197
Espectro 197 -
RMN
1
H da mistura bruta – Exp. não comp. 10-Z + 27’..........................198
Espectro 198 -
RMN
1
H da mistura bruta – Exp. não comp. 10-Z + 26’..........................199
Espectro 199 - RMN
1
H da mistura bruta – Exp. comp. com 26’ (condição i)..............200
Espectro 200 - RMN
1
H da mistura bruta – Exp. comp. com 27’ (condição ii).............201
xxii
RESUMO
Isoxazolidinas trissubstituídas (11 a-h e 12a-h) foram estereosseletivamente
preparadas a partir das nitronas aromáticas 15 a-h e olefinas simétricas 14-E (fumarato
de dietila) e 14-Z (maleato de dietila) através das reações de cicloadições 1,3-
dipolares, em 56-96 % de rendimento. A distribuição de produtos a t.a. e a 50
0
C
resultam de controle cinético, enquanto que a 100
0
C o controle é termodinâmico. A
estereoquímica relativa de C3-C4 (trans) foi confirmada por RMN
1
H – nOe e
modelagem molecular. Para série trans, o produto majoritário é 11 trans-trans. Para
série cis, o produto majoritário é 12 trans-cis. Os resultados obtidos dos estudos
teóricos (B3LYP/6-311++G**//B3LYP/6-31G** e MP2/6-31 G*) foram qualitativamente e
quantitativamente coerentes com os resultados experimentais. Os dicarboxilatos 6 a-
c,g e 7 a,b,d,f foram preparados por hidrólise a partir das isoxazolidinas trissubstituídas
11 a-c,g e 12 a,b,d,f em 55-99 % de rendimento.
Isoxazolidinas dissubstituídas (17 a,b) foram preparadas a partir da nitrona
éster 18 e olefinas vinílicas 19 a,b através das reações de cicloadições 1,3-dipolares,
em 65-75 %. A regiosseletividade das reações foi de >95 % (regioisômeros 3,5).
Independente da temperatura, as diastereosseleções foram bastante semelhantes
(76:24 - 89:11). A estereoquímica relativa de C3-C5 (cis) foi determinada por
modelagem molecular dos estados de transição e dos produtos (B3LYP/6-
31G**//B3LYP/6-31G* e MP2/6-31 G*).
Estudos mecanísticos de adição conjugada de 25 (benzilamina), 26’ (alil
fenilsulfonil carbânion) e 27’ (benzil fenilsulfonil carbânion) nos aceptores 23 (acrilato
de metila), 24 (crotonato de etila), 10-E (enoato E γ,δ-oxigenado) e 10-Z (enoato Z γ,δ-
oxigenado) foram estudados através de experimentos não competitivos, competitivos e
modelagem molecular (MP2/6-31 G** e B3LYP/6-311+G**//B3LYP/6-31G**). A reação
é reversível para 10-Z e irreversível para 23, 24 e 10-E, evoluindo ao produto pela
transferência intramolecular de próton. A taxa de conversão é maior na presença de
excesso de 25 ou na presença de 0,2 mol% de DBU. O DBU influência a reatividade
através de um mecanismo tri-molecular. A reatividade dos aceptores
10-E e 10-Z frente
aos nucleófilos aniônicos 26’ e 27’ e a estereosseletividade da reação são controladas
por interações eletrônicas desestabilizadoras.
xxiii
Nos estudos de OMF dos estados fundamentais dos enoatos 10-E e 10-Z em
MP2/6-31 G**, as conformações CE
1
e CZ
1
(pró-sin) são mais reativas do que CE
2
(pró-anti), sendo estes enoatos mais reativos que 23 e 24. Estudos de aceptores
hipotéticos reforçam essa proposta. Estudos teóricos dos nucleófilos nos estados
fundamentais mostram que a repulsão orbitalar entre 25, 26’ e 27’ e as faces pró-
quirais de 10-E e 10-Z desempenham papel importante na estereosseleção.
Estudos teóricos corroboraram com análise experimental que o controle é
cinético nas reações com 25 (aduto sin) e 26’ (aduto anti-SS), porém no nucleófilo 27’
é cinético (adutos anti:sin 55:45) em baixa temperatura (- 78
0
C) e termodinâmico a
temperatura ambiente (aduto sin-RR). A ordem de reatividade dos experimentos
competitivos em todos os nucleófilos foi comprovada através de estudos dos estados
de transição, intermediários e produtos (B3LYP/6-311+G**//B3LYP/6-31G**).
xxiv
ABSTRACT
Trisubstituted isoxazolidines (11 a-h e 12a-h) have been stereoselectively
prepared from the aromatic nitrones 15 a-h and symmetrical olefins 14-E (diethyl
fumarate) and 14-Z (diethyl maleate) through 1,3-dipolar cycloaddition reaction in 56-96
% yield. The product distribution at R.T. and 50
0
C results from kinetic control, while that
100
0
C the control is thermodynamic. The relative stereochemistry of C3-C4 (trans) was
confirmed by RMN 1H - nOe and molecular modelling. For the trans series, the major
product is 11 trans-trans. For the cis series, the major product is 12 trans-cis. The
results of the theoretical studies (B3LYP/6-311++G**//B3LYP/6-31G ** and MP2/6-31 G
*) are qualitatively and quantitatively coherent with the experimental results. The
dicarboxylate salts 6 a-c,g e 7 a,b,d,f have been prepared by hydrolysis from
trisubstituted isoxazolidines 11 a-c,g e 12 a,b,d,f in 55-99 % yield.
Disubstituted isoxazolidines (17 a,b) have been prepared from ester nitrone 18
and vinylic olefins 19 a,b through 1,3-dipolar cycloaddition reaction in 65-75 %. The
regioselectivity of the reactions was 95 % (regioisomers 3,5). The diastereoselections
have been sufficiently similar (76:24 - 89:11), independent of the temperature. The
relative stereochemistry of C3-C5 (cis) was determined with the aid of molecular
modelling of the transition states and the products (B3LYP/6-31G**//B3LYP/6-31G * and
MP2/6-31G *).
Mechanistic studies of conjugated addition of 25 (benzylamine), 26' (allyl
phenylsulfonyl carbanion) and 27' (benzyl phenylsulfonyl carbanion) in acceptors 23
(methyl acrilate), 24 (ethyl crotonate), 10-E (chiral enoate E γ,δ-oxigenated) and 10-Z
(chiral enoate Z γ,δ-oxigenated) have been studied through not competitive, competitive
experiments and molecular modelling (MP2/6-31 G ** and B3LYP/6-311+G**//B3LYP/6-
31G **). The reaction is reversible for 10-Z and irreversible for 23, 24 and 10-E
, evolving
to the product for proton intramolecular transfer. The conversion rate is higher when 25
is in excess or by the use of 0,2 mol% of DBU. The influence of DBU in the reactivity
can be rationalized through a tri-molecular mechanism. The reactivity of the acceptors
10-E and 10-Z to the anionic nucleophile 26' and 27' and the stereoselectivity of the
reaction are controlled for unfavorable electronic interactions.
In the studies of FMO of the grounds states of the enoates 10-E and 10-Z in
MP2/6-31 G**, conformers CE
1
e CZ
1
(pro-syn) are more reactive than CE
2
(pro-anti),
xxv
these enoates being more reactive than 23 and 24. Further studies of hypothetical
acceptors support this proposal. Theoretical studies of the nucleophile in the ground
state show that orbital repulsion between 25, 26' and 27' and pro-chiral faces of 10-E
and 10-Z play important role in the stereoselections.
Theoretical studies are in agreement with the experimental analysis showing
that the control is kinetic in the reactions with 25 (syn-adduct) and 26' (anti SS adduct).
On the other hand, for the nucleophile 27' it is only kinetically controlled (anti:syn 55:45
adduct) at low temperature (-78
0
C) and thermodynamic controlled the room temperature
(syn RR adduct). The order of reactivity of the competitive experiments for all
nucleophiles was determined through studies of the transition states, intermediates and
products (B3LYP/6-311+G**//B3LYP/6-31G **).
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
1 – INTRODUÇÃO
Como parte de um programa de pesquisa desenvolvido em colaboração com
laboratórios do Departamento de Farmacologia Básica e Clínica (DFBC) da UFRJ
(PRONEX, 1997; PRONEX, 2003; CE, 2001; CE, 2002), foram preparados em nosso
grupo α-amino ácidos de estrutura inédita, planejados como bioligantes de receptores
do glutamato, o principal neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central
(SNC) (Lima, 2000; Lima, 2001; Lima, 2004; Moloney, 1998). Excesso de glutamato no
SNC conduz a morte neuronal e substâncias com ação antagonista são potenciais
neuroprotetores (Johnson, 1988; Bigge, 1993; Knöpfel, 1995). Entre os sub-tipos de
receptores do glutamato, o N-metil-D-aspartato (NMDA) parece desempenhar um papel
de destaque na cognição (Brunton, 2005). Este sub-tipo de receptor apresenta um sítio
para a ligação do L-glutamato, um sítio alostérico para a glicina, um sítio para a ligação
de Zn
2+
e um sítio para poliaminas, figura 1.
Figura 1: Representação esquemática do receptor NMDA (N-metil D-aspartato)
Adaptado do site www.frca.co.uk/images/NMDA.jpg
O NMDA, 1, Figura 2, um amino ácido da série D, foi o primeiro bioligante
endógeno seletivo para este sub-tipo de receptor (Lima 2004), que por esta razão leva
o seu nome. Posteriormente a D-serina, biossintetizada no SNC a partir da
isomerização do ácido aminado natural, foi descrita como o ligante natural do sitio
alostérico deste receptor (
Brauner-Osborne, 2000). A partir da descoberta da ação
central do ácido ibotênico (2), uma substância isolada do cogumelo Amanita muscaria e
1
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
usada nos anos 60 como alucinógeno, vários α-amino ácidos ativos contendo grupos
aromáticos em substituição a um dos grupos carboxila do L-glutamato, como por
exemplo, 3 e 4, foram preparados e ensaiados in vitro em receptores do glutamato
(Domingos, 2004), figura 2.
HO
O
N
H
OH
O
CO
2
H
CO
2
HH
2
N
L-(S)-Carbóxi-Fenilglicina
CO
2
H
CO
2
H
UPF-523
H
2
N
Atividade nos receptores mGluR
1
HO
O
NH
2
O
N
OH
L-Ácido Ibotênico
Agonista de
receptores Ionotrópicos
NMDA
Agonista de receptores
do glutamato do
sub-tipo NMDA
1
2
3
4
Figura 2: NMDA, L-ácido Ibotênico, L-(S)-Carbóxi-Fenilglicina e UPF-523
Os primeiros α-amino ácidos preparados no LQB (5 a-c) apresentam
configuração R e pertencem a série D, figura 3 (Lima 2001 e Lima 2004). A análise de
binding frente a diversos sub-tipos de receptores do glutamato mostrou que estes
amino ácidos apresentam seletividade para o sub-tipo NMDA, figura 4, com 5c
aumentando a afinidade do canal iônico pelo bioligante MK801 e 5b diminuindo esta
afinidade. Isto deixa claro que além da seletividade pelo receptor NMDA, talvez o
possível efeito farmacológico (agonista ou antagonista) pudesse ser modulado pela
natureza do anel aromático.
HO
O
NH
2
Ar
O
Ar =
S
N
D-amino ácidos
5a
b
c
Figura 3: Amino ácidos da série D preparados previamente no LQB
2
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
5b
5c
Concentração
Figura 4: Modulação de binding [
3
H] MK-801 em membrana de cortical cerebral de rato
Em função do potencial biológico dos amino ácidos do tipo 5, buscou-se no
âmbito do LQB o planejamento de estruturas químicas alternativas que pudessem
conter os mesmos grupos farmacofóricos e possibilitar um acesso sintético adequado
para preparação de um grupo de análogos. A análise da estrutura de 5 a-c por
modelagem molecular mostra que estas substâncias apresentam ligação de hidrogênio
entre o hidrogênio ligado ao nitrogênio e o oxigênio do grupo carboxila, figura 5. Uma
nova geração de amino ácidos foi então desenhada (6, 7 e 8), contendo em suas
estruturas um sistema heterocíclico isoxazolidina, onde a ligação de hidrogênio foi
substituída por uma ligação covalente N-O.
N
H
O
Ar
O
HO
H
(D)-5
N
O
HO
2
C
Ar
8
O
N
HO
2
C
Ar
6
CO
2
H
O
N
HO
2
C
Ar
CO
2
H
7
Figura 5: Amino ácidos (5) em conformação com ligação de hidrogênio e análogos
conformacionalmente restritos (6 a 8)
No início desse estudo, o laboratório estava trabalhando intensivamente em
reações de adição conjugada a enoatos derivados do D-(+)-manitol (9). A reação com
nitronatos (Patrocínio, 1994; Costa, 1997; Pinto, 2002; Domingos 2004) e fenilsulfonil
carbânions (Ferreira, 1998; Ferreira, 2004) foi descrita pela primeira vez pelo grupo de
pesquisa do LQB. A reação de adição de benzilamina, primeiramente descrita por
Yamada e cols (Matsunaga, 1983), também vinha sendo usada como etapa de
introdução da quiralidade em sínteses estereosseletivas no âmbito do LQB (Pinto,
3
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
2000, Lima, 2001; Lima 2004). Embora propostas mecanísticas tenham sido feitas com
base na intuição química, as razões da estereosseletividade nestas reações ainda não
haviam sido completamente esclarecidas. Em função do interesse por físico-química
rgânica, realizou-se um trabalho simultaneo sobre mecanismo de algumas destas
reações, envolvendo benzilamina e alil e benzil fenilsulfonil carbânions por modelagem
molecular e experiências competitivas, figura 6.
o
O
O
CO
2
R
O
O
CO
2
R
Nu
Nu
-
ou NuH
*
10
Figura 6: Adições nucleofílicas em aceptores derivados D-(+)-manitol (9)
4
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
2 – OBJETIVOS E ESTRATÉGIA
2.1 - Sín
ero, 2002; Chiacchio, 2003; Costa, 2003; Hlobilová, 2003; Masson, 2003;
Merino 2003; Bernardi, 2004; Dugovic, 2005; Karanjule, 2005; Padwa, 2005; White,
2005).
tese de amino ácidos do grupo das isoxazolidinas
Com o intuito de realizar um estudo de relação estrutura e atividade biológica
(SAR) nos amino ácidos isoxazolidínicos 6, 7 e 8, foram escolhidos um conjunto de
anéis aromáticos para compor a estrutura das moléculas alvo selecionadas. Os amino
ácidos 6 e 7 podem ser preparados através da hidrólise básica das isoxazolidinas
trissubstituídas 11 e 12, esquema 1, que podem ser sintetizadas através de uma
reação de cicloadição 1,3-dipolar (1,3-DC) entre nitronas aromáticas 13, facilmente
preparadas a partir de aldeídos 15 com os aceptores 14-E e 14-Z. Como as nitronas
aromáticas são de geometria Z (Dondoni, 1994) e a reação de cicloadição 1,3-dipolar é
estereoespecífica, a estereoquímica relativa em C4 e C5 é controlada pela geometria
em 14-E e 14-Z. Espera-se que tanto 6 quanto 7 possuam estereoquímica trans entre
C3 e C4, mas poucos relatos de reações entre nitronas aromáticas com fumaratos ou
maleatos são disponíveis na literatura (Huisgen, 1969; Jöucla, 1973; Desai, 1991;
Coutouli-Argyropoulou, 1997). Os dipolarófilos 14-E e 14-Z podem ser sintetizados
através da esterificação dos ácidos fumárico (16-E) e maléico (16-Z), respectivamente.
(Huisgen, 1963; Hoffmann, 1966; Firestone, 1968; Abou-Gharbia, 1977; Padwa, 1984;
Inouye, 1985; Robl, 1985; Yijima, 1986; Curran, 1988; Torsell, 1988; Lang,1989;
Carruthers, 1990; Bedford, 1991; Keirs, 1991; Krol, 1991; Ferrier, 1993; Pindur, 1993;
Houk, 1995; Ponasik, 1995; Horn, 1996; Machetti, 1996; Dias, 1997; Frederickson,
1997; Gilchrist, 1997; Morao, 1997; Cardona, 1998; Confalone, 1998; Gothelf, 1998;
Hassan, 1998; Morao, 1999; Ohtake, 1999; Gallos, 2001; Namboothiri, 2001; Narran,
2001; Fleming, 2002; Gothelf, 2002; Kanemassa, 2002; Osborn, 2002; Pastora-
Borrach
5
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
O
N
Ar
CO
2
H
HO
2
C
O
N
Ar
CO
2
EtEtO
2
C
+
EtO
2
C
CO
2
Et
O
N
Ar
CO
2
EtEtO
2
C
Ar N
O
+
-
+
CO
2
EtEtO
2
C
Ar H
O
O
O
N
O
b
a
c
d
Ar=
O
O
Br
f
O
O Ph
e
N
N
O
O
-
g
h
13
15
6
14-E
HO
2
C
CO
2
H
CO
2
HHO
2
C
16-E
3
4
5
16-Z
O
N
Ar
CO
2
H
HO
2
C
7
3
4
5
(+/-)
(+/-)
11
(+/-)
(+/-)
12
14-Z
Esquema 1: Retroanálise para a preparação de isoxazolidinas 6 e 7
Os ácidos aminados 8 podem ser preparados através da hidrólise básica das
isoxazolidinas dissubstituídas 17, esquema 2, as quais podem ser sintetizadas através
de uma reação de cicloadição 1,3-dipolar com demanda inversa, entre nitrona éster do
tipo 18 que a
izer quanto a
deído éster 20
omingos, 2004(c)). O aldeído éster 20 será sintetizado através da clivagem oxidativa
do tarta
e olefinas do tipo estireno 19. Exemplos descritos na literatura sugerem
regioquímica da reação seja a indicada em 8, entretanto nada pode se d
estereosseletividade (cis/trans) desta etapa. A nitrona éster 18 pode ser preparada
através da adição de metil hidroxilamina seguida de eliminação no al
(D
rato de dietila 21, oriundo da esterificação do (+/-) ácido tartárico 22. Por outro
lado, 19 pode ser disponível comercialmente ou preparado por olefinação de Wittig a
partir de aldeídos comerciais 15.
6
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
N
O
HO
2
C
Ar
(+/-)
EtO
2
C N
O
+
-
N
O
CO
2
Et
Ar
(+/-)
Ar
+
EtO
2
C
H
O
EtO
2
C
OH
CO
2
Et
N
Ar =
OH
HO
2
C
OH
CO
2
H
OH
8
19
17
3
4
5
Ar
H
O
15
(+/-)
18
ab
20
21
22
Esquema 2: Retroanálise para a preparação de isoxazolidinas do tipo 8
O aduto pode ser gerado pela adição diastereosseletiva de benzil amina 25,
ânion de lítio da alil benzilsulfona 26’ ou ânion de lítio da fenil benzilsulfona 27’, obtidos
pelo tratamento p os aceptores γ-
oxigenados derivados do D-(+)-Manitol ( -E e 10-Z) e os outros aceptores α,β
insaturados 23 e 24.
Os aceptores γ-oxigenados 10-E 10-Z
de Emmons-Horner entre o gliceraldeído acetal 30, produzido a partir da clivagem
oxidati inais
do D-(+)-Manito
A adição de benzilamina (25) aos enoatos E-10 e Z-10 leva a um aduto de
4-sin. Por outro lado, para o alil fenilsulfonil carbânion 26’, um
duto 35-anti (SS) foi obtido a partir do 10-E a -78
0
C e 35-sin (RS) na temperatura
ambien
2.2 - Estudo do mecanismo de adição conjugada de benzilamina e fenilsulfonil
carbânions aos enoatos 10-E e 10-Z, derivados do D-(+)-manitol (9)
révio da sulfona correspondente com BuLi, a
10
e podem ser gerados a partir da reação
va da função diol 31, fruto da cetalização regiosseletiva dos dois dióis term
l 9 com o fosfonato 28 e a fosforana 29.
adição conjugada 3
a
te. A adição de benzil fenilsulfonil carbânion 27’ leva uma mistura de adutos 36-
anti (SR) e 36-sin (RR) a partir do 10-E enquanto que o aduto 36-sin (RR) é formado a
partir do enoato 10-Z. As fenilsulfonas 26 e 27, por sua vez, podem ser obtidas pela
reação de substituição nucleofílica com fenilsulfinito de sódio e os respectivos haletos
benzílicos 32 e 33, esquema 3.
7
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
NH
2
SO
2
Ph
SO
2
Ph
O
O
O
OEt
Nucleófilos
O
O
O
O
O
OEt
O
OEt
R
23 R = H
24 R = CH
3
P
OEt
O O
EtO
EtO
Ph
3
P
OEt
O
O
Cl
Br
OH
OH
31
30
10-E
10-Z
28
A orescept
29
25
26
27
33
32
O
O
BnHN
O
OEt
34-sin
25 + 10-Z ou 10-E
26' + 10-E
O
O
O
OEt
PhO
2
S Ph
R
R
O
O
O
OEt
36-anti SR
Ph SO Ph
2
S
R
O
+
36-sin RR
O
O
OEt
PhO
2
S Ph
R
R
36-sin RR
26' + 10-Z
H
SO
2
Ph
26'
Li
SO
2
Ph
27'
Li
H
27' + 10-Z
O
O
O
OEt
SO
2
Ph
S
S
35-anti SS
D-(+) Manitol
HO
OH
OH
OH
OH
OH
9
O
O
O
O
Esquema 3: Estereosseletividades obtidas nas adições conjugadas de benzilamina e
alil fenilsulfonil carbânions a enoatos derivados do D-(+)-Manitol (9)
O objetivo deste sub-projeto é compreender as razões para estes diferentes
tipos de estereosseletividade e, através da realização de experiências competitivas e
estudo de modelagem molecular, propor um mecanismo que explique estes e outros
resultados obtidos em nosso laboratório.
8
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
3 – RESULTADOS E DISCUSSÕES
1
O
SUB-PROJETO
Cicloadições 1,3-Dipolares na Síntese de Isoxazolidinas Di e Tri-
Substituídas: Abordagem Experimental e Teórica
3.1.1 – Introdução
Huisgen e colaboradores foram os prim
a nitrona N-metil benzil e o maleato de dimetila, isolando apenas o cicloaduto cis-cis
37. A estereoquímica relativa par
eiros a relatar a reação de 1,3-DC entre
a os centros C3-C4 foi determinada pela magnitude do
acoplamento J
3,4
= 11,5 Hz e J
4,5
= 8,5 Hz num equipamento de baixo campo (60 MHz,
Huisgen, 1969), esquema 4. Em anéis de cinco membros essas correlações são
ambíguas (DeShong, 1982; DeShong, 1984; Cid, 1993; Pinto, 2002; Ferreira, 2004) e
este assinalamento estereoquímico parece equivocado, como será mostrado durante a
discussão do nosso trabalho.
O
N
CO
2
Me
MeO
2
C
Ph
(+/-)
Ph
N
O
+
-
Tolueno seco
4
5
MeO
2
60
0
C
3
1
C
CO
2
Me
+
2
Nitrona N-metil benzil nitrona
Maleato de dimetila
70
h
91 %
37
cis-cis
1 eq.
1 eq.
Esquema 4: 1,3 DC entre nitrona N-metil benzil e maleato de dimetila
to de dimetila (Jöucla, 1973), esquema 5.
Joucla e colaboradores relataram a reação de 1,3-DC entre a nitrona N-fenil
benzil com maleato de dimetila e fumara
9
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Ph
N
Ph
O
+
-
Benzeno seco
0
MeO
2
C
80
C
Nitrona N-fenil benzil
CO
2
Me
+
Maleato de dimetila
1 eq. 1 eq.
48
h
O
N
CO
2
Me
MeO
2
C
Ph
Ph
(+/-)
3
1
90:10
O
N
4
5
CO
2
Me
MeO
2
C
Ph
2
38
trans-cis
Ph
(+/-)
3
1
39
cis-cis
+
Ph
N
Ph
O
4
5
2
Quantitativo
+
-
Benzeno seco
refluxo ou t.a.
Nitrona N-fenil benzil
MeO
2
C
CO
2
Me
+
Fumarato de dimetila
refluxo - 6
h
t.a. - 2 dias
1 eq. 1 eq.
O
N
CO
2
Me
MeO
2
C
Ph
Ph
(+/-)
3
4
5
1
2
80:20
40
trans-trans
O
N
CO
2
Me
MeO
2
C
Ph
Ph
(+/-)
3
4
5
1
2
41
cis-trans
Quantitativo
+
Esquema 5: 1,3 DC entre nitrona N-fenil benzil e olefinas simétricas
Na isoxazolidina oriunda do maleato de dietila, a elucidação inequívoca do H3
e H5
determinadas quando utilizaram nitrona com o hidrogênio olefínico deuterado. As
análises
ação cis (C3-C4) foi também determinada pelo
desloca
colaboradores relataram a reação de 1,3-DC entre a nitrona N-fenil 3-
piridil com fumarato de dimetila e maleato de dimetila (Desai, 1991), esquema 6.
e os seus respectivos acoplamentos nas isoxazolidinas 38 e 39 foram
das constantes de acoplamento (J
3,4
) dos dois produtos não permitiram
determinar a estereoquímica relativa entre C3-C4, que foi determinada através do
deslocamento químico da metila do grupo éster (C4) do produto minoritário. Os autores
sugerem que o deslocamento mais blindado (3,06 ppm versus 3,60 ppm) do sinal da
metila foi influenciado pelo efeito do anel benzênico (C3) cis ao grupo éster (C4). Este
assinalamento estereoquímico também não parece ambíguo. Segundo os autores, a
mesma diastereosseleção (80:20) das isoxazolidinas 40 e 41 foram obtidas na
temperatura ambiente e refluxo. Repetindo o protocolo acima, a identificação dos
hidrogênios do anel e seus respectivos acoplamentos foram determinados na reação
com a nitrona deuterada. A configur
mento químico da metila do grupo éster (C4) no produto minoritário. Os autores
sugerem que uma pequena variação de blindagem do deslocamento químico (3,47
ppm versus 3,65 ppm) do sinal da metila é suficiente para caracterizar a
estereoquímica relativa cis (C3-C4) no produto minoritário, pelo mesmo motivo,
blindagem do anel benzênico (C3).
Desai e
10
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
N
Ph
O
+
-
Tolueno
refluxo
MeO
2
C
Nitron N-metil 3-piridila
CO
2
Me
+
4
1 eq. 3 eq.
O
Maleato de dimetila
h
N
CO
2
Me
MeO
2
C
Ph
(+/-)
3
4
5
1
O
2
89:11
42
trans-cis
N
CO
2
Me
MeO
2
C
Ph
(+/-)
3
4
5
1
48
+
2
43
cis-cis
%
N
Ph
O
+
-
MeO
2
C
CO
2
Me
+
O
Fumarato de dimetila
1 eq. 3 eq.
N
CO
2
Me
MeO
2
C
Ph
(+/-)
3
5
1
O
4
2
92:8
44
trans-trans
N
CO
2
Me
MeO
2
C
Ph
(+/-)
3
5
1
+
N
4
2
45
cis-trans
N
Tolueno
refluxo
4
h
N
51 %
N
N
N
Nitrona N-metil 3-piridil
Esquema 6: 1,3 DC entre nitrona N-fenil 3-piridil e olefinas simétricas
As reações de 1,3-DC apresentaram um rendimento razoável (48-51%) e
apesar de utilizar olefinas diferentes as diastereosseleções apresentaram valores
semelhantes (89:11 – 92:8). Os autores utilizaram o mesmo argumento do Joucla para
determinar a estereoquímica relativa nos centros C3 e C4. Os produtos minoritários 43
e 45 das duas reações apresentam o anel aromático (C3) cis ao grupo carboximetil
(C4), visto que, os deslocamentos químicos das metilas do grupo éster (C4) estão mais
blindado
N-metil 3-indol com fumarato de dimetila (Coutouli-Argyropoulou, 1997),
squema 7.
s 3,20 ppm (43) e 3,25 ppm (45). Nos produtos majoritários esses valores
estão menos blindados 3,80 ppm (42) e 3,85 ppm (44), instituindo a relação trans entre
os grupos ligados no C3 e C4.
Coutouli-Argyropoulou e colaboradores relataram a reação de 1,3-DC entre a
nitrona N-metil
e
11
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
N
O
+
-
Nitrona N-metil
N-metil-3-indol
MeO
2
C
CO
2
Me
+
Fumarato de dimetila
1 eq.
2 eq.
N
Benzeno seco
refluxo
O
8
h
50 %
N
CO
2
Me
MeO
2
C
In
(+/-)
3
2
10:1
46
trans-trans
O
N
4
5
1
CO
2
Me
MeO
2
C
In
(+/-)
3
5
1
2
47
cis-trans
+
4
H
2
, Ni
H
2
, Ni
+/-)(
N
CO
2
Me
HO
O
In
(+/-)
N
CO
2
Me
HO
O
In
48
cis-trans
49
cis-cis
Esquema 7: 1,3 DC entre nitrona N-metil N-metil 3-indol e fumarato de dimetila
A configuração relativa entre os diastereoisômeros 46 e 47 foi fundamentada
no deslocamento químico da metila do grupo éster do C4, protocolo desenvolvido por
Joucla. No intuito de reforçar a determinação da estereoquímica, as isoxazolidinas
foram reduzidas em hidrogênio com níquel de Raney e as respectivas pirrolidinonas 48
e 49 analisadas por RMN
1
2
34
5
1
2
34
rato de dimetila (Aurich, 1994), esquema 8.
5
1
H – nOe. Quando foi feita a irradiação no H5 das
pirrolidinonas 48 e 49, os autores observaram respostas de 4 % no H4 (48-trans-cis) e
13 % no H4 (49-cis-cis), essenciais para ratificar indiretamente a configuração relativa
(C5C4) trans na 48 e cis na 49.
Aurich e colaboradores relataram a reação de 1,3-DC entre as nitronas N-alquil
alquil com fuma
N
R
1
O
+
-
Nitrona N-alquil alquil
MeO
2
C
CO
2
Me
+
1 eq.
2 eq
R
2
Fumarato de dimetila
.
CHCl
3
refluxo
O
2 dias
90-98 %
N
CO
2
Me
MeO
2
C
R
2
R
1
(+/-)
3
4
5
1
O
2
50a-d
trans-trans
N
CO
2
Me
MeO
2
C
R
2
R
1
(+/-)
3
4
5
1
+
2
51a-d
cis-trans
50,51c - R
1
=t-Bu, R
2
=i-Pr
50,51d - R
1
=t-Bu, R
2
=Et
0a:51a - >95:5
0b:51b - >95:5
50c:51c - >95:5
50d:51d - 90:10
Esquema C N lq dimetila
50,51a - R
1
=Me, R
2
=i-Pr
50,51b - R
1
=Me, R
2
=t-Bu
5
5
8: 1,3 D entre nitronas -alquil a uil e fumarato de
12
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
As diastereosseleções d reações excele s (90:10 a >95:5). A
configuração relativ produto ajoritário a-c foi irmada por RMN
1
H –
nOe. As Irradi upo iso-propil
gado ao C3 das isoxazolidinas 50 a,c mostraram um incremento na intensidade do
sinal do b
itos de ressonância e efeitos
estérico
as foram nte
a nos s m s 50 conf
ações dos sinais do hidrogênio no carbono terciário do gr
li
H4. Da mesma forma, a irradiação nos hidrogênios do grupo tert- util ligado no
C3 da isoxazolidina 50b apresentou resposta significativa com H4. Os autores
concluíram que a relação dos grupos no C3 e C4 é trans. Na isoxazolidina 50d, a
estereoquímica relativa foi determinada por difração de raio-X, confirmando todos os
grupos em estereoquimica relativa trans. O grupo tert-butila (R
1
) está na conformação
trans em relação ao grupo etila (C3).
Resultados de diastereosseleção com as nitronas N-fenil benzoil, nitronas N-
metoxi e outras nitronas com grupos não aromáticos ligados no carbono olefínico não
podem ser comparadas com nitrona N-metil, pois efe
s iram trazer modificações significativas nos respectivos estados de transição e
nos orbitais moleculares de fronteira (OMF) (Grée, 1972; Jöucla, 1973; Grée, 1976;
Aurick, 1994).
DeShong e colaboradores estudaram RMN
1
H –nOe de isoxazolidinas N-metil
dissubstituídas preparadas a partir de nitronas N-metil benzil e N-metil éster com éter
vinílico (DeShong, 1982), esquema 9.
O
CH
3
O
H4a
H5
H4b
N
H3
Ph
H7
H7
O
CH
3
H5
H4a
O
H4b
N
H3
Ph
H7
H7
53-cis
Confôrmero
ero
- Ph)
trans (N-CH
3
- Ph)
52-trans
Confôrm
trans (N-CH
3
O
CH
3
H5
H4a
O
H4b
N
H3
CO
2
Et
H7
H7
54-trans
ero
trans (N-CH
3
- Ph)
H irradiado
H7
H irradiado
H irradiado
os de RMN
1
H – nOe em isoxazolidinas dissubstituídas
Os dados de RMN
1
H - nOe demonstram que a conformação preferencial do
grupo N-CH
4). Dentre
Confôrm
H5 N-CH
3
8,8% 2,2%
H3 - 10,6%
H4a e H4b 3,2% -
H5 N-CH
3
H7 e H3 4,2% -
H3 - 10,7%
H4a 6,0% -
H4b 0,8% -
H5 N-CH
3
H7 3,7% 3,6%
H3 - 6,3%
H4a 3,0% -
H4b 0,4% -
Esquema 9: Estud
3
com Ph ou CO
2
Et é trans em todas as isoxazolidinas (52, 53 e 5
13
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
as isoxazolidinas 52-trans, 53-cis e 54-trans, podem destacar a resposta H3 (4,2 %)
após a irradiação no H5 na isoxazolidina 53-cis, caracterizando a relação cis entre
esses h
hos experimentais houve a necessidade de sintetizar os dipolos
(nitrona
A construção do núcleo isoxazolidina teve início com a preparação das nitronas
precursoras (dipolo) pela reação dos respectivos aldeídos e N-metil hidroxilamina. Os
aldeídos contendo diferentes tipos de substituintes foram escolhidos com a intenção de
avaliar a reatividade e diastereosseletividade das nitronas frente a diferentes demandas
eletrônicas e a possibilidade de preparação de adutos aromáticos com várias
funcionalizações. Os aldeídos 15 a-h podem ser divididos em quatro grupos de acordo
com anel aromático: 1 – Anel aromático não substituído 15b; 2 – Anel aromático com
grupo doador de elét lico 15 c-d; 4 – Anel
romático com grupo retirador de elétrons 15h, figura 7.
idrogênios. Situação inversa está presente nas isoxazolidinas 52,54-trans,
onde nenhuma resposta no H3 ocorreu após a irradiação no H5. Outra análise que
corrobora a estereoquimica proposta é a resposta dos H7 (2,2 % e 3,6 %) quando a
metila (N-CH
3
) é irradiada. Somente as isoxazolidinas 52, 54-trans que apresentam a
relação cis entre o grupo etóxi (C5) e a metila (N-CH
3
) estão cis. Os autores
demonstraram que a técnica de nOe é eficaz na determinação da configuração relativa
entre os grupos e conformações preferenciais.
Como foi proposta na estratégia sintética, a etapa chave para a síntese das
isoxazolidinas trissubstituídas 6 e 7 é a reação de cicloadição 1,3-dipolar (1,3-DC).
Dando início aos trabal
s aromáticas) e os dipolarófilos (olefinas simétricas) requeridos para cumprir
este objetivo.
3.1.2 – Síntese dos dipolos – Nitronas derivadas de aldeídos aromáticos
rons 15a, 15 e-g; 3 – Anel aromático heterocíc
a
Ar
H
b
a
f
e
N
O
Ar =
g
h
O
2
N
O
O
O
O
d
c
Br
MeO
BnO
Me
2
N
O
15
Figura 7: Aldeídos aromáticos
14
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
A maioria dos aldeídos precursores é disponível comercialmente, porém o
bromo piperonal 15f
e o aldeído 3-metoxi-4-benzóxido 15e foram sintetizados como
previamente descritos por nosso laboratório (Ferreira, 2003; Netto, 2004). As oito
nitronas
s rendimentos químicos obtidos (57-99 %) foram mais altos do que previsto e
ram-se bastante estáveis, podendo ser armazenadas a temperatura
mbiente por longos períodos.
13 a-h foram preparadas a partir dos correspondentes aldeídos aromáticos 15
a-h, por uma reação com cloridrato de N-metil hidroxilamina em CH
2
Cl
2
na presença de
uma base (trietil amina) e sulfato de sódio anidro, usando uma variante da metodologia
sintética descrita na literatura para preparação de N-benzil nitronas (Dondoni, 1994). A
base orgânica é fundamental na desprotonação do cloridrato para a formação da
espécie nucleofílica que irá atacar a carbonila do aldeído. Como o sub-produto da
reação é água, o sulfato de sódio é usado como agente dessecante no meio reacional
para deslocar o equilíbrio no sentido dos produtos e aumentar o rendimento da reação.
O sal de trietilamônio formado e a massa inorgânica foram removidos durante a
purificação por cromatografia em coluna sob baixa pressão com sílica de alta eficiência
do tipo “flash”.
O
um único isômero geométrico foi verificado por RMN
1
H, esquema 10 e tabela 1. Essas
nitronas mostra
a
Ar
H
O
1 eq. CH
3
NHOH.HCl
1,1 eq. Et
3
N / 1,5 eq. Na
2
SO
4
CH
2
Cl
2
- t.a. - 4 h.
57 - 99%
1 eq
Ar N
O
+
-
15
13
Ar =
b
a
f
e
N
O
g
h
O
2
N
O
O
O
O
Br
MeO
BnO
Me
2
N
d
c
Esquema 10: Síntese das nitronas aromáticas
Nitrona Rendimento % Nitrona Rendimento %
13a
98
13e
95
13b
91
13f
82
13c
89
13g
80
13d 13
57 99
h
Tabela 1: Síntese das nitronas aromáticas – Rendimentos
15
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
As estruturas das nitrona am elucida
1
MN
13
C (Espectros
1-25 nas páginas
nesse gru ele, um
maior deslocamento químico. Estes átomos apresentam uma faixa de variação de
desloca
s for das por RMN
H e R
2-26, volume oátomo com caráter positivo 2/2). A presença do heter
po funcional confere ao átomo de carbono e o hidrogênio ligado a
mento para
1
H e
13
C para os diferentes tipos de substituintes na porção arílica
entre 7,20-7,60 ppm e 126,07-135,33 ppm, respectivamente. Estes dados estão de
acordo com as diferentes demandas eletrônicas dos substituintes no anel aromático.
Por sua vez, os hidrogênios do grupo metila e o seu átomo de carbono mostraram
menores variações (3,80-3,95 ppm e 52,44-55,00 ppm).
A configuração Z da ligação dupla nas nitronas foi determinada por RMN
1
H –
nOe (efeito Overhouse nuclear) na nitrona piperonal 13a, pelo incremento de 3 %
observado no sinal da metila ligada ao átomo de nitrogênio após a irradiação do
hidrogênio olefínico, espectro 3 na página 4 (volume 2/2). A análise está de acordo com
que à literatura propõe para este padrão de moléculas (Dondoni, 1994), figura 8. A
configuração Z foi proposta para as outras nitronas sintetizadas.
N
O
H
+
-
O
O
H
H H
13a
nOe 3%
o tipo flash devido o alto grau de pureza do produto bruto
de reaç
Figura 8: Geometria Z da nitrona aromática 13a
Rendimentos inferiores foram observados quando o bicarbonato de sódio foi
empregado com base (71-81 %), para 13 a-b. Esta abordagem no entanto dispensa o
emprego da cromatografia d
ão, esquema 11.
Ar
H
b
a
Ar =
O
O
O
1 eq. CH
3
NHOH.HCl
1,8 eq. NaHCO
CH
2
Cl
2
-
3
/ 3 eq. Na
2
SO
4
t.a. - 20 h.
13a - 71%
13b - 81%
1 eq
Ar N
O
+
-
Esquema 11: Síntese das nitronas – Base: bicarbonato de sódio
15
16
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
3.1.3 –
a carbonila e aumentando a eletrofilicidade
do carbono da carbonila frente ao álcool. Um equipamento de Dean-Stark foi
empregado para deslocar o equilíbrio desta esterificação pela eliminação azeotrópica
d´agua com o tolueno.
Os rendimentos químicos obtidos para o fumarato (14-E) e maleato de dietila
(14-Z) foram respectivamente 89 e 87 %, esquema 12. Os produtos foram confirmados
por RMN
1
H, espectros 26 e 28 nas páginas 27 e 29, respectivamente. Não houve a
ne r
armazenadas por longos períodos.
Síntese dos dipolarófilos
O fumarato (14-E) e o maleato de dietila (14-Z) foram sintetizados a partir dos
respectivos ácidos fumárico (16-E) e maléico (16-Z), tendo o último apresentado cerca
de 2,3 % de contaminação de 14-E (Espectro 27 na página 28 volume 2/2). Tanto o
ácido maléico como o fumárico não foram purificados. Os ácidos foram esterificados
numa aparelhagem de Dean-Stark com excesso de álcool etílico em tolueno e
quantidades catalíticas de ácido p-toluenosulfônico. O último assegura a catálise ácida,
promovendo uma protonação do oxigênio d
cessidade de purificar essas substâncias que são estáveis e puderam se
CO
2
H CO
2
Et
HO
2
C
1 eq
EtO
2
C
4 eq. EtOH
11 meq. APTS
Tolueno - refluxo - 22 h.
EtO
2
C CO
2
Et
4 eq. EtOH
HO
2
C CO
2
H
1 eq
11 meq. APTS
Tolueno - refluxo - 19 h.
89 %
87 %
16-E
16-Z
14-E
14-Z
Esquema 12: Síntese das olefinas simétricas
.1.4 – Síntese das isoxazolidinas trissubstituídas
Com os precursores preparados, iniciou-se a etapa de cicloadição 1,3-dipolar
tapa chave são
cruciais para a viabilidade de toda a rota-sintética.
3
de acordo com a estratégia previamente descrita. Os resultados desta e
17
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
3.1.4.1 – Reações usando o fumarato de dietila como dipolarófilo – Série C4C5-
trans
Inicialmente o tolueno comercial foi utilizado como solvente nas reações de 1,3-
DC, em
e vários exemplos descritos na literatura não
descreverem mudanças significativas de estereosseleção sob diferentes temperaturas,
resolveu-se avaliar inicialmente o comportamento das reações com as nitronas 13 a,b
.1.4.1.1 – Reações das nitronas 13a e 13b com fumarato de dietila em diferentes
mperaturas
Cinco experimentos em diferentes temperaturas com as nitronas 13a e 13b
om fumarato de dietila foram planejados para dar início às investigações sobre a
volução da reação, esquema 13. Os valores das conversões, rendimentos e as
lações diastereoisoméricas obtidas encontram-se listadas na tabela 2.
atmosfera ambiente. Nestas condições reacionais observou-se a formação do
aldeído aromático precursor, oriundo da reação de hidrólise da nitrona e quantidades
mínimas de cicloaduto. Como o tolueno usado na reação apresentava uma quantidade
significativa de água, esta provavelmente foi a responsável pela hidrólise da nitrona
formada através de uma adição nucleofílica no carbono olefínico. Este problema foi
contornado após a utilização das substâncias de partida previamente secas, tolueno
seco, em atmosfera inerte de N
2
. Apesar d
em três diferentes condições de temperatura: ambiente (~25
0
C), 50
0
C e 100
0
C.
3
te
c
e
re
C
O
N
O
2
Et
EtO
2
C
Ar
(+/-)
O
N
CO
2
Et
EtO
2
C
Ar
(+/-
trans s trans
=
O
O
EtO
2
C
)
-tran cis-
a
Ar
Ar
N
O
+
-
CO
2
Et
1,1 eq.
eq.
Toluen
t.a., 50
o
C
o
C
14
+
11
,b
3
4
5
1
2
b
1
o
-E
seco
e 100
13
a,b
55 a
3
4
5
1
2
Esquema 13:
Síntese das isoxazolidinas 11-trans-trans e 55-cis-trans: t.a., 50 00
0
C
0
C e 1
18
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Entrada Nitrona Temperatura (
0
C) Tempo (h) Rendimento (%)
11:55
1 13a
*
t.a. 18 9
**
60:40
2
13a
t.a. 42 20
**
57:43
3
13a
50 72 88 62:38
4
13a
100 20 87 92:8
5
13b
t.a. 18 28,4
**
56:44
6
13b
t.a. 42 42
**
57:43
7
13b
100 20 79 >95:5
* Baixa solubilidade da nitrona. ** Valores de conversão da reação.
Tabela 2: Nitronas 13a e 13b na olefina 14-E (t.a., 50
0
C e 100
0
C)
Nos dois experimentos a temperatura ambiente (entradas 1, 2, 5 e 6) com as
nitronas 13a e 13b, foi investigada a evolução da reação através de alíquotas retiradas
do meio reacional em diferentes intervalos de tempo e a diastereosseletividade por
1
RMN
H. A convers
relacionada apenas à faixa de erro na análise
faixa de s
ão química nesta condição mostrou-se lenta, porém progressiva,
conduzindo aos racematos respectivos 11 a,b e 55 a,b em baixa diastereosseleção
simples (56:44 - 60:40). Os experimentos demonstraram claramente que algumas
reações de 1,3-DC podem ocorrer sem catálise ou emprego de altas temperaturas e a
relação diastereoisomérica permanece com valores bastante próximos, apesar da
diferença no tempo de reação. A pequena variação observada na tabela 2 está
de RMN. Como a diastereosseleção não
apresentou nenhuma modificação significativa nas duas alíquotas, é possível afirmar
que estas distribuições de produtos são cineticamente controladas. Apesar de observar
uma conversão maior na reação com a nitrona 13b em relação à nitrona 13a, não foi
possível caracterizar claramente uma maior reatividade de 13b. A baixa solubilidade de
13a na mesma quantidade de solvente comprometeu uma análise comparativa com
13b, devido a menor concentração de nitrona solúvel disponível na reação, entrada 1
da tabela 2.
Na entrada 3, o experimento apresentou uma diastereosseleção (62:38)
próxima dos valores das entradas 1 e 2. Como esta variação encontra-se próxima a
1
ensibilidade do equipamento de RMN-
H, pode-se assumir que mesmo a
temperatura de 50
0
C, a distribuição de produtos obtidos com a nitrona 13a é
cineticamente controlada.
Nas entradas 4 e 7, observa-se que a reação 1,3-DC apresentou um bom
rendimento (87 e 79 %) em tempos menores (20 h), à temperatura de 100
0
C. As altas
19
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
diastere
ormente.
ando a ocorrência de um processo de retro-cicloadição – cicloadição, conduzindo
o isômero mais estável termodinamicamente, esquema 14. Não foram detectados os
estereoespecífica. Depois desse teste foi possível afirmar que existe um equilíbrio
entre o
osseleções simples (92:8 e >95:5) sugerem que a distribuição de produtos
dependente do controle termodinâmico.
A estereoquímica relativa do diastereoisômero majoritário (11 a,b trans-
trans) aqui assumida, foi determinada por experimentos de RMN – nOe e
modelagem molecular, e será motivo de discussão detalhada posteri
O controle termodinâmico à 100
0
C foi comprovado na reação do fumarato de
dietila com a nitrona 13a quando uma mistura dos diastereoisômeros 11a e 55a (57:43)
foi aquecida na presença de 10% mol de nitrona 13a em tolueno seco. Após três dias a
100
0
C, a mistura foi enriquecida diastereoisomericamente de 57:43 para 88:12,
mostr
a
diastereoisômeros 12a e 56a, indicando que a retro-cicloadição neste caso também é
produto e os substratos a 100
0
C.
O
N
O
N
CO
2
Et
EtO
2
C
CO
2
Et
EtO
2
C
Pi
(+/-)
Pi
(+/-)
cis-trans
Tolueno seco/N
2
100
o
C - 3 dias
2
N
+
3
3
44
55
1
2
1
O
11a
trans-trans
55a
CO
2
Et
EtO
2
C
O
N
CO
2
Et
EtO
2
C
Pi
Pi
(+/-)
(+/-)
cis-trans
11a
trans-trans
55a
57:43
88:12
+
3
3
4
4
5
5
1
1
Nitrona 15a
(10% mol)
2
2
Esquema 14: Equilíbrio termodinâmico das isoxazolidinas (trans-trans e cis-trans)
Tentativas de purificação da mistura de adutos por destilação sob pressão
reduzida levaram também ao enriquecimento de 11a na mistura, certamente via uma
retro-cicloadição.
Até o momento não pode ser definido a estereoquímica relativa entre os H3 e
H4. Como as reações a temperatura de 100
0
C e na destilação demonstraram que o
produto majoritário é o produto mais estável termodinamicamente, é possível pressupor
que o diastereoisômero 11-trans-trans deve ser o produto majoritário por apresentar
todos substituíntes alternados.
20
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
3.1.4.1.2 – Reações do fumarato de dietila com as demais nitronas
C o os tados dos eiros exper ntos, entrad , 2, 5 e abela
2, apresentaram rendimentos moderados somente com longos íodos, o e por
submeter reaç om as n s 13 c-h a temperaturas mais elevadas (50
0
C e
100
0
C) co o fum de diet ra obter as xazolidinas ubstitu 1 c-h
trans-tra 55 c-h cis-tra , esquema . As expe cias n duas
temperaturas também tiveram por finalidade avaliar o efeito n diastereosseleções,
tabela 3.
etila
4-E a uma solução à 50
0
C ou 100
0
C de nitrona em tolueno seco. Os tempos das
reações
om resul prim ime as 1 6 na t
per ptou-s
às ões c itrona
m arato ila pa iso triss ídas (1
ns e ns) 15 riên estas
as
Em condições anidras e atmosfera inerte, adicionou-se o fumarato de di
1
, 50
0
C (três dias) e 100
0
C (20 h), foram definidos através do acompanhamento
por cromatografia de camada fina. Como as isoxazolidinas apresentaram perfis
cromatográficos (R.F.) próximos do fumarato de dietila (14-E) foi empregado excesso
da nitrona (1,1 eq.) com intuito de garantir o total consumo do dipolarófilo, facilitando a
purificação cromatográfica, esquema 15.
O
N
CO
2
Et
EtO
2
C
Ar
(+/-)
O
N
CO
2
Et
EtO
2
C
Ar
(+/-)
trans-trans
cis-trans
Ar
N
O
+
-
EtO
2
C
CO
2
Et
1,1 eq.
1 eq.
Tolueno seco
50
o
C - 3 dias
100
o
C - 20 h
13
14-E
+
11 a-h
55 a-h
3
3
4
4
5
5
1
2
1
2
g
h
O
2
N
Me
2
N
b
a
f
e
N
O
Ar =
O
O
O
O
d
c
Br
MeO
BnO
Esquema 15: Síntese das isoxazolidinas 11 a-h trans-trans e 55 a-h cis-trans: 50
0
C e
100
0
C
21
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Entrada Nitrona Temperatura (
0
C) Tempo (h) Rendimento (%)
11:55
1
*
13a
50 72 88 62:38
2
*
13a
100 20 87 92:8
3
*
13b
100 20 79 >95:5
4
13c
50 72 79 61:39
5
13c
100 20 86 91:9
6
13d
50 72 74 74:26
7
13d
100 20 78 94:6
8
13e
100 20 89 91:9
9
13f
100 20 91 87:13
10
13g
50 72 96 87:13
11
13h
50 72 76 68:32
* Estes dados já foram citados na tabela 2 e novamente destacados para fins de comparação.
Tabela 3: Resultados com o fumarato de dietila (olefina 14-E) – 50
0
C e 100
0
C
Fazendo uma comparação das distribuições de produtos para as nitronas 13
a,c,d nas duas temperaturas empregadas, entradas 1, 2, 4, 5, 6 e 7, observa-se a
mesma tendência (baixa diastereosseletividade) à 50
0
C e uma alta diastereosseleção
quando a reação é submetida à 100
0
C. O aumento da diastereosseleção simples com
a temp
2/2).
O hidrogênio do C5 foi utilizado como referência na determinação da
eratura indica que 11 a,c,d são mais estáveis que 55 a,c,d e a 100
0
C a
distribuição de produtos se aproxima do controle termodinâmico. Nas entradas 10 e
11, observa-se uma maior diastereosseleção da reação com nitrona 13g se comparada
à nitrona 13h. Nas entradas 3, 8 e 9, realizou-se as reações das demais nitronas, 13
b,e,f, à 100
0
C para obter o produto majoritário 11 b,e,f trans-trans nos maiores
rendimentos possíveis, aproveitando a tendência de maior estereosseleção nesta
condição reacional. Os resultados obtidos com as nitronas 13 b-h não foram muito
diferentes do observado para a nitrona 13a.
Os rendimentos químicos obtidos à 50
0
C foram bons 74-96 %, conduzindo aos
respectivos racematos (11 a,c,d,g e h trans-trans e 55 a,c,d,g e h cis-trans) com uma
razoável diastereosseleção simples (61:39-87:13), entrada 1, 4, 6, 10 e 11 na tabela 3.
De forma semelhante, os rendimentos químicos obtidos à 100
0
C foram bons (78-91 %),
conduzindo aos respectivos racematos (11 a-f trans-trans e 55 a-f cis-trans) com uma
melhor diastereosseleção simples (87:13 a >95:5), entrada 2, 3, 5, 7-9 na tabela 3.
A relação diastereoisomérica foi determinada no espectro RMN
1
H da mistura
bruta (Espectros 29-31, 39, 40, 45-47, 50-52, 57, 58, 61, 62, 65, 66, 71 e 72, nas
páginas 30-32, 40, 41, 46-48, 51-53, 58, 59, 62, 63, 66, 67, 72 e 73, respectivamente
volume
22
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
relação diastereoisomérica. Após a purificação da mistura por cromatografia de sílica
do tipo “flash”, os produtos majoritários foram confirmados e elucidados por RMN
1
H e
R
áginas 33-39, 42-45, 48-50, 54-57, 60, 61, 64, 65, 68-71 e 74-77, respectivamente
volume
os controles cinéticos e termodinâmicos apontam na
esma direção.
os diastereoisômeros
bservados são os epímeros em C3. A confirmação da estereoquímica relativa trans
dos C3C
maleato de dietila como dipolarófilo – Série C4C5-cis
maleato de dietila. O mesmo protocolo sintético foi
adotado
MN
13
C (Espectros 32-38, 41-44, 47-49, 53-56, 59, 60, 63, 64, 67-70 e 73-76 nas
p
2/2). As amostras foram armazenadas a baixa temperatura, sob atmosfera de
N
2
, para serem utilizadas na próxima etapa sintética.
A elevação da temperatura mais uma vez foi a responsável pelo aumento da
diastereosseletividade da reação, caracterizando um controle termodinâmico nesta
reação de 1,3-DC a 100
0
C. Nas duas condições estudadas o produto majoritário
foi o mesmo, indicando que
m
Como esta reação é considerada concertada e estereoespecífica em relação
ao fumarato de dietila (14-E), a estereoquímica presente no dipolarófilo permanece no
cicloaduto, configuração relativa trans nos carbono C4 e C5 e
o
4 no produto majoritário será discutida detalhadamente adiante.
Sob as condições empregadas não foi observado interconversão da nitrona
(13-Z) precursora para a nitrona (13-E), evidenciada pela análise da nitrona residual
por RMN
1
H na mistura reacional bruta. Não foram observadas correlações entre a
natureza do anel aromático e a diastereosseleção da reação, com exceção da nitrona
13g.
3.1.4.2 – Reações usando o
Para sintetizar os análogos da série C4C5-trans (11 e 55) das isoxazolidinas
trissubstituídas, iniciou-se à preparação das isoxazolidinas da série a série C4C5-cis
(12 e 56) tendo como precursor o
e os experimentos foram submetidos em duas condições de temperatura
(50
0
C e a 100
0
C).
As isoxazolidinas trissubstituídas (12 a-h trans-cis e 56 a-h cis-cis) foram
sintetizadas através da reação do maleato de dietila com as nitronas 13 a-h, esquema
16 e tabela 4. Sob condições anidras e atmosfera inerte, uma solução de nitrona em
tolueno seco foi mantida à 50
0
C ou 100
0
C sendo então adicionado o dipolarófilo. O
23
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
tempo reacional e a estequiometria dos substratos seguiram o protocolo das reações
com fumarato de dietila.
O
N
CO
2
Et
EtO
2
C
Ar
(+/-)
O
N
CO
2
Et
EtO
2
C
Ar
(+/-)
trans-cis
cis-cis
g
h
O
2
N
Me
2
N
Ar
N
O
+
-
EtO
2
C
CO
2
Et
1,1 eq.
1 eq.
Tolueno seco
50
o
C - 3 dias
100
o
C - 20 h
13
14-Z
+
12 a-h 56 a-h
3
3
4
4
5
5
1
2
1
2
b
a
e
f
N
O
Ar =
O
O
O
O
d
c
Br
MeO
BnO
Esquema 16: Síntese das isoxazolidinas 12a-h trans-cis e 56a-h cis-cis: 50
0
C e 100
0
C
Entrada Nitrona Temperatura (
0
C) Tempo (h) Rendimento (%)
12:56
1
13a
50 72 80 87:13
2
13a
100 20 56 >95:5
3
13b
50 72 69 85:15
4
13b
100 20 71 >95:5
5
13c
100 20 74 >95:5
6
13d
100 20 78 >95:5
7
13e
50 72 90 85:15
8
13f
50 72 85 93:7
9
13g
50 72 90 85:15
10
13h
50 72 74 90:10
Tabela 4: Resultados com o maleato de dietila (olefina 14-Z) – 50
0
C e 100
0
C
Fazendo uma comparação dos resultados nas duas temperaturas empregadas
nas nitronas 13 a,b, entradas 1-4. Nessas duas condições pode-se verificar que as
reações com maleato de dietila são mais diastereosseletivas do que as reações com
fumarato de dietila. Mais uma vez, foi possível observar o aumento da
diastereosseleção simples com o aumento da temperatura indicando que 12 a,b são
mais estáveis que 56 a,b e, a 100
0
C, a distribuição de produtos é controlada
termodinamicamente. Nas entradas 7-10, observa-se a mesma tendência de
diastereosseleção para os diferentes padrões de substituição do anel aromático (e-h).
Para as demais nitronas, 13 c,d, realizou-se experimentos à 100
0
C com intuito de obter
o produto majoritário 12 c,d trans-cis na melhor diastereosseleção possível, entradas
5 e 6.
24
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Os rendimentos químicos obtidos à 50
0
C foram bons 69-90 %, conduzindo aos
respectivos racematos (12 a,b,e-h trans-cis e 56 a,b,e-h cis-cis) com uma boa
diastereosseleção simples (85:15 - 93:7), entradas 1, 3, 7-10 na tabela 4. Os
rendimentos químicos obtidos à 100
0
C foram razoáveis (56-78 %) e forneceram os
respectivos racematos (12 a-d trans-cis e 56 a-d cis-cis) com ótima diastereosseleção
simples (>95:5), entrada 2, 4-6 na tabela 4.
A relação diastereoisomérica foi determinada no espectro RMN
1
H da mistura
bruta (Espectros 77-79, 85-87, 92, 97, 102, 105, 106, 111, 112, 115 e 116 nas páginas
78-80, 86-88, 93, 98, 103, 106, 107, 112, 113, 116 e 117, respectivamente volume 2/2).
O hidrogênio do C5 foi utilizado como referência na determinação da relação
diastereoisomérica. As reações com maleato de dietila (14-Z) (tabela 4) mostraram-se
mais diastereosseletivas do que as do fumarato de dietila (14-E) (tabela 3) nas duas
condições empregadas. Novamente o aumento da temperatura foi o responsável pelo
aumento da diastereosseletividade da reação, mantendo a lógica das reações com
fumarato de dietila a 100
0
C, tabela 3. Podemos atribuir nessa temperatura um
controle termodinâmico atuando no equilíbrio (cicloadição - retro-cicloadição).
Nas duas condições estudadas o produto majoritário foi o mesmo, indicando que os
controles cinético e termodinâmico apontam para a mesma direção. As respectivas
isoxazolidinas 11 a,b,e-h trans-trans (série trans), também foram confirmadas na
mistura bruta da reação em 2-3 %. Este resultado já era esperado, pois o ácido maléico
estava contaminado com 2,3 % de ácido fumárico. Após a purificação da mistura por
cromatografia do tipo “flash”, as estruturas dos produtos majoritários foram confirmadas
e elucidadas por RMN
1
H e RMN
13
C (Espectros 80-84, 88-91, 93-96, 98-101, 103, 104,
107-110, 113, 114, 117 e 118 nas páginas 81-85, 89-92, 94-97, 99-102, 104, 105, 108-
111, 114, 115, 118 e 119,
armazenadas s
longos, sem
ão fosse detectada.
respectivamente volume 2/2). As isoxazolidinas foram
ob baixa temperatura, em atmosfera de N
2
, por períodos
que nenhum tipo de decomposiç
Como essa reação é concertada e estereoespecífica, a relação cis dos grupos
carboxietil no maleato de dietila (14-Z) permanece no cicloaduto nos carbono C4 e C5
e os dois produtos formados são diastereoisômeros (epímeros) no C3. As propriedades
químicas dos substituintes do anel aromáticos não manifestaram correlação aparente
nas pequenas variações de diastereosseleção. A confirmação da estereoquímica
relativa trans dos C3C4 no produto majoritário também será discutida mais
25
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
adiante em sessão específica. As nitronas foram estáveis e não isomerizaram-se nos
respectivos isômeros 13-E, a 100
0
C em tolueno seco.
Um teste bastante semelhante para série trans foi efetuado na série cis. Em
condições anidras e atmosfera inerte, submeteu a mistura de diastereoisômeros 12a e
56a (87:13), acrescido de 10% mol de nitrona 13a em tolueno seco. Após três dias a
100
0
C, a mistura foi enriquecida diastereoisomericamente em >95:5, evidenciando
também a existência de um processo de retro-cicloadição e cicloadição conduzindo ao
diastereoisômero mais estável termodinamicamente, esquema 17. Não foram
detectados os isômeros 11a e 55a, indicando que a retro-cicloadição neste caso
também é estereoespecífica. Depois desse experimento é possível afirmar que existe
um equilíbrio entre o produto e os substratos, via uma reação de retro-cicloadição 1,3-
dipolar.
O
N
CO
2
Et
EtO
2
C
Ar
(+/-)
O
N
CO
2
Et
EtO
2
C
Ar
(+/-)
cis-cis
Tolueno seco/N
2
100
o
C - 3 dias
a
3
5
1
2
cis
56a
O
N
+
3
44
5
1
12
trans-
2
CO
2
Et
EtO
2
C
Ar
(+/-)
O
N
CO
2
Et
EtO
2
C
Ar
(+/-)
cis-c
+
12a
3
3
5
5
1
2
1
2
(10% mol)
Esquema 17: Equ olidinas (11-tr -c
Até o momento não é possível definir a estereoquímica relativa entre os H3 e
dem te,
sendo a-h
trans-cis deve ser o produto majoritário por apresentar uma relação trans entre os
grup o e
3.1.5 – Determinação da configuração relativa das isoxazolidinas trissubstituídas
por RMN
1
H – nOe e estudos teóricos dos produtos (isoxazolidinas
trissubstituídas) nas reações de cicloadições 1,3-dipolares
is
4
4
Nitrona 15a
trans-cis
56a
87:13
>95:5
ilíbrio termodinâmico das isoxaz ans-cis e 12-cis is)
H4. Os resultados obtidos nas 1,3 DC (temperatura 100
0
C versus 50
0
C) e o teste acima
onstram que o produto majoritário é o produto mais estável termodinamicamen
possível pressupor por uma análise clássica que o diastereoisômero 12
os ligados n s C3 C4.
A determinação da configuração relativa entre substituintes presentes em anéis
saturados pelo acoplamento existente entre os hidrogênios vizinhos é dependente das
conformações preferencialmente adotadas. As regras empíricas baseadas nos valores
26
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
de J funcionam somente para um número muito pequeno de exemplos. Em anéis
isoxazolidínicos a questão conformacional fica mais complexa devido a presença de
dois heteroátomos contíguos. O uso técnica espectroscópica de RMN
1
H – nOe para
análise da relação topológica entre os grupos torna-se nesse caso a principal
ferramenta de investigação.
As configurações relativas dos dois novos centros estereogênicos (H3 e H4)
gerados nas isoxazolidinas majoritárias nas duas séries serão determinadas pela
técnica
n 98 e Gaussian 03 (Kong, 2000;
Frisch,
a
interconversão ocorre, a análise fica complicada. A presença de um substituinte na
posição 3, adjacente ao átomo de nitrogênio, em anéis isoxazolidínicos é capaz de
inviabilizar o efeito guarda-chuva, dispondo preferencialmente o substituinte em
posição relativa trans ao grupo ligado ao nitrogênio.
Para moléculas sintetizadas neste trabalho, predizer qual seria a conformação
preferencial do grupo metila ligado ao nitrogênio, esquema 18 auxiliaria na
determinação da estereoquímica relativa entre C3 e C4. Observa-se através do RMN
1
H que o sinal referente à metila está bastante definido (sinal fino) no produto
majoritário 11a. Esse resultado indica que a interconversão não ocorre com muita
facilidade, senão o sinal seria alargado, indicando que uma das conf ções é
preferencial: trans (N2CH
3
– Anel aromático) ou cis (N2CH
3
– Anel aromático).
Todavia, no espectro de RMN
1
H do produto minoritário 55a, o sinal referente à metila
especial RMN
1
H – nOe e corroboradas por modelagem molecular (Young,
2001; Hehre, 1986; Hehre, 2003).
Inicialmente, os produtos foram avaliados em semi-empírico (AM1), método
sistemático de busca conformacional (Leach, 1997). Os produtos mais estáveis foram
avaliados no método DFT/B3LYP (Hohenberg, 1964; Kohn, 1965; Lee, 1988; Kryachko,
1990; Becke 1992; Becke 1993; Ciolowski, 2000). As bases estudadas para otimização
geométrica acompanharam esta seqüência: 6-31G*, 6-31G** e 6-311++G**. Na última
base foi calculado apenas o single point. Os resultados dos cálculos estão descritos no
apêndice B, tabela 50 na página 212 volume 2/2. Os cálculos foram realizados nos
programas SPARTAN ´02, SPARTAN ´04, Gaussia
1998; Clark, 1985; Foresman, 1993).
A presença de um átomo de nitrogênio substituído em anéis heterocíclicos
confere algumas particularidades às conformações preferenciais. A capacidade deste
átomo de alterar sua hibridização permite que o seu substituinte e o seu par de elétrons
alternem de posição em relação ao anel (efeito guarda-chuva). Quando est
orma
27
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
está bastante alargado, indicando que as duas conformações podem estar em
equilíbrio.
O
N
Pi
CO
2
EtEtO
2
C
Diastereoisômero trans-trans (11a)
O
N
Pi
CO
2
EtEtO
2
C
O
Confômero cis (CH
3
- Ph)
-1241,73786 au (B3LYP/6-31 G
onfômero trans (CH
3
- Ph)
,74249 au (B3LYP/6-31 G **)
6
6
99,9:0,1
N
Pi
CO
2
EtEtO
2
C
O
N
Pi
CO
2
EtEtO
2
C
Diastereoisômero cis-trans (55a)
θ C6N2C3C7 = 53,62 θ C6N2C3C7 = - 81,39
Confômero trans (CH
3
- Ph)
3
3
6
7
7
DB (25
0
C)
66:34
**)
∆H = 2,9 Kcal / mol
0
C
-1241
∆H = 0,0 Kcal / mol
0
Confômero cis (CH
3
- Ph)
3
3
6
7
7
DB (25
0
C)
O
N
-1241,73777 au (B3LYP/6-31 G **)
∆H = 0,0 Kcal / mol
θ C6N2C3C7 = - 154,63
0
-1241,73735 au (B3LYP/6-31 G **)
∆H = 0,3 Kcal / mol
θ C6N2C3C7 = - 35,79
0
Pi
CO
2
EtEtO
2
C
O
N
Pi
CO
2
EtEtO
2
C
Diastereoisômero trans-cis (12a)
Confômero trans (CH
3
- Ph)
-1241,73851 au (B3LYP/6-31 G **)
∆H = 0,0 Kcal / mol
θ C6N2C3C7 = - 85,30
0
Confômero cis (CH
3
- Ph)
-1241,73476 au (B3LYP/6-31 G **)
∆H = 2,4 Kcal / mol
θ C6N2C3C7 = - 26,72
0
3
3
6
6
7
7
DB (25
0
C)
99,6:0,4
O
N
Pi
CO
2
Et
2
CEtO
O
N
Pi
CO
E
2
tEtO C
2
Diastereoisô is-c )
Confôm Ph)
41,72445 a 6-31 G **
∆H
θ C6N
0
C o cis )
1241, u (B3L 1 G **)
,0 Kca
θ 3C7 = 1 2
0
6
D
Esquema 18: ô (duas séries) e seus
mero c is (56a
ero trans (CH
3
-
6
-12 u (B3LYP/ )
-
= 0,2 Kcal / mol
2C3C7 = - 89,15
39:61
onfômer (CH - Ph
3
YP/6-3
l / mol
72448 a
∆H = 0
C6N2C 1,7
3
3
7
7
B (25
0
C)
Quatro diastereois meros 11, 55, 12, 56 a
respectivos confôrmeros calculados DFT/B3LYP/6-31G**
Os dois possíveis confôrmeros de cada diastereoisômero de ambas as séries
(trans e cis) foram calculados por modelagem molecular, esquema 18. Os dados
espectroscópicos de RMN
1
H - nOe em solução (CDCl
3
) serão apresentados logo a
seguir a fim de facilitar a correlação das distâncias internucleares calculadas das
28
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
isoxazolidinas 11a e 55a (série trans); 12a e 56a (série cis) com o fato experimental.
Com esse resultado, será proposto qual conformação preferencial do N2-CH
3
em
relação ao anel aromático e em conjunto com outros dados confirmar a configuração
trans (C3C4) nas isoxazolidinas majoritárias.
Nos diastereoisômeros 11a trans-trans, 55a cis-trans e 12a trans-cis, o
confôrmero mais estável é quando a metila (C6) ligada ao nitrogênio está trans ao anel
aromático ligado ao C3. Sendo que no 55a cis-trans, a diferença energética entre os
confôrmeros é relativamente baixa (0,3 Kcal/mol). Este valor é coerente com o
alargamento do sinal da metila no minoritário 55a. No diastereoisômero 56a cis-cis
ocorre uma inversão, o confôrmero cis é um pouco mais estável (61,2:38,8). As
geometrias moleculares mais estáveis estão apresentadas na figura 9. Para validar
esses cálculos, resolve-se fazer a irradiação de nOe nos H6 dos produtos majoritários
das dua
ritário (11a trans-trans e 12a trans-cis) estão
descritos na tabela 6.
% nOe
Distâncias (Å)*
s séries, tabela 5 e espectros 34 e 82 nas páginas 35 e 83 volume 2/2. Nesta
tabela, comparou-se os resultados de nOe com as distâncias internucleares dos
confôrmeros mais estáveis. Os deslocamentos químicos, constantes de acoplamento e
ângulos diedro dos produtos majo
Sinal
irradiado
Sinal
alterado
Maj. (série trans) Maj. (série cis)
11a 55a 12a 56a
H3 4,10 4,57
2,38 2,43 2,40 3,34
H4 1,46
,32 4,51 4,55
98 0,36
4,52 4,23
H6
42 0,8
3,17 2,43
0,74
4,67 2
H5 0,
4,38 4,07
H
Ar
1, 1
3,29 4,31
* Distâncias internuclea lculad eo stável de cada confôrmero B3LYP/6-31 G
N de v nios, rela o a próx
Tabela 5: Resultados espec pic ro m ários e modelagem
molecular 11a, 55a, 12a e
3
– Anel aromático
Subs
5H5
res ca as para a g
ári
metria mais e
o caso os hidrogê cionad o mais imo.
troscó os (p dutos ajorit ) e d
56a – Conformação do N2CH
tância
δ H3 δ H4 δ H5
J H3H4
φH3C3C4H4
J H4H5
φH4C4C
11a
3,62 3,83 4,85 8,3 - 145,07 3,9 111,13
12a
3,85 3,64 4,86 9,5 - 168,47 8,8 31,66
Tabela 6:
irradiado (4,10 e 4,57%), respectivamente. O único
Deslocamento químico, acoplamento e ângulo diedro teórico nos produtos
majoritários 11a e 12a
Em ambos os produtos majoritários das séries trans e cis, a resposta no sinal
do H3 é alta quando o sinal do H6 é
29
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
confôrm
á cis ao grupo metila (C6) e no produto
majoritário 12a, o H5 está trans ao grupo metila (C6); estas relações relativas foram
o no 11a (0,98%) em comparação ao 12a (0,36%),
stando de acordo com as distâncias internucleares calculadas.
ero que pode apresentar este nOe é quando a relação entre o grupo metila
(C6) e o H3 é cis. Consequentemente, a metila e o anel aromático estão trans. Este
valor de nOe é coerente com as medidas internucleares calculadas entre o H3 e H6
nas espécies 11a, 55a e 12a, em torno de 2,38-2,43 Å
. Na espécie 56a, a distância
internuclear destes hidrogênios (3,34 Å) não está coerente com o nOe observado, que
foi mais alto do que o esperado. Este resultado está de acordo com a modelagem
molecular dos diastereoisômeros 11a trans-trans, 55a cis-trans e 12a trans-cis, pois
esses diastereoisômeros apresentam preferencialmente a conformação trans (N2CH
3
–
Anel aromático).
Com o posicionamento inequívoco trans entre o anel aromático e a metila
ligada ao nitrogênio do anel isoxazolidínico é possível analisar os outros resultados de
nOe. Em ambos os produtos majoritários das séries trans e cis, a resposta no sinal do
H4 é baixa quando o sinal do H6 é irradiado (1,46 e 0,74%, respectivamente). A
relação estereoquimica que pode apresentar este nOe é quando o grupo metila (C6) e
o H4 está trans. Como o anel aromático está trans com a metila (C6), o H4 está cis ao
anel aromático. Estes dados nos produtos majoritários 11a e 12a asseguram a
configuração relativa trans entre o C3 e C4. Esta análise de nOe é plausível, pois na
espécie minoritária 55a está distância entre o hidrogênio da metila (C6) e H4 é 2,32
Å,
sendo incompatível com a resposta do nOe no H4.
No produto majoritário 11a, o H5 est
observadas e corroboradas quando a resposta no sinal H5 é quase três vezes mais alta
quando o sinal do H6 é irradiad
e
30
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
31
Figura 9: As geometrias moleculares e as distâncias internucleares nos confôrmeros
mais estáveis para 11a, 55a, 12a e 56a
55a 11a
12a 56a
Depois destes estudos de RMN – nOe das moléculas majoritárias comparados
omo trans nas duas séries (trans e cis). Assim, foi possível concluir que os produtos
majoritários das reações de cicloadição
com os dados de modelagem molecular, confirmou-se a configuração entre o C3 e C4
c
1,3-dipolares deste sub-projeto são 11a trans-
trans (série trans) e 12a trans-cis (série cis).
Os deslocamentos químicos e as constantes de acoplamento das outras
isoxazolidinas sintetizadas (11 b-h) seguiram o perfil da 11a da série C4-C5 trans,
tabela 7.
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
O
N
CO
2
Et
EtO
2
C
Ar
(+/-)
O
N
CO
2
Et
EtO
2
C
Ar
(+/-)
1 -tra
ci
3
3
5
1
4 H
3H
1-trans ns
55- s-trans
4
5
4
1
2
2
Substância
δ H3 δ H δ 5
J H 4 J H4H5
11b
3,70 3,90 9 8,8 4,4 4, 0
11c
3,75 3,90 9 8,0 4,0 4, 3
11d
4,10-4,44 4,10-4,44 4,90 - 4,4
11e
3,60 3,82 4,85 8,5 4,4
11f
4,15-4,39 3,72 4,90 8,0 4,4
11g
3,60 3,85 4,86 8,8 4,4
11h
3,82-3,94 3,82-3,94 4,94
-
3,3
55a
3,70-4,00 3,70-4,00 5,13
-
6,9
Tabela 7: Acoplamentos das isoxazolidinas trissubstituídas: Série trans
Os deslocamentos químicos das substâncias 11 b-h estão coerentes com os
feitos indutivos e de ressonância que ocorrem no núcleo da isoxazolidina (DeShong
1982). Pode-se observar que os H5 apresentaram maiores deslocamentos químicos do
que os H
esblindando os hidrogênios, o H5 sofre um efeito indutivo do oxigênio vizinho (O1). O
deslocamento químico dos H3 são desblindados pelo N do anel e o anel aromático em
intensidade menor que os H4. Os sinais dos metilenos dos grupos ésteres do produto
minoritário 55a coincidem com os sinais dos H3 e H4, inviabilizando a determinação do
acoplamento. Nenhuma surpresa aconteceu nas multiplicidades dos sinais com os H3
e os H5, que apresentam um sinal duplo, e os H4 que aparecem como um duplo
dubl das
ode admitir uma mesma configuração relativa no C3 e C4 para os isômeros
nfiguração relativa cis (C4 e C5) do produto minoritário 55a é diferente
os demais (J = 6,9 Hz).
e
4. Isto ocorre porque além de existir nos dois casos grupamentos ésteres,
d
eto. De acordo com regularidade dos acoplamentos das isoxazolidinas sintetiza
p
majoritários e os isômeros minoritários, tabela 7, ou seja para 11 a-h configuração trans
(C4 e C5) com J = 3,3-4,4 Hz, e configuração trans (C3 e C4) com J = 8,0-8,8 Hz.
Todavia, a co
d
Fazendo uma comparação entre as isoxazolidinas trissubstituídas 11 a-h,
tabela 7, e as isoxazolidinas trissubstituídas 12 a-h, tabela 8, observa valores
semelhantes de J H3H4 (8,0-8,8 Hz para 8,0-9,5 Hz) e mudanças significativas de J
H4H5 (3,3-4,4 Hz para 8,8-9,7 Hz).
32
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
O
N
CO
2
Et
EtO
2
C
Ar
(+/-)
12-trans-cis
3
4
5
1
2
Substância
δ H3 δ H4 δ H5
J H3H4 J H4H5
12b
3,94 3,72 4,90 9,1 9,1
12c
4,01 3,70 4,90 9,1 9,1
12d
4,10-4,30 4,01 4,89 - 8,7
12e
3,84 3,62 4,85 9,1 9,1
12f
4,47 3,54 4,85 8,0 8,4
12g
3,83 3,70 4,88 9,3 8,9
12h
4,00-4,40 3,67 4,90 - 9,0
Tabela 8: Acoplamentos das isoxazolidinas trissubstituídas: Série cis
Estes acoplamentos indicam que os produtos majoritários das duas séries
apresentam as mesmas configurações relativas entre os grupos C3C4 (trans) e
configurações relativas diferentes entre os grupos C4C5 (trans nas 11 a-h e cis nas 12
a-h). Mudanças nas configurações relativas entre os grupos C4C5 já eram esperadas,
pois a reação é estereoespecífica.
Os deslocamentos químicos e as constantes de acoplamento dos hidrogênios
do anel
egido pelo cone de
blindage
isoxazolidina das moléculas sintetizadas (12 b-h) seguiram o perfil da 12a da
série C4-C5-cis, tabela 6. Os deslocamentos químicos dos produtos majoritários 12 a-h
estão coerentes com os efeitos indutivos e de ressonância dos substituíntes presentes
no anel isoxazolidina. Pode-se observar que os H5 apresentam maior deslocamento
químico do que os H4, isto ocorre porque além de apresentar nos dois casos
grupamento ésteres, desblindando os hidrogênios, o H5 sofre um efeito indutivo
indireto do oxigênio vizinho. Ao contrário das isoxazolidinas da série C4C5-trans são os
H3 que apresentam maiores deslocamentos químicos do que os H4. É possível
observar uma significativa diferença de 0,93 ppm no caso da isoxazolidina 12f. Esses
valores apontam uma importante mudança na conformação do anel heterocíclico. O
efeito de desblindagem da carbonila do C4 deve estar associado ao aumento do
deslocamento do H3. Por outro lado, o H4 deve estar mais prot
m do anel aromático no C3. Com base nos acoplamentos bastante
semelhantes entre os hidrogênios H3, H4 e H5, as multiplicidades dos sinais foram
simplificadas, os H3 e os H5 como sinal duplo e os H4 como sinal triplo. De acordo com
a regularidade dos acoplamentos das isoxazolidinas sintetizadas pode admitir uma
33
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
mesma configuração relativa no C3 e C4 para os isômeros majoritários e os isômeros
minoritários, tabela 8, ou seja para 12 a-h configuração cis (C4 e C5), J = 8,4-9,1 Hz, e
configuração trans (C3 e C4), J = 8,0-9,5 Hz.
3.1.6 – Estudos teóricos sobre as reações de cicloadição 1,3-dipolares –
Isoxazolidinas trissubstituídas
studadas com intuito de avaliar os seus orbitais moleculares
(OM), p
termodinâmico nesta reação, não é possível
descart
*, 6-31G** e 6-311+G**. Os resultados estão descritos no apêndice B,
As nitronas e as olefinas simétricas utilizadas nos experimentos do 1
0
sub-
projeto não foram simplificados na avaliação por cálculos teóricos, mantendo os
resultados o mais próximo possível da realidade. Primeiramente as nitronas e as
olefinas simétricas foram e
ois esses orbitais podem expressar em parte o controle cinético. Em seguida,
apenas as nitronas 13 a-d e as olefinas foram selecionadas para a investigação sobre
o curso reacional.
Para entender o controle cinético da reação, será avaliado os dois possíveis
estados de transição de cada reação. Devido os resultados experimentais sugerirem
em algumas condições o controle
ar a análise teórica dos níveis energéticos das isoxazolidinas. Todos os cálculos
foram realizados em fase gás. A idéia do trabalho é gerar uma proposta mecanística
coerente com resultados obtidos experimentalmente.
3.1.6.1 – Estudos teóricos no controle cinético das reações de cicloadição 1,3-
dipolares – Isoxazolidinas trissubstituídas
Os substratos e os produtos foram submetidos à metodologia de busca
conformacional sistemática em semi-empírico (AM1) com a finalidade de definir o
confôrmero mais estável (Leach, 1997). Os confôrmeros mais estáveis foram
otimizados geometricamente em DFT/B3LYP nas bases 6-31G*, 6-31G** e o single-
point em 6-311++G** (Milet, 2006). O ZPE e as correções termodinâmicas foram
calculados em DFT/B3LYP/6-31G** (B3LYP/6-311++G**//B3LYP/6-31G**). A geometria
dos substratos na base 6-31G* (DFT) foi utilizada para os cálculos de orbitais
moleculares e coeficientes atômicos em MP2 seguindo a ordem de otimização com as
bases 6-31G
34
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
tabelas 50-52 nas páginas 212-213 (volume 2/2). Este protocolo foi adotado em todos
os substratos, estados de transição e produtos do sub-projeto.
3.1.6
química. Os cálculos de orbitais moleculares irão determinar se a reação apresent
.1.1 – Estudos teóricos sobre as nitronas e as olefinas simétricas
Segundo a teoria de orbitais moleculares os dois orbitais moleculares de
fronteira, HOMO e LUMO são os que mais contribuem no curso de uma reação
a
demanda normal ou inversa e quanto é a variação de energia nos orbitais de fronteira
com a interação das espécies. Como se trata de espécies que apresentam estruturas
semelhantes, pode-se dizer que esta variação irá estimar a reatividade das nitronas
frente às olefinas. Os coeficientes atômicos determinarão a contribuição dos átomos
nos orbitais de fronteira. Esses coeficientes mostram a formação regioisomérica mais
favorável, porém já foi mencionado anteriormente que as reações em estudo não
geram regioisômeros, devido a simetria dos dipolarofilos usados. Os valores de energia
dos orbitais moleculares (MP2/6-31G*) dos substratos e os coeficientes atômicos dos
orbitais que interagem estão na tabela 9 (Moller, 1934).
Espécie Energia
HOMO (ev)
O1 N1 C1
LUMO (ev)
C1 C2
14-E
- 611,12687 - 10,86 - - - 1,56 - 1,15 + 1,15
14-Z
- 611,11901 - 10,85 - - - 2,36 + 1,16 - 1,06
13a
- 626,82484 - 7,64 + 0,62 - 0,47 - 0,44 2,24 - -
13b
- 438,77876 - 7,83 + 0,66 - 0,45 - 0,48 2,24 - -
13c
- 454,80368 - 8,12 + 0,68 - 0,45 - 0,51 2,01 - -
13d
- 436,63619 - 7,53 + 0,60 - 0,46 - 0,42 2,34 - -
13g
- 1 572,28811 - 7,08 + 0,6 - 0,47 - 0,39 2,62 - -
13h
- 642,7 - 8,65 4 - 0 09098 + 0,7 - 0,47 ,59 ,62 - -
Tabela 9: Energ orb m re fic atô (M -31 G
o ren nt a os o ais moleculare fro ra
das nitronas e das olefinas tr if do O
Ol
8 if d OM
na
MO ⏐ = 7-1 eV
c lu ue m l, o HOMO da nitrona reage com o
L fi 0 e
ia dos itais olecula s e coe ientes micos P2/6 *)
Analisand a dife ça e re os v lores d rbit s de ntei
simé icas. D erença ⏐HOM
Nitronas
- LUMO
efinas
⏐ =
,64-10,89 eV. D erença o ⏐H O
Olefi s
– LU
Nitronas
11,4 3,47 . Pela
omparação conc i-se q a de anda é norma
UMO da olefina, gura 1 11.
35
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
- 12
- 10
- 8
HOMO
(- 7,64 eV)
- 6
- 2
0
2
E
LU
nergia
eV
(2,24 eV)
MO
LUMO
(1,56 e )V
N
O
+
-
O
HOMO
(- 10,86 eV)
EtO
2
C
CO
2
Et
14-E
O
13a
Figura 10: Representação dos OMF (MP2/6-31G*) da 13a e de 14-E
Figura 11: Olefina 14-E (LUMO), Olefina 14-Z (LUMO) e Nitrona 13a (HOMO)
3.1.6.1.2 – Estudos teóricos sobre os estados de transição e produtos nas
cicloadição 1,3-dipolares – Isoxazolidinas trissubstituídas – Uma proposta
mecanística
Em condições cinéticas, as reações envolvendo o maleato de dietila foram
mais estereosseletivas do que as reações com o fumarato de dietila. Os dados de
modelagem molecular propõem racionalizar uma proposta mecanística para formação
das isoxazolidinas 11 a-d trans-trans, 55 a-d cis-trans, 12 a-d trans-cis, 56 a-d cis-
cis, anteriormente descritas como produtos das reações de 1,3-DC.
As reações com o fumarato de dietila (14-E) e maleato de dietila (14-Z)
apresentam dois estados de transição (ET) diastereoisoméricos que são responsáveis
pelas estereoquímicas relativas observadas nas isoxazolidinas da série C4C5-trans
36
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
(11a e 55a) e da série C4C5-cis (12a e 56a). As aproximações dos dipolarófilos
ocorrem pela face si da nitrona, esquema 19. As aproximações à face re, conduzindo
aos respectivos adutos enantioméricos não foram representadas, pois na ausência de
uma fonte de quiralidade apresentam necessariamente as mesmas energias. As
reações de 1,3-DC ocorrem através de interações de orbitais moleculares de fronteira
(OMF). Como previsto nos OMF dos substratos, a reação é de demanda normal de
elétrons (nitrona participa da reação com o HOMO e a olefina com o LUMO). A
nomenclatura do estado de transição depende do posicionamento dos grupos ésteres
em relação ao sistema π da nitrona. Quando o fumarato de dietila posiciona-se com os
ésteres C4(endo)-C5(exo), o produto formado é 11a trans-trans. A outra possibilidade
é o posicionamento dos ésteres C4(exo)-C5(endo), formando o produto 12a cis-trans.
Quando o maleato de dietila posiciona-se com os ésteres C4(endo)-C5(endo), o
produto formado é 12a trans-cis. A outra possibilidade é o posicionamento dos ésteres
C4(exo d d s
Inicialmente, as aproximações das espécies, considerando um mecanismo
concertado m p éto s pí M e cial que
apresentou aio r e é ina m eom a m róxima
do estado nsi st om o eti cá de do ansição
no mesmo tod o c s am a üên ima ria que
demonstra du va çõ í em es fo ão. estados
de transição (ET) mais estáveis foram a s todo DFT/ P , 2005).
As bases ada a iz e ica a mpa am se ncia: 6-
31G*, 6-3 Por v i olu o le p ”, as orreções
termodinâm (B 6- G L 1G tã cri o dice B,
tab
ap
Apenas
nos estados de transição, visto que esta c
1
H –
n
13a, 13c e 1 ão são
resolve-se investigar stado de transição as dua ssíveis
conformações desse anel aromático em relação à função nitrona o método semi-
empírico, apêndice B, tabela 53 na página 214 volume 2/2. Os confôrmeros mais
)-C5(exo), forman o o pro uto 56a cis-ci , esquema 19.
, fora feitas elo m do emi-em rico (A 1). O arranjo spa
o m r valo nerg tico foi determ do co o a g etri ais p
de tra ção. E a ge etria f i subm da ao lculo esta de tr
mé o. Tod s os álculo levar a um freq cia giná
va as as no s liga es qu micas proc so de rmaç Os
valiado no mé B3LY (Ess
estud s par otim ação g ométr co nhar esta qüê
1G**. sua ez, as energ as abs tas d “sing oint c
icas 3LYP/ 311+ **//B3 YP/6-3 **) es o des tas n apên
ela 55 na página 215 volume 2/2. Os cálculos nas duas bases anteriores também
resentaram apenas uma freqüência imaginária, como esperado.
as nitronas 13 a-d com a configuração geométrica Z foram avaliadas
onfiguração foi determinada no RMN
Oe. A geometria das olefinas s icas foi utilizada semimétr nenhum udançaa m
conformacional. Como o anel aromático das nitronas 3d n
simé ricos, t no e s po
37
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
estáveis deram seqüência aos cálculos. As distâncias entre os átomos no estado de
t s compri e B,
ta
Tanto em AM1 como B3LYP lores de distância entre os átomos
O1 e C5 nos estados de transição são menores que os valores de distância dos
átomos
is para cada reação.
Os estados de transição calculados para a reação do fumarato de dietila (14-E)
com a nitrona 13a estão de acordo com os resultados experimentais e apresentam uma
pe i r
r o a T
2
,
‡
298
0,8
Kca es 19. O ados de tra o calcu pa reação do maleato
de dietila (1 com a na 13a tam estão aco om
experimentais, demonstrando um
3
em relação ao ET
4
, ∆ ∆H = 3,9 Kcal/mol, esquema 19. Quando o grupo carboetoxi
do C4 está endo no ET
1
pode ocorrer uma estabilização secundária com o sistema π
da nitrona e ausência da interação estérica desfavorável com o grupo fenil da nitrona,
enquanto no ET
2
o efeito estérico entre a orientação exo do grupo carboetoxi C4 e o
grupo fenil aumenta a energia do estado de transição, desfavorecendo o mesmo. No
ET
3
, ambos os grupos carboetoxi C4 e C5 estão endo e duas interações secundárias
podem ocorrer. Neste estado de transição a interação estérica com o grupo fenil não é
possível, enquanto no ET
4
, ambos os grupos carboetoxi C4 e C5 estão exo e
interações estéricas desfavoráveis estão presentes, sendo responsáveis pelo aumento
energético.
ransição e o mentos da ligação nos produtos estão listadas no apêndic
bela 52 e 54 nas páginas 213 e 214 volume 2/2.
/6-31G** os va
C3 e C4, com esses valores em DFT variando 1,91-2,00 Å e 2,15-2,32 Å,
respectivamente. Nos produtos esses valores em DFT variam entre 1,41-1,46 Å e 1,54-
1,58 Å, respectivamente.
Os resultados teóricos sobre os estados de transição estão listados na tabela
10. Inclusive a distribuição de Boltzmann calculada a temperatura ambiente em relação
ao valor do ∆ ∆H
‡298
e ∆ ∆G
‡298
. Em fase gás os valores entrópicos não reproduzem o
meio reacional. Desta forma, o valor da variação da entalpia é o melhor parâmetro para
análise mais quantitativa. A comparação válida é sempre entre os dois estados de
transição possíve
qu dena fe rença de en favoergia ável ao ET
1
em elaçã o E ∆ H ∆ =
l/mol, quema s est nsiçã lados ra a
4-Z) nitro bém de rdo c os resultados
a importante diferença de energia favorável ao ET
‡ 298
38
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
N
OPi
Me
CO
2
Et
EtO
2
C
C
EtO
2
C
O
2
Et
O
N
Pi
2
Et
CO
EtO
2
C
N
OPi
Me
O
N
Pi
CO
2
EtEtO
2
C
-
+
-
+
4
5
5
4
5
5
C4(exo)-C5(endo)
∆ ∆H
‡ 298
= 0,8 kcal/mol
C4( )-C5(ex
∆ ∆H
,0 k
11a
13
13a
ET
1
4
13
endo o)
‡ 298
= 0 c lal/mo
4
55a
13a
N
OPi
Face
Si
Me
CO
2
Et
CO
Et
2
EtO C
EtO
2
C
2
O
N
Pi
CO
2
EtEtO
2
C
N
OPi
Me
O
N
Pi
CO
2
Et
2
CEtO
-
+
-
+
4
5
4
5
4
5
5
exo
∆ ∆H
‡ 298
= 3,9 kcal/mol
14
4
endo
∆H
‡ 298
= 0,0 kcal/mol
12a
13a
56a
1a
14
2
ET
4
F
Si
ção entre estas barreiras
de ativação dos estados de transição nas reações com fumarato de dietila (14-E) e
maleato de dietila (14-Z), podemos concluir que as reações com maleato 14-Z são mais
diastereosseletivas, devido a maior diferença entre ET
3
e ET
4
. Os resultados teóricos
ET
ace
Si
ET
3
Face
Si
Face
Esquema 19: Estados de transição para as reações da nitrona 13a com fumarato de
etila e o maleato de dietila; calculados em B3LYP/6-311++G**//B3LYP/6-31G**
Os resultados com as nitronas 13 b-d, levaram as mesmas conclusões. As
energias do ET
1
(∆ ∆H
‡
298
ET
1
= 0,0 Kcal/mol) são mais baixas do que as energias do
ET
2
(∆ ∆H
‡
298
ET
2
= 0,5-0,9 Kcal/mol), tabela 10. Da mesma forma, as energias do ET
3
(∆ ∆H
‡
298
ET
1
= 0,0 Kcal/mol) são mais baixas do que as energias do ET
4
(∆ ∆H
‡
298
ET
2
= 2,6-4,8 Kcal/mol), tabela 10. Os dados foram calculados através da tabela 55 no
apêndice B, página 215, volume 2/2. Fazendo uma compara
39
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
estão de acordo com resultados experimentais; maior diastereosseleção nas reações
com maleato de dietila (14-Z). Os cálculos teóricos sugerem as isoxazolidinas 11
a,b,c,d trans-trans e 12 a,b,c,d trans-cis são favorecidas cineticamente. As reações
com as outras nitronas 13 e-h apresentaram diastereosseleção muito semelhante com
as primeiras nitronas 13 a-d e por este motivo é possível estender para estas nitronas a
análise teórica mostrada. Os resultados teóricos de entalpia corroboram
qualitativamente e de forma razoável quantitativamente com os resultados
experimentais na temperatura ambiente, tabela 11.
Espécies ET
∆H
‡298
∆ ∆H
‡298
DB %
T∆S
‡298
∆ T∆S
‡298
∆G
‡298
G
‡298
DB %
∆ ∆
14-E – 13a
ET
1
19,7 0,0 79,42 - 13,5 0 33,2 0,0 90
14-E – 13a
ET
2
20,5 0,8 20,58 - 14,1 - 0,5 34,5 1,3 10
14-Z – 13a
ET
3
19,7 0,0 99,86 - 14,3 - 0,8 34,0 0,0 99,98
14-Z – 13a
ET
4
23,6 3,9 0,14 - 15,6 - 2,0 39,1 5,1 0,02
14-E – 13b
ET
1
19,5 0,0 82,04 - 13,5 0 33,0 0,0 90
14-E – 13b
ET
2
20,4 0,9 17,96 - 13,9 - 0,4 34,3 1,3 10
14-Z – 13b
ET
3
19,2 0,0 99,97 - 14,5 - 1,0 33,7 0,0 99,99
14-Z – 13b
ET
4
24,0 4,8 0,03 - 15,5 - 2,0 39,5 5,8 0,01
14-E – 13c
ET
1
19,7 0,0 69,93 - 13,3 0 33,0 0,0 88
14-E – 13c
ET
2
20,2 0,5 30,07 - 13,9 - 0,7 34,2 1,2 12
14-Z – 13c
ET
3
19,6 0,0 98,77 - 14,5 - 1,2 34,0 0,0 99,7
14-Z – 13c
ET
4
22,2 2,6 1,23 - 15,2 - 1,9 37,4 3,4 0,3
14-E – 13d
ET
1
21,0 0,0 73,35 - 13,1 0 34,1 0,0 90
14-E – 13d
ET
2
21,6 0,6 26,65 - 13,8 - 0,8 35,4 1,3 10
14-Z – 13d
ET
3
20,7 0,0 99,68 - 14,6 - 1,5 35,3 0,0 99,9
14-Z – 13d
ET
4
24,1 3,4 0,32 - 15,3 - 2,2 39,4 4,1 0,1
DB – Distribuição de Boltzmann (25
0
C) associado ao ∆∆H
‡298
e ∆∆G
‡298
. DB entre os dois ET.
Tabe
ereosseleção experimental (11:55) DB (11:55)
la 10: ∆H
‡298
, ∆∆H
‡298
, T∆S
‡298
, ∆T∆S
‡298
, ∆G
‡298
e ∆∆G
‡298
e distribuição de
Boltzmann dos estados de transição da série cis e trans
Espécies Diast
14-E – 13a
60:40 79:21
14-E – 13b
57:43 82:18
DB – Distribuição de Boltzmann do ∆ ∆H
‡298
(25
0
C).
Tabela 11: Diastereosseleção experimental e diastereosseleção teórica no controle
cinético
As estabilidades das isoxazolidinas vão indicar o controle termodinâmico das
reações. A isoxazolidina 11a (trans-trans) é mais estável do que 55a (cis-trans) por
∆ ∆H
298
= ção do
fumarato de dietila com a nitrona 13a. A configuração relativa no produto majoritário
3,4 Kcal/mol, sendo 11a (trans-trans) o produto majoritário na rea
40
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
mantém
= 9,6 Kcal/mol, sendo 12a (trans-cis) o produto majoritário na reação do
maleato de dietila com a nitrona 13a. A configuração relativa do produto majoritário
mantém-se tam ue 56 b-d por
∆ ∆G
298
= 2,6-4,1 Kcal/mol, tabela 12.
Todas as ções de 1,3-DC exotérmicas, ∆H
298
,1 a - 6,8 Kcal/mol,
com exceção das reações para formação do produto 55d (∆H
2
0,4 Kcal/mol) e 56a
(∆H
298
= 3,4 Kcal/mol). Por ouro lado, todas as reações são en ônicas: ∆G
298
= 7,8-
19,7 Kcal/mol.
O
quilíbrio
rmodinâmico com relações diastereoisoméricas conhecidas, apontaram claramente
para u
∆ ∆H
298
e
∆G
298
a fim de facilitar a avaliação quantitativa dos resultados. Em fase gás os
valores de en o e r d u rcela teórica
de T∆S
298
está muito negativa, ocasi d v os no ∆G
positiva de energia livre ca riza r rgô cons ntemente não
espontânea. Es valor á c et t coerente com os resultados
experimentais, visto que a reação é espontânea pl Desta ma, o valor da
variação da enta é o me parâ n qu iva e ntitativa. Como
cálculos de entro també o sã i c an os ssos somente
pelas variaç tificável. A
omparação utilizada baseou-se sempre entre as duas isoxazolidinas trissubstituídas
de cad
-se nas isoxazolidinas 11 b-d, mais estáveis do que as respectivas 12 b-d por
∆ ∆H
298
= 2,2-3,5 Kcal/mol, tabela 12.
Na série cis, a isoxazolidina 12a (trans-cis) é mais estável do que 56a (cis-cis)
por ∆ ∆H
298
bém nas isoxazolidinas 12 b-d que são mais estáveis do q
rea foram
= - 1
98
=
derg
s resultados dos experimentos à 100
0
C e os ensaios de e
te
m controle termodinâmico nesta reação. Estes resultados aliados às
observações teóricas confirmam a configuração relativa entre os substituintes do anel.
Tanto na série trans: Isoxazolidina trans-trans (11), quanto na série cis: Isoxazolidina
trans-cis (12). Os produtos majoritários nas duas séries apresentam a relação trans
entre os substituintes ligados no C3 e C4. Na tabela 12 também está à distribuição de
Boltzmann calculada na temperatura de 100
0
C em relação ao valor do
∆
tropia nã reproduzem fielm nte a ealida e molec lar. A pa
onan o um alor p itivo
298
. Essa variação
racte uma eação ende nica eque
se est ompl amen e in
e com eta. for
lpia lhor metro para a álise alitat qua
pia m nã o mu to pre isos, alisar proce
ões de entalpia é uma prática relativamente comum e jus
c
a série. Os resultados teóricos de variação de entalpia corroboram
qualitativamente e quantitativamente com os resultados experimentais na temperatura
100
0
C, tabela 13.
41
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Espécies
∆H
298
∆∆H
298
DB %
T∆S
298
∆T∆S
298
∆G
298
∆∆G
298
DB %
11a
- 4,6 0,0 98,99 - 13,4 0 8,8 0,0 99,5
55a
- 1,2 3,4 1,01 - 14,0 - 0,7 12,8 4,0 0,4
12a
- 6,2 0,0 100 - 14,0 - 0,7 7,8 0,0 100
56a
3,4 9,6 0 - 16,3 - 3,0 19,7 11,9 -
11b
- 5,0 0,0 99,12 - 13,6 0 8,6 0,0 99,7
55b
- 1,5 3,5 0,88 - 14,4 - 0,8 12,9 4,3 0,3
12b
- 6,8 0,0 99,12 - 15,1 - 1,5 8,4 0,0 99,6
56b
- 3,3 3,5 0,88 - 15,8 - 2,2 12,6 4,2 0,4
11c
- 4,5 0,0 97,76 - 13,7 0 9,2 0,0 99
55c
- 1,7 2,8 2,24 - 14,4 - 0,7 12,7 3,5 1
12c
- 6,2 0,0 97,09 - 15,7 - 2,0 9,4 0,0 96
56c
- 3,6 2,6 2,91 - 15,2 - 1,6 11,7 2,3 4
11d
- 1,8 0,0 95,11 - 13,6 0 11,7 0,0 97
55d
0,4 2,2 4,89 - 13,8 - 0,3 14,3 2,6 3
12d
- 5,2 0,0 99,60 - 14,3 - 0,7 9,1 0,0 99,9
56d
- 1,1 4,1 0,40 - 15,2 - 1,7 14,1 5,0 0,1
DB – Distribuição de Boltzmann (100
0
C) associado ao ∆∆H
298
e ∆∆G
298
. DB entre os dois produtos.
, ∆T∆S
298
, ∆G
298
e ∆∆G
298
(Kcal/mol) e
distribuição de Boltzmann dos produtos da série cis e trans
Tabela 12: Valores de ∆H
298
, ∆∆H
298
, T∆S
298
Espécies Diastereosseleção experimental (11:55 ou 12:56) DB (11:55 ou 12:56)
14-E – 13a
92:8 99:1
14-E – 13b
>95:5 99:1
14-E – 13c
91:9 98:2
14-E – 13d
94:6 95:5
14-Z – 13a
>95:5 100:0
14-Z – 13b
>95:5 99:1
14-Z – 13c
>95:5 97:3
14-Z – 13d
>95:5 99,6:0,4
DB – Distribuição de Boltzmann do ∆ ∆H
298
(100
0
C).
Tabe
e 55 no apêndice B, páginas 212 e 215
la 13: Diastereosseleção experimental e diastereosseleção teórica no controle
termodinâmico
Segundo a distribuição de Boltzmann, obtidos a partir dos valores de ∆ ∆H
298
,
pode sugerir que apenas os diastereoisômeros que apresentam a relação trans entre
os substituintes ligados no C3 e C4 são mais favoráveis (>95; 11 e 12).
As reações entre a nitrona 13a e as respectivas olefinas simétricas (14-E e 14-
Z) estão representadas através das duas coordenadas de reação, esquemas 20 e 21.
As curvas são pictóricas. Esses diagramas foram construídos por meio das tabelas 14
e 15, por sua vez derivam das tabelas 50
42
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
volume 2/2, respectivamente. As tabelas 14 e 15 apresentam os valores para as
demais reações.
∆H (kcal/mol)
Nitrona Olefina
A
≠
(4endo 5exo)B
≠
(4exo 5endo)
C D E F
13a 14-E
4,6 1,2 0,8 3,4 19,7 20,5
13b 14-E
19,5 20,4 5,0 1,5 0,9 3,5
13c 14-E
19,7 20,2 4,5 1,7 0,5 2,8
13d 14-E
21,0 21,6 1,8 - 0,4 0,6 2,2
Tabela 14: ∆H
298
das coordenadas de reação da série trans das isoxazolidinas
A
B
E
C
F
D
15a + 13
11a - trans-trans
55a - trans-cis
20,5
- 4,6
3,4
- 1,2
0,0
ET
1
ET
2
19,7
0,8
Esquema 20: Coordenada de reação 1,3-DC (13a X 14-E) versus ∆H (kcal/mol);
calculados em B3LYP/6-311++G**//B3LYP/6-31G**
∆H (kcal/mol)
Nitrona Olefina
A
(endo) B
≠
(exo)
C D E F
≠
13a 14-Z
19,7 23,6 6,2 - 3,4 3,9 9,6
13b 14-Z
19,2 24,0 6,8 3,3 4,8 3,5
13c 14-
,6 ,6
Z
19 22,2 6,2 3 2,6 2,6
13d 14-Z
20,7 24,1 5,2 1,1 3,4 4,1
Tabela ã
15: ∆H das co
298
ordenadas de reaç o da série cis das isoxazolidinas
43
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
A
B
E
3,9
23,6
19,7
C
D
15a + 14
F
12a - cis-trans
56a - cis-cis
0,0
- 6,2
9,6
3,4
Esquema 21: Coordenada de reação 1,3-DC (13a X 14-Z) versus ∆H (kcal/mol);
calculados em B3LYP/6-311++G**//B3LYP/6-31G**
3.1.7 –
os respectivos ácidos carboxílicos utilizando
uma rea
Síntese dos dicarboxilatos de isoxazolidinas trissubstituídas
Com as isoxazolidinas trissubstituídas prontas nas reações 1,3-DC, iniciou-se a
etapa de hidrólise dos grupos ésteres substituídos no C4 e C5. Essas substâncias
sintetizadas nesta etapa contemplarão, sinteticamente, o objetivo deste sub-projeto,
esquema 1.
4.1.7.1 – Hidrólise das isoxazolidinas trissubstituídas
Inicialmente tentou-se sintetizar
ção de saponificação com uma resina troca iônica na forma básica (OH
-
), em
fase heterogênea. Apesar de utilizar diferentes condições reacionais (longos períodos e
excesso de base) só foi conseguida a hidrólise parcial das carboxilas com grandes
dificuldades de reprodução dos resultados. Para contornar esse problema optou pela
hidrólise com NaOH aquoso. Uma amostra analítica dos diácidos foi obtida na forma de
cloridrato após a fixação do diânion como contra íon numa resina básica na forma de
cloreto, lavagens com MeOH com intuito de tirar o cloreto de sódio, eluição com ácido
44
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
clorídrico aquoso e remoção do solvente por evaporação sob baixa pressão. Ao final do
protocolo obteve baixos rendimentos (20-50%), esquema 22.
O
N
Ar
CO
2
EtEtO
2
C
(+/-)
O
N
CO
2
EtEtO
2
C
(+/-)
Ar
b
a
Ar =
O
O
1- 4 eq. NaOH/H
2
O
2- 2,2 eq. HCl
1- 4 eq. NaOH/H
2
O
2- 3,3 eq. HCl
O
N
CO
2
HHO
2
C
(+/-)
Ar
H
+
.Cl
-
O
N
CO
2
HHO
2
C
(+/-)
Ar
H
+
.Cl
-
6'a - 20%
6'b - 50%
7'a - 22%
12a
11a,b
Esquema 22: Síntese do dicloridrato de isoxazolidina trissubstituída 6’ a,b e 7’a
O baixo rendimento e a surpreendente baixa solubilidade em água dos
loridratos inviabilizaram esta rota. Com a finalidade de obter amostras
rmacologicamente compatíveis, solúveis em condições fisiológicas, optou-se por
pr s c de o
Os dicarboxilatos foram sintetizados através da reação de hidrólise básica em
solução metanó e hidróxido ódio, das isox idinas trissubstit e
7’’ a,b,d,f. A mistura foi agitada quinze horas a temperatura am tendo a
forma .c.f.)
ode concluir que o excesso de hidróxido de sódio (4 eq.) é necessário para consumir
todo o m
deram origem aos dicarboxilatos em alto grau de
pureza.
c
fa
oduzir o arboxilatos sódio dos diácid s.
lica d de s azol uídas 6” a-c,g
biente,
ção instantânea de um precipitado. Através dos perfis cromatográficos (c
p
aterial de partida.
A centrifugação da suspensão reacional seguida de lavagens sucessivas do
precipitado com MeOH ou EtOH
O protocolo mostrou-se eficiente na separação do precipitado (carboxilato) do
sobrenadante (impurezas).
Os rendimentos químicos obtidos oscilaram de razoáveis a excelentes 55-99
%, conduzindo uma única substância, esquema 23 e entradas 1-8 na tabela 16. As
substâncias foram determinadas por RMN
1
H e RMN
13
C (Espectros 119-136 nas
páginas 120-137 volume 2/2).
45
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
O
N
Ar
CO
2
EtEtO
2
C
(+/-)
O
N
CO
2
EtEtO
2
C
(+/-)
Ar
b
a
Ar =
O
O
1- 4 eq. NaOH/MeOH
1- 4 eq. NaOH/MeOH
O
N
CO
2
NaNaO
2
C
(+/-)
Ar
O
N
CO
2
NaNaO
2
C
(+/-)
Ar
11a-c,g
f
N
12a,b,d,f
O
g
O
O
d
c
Br
Me
2
N
6''a-c,g
7''a,b,d,f
dica la de a ena
p
omo sólidos brancos ou levemente amarelados, sendo mais secos que os respectivos
cloridra
Esquema 23: Síntese do dicarboxilato de isoxazolidina trissubstituída
Os rboxi tos po m ser rmaz dos na temperatura ambiente por longos
eríodos, sem nenhuma decomposição. Os sais de dicarboxilatos apresentaram-se
c
tos.
Entrada Isoxazolidinas trissubstituídas Rendimento %
1
6’’a
99
2
6’’b
86
3
6’’c
64
4
6’’g
95
5
7’’a
90
6
7’’b
87
7
7’’d
64
8
7’’f
55
Tabela 16: Resultados da hidrólise das isoxazolidinas trissubstituídas
Os deslocamentos químicos, acoplamentos e as multiplicidades dos
hidrogênios nos dicarboxilatos seguiram o perfil observado nas isoxazolidinas
precursoras. Nos dicarboxilatos da série trans, a configuração trans (C4 e C5) com J =
6,2-6,9 Hz, e configuração trans (C3 e C4) com J = 9,1-9,5 Hz, entrada 1-4 na tabela
20. Nos dicarboxilatos da série cis, a configuração cis (C4 e C5) com J = 9,1-9,5 Hz, e
configuração trans (C3 e C4) com J = 8,4-9,1 Hz, entrada 5-8 na tabela 17.
46
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
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Entrada Substância
δ H3 δ H4 δ H5
J H3H4 J H3H4
1
6’’a
3,66 3,42 4,70 9,5 6,2
2
6’’b
3,90 3,62 4,75 - -
3
6’’c
3,94 3,60 4,72 9,1 6,9
4
6’’g
3,60 3,37 4,59 9,5 6,2
5
7’’a
3,74 3,51 4,64 8,8 9,1
6
7’’b
3,93 3,63 4,72 9,1 9,5
7
7’’d
3,88 3,66 4,54 8,8 9,1
8
7’’f
4,22 3,16 4,40 8,4 9,1
Tabela 17: Acoplamentos dos dicarboxilatos: Série trans e cis
As isoxazolidinas dicarb 6’’ a-c,g e 7’’ a,b,d,f
ontemplaram um dos objetivos deste sub-projeto. Como foi proposta na segunda
estratég
(nitrona 18). Os
dipolarófilos (estireno 19a e vinil 2-piridina 19b) necessários à síntese são disponíveis
.1.8 –
O protocolo de esterificação utilizado na síntese das olefinas simétricas 14 foi
mbém empregado para sintetizar o (+/-) tartarato de dietila (21) do ácido tartárico 22
na sua
oxílicas sintetizadas
c
ia sintética deste sub-projeto para síntese dos análogos (8) do NMDA, a etapa
chave para a síntese da isoxazolidina dissubstituída na forma racêmica também é a
reação de cicloadição 1,3-dipolar (1,3-DC). Dando início aos trabalhos experimentais
do análogo aquiral houve a necessidade de sintetizar o dipolo
comercialmente.
3 Síntese das isoxazolidinas dissubstituídas
Para sintetizar a nitrona 18 é necessário primeiramente obter o aldeído éster
20, a partir do (+/-) ácido tartárico (22) em duas etapas. Esta rota levará a isoxazolidina
com um carboxilato na posição 3 do heterocíclico, num número menor de
transformação de grupos funcionais em relação ao projeto do protótipo da 1
a
geração,
figura 3.
3.1.8.1 – Preparação da nitrona éster etílico
ta
forma racêmica. Devido a destruição dos centros quirais durante a clivagem
oxidativa do diol não houve necessidade de usar o ácido quiral. O ácido foi esterificado
numa aparelhagem de Dean-Stark com álcool etílico em excesso, tolueno e ácido p-
toluenosulfônico catalítico com 87 %, esquema 24. O produto foi confirmado por RMN
47
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
1
H (Espectro 137 na página 139 volume 2/2). Não houve necessidade de purificação do
éster. O produto pôde ser armazenado por longos períodos sem deteorização.
Durante o isolamento do aldeído obtido pela clivagem oxidativa do tartarato de
dietila observou perdas significativas de produto durante a remoção de resíduo de
solvente sob pressão reduzida. Para superar este inconveniente da alta volatilidade do
aldeído sob pressão reduzida, resolveu empregar a fase orgânica (CH
2
Cl
2
) extraída da
reação da clivagem oxidativa do tartarato de dietila 21 como o meio reacional para
síntese da nitrona 18. Essas duas reações utilizaram os protocolos estabelecidos nas
reações anteriormente descritas neste trabalho. A quantidade dos reagentes da
segunda etapa foi estimada tendo como previsão à formação de 100 % de aldeído
éster. Como a base empregada foi NaHCO
3
, não houve a necessidade de purificar
e
rendimento químico global das duas etapas foi 66 %, obtendo-se apenas um
isômero
ssas substâncias por cromatografia “flash”.
O
geométrico como verificado por RMN
1
H e RMN
13
C quantitativo, esquema 24,
tabela 18 e espectros 137-142 nas páginas 138-143 volume 2/2. A configuração
geométrica deste produto não foi determinada. Essa nitrona 18 é estável e pode ser
armazenada em freezer por longos períodos.
HO
2
C
OH
CO
2
H
OH
(+/-)
i
EtO
2
C
87,3 %
OH
CO
2
Et
OH
ii
EtO
2
C
H
O
iii
66,1 %
EtO
2
CN
O
+
-
22
(+/-)
21
20
18
1 eq.
i- EtOH (4 eq.), 10 meq. APTS, Tolueno refluxo (Dean - Stark - 4 dias)
ii- NaIO
4
(1,23 eq.), H
2
O/MeOH (3:1) - 1h - t.a.
iii- MeNHOH.HCl (1 eq.), NaHCO
3
(2 eq.), Na
2
SO
4
anidro (2 eq.), CH
2
Cl
2
- t.a. - 4 h.
Esquema 24: Síntese da nitrona éster etílico 18
Ao analisar o espectro de RMN
13
C é possível observar uma duplicidade de
sinais. Primeiramente supõe-se que se tratava de uma mistura 18-E e 18-Z da nitrona
éster etílico 18. Com intuito de investigar esta amostra, resolv
13 0
eu fazer duas análises de
MN
C quantitativo a temperaturas diferentes (20 e 50 C). O resultado foi uma
mudança significativa
molecular da nitrona, tabela 18. Pelo fato
uma pos ade d m e i e o
R
entre as integrações dos respectivos carbonos da estrutura
de ocorrer mudanças espectrais, isto sugere
s dibili e haver rotâ eros d um ún co isôm ro ge mé ricot , fi ragu 12.
48
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
N
O
+
-
O
EtO
N
O
+
-
O
OEt
1
2
5
5
1
s - c
H
34
H
2
3
4
is s - trans
Figura 12: Rotâmeros da nitrona éster etílico 18
20
0
C 50
0
C Carbono
Majoritário Minoritário Majoritário Minoritário
1 43,15 (126,3 ppm) 26,37 (125,4 ppm) 42,49 (126,3 ppm) 22,90 (125,3 ppm)
2 ppm)16,20 (159,8 ppm) 10,46 (158,7 ppm) 20,41 (160,0 ppm) 10,39 (158,8
3 ppm) 21,08 (60,1 ppm) 11,70 (59,5 ppm) 22,66 (60,2 ppm) 11,01 (59,2
4 16,05 (50,9 ppm) 10,14 (54,8 ppm) 17,00 (51,0 ppm) 8,80 (54,9 ppm)
Tabela 18: Integrações dos rotâmeros nos espectros de RMN
13
C quantitativo
A amostra submetida à análise a 50
0
C foi re-avaliada em RMN
13
C quantitativo
(20
0
C) após 24 horas, resultando na mesm relação entre os carbonos na análise
e
isômeros e sim de um equilíbrio entre rotâmeros. Pelas integrações dos carbonos
olefínico
o fenila
e 2-piridínico, provenientes da reação da nitrona 18 com o estireno e vinil 2-piridina,
lmente de demanda inversa; este resultado
révio endereçou a escolha desses substratos.
a
spectral na temperatura de 20
0
C. Esse fato é um forte indício da não existência de
s (C1) do majoritário e minoritário é possível obter relações entre os rotâmeros:
61,9:38,1 (20
0
C); 65:35 (50
0
C).
3.1.9 – Reações de 1,3-DC na síntese das isoxazolidinas dissubstituídas
racêmicas
Com o dipolo pronto, iniciou-se a etapa de cicloadição 1,3-dipolar, cruciais para
a execução da rota-sintética. Esta reação está vinculada ao projeto de obtenção de
análogos cíclicos dos protótipos desenvolvidos na primeira geração. Dentro do
isosterismo das moléculas protótipos, o regioisômero 3,5-dissubstituído deve
apresentar o melhor resultado. Neste caso, a posição 5 do anel ficará com grup
respectivamente. Observa-se na literatura que o uso do estireno na reação de
cicloadição 1,3 dipolar com nitrona é norma
p
As isoxazolidinas dissubstituídas (17 cis e 57 trans) foram sintetizadas através
da reação da nitrona éster etílico 18 com o estireno 19a e a vinil 2-piridina 19b. Em
49
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
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uma abordagem exploratória inicial, foi realizada a reação de 1,3-DC em três
temperaturas diferentes (t.a., 50
0
C e 90
0
C) para avaliar sua influência sobre a
estereosseletividade. Após diversos experimentos, observa que excesso do dipolarófilo
aumenta o rendimento. Em condições anidras (atmosfera de N
2
seco), uma mistura de
nitrona éster 18 (1 eq.) em tolueno seco foi mantida na temperatura para adicionar o
dipolaró
eletividade, esquema 25, entrada 1-4 da tabela 19. A relação
diastere
13
C (Espectros 144-146 e 150 nas páginas 145-147 e
151 vol
filo 19 (2 eq.). As reações foram acompanhadas por c.c.f. e os tempos foram
ajustados de acordo com o critério qualitativo de absorção no ultravioleta até o
desaparecimento do material de partida.
Os rendimentos químicos obtidos foram razoáveis 65-73 %, conduzindo aos
racematos 17 a,b e 57 a,b com razoáveis diastereosseleções simples (76:24 – 89:11) e
total regioss
oisomérica foi determinada no espectro RMN
1
H da mistura bruta (Espectros
143 e 147-149 nas páginas 144 e 148-150 volume 2/2).
O hidrogênio do C5 foi utilizado
como referência na determinação da relação diastereoisomérica. Após a purificação da
mistura por cromatografia “flash”, os produtos majoritários foram confirmados e
elucidados por RMN
1
H e RMN
ume 2/2). A estereoquímica relativa dos diastereoisômeros, aqui definida,
foi proposta por modelagem molecular. As amostras foram armazenadas em freezer
sob atmosfera de N
2
para serem utilizadas na próxima etapa sintética.
Ar
O
N
CO
2
Et
(+/-)
57 a-b
N
O
CO
2
Et
(+/-)
17 a-b
Ar
+
EtO CN
2
O
+
-
+
Ar
N
Ar =
ab
Condições
i- Dipolarófilo (2eq), Tolueno seco, N
2
/ t.a. - 3 dias
ii- Dipolarófilo (2eq), Tolueno seco, N
2
/ 50
0
C - 2 dias
iii- Dipolarófilo (2eq), Tolueno seco, N
2
/ 90
0
C - 17 h
Esquema 25: Síntese das isoxazolidinas dissubstituída racêmica (17-cis e 57-trans)
17a e 57a Ar=Ar
a
75 % 86:14
17b e 57b Ar=Ar
b
65 - 72% 76:24 - 89:11
6a - i
6b - i,ii e iii
18
19 a,b
50
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Entrada Dipolarófilo Temperatura (
0
C) Rendimento (%) Diastereosseleção 17:57
1
19a
t.a. 75 86:14
2
19b
t.a. 65 87:13
3
19b
50 72 89:11
4
19b
100 70 76:24
Tabela 19: Resultados da síntese das isoxazolidinas dissubstituída racêmica
Observa-se que não houve uma variação de diastereosseleção com a
mudança da temperatura, como observado no caso anterior. Eses dados sugerem que
nesse caso não houve equilibrio.
As olefinas empregadas nestas reações não apresentam simetria,
conseqüentemente dois regioisômeros podem ser formados. Quando ocorre a ligação
química entre o carbono olefínico da nitrona com o carbono α do dipolarófilo pode
definir o regioisômero isoxazolidínico como tipo 3,4. Por outro lado, a ligaç o química
e
gioisômero isoxazolidínico como do tipo 3,5, esquema 26. Os deslocamentos
químico
e os H4 como dois grupos duplo duplo dubleto. Dados
e deslocamento químico e multiplicidade dos sinais dos hidrogênios H3, H4 e H5 nos
do a o 3 o.
Ca m ob fos o dis tuíd rov en as
m ri (d rup e d), m d) (um al
d)
S
ã
ntre o carbono olefínico da nitrona com o carbono β do dipolarófilo pode definir o
re
s estão coerentes com os efeitos indutivos e de ressonância que ocorrem na
isoxazolidina. Observa-se nos espectros de RMN
1
H obtidos que os H5 estão mais
desblindados do que os H3. Isto ocorre porque o átomo de oxigênio desblinda por
efeito indutivo indireto mais do que o átomo de nitrogênio. O mesmo raciocínio pode
justificar o deslocamento maior do C5 em relação ao C3. O H5 como um sinal triplo, o
H3 como um sinal duplo dubleto
d
is produtos caracterizados ratific m a f rmação do regioisômero ,5-dissubstituíd
so o regioisô ero tido se 3,4 substi o, p avelm te
ultiplicidades fica am H5 ois g os d sinais d H4 (u sinal d e H3 sin
, tabela 20.
ubstância
δ H3 δ H4a δ H4b δ H5
J H3H4a J H3H4b J H4aH4b J H5H4
17a
7,9 3,52 2,49 2,52 5,12 9,5 6,2 12,5
17b
3,54 2,78 2,98 5,23 8,8 6,2 12,6 7,6
Tabela 20: Deslocamento e acoplamentos das isoxazolidinas 3,5-dissubstituída (cis)
Pelas semelhanças de deslocamento químico e acoplamentos entre as duas
isoxazolidinas dissubstituídas majoritárias 17 a,b, supõe-se que a configuração relativa
51
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
entre os substituintes no anel deve ser igual. Não houve possibilidade de determinar a
configuração relativa dos grupos ligados ao C5 e C3 através do J.
Dois estados de transição (ET) são responsáveis pela estereoquímica relativa
das isoxazolidinas. As duas aproximações possíveis do dipolarófilo (estireno ou vinil 2-
nte será apresentado um
nantiômero para cada diastereoisômero. Sabe-se que a reação formou uma mistura
racêmic
fronteira (OMF). Como as reações de 1,3-DC
entre n
é 17-ci
piridina) demonstrada no esquema 26 são feitas na face si da nitrona 18-Z e na face si
da nitrona 18-E. De modo que simplifique a análise some
e
a, todavia o outro enantiômero seria proveniente de uma aproximação na outra
face da nitrona, esquema 26. As reações de 1,3-DC ocorrem principalmente através de
interações de orbitais moleculares de
itronas e estirenos ocorrem com demanda inversa; nitrona participa com o
LUMO e a olefina com o HOMO, serão apresentadas as análises provenientes dessa
abordagem (Chiacchio, 1994).
A nomenclatura do estado de transição depende do posicionamento do anel
aromático do dipolarófilo em relação ao sistema π da nitrona. Como não sabemos a
configuração geométrica da nitrona, não será descartada as possibilidades de E.T.
provenientes nos dois isômeros geométricos 18-E e 18-Z. Quando o anel aromático
posiciona-se dentro do sistema π da nitrona (endo), o produto formado da nitrona 18-E
s e o produto formado da nitrona 18-Z é o 57-trans. Caso o anel aromático
posicione-se fora do sistema π da nitrona (exo), o produto formado da nitrona 18-E é
57-trans e o produto formado da nitrona 18-Z é o 17-cis. Cada nitrona pode dar origem
ao total de quatro isômeros, regio e diastereoisômeros, esquema 26.
52
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Ar
Ar
N
OCO
2
Et
N
O
-
+
Face Si-Si
18-Z
ET
2
3,4-endo
N
O
-
+
EtO
2
C
3,4-trans
59 a-b
CO
2
Et
ET
2
3,4-exo
(+/-)
N
O
ET
1
N
O
-
+
EtO
2
C
3,4-cis
58 a-b
CO
2
Et
(+/-)
N
O
-
+
CO Et
ET
1
2
Ar
Ar
Ar
Ar
PRODUTOS 3,4 - DISSUBSTITUÍDOS
N
OCO
2
Et
Ar
N
O
Ar
-
+
ET
2
3,5-endo
Ar
N
O
-
+
EtO
2
C
3,5-trans
57 a-b
CO
2
Et
ET
2
(+/-)
3,5-exo
N
O
Ar
ET
1
N
O
-
+
EtO
2
C
3,5-cis
17 a-b
CO
2
Et
ET
1
(+/-)
Ar
N
O
-
+
CO
2
Et
Ar
PRODUTOS 3,5 - DISSUBSTITUÍDOS
Face Si
18-E
3,5-endo
Face Si
18-Z
19 a,b
19 a,b
19 a,b
19 a,b
3,4-exo 3,4-endo
Face Si
18-E
19 a,b
19 a,b
trans e 3-4 cis)
e cicloadição 1,3-dipolares –
oxazolidinas dissubstituídas (síntese racêmica)
O mesmo protocolo adotado nos estudos te s n tes s isoxazolidinas
trissubstitu fo t d sub-projeto. A única
modificaçã o do lc s c rm
otim * s
g
Face Si
18-Z
Face Si
18-E
3,5-exo
Face Si
18-Z
Face Si
18-E
19 a,b
19 a,b
Esquema 26: Mecanismo para formação das isoxazolidinas (3-4 trans, 3-4 cis, 3-4
Observando o esquema 26, é possível considerar que somente a presença de
uma configuração geométrica da nitrona 18 poderia acarretar uma boa
diastereosseleção observada nesta reação. Desta forma, os estados de transição 3,4
endo, 3,4 exo e os produtos 3,4 (58 e 59 a,b) podem ser descartados
.
3.1.10 – Estudos teóricos sobre as reações d
Is
órico a sín e da
ídas i utilizado para a avaliação eórica este
o é refinamento cá ulo, o onfô eros mais estáveis foram
izados geometricamente até DFT/B3LYP/6-31G (ZPE e correçõe
termodinâmicas) e o sin le-point na base 6-31G** (B3LYP/6-31G**//B3LYP/6-31G*). Os
53
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
resultados estão descritos no apêndice B, tabelas 56-67 nas páginas 216-221 volume
2/2.
A análise de RMN
13
C quantitativo d m temperaturas diferentes
sugeriu a possibilidad otâm único isômero geométrico (1 ou
18-E de vista teórico, foi calculado e avaliado todos os dois
confôrmeros mais está
Boltzmann foi calculada nas temperaturas dos experimentos.
3.1.10.1 – Estudos teóricos sobre a reação da nitrona éster 18 com as olefinas 19
a,b
a nitrona 18 e
e de haver r eros de um 8-Z
). Para investigar do ponto
veis para cada nitrona éster 18, esquema 27. A distribuição de
N
O
+
-
O
EtO
N
O
+
-
O
OEt
N
O
+
-
O
EtO
N
O
+
-
O
OEt
1
2
34
5
5
1
2
3
4
Nitrona 18-Z
Nitrona 18-E
DB (20
0
C) 54,9:45,1
DB (50
0
C) 54,4:45,6
Confômero S-trans (OEt - O
-
)
- 476,30584 au (B3LYP/6-31 G *)
∆H = 0,1 Kcal / mol
Confômero S-cis (OEt - O
-
)
- 476,30602 au (B3LYP/6-31 G *)
∆H = 0,0 Kcal / mol
DB (20
0
C) 99,6:0,4
DB (50
0
C) 99,4:0,6
Confômero S-cis (OEt - CH
3
)
- 476,30667 au (B3LYP/6-31 G *)
∆H = 3,3 Kcal / mol
Confômero S-trans (OEt - CH
3
)
- 476,31192 au (B3LYP/6-31 G *)
∆H = 0,0 Kcal / mol
Esquema 27:
A relação termodinâmica entre os confôrmeros da nitrona 18-Z aponta uma
dis u o expe enta :38 (
C).
No entanto, praticamente um único confô é esp n na (99,6 %).
Este
ere
princípio que a nitrona 18-Z como o único isômero sintetizado.
A variação de energia entre os confô eros mais estáveis da nitrona 18-Z e 18-
E
uantitativo e este valor te cial da não existência de
Equilíbrio teórico entre os confôrmeros (rotâmeros) das nitronas 18-E e
18-Z
tribuição quase ig alitária, ficand bem próximo do va lor rim l 62 20
0
rmero erado a nitro 18-E
resultado não está de acordo com o RMN
13
C quantitativo, podendo assim sug
a
rm
ficam em torno de 3,7 Kcal/mol. Comparando as integrações dos sinais no RMN
13
C
órico é possível sustentar a idéia iniq
uma mistura de isômeros.
54
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Para certificar essas análises, calculou-se paras nitronas 18-E e 18-Z. Os
cálculos
rbitais de fronteira, mostrando qual é o regioisômero mais favorável. Os
valores de energia dos orbitais moleculares (MP2/6-31 G**) dos substratos e os
.
E
de orbitais moleculares irão determinar se a reação apresenta demanda
normal ou inversa, e quanto é a variação de energia nos orbitais de fronteira entre a
interação das espécies. Os coeficientes atômicos determinarão a contribuição dos
átomos nos o
coeficientes atômicos do orbital estão descritos na tabela 21
spécie Energia
HOMO
C1 C2
LUMO
C1 N1 O1
18-E
- 474,95856
- 9,44 - 1,76 - 0,83 + 1,27 - 0,83
18-Z
- 474,95236
- 9,46 - 1,90 - 0,84 + 1,16 - 0,73
19a
- 308,65686
- 8,10 + 0,38 + 0,52 2,90 - - -
19b
- 324,67665
- 8,37 + 0,42 + 0,51 2,65 - - -
Tabela 21: Energia dos orbitais moleculares (eV) e coeficientes atômicos
as
⏐ = 12,09-12,36
V. Diferença do ⏐HOMO
Olefinas
- LUMO
Nitronas
⏐ = 9,86-10,27 eV. Pela comparação
rsa, o HOMO da olefina reage com o LUMO da
itrona, figura 13 e 14.
Analisando a diferença entre os valores dos orbitais moleculares de fronteira
das nitronas e das olefinas: Diferença do ⏐HOMO
Nitronas
- LUMO
Olefin
e
conclui-se que a demanda é inve
n
- 12
- 10
- 8
HOMO
(- 8,10 eV)
- 6
- 2
0
2
Energia
eV
LUMO
(2,90 eV)
LUMO
(1,90 eV)
HOMO
(- 9,46 eV)
N
O
+
-
O
OEt
Figura 13: Representação dos OMF (MP2/6-31 G**) de 26 e de 25a
55
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Figura 14: Nitrona 18-E (LUMO), Nitrona 18-Z (LUMO), 19a (HOMO) e 19b (HOMO)
éster 18-Z
apresen
– Estudos teóricos sobre os estados de transição nas cicloadição 1,3-
dipolar Isoxazolidinas dissubstituídas
Basicamente o mesmo protocolo adotado nos estudos teóricos dos estados de
transição na síntese das isoxazolidinas trissubstituídas foi utilizado. A única mudança
foi parar na otimização DFT/B3LYP/6-31G* com as correções termodinâmicas e single
point na base 6-31 G**. Os resultados dos cálculos estão descritos no apêndice B,
tabelas 62-64 na página 219 volume 2/2. Todos os cálculos levaram a uma freqüência
imaginária que demonstrava as duas novas ligações químicas em processo de
formação (mecanismo concertado).
Após os r neste controle
inético os estados de transição que utilizam a nitrona 18-E e os estados de transição
tos no esquema 26. Os resultados em AM1 e
FT das distâncias dos átomos no estado de transição e na ligação desses átomos nos
produtos são mostrados nas tabelas 62, 63, 65 e 66 do apêndice B, páginas 219 e 210
volume 2/2.
Este resultado associado com os coeficientes atômicos dos orbitais de fronteira
indica a formação do regioisômero 3,5. Neste caso, a modelagem molecular foi
correlata ao resultado experimental. Os coeficientes atômicos dos átomos C1 e O1
no LUMO da nitrona éster 18-E foram iguais. Estes valores podem comprometer a
regiosseletividade da reação, visto que, a regiosseletividade da reação 1,3-DC é
normalmente controlada por orbitais moleculares. Contrariamente a nitrona
ta uma diferença segura dos coeficientes atômicos. Assim como obteu-se
experimentalmente uma total regiosseletividade (>95:5) em todas as reações
estudadas, é possível sugerir através da modelagem molecular a ausência da nitrona
éster 18-E no meio reacional. Com todos os resultados teóricos e experimentais
pode sugerir que a configuração geométrica da nitrona sintetizada é 18-Z.
3.1.10.2
–
resultados descritos anteriormente, é possível descarta
c
que levam aos regioisômeros 3,4; descri
D
56
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Tanto em AM1 como B3LYP/6-31G* os valores de distância entre os átomos
O1 e C5 nos estados de transição são menores que os valores de distância dos
átomos C3 e C4, sendo esses valores em DFT oscilando 2,20-2,30 Å e 2,10-2,12 Å,
respectivamente. Nos produtos esses valores em DFT oscilam entre 1,43-1,46 Å e
1,53-1,54 Å, respectivamente.
Os dipolarófilos 19a e 19b nas reações em temperatura ambiente
apresentaram a mesma diastereosseletividade frente à nitrona éster 18-Z. Não se pode
firmar que a temperatura ambiente atua exclusivamente o controle cinético. Todavia,
através da modelagem molecular dos estados de transição racionaliza-se o mecanismo
para formação trole cinético
teórico,
No estireno 19a, a aproximação mais favorável é ET
1
(3,5-exo), o grupo fenil
ca endo ao grupo carboetoxi do C3. Classicamente, atribui-se a uma interação
mais desfavorecido, maior energia, pelo efeito secundário desfavorável entre o sistema
π da ni
tomo de nitrogênio (par de elétrons) do anel
piridínic
a
das isoxazolidinas 3,5-cis (17) e 3,5-trans (57) num con
esquema 26.
Os estados de transição calculados para a reação da nitrona éster 18-Z com o
estireno 19a e 19b, demonstraram resultados teóricos invertidos em relação os ET
1
e
os ET
2
, esquema 28.
fi
estérica o desfavorecimento desta aproximação. Todavia o ET
2
(3,5-endo) está sendo
trona e o anel aromático do estireno 19a. Dentro da perspectiva do controle
cinético, a isoxazolidina 3,5-cis (17a) seria preferencialmente formada a parir de 19a.
Na vinil piridina 19b, a aproximação mais favorável é ET
2
(3,5-endo), onde o grupo
piridínico fica exo o grupo carboetoxi do C3. Uma repulsão eletrostática deve existir
entre o grupo éster da nitrona e o á
o na aproximação 3,5-exo (ET
1
) desestabilizando o estado de transição, porém
este fato não ocorre com estireno. Através do controle cinético, a isoxazolidina 3,5-
trans (57b) deveria ser preferencialmente formada a partir de 19b.
57
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
N
OCO
2
Et
Ar
N
O
Ar
-
+
ET
2
3,5-endo
EtO
2
C
57 a-b
3,5-trans
3,5-exo
(+/-)
N
O
Ar
ET
1
EtO
2
C
17 a-b
3,5-cis
(+/-)
Ar
N
O
-
+
CO
2
Et
Face Si
18-Z
(19a) ∆ ∆H
‡ 298
= 1,4 Kcal/mol
(19b) ∆ ∆H
‡ 298
= 0,0 Kcal/mol
Esquema 28: Estados de transição escolhidos para as reações da nitrona 18-Z com
estireno 19a e a vinil piridina 19b; calculados em B3LYP/6-31G**//B3LYP/6-31G*
Os resultados teóricos sobre os estados de transição estão na tabela 22.
Inclusive a distribuição de Boltzmann calculada na temperatura ambiente em relação
ao valor do ∆ ∆H
‡298
e ∆ ∆G
‡298
. Em fase gás os valores de entropia não reproduzem
este fato experimental. Desta forma, o valor da variação da entalpia é o melhor
parâmetr os dois
estados de transição operantes.
Espécies ET
∆H
‡298
∆∆H
‡298
DB %
T∆S
‡298
∆T∆S
‡298
∆G
‡298
∆∆G
‡298
DB %
Face Si
18-Z
19 a,b
19 a,b
(19a) ∆ ∆H
‡ 298
= 0,0 Kcal/mol
(19b) ∆ ∆H
‡ 298
= 0,7 Kcal/mol
o para análise mais quantitativa. A comparação valida é sempre entre
19a – 18-Z
ET
1
14,7 0,0 91 - 14,4 - 0,6 29,1 0,0 79
19a – 18-Z
ET
2
16,1 1,4 9 - 13,8 0,0 29,9 0,8 21
19b – 18-Z
ET
1
13,6 0,7 24 - 14,0 - 0,6 27,6 1,3 10
19b – 18-Z
ET
2
12,8 0,0 76 - 13,4 0,0 26,3 0,0 90
DB – Distribuição de Boltzmann (25
0
C) associado ao ∆∆H
‡298
e ∆∆G
‡298
. DB entre os dois ET.
Tabela 22: ∆H
‡298
, ∆∆H
‡298
, T∆S
‡298
, ∆T∆S
‡298
, ∆G
‡298
e ∆∆G
‡298
e distribuição de
Boltzmann dos estados de transição ET1 (3,5-exo) e ET2 (3,5-endo)
á foi mencionado anteriormente por RMN
1
H que os deslocamentos químicos
e acoplamentos nos produtos majoritários (17a e 17b ou 57a e 57b) sugerem a mesma
configuração relativa entre os substituintes no anel. Como os resultados teóricos no
controle cinético sugerem configurações relativas contrarias na formação dos
cicloadutos, supõe-se que as pequenas diferenças de energia calculadas para os
estados de transição não permitem uma análise acurada, já que a pequena variação de
produtos em diferentes condições reacionais e a energia de ativação para a reação de
retro-cicloadição é mais alta, sugerindo que nas condições estudadas não há equilíbrio.
Esse aspecto será avaliado em maiores detalhes na próxima seção.
J
58
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
3.1.10.3 – Estudos teóricos sobre o controle termodinâmico nas reações de
cicloadição 1,3-dipolar – Isoxazolidinas dissubstituídas
or ter sido descartado nos resultados experimentais e nos cálculos de orbitais
moleculares de fronteira, os regioisômeros 3,4 (58 a,b e 59 a,b) não serão calculados
para efeito do controle termodinâmico.
Como o núcleo heteroc dissubstituídas apresentam o
nitrogênio metilado como as isoxazolidinas trissubstituídas, resolveu avaliar a
confo , os
Sistemática e Monte-Carlo.
DFT/B3LYP. A base es ções termodinâmicas
foi a 6-31G*. O single point foi calculado com a base 6-31G**. Os resultados dos
ritos no apêndice B, tabela 65-67 nas páginas 220-221 volume 2/2.
No diastereoisômero 3,5-trans (57a), o confôrmero um pouco mais estável é
quando a metila (C6) lig
meros na
proporç
primeira proposta está vinculada apenas na análise individual
os diastereoisômeros.
P
íclico das isoxazolidinas
rmação relativa entre a metila (C6) e o grupo carboxi no C3. Inicialmente
produtos foram estudados em semi-empírico (AM1) para as buscas conformacionais,
Os produtos mais estáveis foram avaliados no método
tudada para otimização geométrica e corre
cálculos estão desc
ada ao nitrogênio está cis ao grupo carboxi ligado ao C3. Esta
variação energética distribui os confôrmeros na proporção cis:trans (59,7:40,3) pela
distribuição de Boltzmann (DB em 25
0
C). Contudo, no diastereoisômero 3,5-cis (17a), o
confôrmero bem mais estável é quando a metila (C6) ligada ao nitrogênio está trans ao
grupo carboxi ligado ao C3. Esta variação energética distribui os confôr
ão cis:trans (98,6:1,4) pela DB em 25
0
C, esquema 29. Quando a interconversão
conformacional nos heterocíclicos nitrogenados ocorre com muita facilidade, o sinal do
espectro de RMN
1
H deste grupo acaba alargando. A modelagem molecular sugere
que no 3,5-trans (57a) ocorreria este fato. Ao contrário, os espectros dos produtos
majoritários não apresentam o alargamento do sinal referente os hidrogênios do C6
(2,80 ppm). Neste caso, provavelmente o produto majoritário seja 3,5-cis (17a). Nas
espécies 17b e 57b, os confôrmeros mais estáveis tiveram o comportamento parecido
com o das espécies 17a e 57a. Correlacionando com o espectro de RMN
1
H do
cicloaduto formado pela nitrona éster 18-Z e a vinil piridina 19b, onde não observou
alargamento no sinal dos hidrogênios do C6, os dados sugerem 3,5-cis (17b) como o
produto majoritário. Esta
d
59
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
O
N
CO
2
Et
Diastereoisômero 3,5-trans (57a)
O
N
CO
2
Et
Confômero cis (CH
3
- CO
2
Et)
- 786,01509 au (B3LYP/6-31 G **)
∆H = 0,0 Kcal / mol
θ C6N2C3C7 = - 42,2
0
Confômero trans (CH
3
- CO
2
Et)
- 786,01472 au (B3LYP/6-31 G **)
∆H = 0,2 Kcal / mol
θ C6N2C3C7 = - 158,3
0
Diastereoisômero 3,5-cis (17a)
O
N
CO
2
Et
O
N
CO
2
Et
Confômero cis (CH
3
- CO
2
Et)
- 786,01527 au (B3LYP/6-31 G **)
∆H = 0,0 Kcal / mol
θ C6N2C3C7 = - 86,5
0
Confômero trans (CH
3
- CO
2
Et)
- 786,01129 au (B3LYP/6-31 G **)
∆H = 2,5 Kcal / mol
θ C6N2C3C7 = 47,0
0
3
3
6
6
7
7
DB (25
0
C)
99:1
3
3
6
6
7
7
DB (25
0
C)
60:40
Esquema 29: Confôrmeros dos diastereoisômeros 17a e 57a calculados
DFT/B3LYP/6-31G**
As estabilidades das isoxazolidinas vão apontar a distribuição de produtos sob
controle termodinâmico. A isoxazolidina 17a (cis) é mais estável do que 57a (trans) por
∆ ∆H
298
= 0,1 kcal/mol e seria o produto levemente majoritário na reação do estireno
19a co fosse
controlada termodinamicamente, a distribuição de produtos seria perto de 1:1, bem
diferent
indo que 17b seja o produto majoritário na reação da vinil piridina 19b
om a nitrona éster 18-Z, em condições termodinâmicas, tabela 23. Neste caso, as
distribuições cinética e termodinâmica lev
mesma ultado
xperimental.
m a nitrona éster 18-Z em condições termodinâmicas. Se esta reação
e da observada experimentalmente. Este resultado sugere que somente o
controle cinético atue na reação, visto que a barreira do estado de transição da reação
de retro-cicloadição é de alta energia.
A isoxazolidina 17b (cis) é mais estável do que 57b (trans) por ∆ ∆H
298
= 0,8
kcal/mol, suger
c
ariam produtos diferentes, porém com a
distribuição teórica relativa. Este resultado não está de acordo com o res
e
Todas estas reações 1,3-DC foram exotérmicas de ∆H
298
= - 20,3 a - 21,7
Kcal/mol e exergônicas: ∆G
298
= - 5,6 a - 7,8 Kcal/mol. Apesar da baixa diferença em
um caso, esses resultados de modelagem molecular sugerem a configuração
60
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
relativa cis entre os substituintes ligados no C3 e C5 do anel nas duas reações
como a mais provável. Na tabela 27 mostramos a distribuição de Boltzmann calculada
na temperatura de 90
0
C em relação ao valor do ∆ ∆H
‡298
e ∆ ∆G
‡298
.
Espécies
∆H
298
∆∆H
298
DB %
T∆S
298
∆T∆S
298
∆G
298
∆∆G
298
DB %
17a
- 20,4 0,0 53 - 14,2 0,0 - 6,2 0,0 69
57a
- 20,3 0,1 47 - 14,7 - 0,5 - 5,6 0,6 31
17b
- 21,7 0,0 75 - 13,9 0,0 - 7,8 0,0 75
57b
- 20,9 0,8 25 - 13,9 0,0 - 7,0 0,8 25
DB – Distribuição de Boltzmann (90
0
C) associado ao ∆∆H
298
e ∆∆G
298
. DB entre os dois produtos.
Tabela 23: ∆H
298
, ∆∆H
298
, T∆S
298
, ∆T∆S
298
, ∆G
298
e ∆∆G
298
e distribuição de Boltzmann
dos produtos 17 a,b e 57 a,b
As reações com a nitrona 18-Z e os respectivos dipolarófilos (19a e 19b) estão
representadas através das duas coordenadas de reação, esquemas 30 e 31. As curvas
são pictóricas. Esses diagramas foram construídos por meio das tabelas 24 e 25, por
sua vez derivam das tabelas 22 e 23.
∆H (kcal/mol)
Nitrona Olefina
A
≠
(3,5-exo) B
≠
(3,5-endo)
C D E F
18-Z 19a
14,7 16,1 20,4 20,3 0,1 1,4
Tabela 24: ∆H
298
das coordenadas da reação da nitrona 18-Z com olefina 19a
B
F
C
D
ET
2
A
18-Z + 19a
ET
1
14,7
16,1
1,4
0,0
57a - trans
17a - cis
- 20,4
- 20,3
E
0,1
Esquema 30: Coordenada de reação 1,3-DC (18-Z X 19a), ∆H (kcal/mol); calculados
em B3LYP/6-31G**//B3LYP/6-31G*
61
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
∆H (kcal/mol)
Nitrona Olefina
A
≠
(3,5-exo) B
≠
(3,5-endo)
C D E F
26 25b
13,6 12,8 21,7 20,9 0,8 0,7
Tabela 25: ∆H
298
das coordenadas da reação da nitrona 18-Z com olefina 19b
B
A
F
D
C
18-Z + 19b
57b - trans
0,0
ET
2
ET
1
13,6
12,8
0,7
17b - cis
- 21,7
- 20,9
E
0,8
Esquema 31: Coordenada de reação 1,3-DC (18-Z X 19b), ∆H (kcal/mol); calculados
em B3LYP/6-31G**//B3LYP/6-31G*
3.1.11 – Síntese dos carboxilatos de isoxazolidinas dissubstituídas
.1.11.1 – Hidrólise das isoxazolidinas trissubstituídas
O protocolo utilizado na hidrólise das isoxazolidinas trissubstituídas foi adotado
para hidrolisar as isoxazolidinas 17 a,b. O espectro RMN
1
H da mistura bruta não
apresentou o produto desejado em nenhuma das tentativas reacionais. Este fato
inviabilizou a obtenção do carboxilato pleiteado no objetivo desse sub-projeto pelo
protocolo anteriormente descrito.
Com as isoxazolidinas dissubstituídas da série racêmica prontas nas reações
1,3-DC, iniciou-se a etapa de hidrólise do grupo éster substituído no C3. Essas
substâncias sintetizadas nesta etapa contemplarão, sinteticamente, o objetivo deste
sub-projeto.
3
62
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Dando início aos trabalhos experimentais do análogo quiral de 8 houve a
necessidade de sintetizar a nitrona quiral 60. Os dipolarófilos (estireno 19a e vinil 2-
piridina 19b) necessários à síntese são disponíveis comercialmente.
3.1.12 – Síntese do dipolo quiral
Para a síntese quiral das isoxazolidinas dissubstituídas, o dipolo escolhido foi a
nitrona do gliceraldeído acetonídeo 60 sintetizado a partir do D-(+)-Manitol 9. Dentro da
perspectiva da molécula alvo
conter uma função carboxilato, obtido posteriormente por transformação de grupos
funcionais.
ões anidras em DMSO sob catálise ácida de ácido p-toluenosulfônico (APTS)
numa reação de transcetalização regiosseletiva, esquema 32 (Vilela, 2002). Durante a
execução do protocolo cláss
a reprodução dos resultados. A análise dos produtos de reação indicou a forma de itol
om antes da adição do 2,2
imetoxipropano resolveu o problema da formação do produto triprotegido. Não houve
a neces
8, agora quiralizada, a posição 3 do heterocíclico deverá
3.1.12.1 – Síntese do (R)-gliceraldeído acetonídeo
A matéria prima utilizada para a preparação do gliceraldeído protegido 30 foi o
D-(+)-Manitol (9), um produto natural com baixo custo e disponível comercialmente no
óis terminais do D-(+)-Manitol (9) foram protegidos com 2,2-dimetoxipropano país. Os di
em condiç
ico, vários pesquisadores do NPPN relataram dificuldades
n
triprotegido associada a anormal pouca solubilidade dos reagentes. Um tratamento da
solução de D-(+)-Manitol em DMSO no ultra-s
d
sidade de recristalização do produto e esse foi usado em todos os projetos
pertinentes.
Devido o eixo de simetria C
2
da substância 31, os hidrogênios dos pares de
carbonos 1,6; 2,5; 3,4 analisados no RMN
1
H
apresentam equivalência, por isso
deslocamentos químicos iguais. Porém os hidrogênios ligados ao mesmo carbono são
diastereotópicos, apresentando desta forma deslocamentos químicos distintos. O
mesmo é observado nos carbonos acima analisados no RMN
13
C desacoplado, onde
as metilas na ponte isopropilidênica são diastereotópicas resultando em deslocamentos
químicos diferentes (Espectros 151-153 nas páginas 152-154 volume 2/2).
63
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
O manitol protegido 31, após clivagem oxidativa heterogênea com periodato de
sódio num sistema MeOH/H
2
O, deu origem ao aldeído enantiopuro 30 em 97 % de
rendimento, esquema 32. O aldeído 30 foi imediatamente usado sem purificação.
Recentemente, Domingos constatou a complexidade apresentada nos espectros de
RMN
1
H e RMN
13
C, associada à presença de estruturas oligoméricas hemicetálicas
para o produto que coexistiam com a forma monomérica em equilíbrio (Domingos,
2004).
HO
OH
OH
OH
OH
OH
O
O
O
H
O
OH
OH
O
O
O
D-(+)-Manitol
2 eq. 2,2 dimetoxipropano
10 meq. APTS
DMSO / ultrasom
t.a. 22 horas
O
OH
OH
O
O
O
1,3 eq. NaIO
4
MeOH/H
2
O
t.a. 1 hora
9
31
30
31
1 eq.
55,5%
97 %
1 eq.
Esquema 32: Síntese do (R)-gliceraldeído acetonídeo
3.1.12.2 – Síntese da nitrona quiral 60
A nitrona quiral 60 foi sintetizada usado o mesmo protocolo para preparação
das nitronas aromáticas deste projeto. O gliceraldeído protegido foi feito reagir com
cloridrato de N-metil hidroxilamina em CH
2
Cl
2
na presença de trietil amina e sulfato de
magnésio anidro. Houve a necessidade de purificar a nitrona por cromatografia “flash”.
O rendimento químico obtido foi de 64 % e um único isômero geométrico foi verificado
por RMN
1
H, esquema 33. Essa nitrona pode ser armazenada em freezer por longos
períodos (Merino, 2003).
O
O
O
H
O
O
N
O
1 eq. MeNHOH.HCl
30
1 eq.
64%
60
2
Esquema 33: Síntese da nitrona gliceraldeídica protegida
1,1 eq. Et
3
N / 1,5 eq. Na
2
SO
4
CH Cl
2
- t.a - 4 h.
64
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Sua estrutura foi confirmada e elucidada por RMN
1
H e RMN
13
C (Espectros
154-157 nas páginas 155-158 volume 2/2). Os deslocamentos químicos das nitronas
foram semelhantes aos das nitronas aromáticas. Diferente das nitronas aromáticas e a
nitrona éster não houve a possibilidade de determinar a isomeria geométrica da nitrona
quiral.
3.1.13 – Reações de 1,3-DC na síntese das isoxazolidinas dissubstituídas quirais
De posse da nitrona quiral 60, iniciou-se a etapa de cicloadição 1,3-dipolar com
dipolarófilo estirênicos, esquema 34. Os resultados desta etapa chave são cruciais para
rota-sintética, pois validam ou não o processo estereosseletivo. As isoxazolidinas
dissubstituídas 61 foram sintetizadas através da reação da nitrona gliceraldeídica
protegida 60 com a vinil 2-piridina 19b.
Seguindo a linha dos resultados prévios de cicloadição observados, resolveu
realizar os experimentos em três condições de temperatura diferentes: -20
0
C, t.a. e 90
O
C e estudar a influência do solvente na reação. Sob condições anidras (atmosfera de
N
2
seco), uma mistura de nitrona quiral (1 eq.) em tolueno seco foi mantida na
temperatura para adicionar o dipolarófilo (1 – 1,5 eq.). As reações foram
acompanhadas por c.c.f. e os tempos foram ajustados de acordo com o critério
qualitativo de absorção no ultravioleta.
Os rendimentos químicos brutos obtidos variaram de 47-91 %, conduzindo a
uma mistura complexa de quatro diastereoisômeros 61. A relação diastereoisomérica
fo
1
iastereoisômeros podem ser obtidos, devido à diastereosseleção π-facial,
endo e exo; e a questão da regiosseletividade da reação. Em todas
s condições estudadas uma baixa seletividade foi observada, com algumas pequenas
oscilaçõ
i determinada no espectro RMN
H da mistura bruta. Oito possíveis
d
diastereosseleção
a
es. Nenhuma metodologia de separação foi empregada, inviabilizando a
caracterização inequívoca dos diastereoisômeros formados, esquema 34 e espectro
158 (condição ii) na página 159 volume 2/2.
65
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
N
O
O
O
+
-
+
N
O
N
N
O
O
*
*
O
N
O
O
*
*
Regioisômeros 3,4
N
+
i, ii, iii, iv
solvente seco
N
2
1 eq.
Regioisômer
60
19b
61
i - vin
s) 91 %
il 2-piridina 1 eq. / tolueno seco / 90
0
C / 24 h. - Bruto (4 produtos) 46 %
ii - vinil 2-piridina 1,5 eq. / tolueno seco / t.a. / 90 h. - Bruto (4 produtos) 76 %
iii - vinil 2-piridina 1 eq. / tolueno seco / - 20
0
C / 26 dias - Bruto nitrona e (4 produtos) 75 %
iv - vinil 2-piridina 1,5 eq. / CH
2
Cl
2
seco / t.a. / 98 h. - Bruto (4 produto
os 3,5
Esquema 34: Síntese da isoxazolidina dissubstituída (síntese quiral)
Devido à baixa seleção na reação 1,3-DC foi resolvido descartar essa rota.
66
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
2
O
SUB-PROJETO
Estudo Mecanístico da Adição de Benzilamina, Benzil fenilsulfonil
Carbânion e Alil fenilsulfonil Carbânion a Enoatos Derivados do D-Manitol:
Abordagem Experimental e Teórica
3.2.1 - Introdução
Olefinas conjugadas a grupos aceptores de
withdrawing groups) são matérias primas versáteis e amplamente utilizadas em Síntese
Orgânic
leófilos e olefinas (Komnenos, 1883). Quatro anos mais tarde,
Michael descreveu duas reaç
elétrons (EWG, do inglês electron
a. Estes produtos participam como dienófilos em reações de cicloadição 1,3-
dipolares (Gothelf, 1998; Pindur, 1993; Ferrier, 1993; Torsell, 1988; Padwa, 1984),
assunto estudado no primeiro sub-projeto desta tese.
Estas olefinas são deficientes em elétrons e, ao contrário das não conjugadas,
participam de reações de adição nucleofílica. A adição do sal sódico do malonato de
etila ao carbono 4 ou carbono β do derivado insaturado 62, foi originalmente descrita
por Komnenos, em 1883 (Esquema 35, equação 1) e se constituiu no primeiro exemplo
de reação entre nuc
ões semelhantes, onde o cinamato de etila (63) foi
utilizado como sistema aceptor e os sais sódicos do malonato de etila e do
acetoacetato de etila, como nucleófilos no esquema 35, equações 2 e 3 (Michael,
1887). Desde então, as reações entre carbonos nucleofílicos e olefinas deficientes em
elétrons foram designadas como reações de adição de Michael, adições conjugadas ou
reações de adição 1,4.
67
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
EtO
2
C
EtO
2
C
Na
+
CO
2
Et
EtO O
1
2
3
4
62
EtO
2
C
EtO
2
C
CO
2
Et
CO
2
Et
Equação 1
Ph
CO
2
Et
EtO
2
C
EtO
2
C
Na
+
Equação 2
Ph
CO
2
Et
CO
2
Et
EtO
2
C
EtO
2
C
Na
Ph
CO
2
Et
+
Equação 3
Ph
CO
2
Et
EtO
2
C
O
O
i = NaOEt, EtOH, refluxo
63
arbonílico, levando os
produtos de adição 1,4 (Esquema 36). As adições 1,4 predominam em reações
envolvendo nucleófilos moles, sendo for pelos orbitais de
fronteira (LUMO do a produtos de adição
,2 predominam quando são usados nucleófilos duros, sendo estas reações
controla
63
Esquema 35: Primeiros exemplos de reações de adição conjugada
As olefinas conjugadas a EWG são eletrófilos ambidentados e podem reagir
com nucleófilos no carbono do grupo carbonila, conduzindo a produtos de adição
(substratos do tipo 64) ou adição eliminação (substratos do tipo 65), denominados
produtos de adição 1,2. Alternativamente, como mencionado acima, a adição pode
ocorrer no carbono olefínico em posição β em relação ao grupo c
temente influenciadas
ceptor e HOMO do nucleófilo), enquanto que
1
das pela atração eletrostática entre os reagentes (Costa 2005). Entretanto, uma
discussão mais detalhada da natureza da regiosseleção foge ao escopo desta tese.
R
O
R
X
O
R
+ Nu
+ Nu
R
O
R
Nu
R
OH
R
+
Nu
1
2
4
3
adição 1,4 adição 1,2
X
O
R
Nu
Nu
O
R
+
adição 1,4 a o 1,2diçã
64
65
2
4
3
E
1
squema 36: Olefinas conjugadas a EWG como eletrófilos ambidentados
68
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Um exemplo clássico de adição 1,2 versus adição 1,4 é a reação de enonas
com reagentes de Grignard. Como mostrado nos exemplos selecionados no esquema
37 nas equações 1 e 2, a enona 66 reage com CH
3
MgBr na presença ou ausência de
respectivamente
osta, 2003).
CuCl, conduzindo regiosseletivamente a produtos de adição 1,4 e 1,2,
(C
O
OH
+
43% 48%
O
+
Equação 2
adição 1,2
adição 1,4
7% 83%
Equação 1
adição 1,2
66
O
CH
3
MgBr
Et
2
O
66
Et
2
O
CH
3
MgBr
CuCl (0,01 eq.)
Esquema 37: Adição 1,2 e 1,4 na reação 66 com reagente de Grignard
Desde o relato de Komnenos, um grande número de espécies aceptoras e de
espécies nucleofílicas foram sendo empre das em reações de adição conjugada,
am a
formação de novas ligações carbono-carbono ou carbono-heteroátomo a partir de um
conjunto
ga
pliando enormemente o escopo desta reação (Perlmutter, 1992), possibilitando
variado de reagentes. Um conjunto representativo dos principais aceptores e
nucleófilos é mostrado na figura 15.
69
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
OEt
O
OEt
O
H
O
N
S
O
O
Ph
N
O
-
O
N
O
O
O
Aceptores
Nucleófilos neutros
N
H
H
..
P
..
OH
O
N
..
Nucleófilos negativos
LiO
N
-
SiMe
3
..
..
Orga
RO
-
RS
-
nometálicos
CH
3
MgBr / CuI cat.
CH
3
CuCH
3
Li
+
-
N
O
O
-
-
+
Li
SO
2
Ph
Figura 15:
Aceptores e nucleófilos comumente usados em reações de adição conjugada
.
Em aceptores como o crotonato de metila (67) as faces do Cβ são pró-quirais
enantiotópicas e a reação com nucleófilos aquirais, como o benzilamina, conduz aos
ntre os estados de transição de mesma energia, formados pelo ataque a cada face do
Cβ do a
correspondentes adutos como misturas racêmicas, resultado da relação enantiomérica
e
ceptor (Esquema 38). O excesso enantiomérico neste caso é zero.
O
OMe
67
O
OMe
N
Bn H
O
OMe
N
Bn H
+
BnNH
2
50 50
Esquema 38: Reação entre o crotonato de metila 67 e a benzilamina
Quando por exemplo um amideto quiral
é usado frente a 67, uma mistura de
diastereoisômeros é formada em quantidades diferentes, pois os dois possíveis
estados de transição diastereoisoméricos possuem energias diferentes. A
stereosseleção é expressa pelo excesso diastereoisomérico (ed), como exemplificado
no esquema 39 (Davies, 2005).
e
70
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
O
OMe
O
OMe
N
Bn
+
ed=90%
Ph N Ph
Li
O
OMe
N
Bn
85%
Esquema 39: Reação entre 67 e amideto quiral derivado da (R)-α-metilbenzil amina
A estereoquímica no Cβ pode ser controlada pelo uso de catalisadores quirais.
O catalisador participa dos possíveis estados de transição, seja complexado com o
aceptor, com o nucleófilo ou ambas as espécies, transformando a relação topológica
destes estados de transição de enantiotópica em diasterotópica. Nos produtos, um
enantiômero predomina, como mostra o exemplo do esquema 40, onde o sal sódico do
α-metilmalonato de benzila reage de forma enantiosseletiva com a ciclohexanona (68),
na presença de um catalisador heterobimetálico derivado do (S)-binol (Shimizu, 1998).
O
CO
2
Bn
CO
2
Bn
O
CO
2
Bn
CO
2
Bn
+
(S)-LSB
*
THF, 0
0
C
91%
92% ee
*
Preparado a partir da reação do (S)-binol com LaCl
3
na presença de tert-BuONa
68
Esquema 40: Adição conjugada enantiosseletiva na presença de catalisador
heterobimetálico
Num outro exemplo, um auxiliar quiral pode ser covalentemente ligado ao
aceptor e removido ao final da transformação, permitindo a obtenção de produtos
quirais com enantiosseleção, tal qual mostrado no esquema 41 para a adição de
organometálicos de magnésio ao aceptor 69, na presença de quantidades catalíticas
de CuBr (Lin, 1997).
71
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
ArMgBr,
CuBr.Me
2
S
N
O
O
Ph
H
recuperado
LiOH, H
2
O
2
88 %
+
O
N
O
O
Ph
69
80 %
O
N
O
O
Ph
MeO
O
N
O
O
Ph
MeO
N
3
O
OH
MeO
N
3
ed=90%
Esquema 41: Adição conjugada de organometálico em aceptor com auxiliar quiral 69
Alternativamente, um centro quiral pode estar presente na estrutura do aceptor,
possibilitando o controle da estereoquímica absoluta do novo centro estereogênico
gerado no C p a h enoa ral γ-
oxigenado 70, gerou um aduto que pode ser ciclizado in s través da com
ZnCl
2
, dando origem 5-isoxaz inona c novo ce o quiral in do à
estrutu do aduto quema 42 hao, 199
β ( aChiron proa . A ch) diç ão de idroxila a aomin to qui
itu a catálise
olid om um ntr corpora
ra , es (Z 7).
OMe
O
O
O
N
O
O
Me
O
O
TEA / THF
NOH
Me
H
.HCl
OMe
O
O
O
sol. ZnCl
2
N
Me OH
70
aduto
5-isoxazolidinona
1d, t.a.
1d, t.a.
90%
Esquema 42: Adição de hidroxilamina ao enoato quiral γ-oxigenado 70
3.2.2 - Experiência do Laboratório de Química Bioorgânica em adições
conjugadas a enoatos derivados do D-(+)-Manitol
A reação de adição sin-seletiva de benzilamina ao enoato 10-E foi descrita
pela primeira vez por Yammada e cola
ácidos aminados não proteinogênicos desenhados como bioligantes para receptores do
glutamato do sub-tipo NMDA (Lima, 2001; Lima, 2004) e iminociclitóis desenhados
boradores (Matsunaga, 1983). Em nosso
laboratório mostrou-se que o enoato 10-Z reage também com a benzilamina com a
mesma seletividade (Lima, 2000), esquema 43. O aduto 34-sin foi usado na síntese de
72
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
como inibidores da UDP-GalMutase (Pinto, 2000; Pinto 2002), esquema 43. Diversas
interpretações mecanísticas têm sido sugeridas para explicar as estereosseletividades
obtidas nas reações de adições conjugadas diastereosseletiva de alguns nucleófilos a
estes enoatos baseadas em conformações preferenciais propostas a partir da energia
dos reagentes, porém não encontramos nenhuma discussão voltada para a reação
descrita por Yammada na literatura (Herrera, 1986; Leonard, 1990; Smadja, 1991;
Smadja, 1992; Tatsukawa, 1993; Nagooka, 1993; Janson, 1993; Nilsson, 1994;
Nomura, 1994; Yoshida, 1995; Morikawa, 1995; Taguchi, 1995; Yechezkel, 1996;
Xian
g, 1997; Yoshida, 1997; Zhao, 1999; Moglioni, 2002).
H
2
N
+
O
HO
O
N
Cl
-
H
2
N
+
O
HO
O
Cl
-
O
N
HO
HO
OH
OH
H
CO
2
R
O
O
CO
2
R
N
H
Bn
O
O
CO
2
R
O
O
BnNH
2
pura
BnNH
2
pura
- 30
0
C, ed = 80%
- 40
0
C, ed > 84%
0
- 50
0
C, ed > 90%
- 50
C, ed > 90%
10-E
10-Z
34-sin
H
3
N
+
O
HO
O
Cl
-
H
+
Cl
-
H
3
N
+
O
HO
O
N
Cl
-
N
HO
HO
OH
H
N
HO
HO
MeO
2
C
O
H
ma 43: Adição de benzilamina a enoatos derivados do D-(+)-Manitol e síntese
de ácidos aminados e iminociclitóis
As reações de adição conjugada de nitronatos aos enoatos 10-E e 10
Esque
-Z foram
descritas pela primeira vez na literatura pelo LQB no final da década de 80 (Patrocínio,
1 ç o s
dois enoat bora 10 nha o
diastereois os 996). pro mecaní foi sug ara
expli r as eos s observadas (Costa, 1997) e o aduto 71-si ado
na s
nootrópi ); Lima,
005).
989; Patrocínio, 1993; Patrocínio, 1994). Estereossele ões sin foram btidas para o
os, em o isômero -Z te fornecido maiores valores de excess
oméric (Costa, 1 U am posta stica erida p
ca ester seletividade n foi us
íntese ) – Nebracetam, derivados (Esquema 44) e substâncias com ação do (R
ca em fase de estudos clínicos (Domingos, 2004(a); Domingos, 2004(b
2
73
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
N
O
H
O
CO
2
R
O
O
CO
2
R
NO
2
N
OH
O
O
N
NH
2
O
N
N
O
O
O
O
10-Z
71-sin
(R)- Nebracetam
Esquema 44: Adição de nitrometano ao enoato 10-Z e síntese do (R) - Nebracetam e
análogos
Pesquisadores do LQB também descreveram, pela primeira vez na literatura
(Ferreira, 1998(a)), a reação entre 10-E e o alil fenilsulfonil carbânion (Ferreira,
1998(b)). A reação mostrou-se estereosseletiva, fornecendo os adutos 35-sin ou 35-
anti, em função das condições reacionais empregadas (Esquema 45). A reação com o
benzil fenilsulfonil carbânion apresentou a mesma tendência, embora a seletividade 36-
anti tenha sido muito menor para este nucleófilo (Ferreira, 2004). Uma interpretação
mecanística foi sugerida para explicar os resultados obtidos e a reação foi usada para
preparar derivados da butirolactona (72), intermediários na síntese de lignanas.
74
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
CO
2
Et
O
O
CO Et
2
R
O
O
10-E ou 10-Z
35-anti
36-anti
SO
2
Ph
R
Li
SO
2
Ph
+
1, - 78
0
C, 35-anti SS, ed>90%;
2, - 78
0
C a ta, 35-sin RS, ed>90%
ou
THF
O
O
CO Et
2
R
35-sin
SO
2
Ph
R =
R=
R=
10-E
R=
1, - 78
0
C, 36-anti SR, ed=10%;
2, - 78
0
C a ta, 36-sin RR, ed>90%
10-Z
R=
1, - 78
0
C, 36-sin RR, ed>90%; 2, - 78
0
C a ta, 36-sin RR, ed>90%
O
O
CO
2
Et
PhO
2
S
36-sin
R
O
O
OP
R
R=
O
O
MeO
MeO
MeO
BnO
72
O
O
CO Et
2
PhO
2
S
36-sin
R
ou
3.2.3 - O
njugada de benzilamina, alilfenilsulfonil carbânion e benzilfenilsulfonil
carbânion aos aceptores α,β-insaturados 10-E e 10-Z, esquema 46. Essas reações já
são conhecidas na literatura, porém sem uma compreensão mecanísticas global que
permita uma total abrangência da natureza do processo.
Como não se encontrou na literatura dados relacionando a reatividade química
de enoatos e mesmo enonas e enais, com o padrão de substituição para as reações
mencionadas, decidiu incluir o acrilato de metila (23) e crotonato de etila (24) nestes
estudos, e as foram
selecionados para avaliação das velocidades relativas das reações destes aceptores
com os nucleófilos em estudo, de forma a u s
ordens de reatividade sugeridas pelos cálculos dos estados de transição e
comp end feito introdu presen e substitui s no Cβ.
A e a a volve lculo das ergias do tos,
nucleófilos e adutos por modelagem molecular com a avaliação dos possíveis estados
de transição que conduzem aos produtos observados.
Esquema 45: Adição conjugada de fenilsulfonil carbânions aos enoatos 10-E e 10-Z
bjetivo
O objetivo deste segundo sub-projeto é a investigação do mecanismo operante
da adição co
squema 46. Experimentos envolvendo reações competitiv
poder comparar estes res ltados com a
re er os e s zidos pela ça d nte
stratégia teóric dotada en o cá en s enoa
75
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
CO
2
Et
O
O
10-E
CO
2
Et
O
O
CO
2
Et
CO
2
Me
23
10-Z
24
NH
2
SO
2
Ph
Li
SO
2
Ph
Li
25 26' 27'
Esquema 46: Estudo mecanístico com aceptores α,β-insaturados e nucleófilos neutro
e aniônicos
O crotonato de etila 24 foi sintetizado através da reação de esterificação do
ácid so,
tolueno e ácido p-toluenosulfônico catalítico em refluxo. O rendimento químico obtido
foi de 8
3.2.4 – Resultados experimentais
Como a síntese do (R)-2,3-O-isopropilidenogliceraldeído 30 foi descrita no
projeto anterior, será dado início a descrição dos trabalhos experimentais com a
preparação do crotonato de etila 24, dos enoatos quirais γ-oxigenados (10-E e 10-Z) e
das sulfonas (26 e 27) empregadas no estudo.
3.2.4.1 – Síntese dos aceptores α,β insaturados
o crotônico 73 numa aparelhagem de Dean-Stark com álcool etílico em exces
8 %. O produto foi confirmado e elucidado por RMN
1
H e RMN
13
C, esquema 47
(Espectro 160 na página 161 volume 2/2).
2 eq. EtOH
OH
1 eq
11 meq. APTS
tolueno refluxo / 20 h
O
OEt
88 %
O
73 24
Esquema 47: Síntese do crotonato de etila (24)
O enoato quiral γ-oxigenado 10-E foi sintetizado através da reação de Horner-
Wadsworth-Emmons, uma variante da reação de Wittig, na qual foi utilizado o
dietoxifosfinilacetato de etila 28 com o aldeído 30 em meio básico (K
2
CO
3
). O
76
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
rendimento químico obtido foi de 79 %. O produto foi confirmado e elucidado por RMN
1
H e RMN
13
C, esquema 48 (Espectros 161-163 nas páginas 162-164 volume 2/2)
(Mann, 1987).
P
OEt
O
EtO
EtO
O
O OEt
O
1,1 eq. d
O
79 %
K
2
CO
3 (aq)
t.a. / 20 h
10-E28
Esquema 48: Síntese do enoato 10-E quiral γ-oxigenado
A síntese do enoato quiral γ-oxigenado 10-Z, tem início com o preparo do
carbetoximetilenotrifenilfosforano 29 em duas etapas, esquema 49 (Leonard, 1989). A
primeira etapa consistiu em reagir à temperatura ambiente a trifen
e 30
ilfosfina com bromo
acetato de etila 74 em tolueno, com um rendimento químico de 90 %. Na segunda
etapa, o sal gerado 75 foi tratado com uma solução de NaOH (20 %) dando origem ao
ilídeo 29, com um rendimento químico de 94 %. Os produtos foram confirmados e
elucidados por RMN
1
H e RMN
13
C, esquema 49 (Espectros 164-167 nas páginas 165-
168 volume 2/2).
A reação de Wittig foi utilizada para a formação do enoato 10-Z a partir do
aldeído 30, previamente preparado. A reação ocorreu a - 30
º
C, em metanol, e uma
mistura icação
cromatográfica, os isômeros separados 10- e 10-E foram obtidos com 66,4 % e 10,8
%, resp
5,84
ppm co
enriquecida do isômero 10-Z (6,1:1) pode ser obtida. Após a purif
Z
ectivamente, esquema 49. No espectro de RMN
1
H do enoato 10-Z os
hidrogênios olefínicos aparecem como um duplo sinal duplo, α carbonílicos em δ =
m J= 11,7 Hz e 1,7 Hz, enquanto o β a δ = 6,35 ppm com J= 11,6 Hz e 6,6 Hz.
Este último é mais desblindado devido ao efeito da forma canônica por conjugação
(Espectro 168 na página 169 volume 2/2).
77
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Br
O
O
1eq. trifenilfosfina
Tolueno
t.a. / 21 h
-
BrPh
3
+
P
O
O
NaOH (20 %)
H
2
O / t.a
74
75
90 %
Ph
3
P
O
O
1 eq. aldeído 30
O
MeOH
- 30
o
C / 1 h
O
OEtO
66 %
29
94 %
10-Z
E m l
3.2 – uc iônic
dos
nu lil
nilsulfona 26, esquema 50 (Ferreira, 1998(b)). A alil benzilsulfona 26 foi sintetizada
pela re
2/2).
sque a 49: Síntese do enoato 10-Z quira γ-oxigenado
.4.2 Síntese dos n leófilos an os
P s conjug a no tos α,β aturadosara os estudo de adição ad s enoa -ins , um
cleófilos escolhidos de acordo com a estratégia sintética preconizada foi a a
fe
ação de substituição nucleofílica com fenilsulfinito de sódio em DMF seco
empregando como eletrófilo o brometo de vinila 32, com um rendimento químico de 85
%. O produto foi confirmado e elucidado por RMN
1
H e RMN
13
C, esquema 50
(Espectro 170 na página 171 volume
Br
1 eq. Fenilsulfinito de sódio
DMF seco
t.a. / 12 horas
SO
2
Ph
32
26
85 %
Esquema 50: Síntese da alil fenilsulfona 26
A benzil fenilsulfona 27 também foi sintetizada através da mesma metodologia
com um rendimento químico de 73,5 % (Ferreira, 2003). O produto foi confirmado e
elucidado por RMN
1
H e RMN
13
C, esquema 51 (Espectro 171 na página 172 volume
2/2).
Cl
1 eq. Fenilsulfinito de sódio
DMF seco
t.a. 18 h
SO
2
Ph
33
27
73,5 %
Esquema 51: d n
Sín e tes a benzil fe ilsulfona 27
78
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Por razões de didá , div s ados duas seç s, a
pri ira reaç s de e ilamina a 10-E e a
segunda dedicada ao estudo das re s envo endo l carbâ o
b
3.2.4.3 – Reações de benzil amina nos aceptores α,β-insaturados
cular do próton do nucleófilo para o enolato (Pardo, 1993). Para
alguma
natureza tica idiu-se o result em õe
10-Z e me dedicada ao estudo das õe adição d benz
açõe lv o alilfenilsulfoni nion e
enzilfenilsulfonil carbânion como nucleófilos frente a estes mesmos enoatos.
Vários estudos sobre o mecanismo de reação de adição conjugada de
espécies nitrogenadas a olefinas conjugadas a EWG são relatados na literatura. Um
mecanismo por etapas foi proposto teoricamente por Ingold (Ingold, 1969) e suportado
experimentalmente (Colantoni, 2004). Nesse mecanismo, a etapa limitante é adição
conjugada do nucleófilo aniônico ao carbono β do aceptor, seguido por uma rápida
protonação do enolato intermediário.
A adição conjugada de nucleófilos nitrogenados neutros a olefinas ativadas foi
estudada por Weinstein e colaboradores que propuseram como etapa lenta a
transferência intramole
s aminas, a dependência da velocidade de segundo ordem não é
completamente linear, sugerindo a participação de mais uma molécula do nucleófilo no
estado de transição (Esquema 52).
N
H
H
Amônia
R
O
H
R
O
H
N
H
H
R
O
N
H
H
H
R
O
N
H
H
H
H
O
H
R = CHO, COOH e CN
O
R
O
H
N
H
H
R
N
H
H
H
H
O
H
H
O
H
R
O
H
N
H
H
Esquema 52: Mecanismo teórico – Transferência intramolecular como etapa lenta
Adições conjugada de hidrazonas à olefinas, usando catálise de DABCO foram
recentemente relatada por Shi, equação 1 do esquema 53 (Zhao, 2005).
79
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Alternativamente Nagasawa (Nagasawa, 2001) e Mendonza (Alcázar, 1995)
demonstraram que sais guanidínicos também catalisam adição conjugada de pirrolidina
à lactonas α,β-insaturadas, equação 2 do esquema 53.
H
N
N
Ts
+
O
DABCO (10 mol%)
THF, t.a. / 10 h
N
N
Ts
O
99%
o 1
uaç
Equaçã
Eq ã 2
O
N
N
N
R
'
O
OR
''
H H
R
'
= tBuMe
2
Si R
''
= tBuPh
2
Si
Cl
-
0,1 eq.
Sal guanidínico
O
O
N
O
4
o
N
H
0 min
99%
estudo teórico foi desenvolvido para adição conjugada de amônia na
acroleína, metil vinil cetona e 2-butenal. Os cálculos indicam que o ataque na posição 4
re m v
eta , e nd um ET seis bro cia in a de p oi
Pirrolidina
Lactona α,β
insaturada
Esquema 53: Estudos catalíticos na adição conjugada à olefinas ativadas
Um
desses acepto s era ais favorá el do que adição 1,2 e um mecanismo em uma única
pa nvolve o de mem s com transferên tern róton f
proposto, esquema 54 (Tezer, 2001).
H
O
N
H
H
Amônia
O
OH
H
2
N
N
H
H
H
O
Metil vinil cetona
H
2
N
Esquema 54: Mecanismo teórico – Etapa única (adição e transferência intramolecular)
Recentemente Shi e colaboradores também propuseram um mecanismo
correlato para a reação de N-metil hidroxilamina em enoatos; essa hipótese foi
suportada por experimentos com reagentes deuterados e análises da
estereosseletividade dos produtos, equação 1 do esquema 55 (Zhao, 1997; Zhao,
1999). Ortunõ e colaboradores estudaram as adições conjugadas de N-metil e N-benzil
80
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
hidroxilaminas em acrilato de metila, (-)-verbenona e enoatos derivados do D-(+)-
manitol. Fundamentado com estudos teóricos em DFT e análises da
estereosseletividade das reações envolvendo aceptores α-substituído, os autores
repuseram um mecanismo de cicloadição concertado, equação 2 do esquema 55
(Moglio
p
ni, 2002).
R R´
CO Et
2
H
+
HN
O
H
R
R´
CO
2
Et
H
HN
O
H
δ
+
δ
−
R
R´
CO
2
Et
H
HN
O
-
H
+
Equação 1
R R´
H
R
R´
CO
2
Et
N
OH
H
N
O
O
Equação 2
H H
CO
2
Et
+
HN
O
H
H
H
CO
2
Et
HN
O
H
δ
+
δ
−
O
O
O
O
O
O
H
H
CO
2
E
t
HN
O
-
H
+
H
H
CO
2
Et
N
OH
H
N
O
O
CO
2
Et
O
O
O
O
Esquema 55: Mecanismo teórico correlato – Etapa única (adição e transferência
intramolecular)
Os enoatos são aceptores versáteis em adição conjugada e o uso de
nucleófilos não quirais a espécies quirais preparadas a partir de matérias primas
enantiopuras têm sido usados como estratégia no controle da estereoquímica absoluta
e na formação de uma nova ligação C-N (Perlmutter, 1995). Dentro dessa estratégia,
aceptores quirais com centro estereogênio na posição γ ou equivalentes sintéticos
quirais e amônia desempenham papel de destaque (Davies, 2005) tendo sido
empregado com grande sucesso na síntese orgânica. Ao longo desse segundo projeto
será re-investigado a adição conjugada da benzilamina 25 aos aceptores quirais 10-E e
10-Z, reportado primeiramente por Yammada (Matsunaga, 1983). A reação foi usada
81
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
para sin
ina 170 volume 2/2) a 10-Z, a distribuição de produtos nessa
reação foi estudada em função do tempo. Ao contrário dos experimentos usados em
nosso grupo (3,5 eq. de BnNH
2
), foi realizado este estudo inicial na presença de 1 eq.
de BnNH
2
, esquema 56. Os dados estão descritos na tabela 31 (Espectros das
mi r 17 p 2
tetizar hidroxipirrolidinas (Pinto, 2000) e amino ácidos da série D (Lima, 2001),
porém nunca foi investigado sob o ponto de vista mecanístico.
Com o objetivo de melhor compreender o mecanismo da adição de benzilamina
(Espectro 169 na pág
sturas b utas 2 na ágina 173 volume 2/ ).
O
O
O
O
BnHN
O
OEt
1
O
eq. 10-Z
puro
OEt
Aduto 34-sin
NH
2
Produto majoritário
O
O
BnHN
O
OEt
Aduto 34-anti
Produto minoritário
1 eq. benzil amina
Esquema 56: Adição conjugada de benzil amina no enoato 10-Z
Durante a reação, alíquotas foram retiradas e analisadas imediatamente por
RMN
+
+
- 20
0
C
1
H, e as distribuições de produtos são mostradas na tabela 26, nas entradas 1-5.
Pode-se observar que o enoato 10-E foi formado em todos os tempos estudados,
tornando-se o isômero majoritário a partir da entrada 5.
Entrada Tempo (h) BnNH
2
(eq.) 10-Z:10-E Conversão (%)
*
34-sin/34-anti
1 0,33 1 98:2 < 5 >95:5
2 4 1 95:5 < 5 >95:5
3 23 1 78:22 8 >95:5
4 47 1 58:42 9 >95:5
5 99 1 33:64 15 >95:5
* A
stes resultados podem ser interpretados pelo mecanismo proposto no
e
í o r r
que a co te e equi (k
-2
) de nversão do íon dipolar para enoato 10-E,
mais estável. A
mbém é maior
s integrações utilizadas: H olefínicos (enoatos) e os sinais em 2,50 e 3,05 ppm do aduto.
Tabela 26: Adição conjugada de benzil amina no enoato 10-Z
E
squema 57. A constante de equilíbrio (k
3
) do on dip lar pa a o aduto, deve ser meno
nstan d líbrio
co
levando a isomerização do enoato 10-Z para o enoato 10-E, o termodinamicamente
isomerização sugere que a constante de equilíbrio k
-2
ta
82
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
q
ocorreu a retro-adição conjugada durante o curso reacional devido à presença do
íon dip
ue a constante de equilíbrio k
-1
. Com este resultado é possível afirmar que
olar. Devido à baixa concentração de benzil amina no meio, o íon dipolar deve
evoluir para aduto (k
3
) principalmente, pela transferência interna do hidrogênio do
nitrogênio quaternário para o oxigênio.
Observa-se na tabela 26 que a isomerização aumenta mais rápido com o
tempo do que a conversão ao aduto 34-sin, confirmando k
3
é menor que k
-2
. Neste
ponto, assumiu-se que a reação de 10-Z com benzilamina é reversível.
O
O
OEt
-
O
O
O
N
Bn
H
H
+
OEtO
OEt
O
O
O
N
Bn
H
H
- BnNH
2
+ BnNH
2
k
1
e v
1
- BnNH
2
+ BnNH
2
O
O
OEt
O
OEt
OH
O
O
N
Bn
H
k
4
k
-1
e v
- 1
k
3
k
2
e v
2
Íon dipolar
34-sin
nzil amina no enoato 10-Z
mento a temperatura ambiente por 6,5 h, com quantidades
quimolares de reagentes, foi observada uma alta isomerização (5:95 – Z:E) e uma
rsão do íon dipolar chega a 96 %.
com o experimento anterior, visto a grande quantidade de enoato
0-E presente ainda no meio reacional. A alta taxa de conversão ao aduto pode estará
relacion
k
-2
e v
- 2
10-E
Esquema 57: Proposta mecanística de adição de be
10-Z
Num experi
e
taxa de conversão razoável (64 %), baseado nas integrações do espectro da mistura
bruta 173 na página 174 (volume 2/2). Tomando por base a quantidade de enoato E
produzido, a conve
A velocidade de reação (v
-2
, isomerização) do íon dipolar foi aumentada
quando comparada
1
ada com o aumento das velocidades das reações oriunda do 10-E. A
distribuição diastereoisomérica, 90:10 do aduto sin em relação ao anti, pode também
estar relacionada com essas mudanças de velocidades.
Os experimentos com benzil amina equimolar trouxeram resultados
interessantes do ponto de vista mecanístico. Para entender o papel do excesso de
83
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
benzilamina na reação, projetou experimentos com diferentes concentrações, tabela 25
(espectros das misturas brutas 174 e 175 nas páginas 175 e 176 volume 2/2).
Entrada BzA Temperatura (
0
C) Tempo (h) 10-Z:10-E Conversão (%)
*
34-sin/34-anti
1 2 eq. - 30 0,5 55:45 25 >95:5
2 5 eq. - 40 / - 30 0,5 60:40 26 >95:5
3 5 eq. - 40 / - 30 1 63:37 40 >95:5
4 5 eq. - 40 / - 30 2 63:37 64 >95:5
5 5 eq. t.a. 43 - > 95 90:10
* As integrações utilizadas: H olefínicos (enoato) e o sinal em 2,50 e 3,05 ppm do aduto.
sença de 1eq. benzilamina (Tabela 26). Este dado evidencia que o
aument
do 5 eq. de benzilamina foi utilizado (entradas 2-4). O
conjunto
entrada 5) e como a reação de retro-adição a
partir de
condições reacionais empregadas. A distribuição de
produtos (adutos) permaneceu praticamente constante ao longo do tempo, com
cinético. Para corroborar
sta hipótese é possível comparar as distribuição de Boltzmann (25
0
C) em relação as
energia
Tabela 27: Adição conjugada de excesso benzil amina no enoato 10-Z
Na entrada 1 da tabela 27, a taxa de conversão foi maior quando comparado
com a reação na pre
o da quantidade de benzilamina é responsável pelo aumento na velocidade da
etapa de consumo do íon dipolar, em relação à velocidade da reação de retro-adição.
Certamente é devido à participação da benzilamina na desprotonação do grupo amônio
no íon dipolar, isto pode ser observado no aumento da taxa de conversão e na
isomerização constante quan
de dados mostra que a reação é mais rápida com excesso de benzil amina
mesmo a baixas temperaturas. Consumo total dos enoatos 10-E e 10-Z à t.a. conduziu
ao aduto 34-sin em ed um pouco menor (
34-sin envolveria o amideto benzílico como grupo abandonador essa etapa
parece pouco provável nas
predomínio de aduto sin, podendo admitir que o controle seja
e
s (B3LYP/6-31 G**) dos produtos (34-sin:34-anti - 9,2:90,8) detalhadas na
seção de modelagem molecular desta tese. Caso o controle fosse termodinâmico o
aduto 34-anti seria mais favorável face às energias calculadas dos produtos.
Após estes resultados, sugeriu-se que a benzil amina atua tanto como
nucleófilo e como base nesta reação. Com intuito de entender melhor a função básica
foram realizadas experiências na presença de DBU, por ser uma base mais forte que a
benzilamina e com baixa nucleofilicidade, tabela 28 (Espectros das misturas brutas 176
na página 177 volume 2/2).
84
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Entrada BzA DBU Temperatura (
0
C) Tempo (h) 10-Z:10-E Conversão (%)
*
34-sin/34-anti
1 5 eq. 0,2 eq. - 40 / - 30 0,75 90:10 87 >95:5
2 5 eq. 0,2 eq. t.a. 6 - >95 >95:5
*
1
desprotonação do nitrogênio quater
As integrações utilizadas: H olefínicos (enoatos) e o sinal em 2,50 e 3,05 ppm do aduto.
Tabela 28: Adição conjugada de benzil amina no enoato 10-Z com o DBU
Comparando a entrada 1 (tabela 28) com a entrada 3 (tabela 27) observa mais
do que o dobro de conversão, mesmo sob período menor (45 min). O DBU foi o
responsável pelo aumento da velocidade de formação do aduto e inibiu fortemente a
isomerização de 10-Z em 10-E. Pelo princípio de Le-Chatelier conclui-se que houve um
deslocamento do equilíbrio com um aumento na velocidade v
, uma vez que esta é a
etapa determinante da reação.
Tanto o DBU quanto o excesso de benzil amina podem atuar na etapa de
nário do par iônico. Outra sugestão é a participação
direta da molécula de DBU ou da benzil amina na etapa da adição conjugada, através
de um mecanismo de terceira ordem, probabilisticamente coerente com uma reação
sem solvente. Este novo mecanismo seria um evento envolvendo três moléculas, mas
duas delas aproximando-se do substrato previamente sob a forma de um complexo
ligado por uma ligação de hidrogênio. Este mecanismo levaria ao intermediário enolato
e não o íon dipolar (Esquema 58), evitando assim a retro-adição, que neste caso
envolveria um amideto como grupo abandonador.
O
O
OEt
-
O
O
O
N
Bn
H
H
+
OEtO
OEt
O
O
O
N
Bn
H
H
- BnNH
2
+ BnNH
2
OEt
OH
O
O
N
Bn
H
Íon dipolar
O
O
OEt
-
O
N
Bn
H
H
+
N
N
BnNH
2
+ DBU
DBU
DBU
OEt
-
O
O
O
N
Bn
H
H
+
N
N
DBU
OEt
-
O
O
O
N
Bn
H
HDBU
+
+
Esquema 58: Proposta mecanística da participação do DBU na adição de benzil amina
no enoato 10-Z
85
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Depois dos resultados obtidos no enoato 10-Z, resolveu-se investigar a
distribuição de produtos em algumas condições experimentais usando o 10-E,
esquema 59, tabela 29 (Espectros das misturas brutas 177-180 nas páginas 178-181
volume 2/2).
O
O
O
O
BnHN
O
OEt
1 eq. 10-E
puro
O
OEt
Aduto 34-sin
NH
2
Produto majoritário
O
O
BnHN
O
OEt
Aduto 34-anti
Produto minoritário
+
+
5 eq. benzil amina
Esquema 59: Adição conjugada de benzil amina no enoato 10-E
Entrada BzA DBU Temperatura (
0
C) Tempo (h) Conversão (%)
*
34-sin/34-anti
1 0,5 eq. - 15 2 24 90:10
2 0,5 eq. - t.a. 144 90 90:10
3 5 eq. - - 40 / - 30 0,5 6 >95:5
4 5 eq. - - 40 / - 30 2 12 >95:5
5 5 eq. 0,2 eq. - 40 / - 30 0,5 42 >95:5
6 5 eq. 0,2 eq. t.a. 1 h 95 >95:5
7 5 eq. - t.a. 0,5 62 90:10
8 5 eq. - t.a. 1 h 68 90:10
9 5 eq. - t.a. 120 >95 90:10
* As integrações utilizadas: H olefíni sinal em 2,50 e 3,05 ppm do aduto.
Tabela 29: Adição conjugada de benzil amina no enoato 10-E
idade do enoato
0-E, mostrou-se semelhante a do enoato 10-Z, e a velocidade da reação aumentou
om excesso benzil amina.
omparando-se a entrada 5 com as entradas 3 e 4, observa que o DBU
também acelera a reação do enoato 10-E aumentando em sete vezes o rendimento
(conversão) da reação sob mesmo intervalo de tempo. É importante salientar que o ed
de 34-sin permaneceu constante, independente do tempo reacional, sugerindo que os
adutos não estão em equilíbrio com os reagentes. Dessa forma, a intervenção de um
intermediário íon dipolar fica descartada e o mecanismo sugerido envolve a
cos (enoato) e o
As entradas 1 e 2; 3 e 4; 5 e 6; 7-9 representam quatro experimentos distintos
analisados em diferentes momentos. Fazendo a comparação das entradas 1 e 7
observa que sob temperaturas semelhantes o excesso de benzil amina triplica a
conversão ao aduto, mesmo sob intervalos menores (30 min). A reativ
1
c
C
86
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
transferência intramolecular do hidrogênio do amônio para o oxigênio do 10-E. Mais
diante é mostrado que o enoato 10-E apresenta geometria adequada para este
m
a
ecanismo, o mesmo não acontecendo com 10-Z, esquema 60.
OEt
O
-
O
O
N
Bn
H
H
+
- BnNH
2
+ BnNH
2
O
O
OEt
O
OEt
OH
O
O
N
Bn
H
k
1
k
2
k
-1
O
O
OEt
O
-
N
Bn
H
H
+
Par iônico inexistente
O
O
N
H
k
3
OEt
O
Bn
H
Esquema 60: Proposta mecanística de adição de benzil amina no enoato 10-E
Como experimentos competitivos entre aceptores estão previstos no objetivo
deste trabalho, resolv
,54 ppm é um metileno α ao grupo
arbonila e o sinal triplo em 2,90 ppm é um metileno β. Na amina terciária 77
(bisadu
eu investigar reações da benzil amina com acrilato de metila 23 e
crotonato de etila 24 separadamente, com o propósito de facilitar a elucidação
estrutural dos adutos nos experimentos competitivos.
Dois experimentos foram realizados com 23 à temperatura ambiente. No
primeiro utilizou quantidade estequiométrica de benzil amina e após o período de sete
dias à conversão foi de 97 %. A reação levou a uma mistura de adutos, onde observou
a presença de amina secundária e terciária (75:25), esquema 61. Como o 23 é muito
reativo, o aduto formado no meio reacional 76 ataca outra molécula de acrilato de
metila 23, levando ao bisaduto 77. A relação foi determinada no espectro RMN
1
H da
mistura bruta (Espectro 181 na página 182 volume 2/2). Os hidrogênios metilenos H3 e
H4 foram utilizados como referência na determinação da relação da mistura. Na amina
secundária 76 (monoaduto), o sinal triplo em 2
c
to), o sinal triplo em 2,46 ppm são dois metilenos α ao grupo carbonila e o sinal
triplo em 2,80 ppm são dois metilenos β. A amina terciária 77 está caracterizada no
espectro 182 na página 183 (volume 2/2).
No segundo experimento empregou-se metade de quantidade de matéria de
benzil amina e após o longo período de três meses a conversão foi de 95 %.
87
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Novamente, uma mistura de adutos foi obtida, porém agora 77 é majoritário 86:14,
esquema 61. Tendo essa relação sido determinada no espectro RMN
1
H da mistura
bruta (Espectro 183 na página 184 volume 2/2). Neste experimento, o excesso de
acrilato de metila presente no meio reacional aumenta a probabilidade da amina
secundária 76 reagir com o 23, esquema 61.
NH
2
+
+
t.a.
OMe
O
1
o
1 eq. 1 eq. 75 : 25 97%
2
o
1 eq. 0,5 eq. 14 : 86 95%
BnHN
O
OMe
BnN
O
OMe
MeO
O
Aduto - Amina secundária Aduto - Amina terciária
3
3
3
4
4
4
25
23
76
77
Esquema 61: Adição conjugada de benzil amina ao acrilato de metila 23
Estas misturas de adutos não foram observadas quando empregou-se benzil
amina em excesso, que segundo a literatura, favorece apenas o 76 (Lima, 2001).
O experimento correlato com o crotonato de etila foi realizado também a
temperatura ambiente e após o período de sete dias a conversão foi de 88 %. Um
único aduto 78 (amina secundária) foi formado, esquema 62. O aduto 78 encontra-se
caracterizado no espectro 184 na página 185 (volume 2/2).
NH
2
+
t.a.
OMe
O
BnHN
OMe
O
(+/-)
1 eq.
1 eq.
88%
24
25
78
Esquema 62: Adição conjugada de benzil amina ao crotonato de etila 24
3.2.4.4 – Reações competitivas de benzil amina com 10-Z, 10-E, 23 e 24
a benzil amina equimolar e com
excesso de benzil amina na presença de DBU foram realizados para o enoato 10-Z e
enoato 10-E, tabela 30 (espectros das mist ras brutas 185 e 186 nas páginas 186 e
Com o objetivo de comparar de forma inequívoca as reatividades dos
aceptores frente à benzil amina, resolveu realizar alguns experimentos competitivos
com 1 eq. de cada espécie. Dois experimentos com
u
187 volume 2/2).
88
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Entrada BzA DBU Temperatura (
0
C) Tempo (h) 10-Z:10-E Conversão (%)
*
34-sin/34-anti
1 1 eq. - - 20 2 17:83 68 95:5
2 1 eq. - - 20 24 >5:95 88 95:5
3 5 eq. 0,2 eq. - 40 / - 30 0,5 55:45 >50 95:5
4 5 eq. 0,2 eq. - 40 / - 30 1 42:58 95 95:5
5 5 eq. 0,2 eq. - 40 / - 30 2 47:53 96 95:5
*
1
As integrações utilizadas: H olefínicos (enoato) e o sinal em 2,50 e 3,05 ppm do aduto.
Tabela 30: Experime 10-Z + enoato 10-E
Entrada BzA DBU
Temperatura (
0
C)
Tempo (h) :10-Z:10-E 76:34
*1
Conversão (%)
*2
34-sin/34-anti
ntos competitivos: benzil amina + enoato
As entradas 1,2 e 3-5 (tabela 30) compõem dois experimentos distintos. Nas
duas primeiras entradas, a quantidade de enoato 10-Z foi sempre menor do que o
enoato 10-E, sugerindo assim uma maior reatividade do enoato 10-Z, como
evidenciado pela sua isomerização.
No segundo experimento na presença de DBU, observa na entrada 3 que a
conversão da reação já apresenta 50 % com uma relação de 55:45, respectivamente
para os enoatos 10-Z e 10-E e a taxa de conversão aumentou com o tempo.
Estes resultados sugerem que os enoatos 10-Z e 10-E na presença de DBU
apresentam velocidades semelhantes.
Com a finalidade de comparar a reatividade do acrilato de metila 23, frente aos
enoatos 10-Z e 10-E iníciou-se uma série de três experimentos competitivos com o
enoato Z, tabela 31 (espectros das misturas brutas 187-189 nas páginas 188-190
volume2/2). Os experimentos foram conduzidos com quantidade equimolares de 10-Z e
23, variando a concentração de base, temperatura e tempo reacional.
23
1
1 eq. -
- 20 17 95:5 > 80 >95:5 34:9:57
2
1 eq. -
>95:5 - 20 21,5 24:8:68 95:5 > 80
3
1 eq. -
- 20 41 20:0:80 95:5 > 81 >95:5
4
1 eq. 0,2 eq.
- 40 / - 30 1 39:61:0 >95:5 53 -
5
1 eq. 0,2 eq.
- 40 / - 30 2 25:75:0 >95:5 85 -
6
5 eq. 0,2 eq.
- 40 / - 30 1 45:55:0 95:5 82 >95:5
7
5 eq. 0,2 eq.
- 40 / - 30 2 38:62:0 95:5 85 >95:5
8
5 eq. 0,2 eq.
t.a. 264 - 64:36 >95 >95:5
*1 Relação entre aduto do acrilato de metila:aduto do enoato. *
2
As integrações utilizadas: H olefínicos
(aceptores) e o sinal em 2,50, 2,80 e 3,05 ppm do aduto.
Tabela 31: Experimentos competitivos: benzil amina + enoato 10-Z + acrilato de metila
89
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Nas entradas 1-3, a conversão está acima de 80 % e praticamente todo o
produto formado na reação é oriundo da reação com acrilato de metila. Observando a
relação dos aceptores nos espectros de RMN
1
H das alíquotas percebeu que a
concentração do enoato 10-Z foi diminuída devido à isomerização, sem evoluir a aduto.
Já havia sido relatado anteriormente este evento com 10-Z, devido a retro-adição e a
consequente isomerização da olefina. Concluiu-se que através deste experimento
competitivo, sem a presença de DBU que o enoato 10-Z é mais reativo do que o
acrilato de metila 23. A relação percentual entre mono adição e a dupla adição
oriunda do ataque da benzil amina ao 23 manteve-se constante ao longo do primeiro
experimento (81:19).
olar
de ben eação não é suficientemente capaz de diminuir a retro-adição
conjuga
petitivo sem o DBU, o 23 reagiu mais do que o
enoato 0-Z. Concluiu-se que através deste experimento competitivo que nestas
condições (DBU), o acrilato de metila é mais reativo do que enoato Z. Com este
re
xistência do íon dipolar na reação com 23 permite que o DBU possa contribuir de
maneira
Da mesma forma que no experimento não competitivo, a presença equim
zil amina na r
da no íon dipolar proveniente do enoato 10-Z, acarretando uma alta
isomerização. A distribuição de produtos permaneceu >95:5 (sin:anti), sinalizando que
o enoato 10-E formado no meio não reagiu suficientemente para gerar aduto 34-anti.
No segundo experimento, entradas 4 e 5, a conversão está acima de 85 %
após duas horas de reação. Além de acelerar a reação, o DBU foi capaz de inibir a
isomerização do enoato 10-Z, enoato 10-E não pode ser detectado, reiterando a
análise dos experimentos não competitivos, onde o íon dipolar no mecanismo do
enoato 10-Z não deve está sendo formado em concentrações consideráveis.
Ao contrário do experimento com
1
sultado, reitera a participação do mecanismo de terceira ordem nesta reação. A não
e
mais efetiva na reatividade do 23 do que o enoato 10-Z na adição conjugada.
No terceiro experimento, entradas 6-8, a conversão mostrou-se maior que 82 %
com total conversão após longos períodos, onde (Entradas 6 e 7) praticamente todo 23
foi convertido ao aduto. Somente quando a reação foi mantida à temperatura ambiente
o aduto oriundo do enoato 10-Z pode ser detectado 36:64, entrada 8. Esse resultado
reforça mais uma vez a maior reatividade do acrilato de metila que o enoato Z na
presença de DBU com excesso de benzil amina.
Sob mesmo intervalo de tempo, uma hora, a reação com excesso de benzil
amina foi mais rápida, entradas 4 e 6. Esta também é capaz de atuar como o DBU na
90
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
participação do mecanismo de terceira ordem, evidenciado pelo aumento na taxa de
conversão. Novamente não observou a isomerização do enoato 10-Z e a relação
percentual entre amina secundária e amina terciária oriunda do ataque da benzil amina
ao 23 manteve-se constante ao longo do terceiro experimento (88:12).
Com intuito de finalizar a série de experimentos competitivos com enoato 10-Z
resolveu realizar dois experimentos competitivos com o crotonato de etila 24, tabela 32
experimentos foram conduzidos com quantidade equimolares de enoato 10-Z e
crotonato.
Entrada BzA DBU
Temperatura Tempo (h) 24:10-E:10-Z
34:78
(Espectros das misturas brutas 190-191 nas páginas 191-192 volume2/2). Os
*1
Conversão (%)
*2
34-sin/34-anti
1 1 eq. - t.a. 12 62:38:00 >95:5 55 >95:5
2 1 eq. 0,2 eq. t.a. 12 88:12:00 >95:5 78 >95:5
*1 Relaç
0-Z é mais reativo do que o crotonato de etila 24.
itivo com DBU que o enoato 10-Z é mais reativo
do que
entos competitivos frente ao acrilato
e metila 23, tabela 33 (Espectros das misturas brutas 192 e 193 nas páginas 193 e
ão entre aduto do crotonato de metila:aduto do enoato. *
2
As integrações utilizadas: H olefínicos
(aceptores) e o sinal em 2,50, 2,80 e 3,05 ppm do aduto.
Tabela 32: Experimentos competitivos: benzil amina + enoato 10-Z + crotonato 24
No primeiro experimento na ausência do DBU à temperatura ambiente, entrada
1, a conversão foi de 55 % e todo o produto formado na reação era oriundo da reação
com o enoato 10-Z. Observou a presença do 10-E, caracterizando a isomerização do
10-Z. Concluiu-se que através deste experimento competitivo sem DBU que o
enoato 1
No segundo experimento na presença do DBU à temperatura ambiente,
entrada 2, a conversão foi superior (78 %) e todo o produto formado na reação é
oriundo da reação com o enoato 10-Z. Novamente a presença do DBU diminuiu a
isomerização do 10-Z, demonstrado pela baixa concentração de 10-E. Concluiu-se
que nesse experimento compet
o crotonato de etila 24. A distribuição de produtos foi >95:5 (34-sin:34-anti)
nos dois experimentos.
Retomando os experimentos competitivos com o enoato 10-E para entender
sua reatividade, resolvemos efetuar dois experim
d
194 volume 2/2.
91
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Entrada BzA DBU Temperatura (
0
C) Tempo (h) 23:10-E 76:34
*1
Conversão (%)
*2
34-sin/34-anti
1 1 eq. - - 20 22 43:57 >95:5 74 -
2 1 eq. - - 20 192 5:95 >95:5 > 95 -
3 1 eq. 0,2 eq. - 40 / - 30 0,5 58:42 >95:5 76 -
4 1 eq. 0,2 eq. - 40 / - 30 1,5 10:90 >95:5 88 -
5 1 eq. 0,2 eq. - 40 / - 30 2 - 85:15 > 95 >95:5
*1 Relação entre aduto do acrilato de metila:aduto do enoato. *
2
As integrações utilizadas: H olefínicos
(aceptores) e o sinal em 2,50, 2,80 e 3,05 ppm do aduto.
Tabela 33: Experimentos competitivos: benzil amina + enoato 10-E + acrilato de metila
Nas entradas 1 e 2, observa uma conversão de 74 % e nas duas alíquotas
analisadas, o mono aduto originário do 23 é praticamente o único produto formado. A
não detecção de aduto oriundo do enoato 10-E nos leva concluir que através
desse experimento competitivo sem DBU, o acrilato de metila é mais reativo do
que enoato 10-E.
A relação percentual entre amina secundária 76 e terciária 77 oriunda do
ataque da benzil amina ao 23 modificou um pouco de 86:14 para 79:21 nas alíquotas
analisadas das entradas 1 e 2, respectivamente.
Nas entradas 3-5, observa um aumento significativo da conversão quando
utiliza 0,2 eq. de DBU. Em duas horas a reação apresenta > 95 % de conversão. O
evento mecanístico de terceira ordem deve ser o responsável na diminuição da energia
de ativação da reação. Nas duas primeiras alíquotas analisadas, a amina 76 é
praticamente o único produto formado. Apenas na última alíquota foi caracterizado o
aduto 34-sin vindo do enoato 10-E. Este experimento competitivo com DBU
sustenta uma maior reatividade do acrilato de metila comparado com enoato 10-
E.
Para fechar a série de experimentos competitivos com enoato 10-E resolveu
fazer dois experimentos competitivos frente ao crotonato de etila 24, tabela 34
spectros das misturas brutas 194 e 195 nas páginas 195 e 196 volume2/2). Os
experimentos foram conduzidos com quantidade equimolares de enoato 10-E e
crotonato de etila 24.
(E
92
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Entrada BzA DBU Temperatura Tempo (h) 24:10-E 34:78
*1
Conversão (%)
*2
34-sin/34-anti
1 1 eq. - t.a. 12 63:37 95:5 53 90:10
2 1 eq. 0,2 eq. t.a. 12 94:6 95:5 85 90:10
*1 Relação entre aduto do crotonato de metila:aduto do enoato. *
2
As integrações utilizadas: H olefínicos
(aceptores) e o sinal em 2,50, 2,80 e 3,05 ppm do aduto.
Tabela 34: Experimentos competitivos: benzil amina + enoato 10-E + crotonato de etila
No primeiro experimento na ausência do DBU à temperatura ambiente, entrada
1, a conversão foi de 53 % e todo o produto formado na reação era oriundo da reação
com o enoato 10-E. A concentração de crotonato mostrou-se maior do que 10- . Pode-
se concluir que através deste experimento competitivo sem DBU q
E
ue o enoato
E é mais reativo do que o crotonato de etila
10-E Logo, concluiu-se que nesse experimento
E é mais reativo do que o crotonato de etila
A distribuição de produtos foi 90:10 (34-sin:34-anti) nos dois experimentos.
reatividade dos aceptores, realizou um experimento
competitivo entre o ac
)
*3
10- 24.
No segundo experimento na presença do DBU à temperatura ambiente,
entrada 2, a conversão foi superior (85 %) e todo o produto formado na reação foi
oriundo da reação com o enoato 10-E. Novamente a concentração do crotonato
residual mostrou-se maior do que .
competitivo com DBU, o enoato 10-
24.
Para definir a ordem de
rilato de metila 23 e o crotonato de etila 24, tabela 35 (Espectros
das misturas brutas 196 na página 197 volume 2/2).
Entrada BzA DBU Temperatura (
0
C) Tempo (h) 23:24
76:77
*1
76+77:78
*2
Conversão (%
1 1 eq. - - 20 5 35:65 83:17 95:5 88
2 1 eq. - - 20 75 18:82 67:33 95:5 95
*1 Relação entre amina secundária:amina terciária (acrilato de metila) *2 Relação entre aduto do acrilato
de metila:aduto do crotonato de etila. *
3
As integrações utilizadas: H olefínicos (aceptores) e o sinal em
2,50, 2,80 e 3,05 ppm do aduto. Metileno da benzil amina 3,8 ppm.
Tabela 35: Experimento competitivo: 25 + acrilato de metila 23 + crotonato de etila 24
Nas entradas 1 e 2, observamos um consumo maior de acrilato de metila 23 e
praticamente os seus respectivos adutos foram elucidados. Concluiu-se que através
deste exp
erimento competitivo sem DBU que o acrilato de metila é mais reativo
do que crotonato de etila 24. Por analogia da reatividade do acrilato de metila e
dados prévios das reações do acrilato de metila com DBU, sugerimos essa ordem
também estaria presente em ensaio competitivo com DBU. A relação percentual entre
93
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
amina secundária e terciária oriunda do ataque da benzil amina a molécula acrilato
metila aumentou, apontando a baixa reatividade do crotonato de etila.
Com DB
Ordem de reatividade, com DBU: acrilato de metila > enoato 10-Z = enoato 10-E >
crotonato de etila.
m alguns casos os enoatos 10-E e 10-Z foram mais reativos do que o acrilato
de meti
ção pormenorizada dessas
conjecturas será apresentada durante a descrição dos estudos teóricos destas
reações.
3.2.5 – Estudos teóricos sobre as reações de adição conjugada de benzil amina
relacionada com as energias dos O.M., resolveu-se estudar teoricamente os nucleófilos
e aceptores, visando avaliar seu papel sobre o curso químico dos eventos.
Em sua grande maioria, as tendências observadas nos experimentos
competitivos mantiveram-se nos não competitivos e de maneira geral é possível
compilar os resultados das reações de adição conjugada com benzil amina da seguinte
forma:
Sem DBU (reatividade): enoato 10-Z > enoato 10-E; enoato 10-Z > acrilato de metila;
enoato 10-Z > crotonato de etila; acrilato de metila > enoato 10-E; enoato 10-E >
crotonato de etila; acrilato de metila > crotonato de etila.
Ordem de reatividade, sem DBU: enoato 10-Z > acrilato de metila > enoato 10-E >
crotonato de etila.
U (reatividade): enoato 10-Z = enoato 10-E; acrilato de metila > enoato 10-Z;
enoato 10-Z > crotonato de etila; acrilato de metila > enoato 10-E; enoato 10-E >
crotonato de etila.
E
la na adição conjugada, mesmo esses apresentando um substituinte volumoso
na sua estrutura molecular. Classicamente o acrilato de metila deveria mostra-se mais
reativo, por não apresentar um efeito estérico de ordem semelhante à ponte
isopropilidênica. De alguma forma esta ramificação parece estar envolvida na
reatividade particular dos enoatos 10-E e 10-Z. Uma avalia
Como a reatividade das espécies, em muitos casos, está diretamente
94
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Os aceptores e os nucleófilos utilizados nos experimentos do 2
0
sub-projeto
não foram estruturalmente simplificados para a avaliação em modelagem molecular,
com intuito de trabalhar teoricamente o mais próximo das moléculas empregadas
experimentalmente.
Um ponto importante para a análise do tipo de controle que está envolvido na
r
2
foram descartadas devido à aus
ugada a distribuição está baseada nas
energias dos produtos (controle termodinâmico) todos os enolatos e os adutos
possíveis foram calculados em fase gás.
Os cálculos foram realizados nos programas SPARTAN ´02, SPARTAN ´04,
Gaussian 98 e Gaussian 03.
3.2.5.1 – Estudos teóricos sobre os aceptores 10-E e 10-Z
Duas metodologias de busca conformacional foram aplicadas para definir os
confôrmeros mais estáveis. As projeções de Newton das espécies indicam que uma
busca sistemática completa pode consumir um tempo computacional muito grande.
Como exemplo, o ideal entre C
sp3
-C
sp3
é uma variação de 60
O
. Para enoato 10-E tem
2x2x6x4x6x6x2 = 6912 possíveis confôrmeros. Uma forma simplificada no programa
SPARTAN é atribuir apenas a metade de rotações necessárias por ligação. Isto
di
1:30 min contra 3,2 horas. Para efeito de mparação e escolha do melhor resultado
optou-se calcular também no método de busca Monte-Carlo. Aumentamos a
temperatura padrão do programa (5000 K) para 100.000 K. O tempo computacional foi
menor que o método sistemático simplificado.
Os confôrmeros mais estáveis foram otimizados geometricamente em
D
correções termo G** (B3LYP/6-
311+G**//B3LYP/6-31G**). A geometria dos substratos na base 6-31G* (DFT) foi
utilizada
eação e a avaliação das energias dos estados de transição. Todas as combinações
propostas para as adições conjugadas foram calculadas, enquanto as adições 1,
ência de evidência experimental de sua presença em
todas as reações estudadas.
Como em muitas reações de adição conj
minuiu para 1x1x3x2x3x3x1 = 54 possíveis confôrmeros. Uma idéia de tempo seria
co
FT/B3LYP nas bases 6-31G*, 6-31G** e o single-point em 6-311+G** . O ZPE e as
dinâmicas foram calculados em DFT/B3LYP/6-31
para os cálculos de orbitais moleculares e coeficientes atômicos em MP2
seguindo a ordem de otimização com as bases 6-31G*, 6-31G** e 6-311+G**. Este
95
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
protocolo foi adotado em todos os substratos, estados de transição e produtos do sub-
projeto.
Estudos teóricos (MP2/6-31G*) dos enoatos 10-E e 10-Z foram desenvolvidos
pelo grupo para investigar a diastereosseletividade frente aos nucleófilos aniônicos
(Ferreira, 2004). Os cálculos determinaram que o enoato 10-E apresenta duas
conformações aproximadamente isoenergéticas CE
1
, CE
2
. Entretanto, o enoato 10-Z só
apresenta uma conformação favorável, CZ
1
. Esses resultados justificaram uma maior
eletividade do enoato 10-Z frente carbânions de benzilfenilsulfonas. Os resultados de
és das energias dessas espécies, sinalizando em parte
presença de um controle cinético. Muitos resultados experimentais sobre a
diastere
nformacional desses enoatos foram
usados
s
diastereosseletividade das reações à baixa temperatura (-78
0
C) podem ser
parcialmente esclarecidos atrav
a
osseletividade π-facial destes enoatos em diferentes condições já foram
desenvolvidos no LQB. Normalmente, as justificativas estavam baseadas na energia
dos enoatos e a proposta deste trabalho é esmiuçar a diastereosseletividade destes
enoatos frente benzil amina, benzil fenilsulfona e alil fenilsulfona. Neste caso, todo o
caminho reacional será investigado e a principal novidade experimental deste trabalho
foram os ensaios competitivos para fazer as comparações com modelagem molecular.
A avaliação dos orbitais moleculares de fronteira (OMF) poderá dar indicativos que
justifique a ordem de reatividade dos enoatos 10-E e 10-Z.
Em estudos prévios sobre a análise co
para simplificação computacional, ésteres metílico. Por este motivo foi refeito
uma análise conformacional usando estes ésteres, empregados em nosso grupo em
seus experimentos.
Primeiramente realizou uma análise conformacional no método semi-empírico
(AM1) da ponte isopropilidênica (θ O3C5C4H4) dos enoatos 10-E e 10-Z com
varredura de trinta em trinta graus, o que nos indica os confôrmeros de menor energia
(kcal/mol), figura 16 e 17.
96
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
tivos
Figura 17: Valores de calor de formação para enoato 10-Z e o respectivo confôrmero
Concluiu-se que no enoato 10-Z só existe um confôrmero majoritário e esta
conformação apresenta energia - 169,7 kcal/mol com ângulo de diedro O3C5C4H4 =
27,7
0
.
variável corroboram com a idéia acima. As constantes de acoplamento do hidrogênio
tivos
Figura 17: Valores de calor de formação para enoato 10-Z e o respectivo confôrmero
Concluiu-se que no enoato 10-Z só existe um confôrmero majoritário e esta
conformação apresenta energia - 169,7 kcal/mol com ângulo de diedro O3C5C4H4 =
27,7
0
.
variável corroboram com a idéia acima. As constantes de acoplamento do hidrogênio
Figura 16: Valores de calor de formação para enoato 10-E e os respec
confôrmeros
spec
confôrmeros
Enoato E
γ,δ
oxigenado
Segundo a análise conformacional do enoato 10-E, existem duas conformações
majoritárias do ponto de vista energético. As conformações são aproximadamente
isoenergéticas: - 170,2 kcal/mol para CE
1
(θ O3C5C4H4 = 22,8
0
) e - 170,1 kcal/mol
para CE
2
(θ O3C5C4H4 = 173
0
) e a distribuição Boltzmann na temperatura ambiente
(25
0
C) 54:46 (CE
1
:CE
2
) e 56:44 (CE
1
:CE
2
) na temperatura de - 78
0
C.
Segundo a análise conformacional do enoato 10-E, existem duas conformações
majoritárias do ponto de vista energético. As conformações são aproximadamente
isoenergéticas: - 170,2 kcal/mol para CE
Estudos do nosso grupo com esses enoatos em RMN
1
H
em temperatura
1
(θ O3C5C4H4 = 22,8
0
) e - 170,1 kcal/mol
para CE
2
(θ O3C5C4H4 = 173
0
) e a distribuição Boltzmann na temperatura ambiente
(25
0
C) 54:46 (CE
1
:CE
2
) e 56:44 (CE
1
:CE
2
) na temperatura de - 78
0
C.
Estudos do nosso grupo com esses enoatos em RMN
1
H
em temperatura
Enoato
Z
γ,δ
oxigenado
-160
ÂNGULO DIEDRO O3C5C4H4
-171
-170
-169
-168
-167
-166
-165
-164
-163
-162
-161
27,7 57,7 87,7 118 148 177 -152 -122 -92 -62 -32 -2,1
C formação
H
O
O
CO
2
Et
EtO
2
C H
C6
O3
O
H
CZ
1
H4
(θ O3C5C4H4) = 27,7
0
E = - 169,7 kcal/mol
-170,5
-170
-169,5
-169
-168,5
-168
-167,5
-167
-166,5
22,8
52,8
82,8
113
143
173
-157
-127
-97
-67
-37
-7,2
ÂNGULO DIEDRO O3C5C4H4
C formação
H
O
O
CO
2
Et
H CO
2
Et
C6
O3
O
H
CE
1
H4
(θ O3C5C4H4) = 22,8
0
E = - 170,2 kcal/mol
C6
O3
O
H5
HCO
2
Et
H4
CE
2
CO
2
Et
O
O
H
(θ O3C5C4H4) = 173
0
E = - 170,1 kcal/mol
97
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
li
ngo da variação da temperatura, confirmando o equilíbrio conformacional entre CE
1
e
CE
2
. Todavia no enoato 10-Z não foram observadas mudanças significativas na
constante de acoplamento com a variação da temperatura, confirmando a presença
apenas do CZ
1
.
Um outro tratamento conformacional que reitera a análise anteriormente
descrita é a busca conformacional – método Monte-Carlo (semi-empírico - AM1). Este
cálculo mais criterioso não ficará restrito ao diol protegido em relação ao sistema
conjugado. Dois confôrmeros mais estáveis com característica de seletividade π-facial
diferentes foram atribuído ao enoato 10-E após a busca conformacional. Apresentaram
geometrias muito semelhantes ao confôrmeros obtidos na análise conformacional, -
170,33
CE
2
(θ
3C4C5C6 = - 122,72
0
). Apenas um confôrmero mais estável foi atribuído ao enoato
10-Z após a busca conformacional e este apresentou geometria muito semelhante ao
confôrm
1
4C5C6
= 91,71). Todos os confôrmeros (CE
1
, CE
2
e CZ
1
) apresentaram a conformação s-cis
do sistema α,β-insaturado como a mais estável.
Os confôrmeros CE
1
,
CE
2
, CZ
1
e CZ
2
foram otimizados através do protocolo já
estabelecido e estão descritos nas tabelas 70-73, 99 e 104 nas páginas 223, 224, 234
e 237 (volume 2/2). A energia do CZ
2
ficou em - 691,7737495 au, um valor de 6,48
Kcal/mol maior do que o CZ
1
. Desta forma descartou a CZ
2
para efeito de comparação.
Os esquemas 63 e 64 estão esquematizados com os resultados de equilíbrio
conformacional (DFT e MP2) e os orbitais moleculares de fronteira em MP2 para as
CE
1
,
CE
2
e CZ
1
. A distribuição Boltzmann (DB) na temperatura ambiente (25
0
C) e na
temperatura de - 78
0
C estão calculadas para o enoato 10-E.
gado no C4 com o hidrogênio do centro quiral sofrem variações no enoato 10-E ao
lo
kcal/mol para CE
1
(θ C3C4C5C6 = 92,04) e - 170,24 kcal/mol para
C
ero obtido na análise conformacional, - 169,97 kcal/mol para CZ
(θ C3C
98
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
O
O
O
O
H
1
2
3
4
5
5
6
H
O
O
CO
2
Et
CO
2
Et
O
O
H
Si
E-pró-anti
E-pró-sin
Re
H
O
O
Z-pró-sin
Re
CO
2
Et
CE
1
CZ
1
CE
2
θ C3C4C5C6 = 113,37
0
θ C3C4C5H5 = - 11,10
0
θ C3C4C5O3 = - 133,20
0
Enoato CE
1
- 691,78589 au (DFT/6-311 +G**)
∆E = 0,00 Kcal/mol
Enoato CE
2
- 691,78584 au (DFT/6-311 + G**)
∆E = 0,03 Kcal/mol
Enoato CZ
1
- 691,78409 au (DFT/6-311 + G**)
∆E = 1,13 Kcal/mol
H CO
2
Et
C6
O
O
H
O
O
H5
HCO
2
Et
EtO
2
C H
C6
H4
Pró-sin
O
O
H
CE
1
CE
2
CZ
H4
H4
3
4
Pró-anti
Pró-sin
DB
- 78
0
C
51,9:48,1
25
0
C
51,3:48,7
θ C3C4C5C6 = - 110,17
0
θ C3C4C5H5 = 127,71
0
θ C3C4C5O3 = 5,97
0
θ C3C4C5C6 = 83,25
0
θ C3C4C5H5 = - 40,91
0
θ C3C4C5O3 = - 162,84
0
Esquema 63: Equilíbrio conformacional dos enoatos 10-E e 10-Z (CE
1
,
CE
2
e
CZ
1
) –
Método DFT
As duas avaliações (DFT e MP2) ratificam a presença de dois confôrmeros
majoritários para o enoato 10-E, CE
1
(pró-sin)
e CE
2
(pró-anti) e apenas um
confôrmero do enoato 10-Z, CZ
1
(pró-sin).
Comparando-se as diferenças entre os orbitais de fronteira nos aceptores e
nucleófilos, conclui-se que a interação mais favorável é HOMO do nucleófilo com o
LUMO do aceptor. Deste modo, as representações orbitalares do LUMO (MP2/6-31G**)
das conformações estão representadas na figura 18.
99
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
O
O
O
O
H
1
2
3
4
5
5
6
H
O
O
CO
2
Et
CO
2
Et
O
O
H
Si
E-pró-anti
E-pró-sin
Re
H
O
O
Z-pró-sin
Re
CO
2
Et
CE
1
CE
2
CZ
1
LUMO = 2,69 eV (MP2 6-31 G**)
LUMO = 2,89 eV (MP2 6-31 G**)
LUMO = 2,72 eV (MP2 6-31 G**)
HOM = - 10,38
HOMO = - 10,32 eV (MP2 6-31 G**)
HOMO = - 10,20 eV (MP2 6-31 G**)
eV (MP2 6-31 G**)
θ C3C4C5C6 = 113,88
0
θ C3C4C5H5 = - 11,12
0
θ C3C4C5O3 = - 133,31
0
θ C3C4O3nO3 = - 24,68
0
C3C4nO3 = 121,79
0
Coeficientes atômicos*
O
O1= + 0,55 C2= - 0,74
C3= - 0,85 C4= + 1,18
C5= + 0,29 C6= + 0,72
O3= - 0,12 O4= - 0,31
C7= + 0,24 H5= - 0,24
H6= - 0,07 H6= - 0,08
*LUMO
Coeficientes atômicos*
Coeficientes atômicos*
O1= + 0,64 C2= - 0,84
C3= - 0,95 C4= + 1,25
C5= + 0,36 C6= + 0,65
O3= - 0,53 O4= - 0,30
C7= - 0,09 H5= - 0,10
H6= - 0,05 H6= - 0,06
O1= + 0,73 C2= - 0,93
C3= - 1,01 C4= + 1,50
C5= + 0,16 C6= + 0,58
O3= - 0,16 O4= - 0,23
C7= + 0,18 H5= - 0,16
H6= - 0,10 H6= - 0,13
*LUMO
Enoato CE
1
- 689,56423 au (MP2 6-31 G**)
∆
Enoato CE
2
- 689,56530 au (MP2 6-31 G**)
Enoato CZ
- 689,56428 au (MP2 6-31 G**)
E = 0,67 Kcal/mol
∆E = 0,00 Kcal/mol
∆E = 0,64 Kcal/mol
1
H CO
2
Et
C6
O
O
H
O
O
H5
HCO
2
Et
H4
Pró-sin
CE
1
CE
2
EtO
2
C H
C6
H
O
O
CZ
H4
H4
3
4
7
Pró-anti
Pró-sin
DB
θ C3C4C5C6 = - 106,94
0
θ C3C4C5H5 = 129,83
0
θ C3C4C5O3 = 7,53
0
θ C3C4O3nO3 = 86,27
0
C3C4nO3 = 89,16
0
θ C3C4C5C6 = 85,26
0
θ C3C4C5H5 = - 39,95
0
θ C3C4C5O3 = - 162,22
0
θ C3C4O3nO3 = - 59,74
0
C3C4nO3 = 142,84
0
- 78
0
C
15,1:84,9
25
0
C
24,4:75,6
Esquema 64: io conformacional, OMF e coeficientes atômicos dos enoatos Equilíbr 10-
E e 10-Z (CE
1
,
CE
2
e
CZ
1
) – Método MP2
Figura 18: LUMO das C
E
1
,
CE
2
e
CZ
1
.
Uma interpretação a propósito da reatividade dos enoatos 10-
E e 10-Z pode ser
explicada através de um relato na literatura sobre uma interpretação teórica de redução
LUMO = 2,72 eV LUMO = 2,89 eV LUMO = 2,69 eV
100
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
de adamantanonas substituídas, figura 19 (Coxon, 1995). O autor sugere que grupos
substituídos na adamantanonas na posição β podem alterar transferência de hidreto a
carbonila, modificando assim a diastereosseletividade da reação, pela interação
favorável do orbital secundário, figura 20. A estabilização do LUMO do sistema π* C=O
seria favorecida pela perturbação orbitalar, hiperconjugação, de uma σ* C-C
estabilizada pelo a estabilidade
energética da σ* C-C, maior será a perturbação favorável no sistema π* C=O com
intuito de diminuir o LUMO ucleófilo (hidreto). A
explicação foi feita a p baç orb lar is antiligantes, pode
observar que a energ fl ia tituinte no
Cα e quanto maior a a er e aç orbitalar na carbonila.
Atrelado a este fato, g n ivo d C minuirão a energia do
um grupo puxador de elétrons, figura 20. Quanto maior
é aumentar a reatividade frente ao n
través de ertur ão ita es de orbita
ia do LUMO é in uenc da pela conformação do subs
coplanaridade m ior s á a p rturb ão
rupos mais eletro egat s liga os no β di
LUMO e consequentemente aumentaram a reatividade da espécie eletrofílica.
Redução com
MeOH, iPrOH)
NaBH
4
(
O
Si(Me)
3
anti
syn
51
49
N
O
60
syn
32
N
O
96
4
syn
O
-
+
1
4
3
3
2
1
β
Figu e m om BH
anti
1
anti
2
3
4
4
2
ββ
ra 19: Redução d ada antanonas c Na
4
c o
Nu
π
∗
CO
σ
∗
c-
C
LUMO
σ* CC
∆Ε´
∆Ε = HOMO - LUMO
HOMO
Nu
C-C
E
Interação Favorável
ecundário
π
∗
CO
C=O
2
3
4
Figura 20: Controle orbitalar na seleção π-facial – efeito de hiperconjugação
A estabilização do LUMO numa determinada conformação
do Orbital S
1
101
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Fazendo uma comparação entre aceptores α,β insaturado, acrilato de metila 23
e crotonato de etila 24, a substituição de um átomo de H na posição β por uma metila
diminui a reatividade para adições conjugadas, provavelmente devido a interações
estéricas entre este grupo e o nucleófilo que se aproxima, no estado de transição.
Entretanto nos enoatos 10-
E e 10-Z, como mostram no esquema 65, estes
substituintes interagem eletronicamente com o sistema π conjugado, alterando a
energia do LUMO. Assim, o que observamos é o somatório destes efeitos com a
alteração da eletrofilicidade intrínseca do aceptor e o seu papel global na reatividade é,
portanto, de natureza estereoeletrônica.
σ* C
π* C4C3C2O1
LUMO
5C6
∆Ε´
∆Ε = HOMO - LUMO
HOMO
E
Nu
H
O
O
EtO
O
H
O
O
O
O
O
O
H
O
O
Nu
CE
1
CZ
1
Nu
EtO
O
LUMO
n O3
CE
2
CE
1
θ C3C4C5C6 = 113,88
0
CE
2
θ C3C4C5C6 = - 106,94
0
θ C4C5C6nO = 92,28
0
CZ
1
θ C3C4C5C6 = 85,26
0
1
1
1
1
2
2
2
2
3
4
3
3
3
Pertubação desfavorável
(aumento do LUMO)
Pe ubação favorável
(ab
rt
aixamento do LUMO)
6
3
4
4
4
5
5
5
5
6
6
6
3
3
3
Representação simplificada
dos orbitais de CE
1
e CZ
1
Interação favorável σ*C5C6
Representação simplificada
dos orbitais de CE
2
Interação desfavorável életrons nO3
Um valor
MO
são pró
entre
CE
1
e CZ
1
Esquema 65: A estabilização do LUMO nas conformações dos enoatos 10-E e 10-Z
Analisando o esquema 65, observa que as energias calculadas para o LU
ximas nos confôrmeros C
E
1
e CZ
1
e estes por sua vez apresentam geometrias
semelhantes onde o grupo alcóxi metileno está quase ortogonal ao plano do sistema
102
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
conjugado. O LUMO na conformação C
E
2
, onde o hidrogênio alílico está quase
ortogonal ao plano da dupla ligação é mais alto do que C
E
1
e CZ
1
. Observa que nesta
conformação a ponte isopropilidênica está envolvida na estabilização do LUMO nas
C
E
1
, CE
2
e CZ
1
e esta estabilização depende da orientação particular do centro quiral
com respeito à dupla ligação conjugada. Quando maior o valor do coeficiente atômico
esses átomos maior é a sua participação no orbital molecular investigado. No
confôrmero C
Z
1
, a σ-C5-C6 está praticamente coplanar (85,26
0
) com o sistema π
conjugado e a σ-C6-O4 está participando (coeficiente atômico) no LUMO, resultando
uma alta perturbação eletrônica na σ-C5-C6. De acordo com a teoria de valência o O4
faz um efeito indutivo no C6 (σ-C6-O4) diminuindo a demanda de elétrons na σ-C5-C6.
Isto acarre -C5-C6 e
conseqüentemente no orbital anti-ligante σ*-C5-C6. Como a diminuição do LUMO
depend
No caso da C
E esta estabilização é menos importante
do que para a C
como a sua conformação são de grande
importância para sua reatividade.
d
ta uma diminuição na energia no orbital ligante σ
e da perturbação da σ*-C5-C6 com o sistema π* do enoato, quanto mais baixo
for σ*-C5-C6 melhor, esquema 65. Esta estabilização por perturbação orbitalar
decresce a energia do LUMO.
1
Z
1
, uma vez que a σ-C5-C6 e o sistema π conjugado está menos
coplanar (113,88
0
), resultando uma baixa perturbação orbitalar com σ*-C5-C6 e logo
um valor de LUMO mais alto.
No confôrmero C
E
2
, o ângulo entre a ligação σ-C5-C6 e o sistema conjugado é
-106,94
0
, levando uma menor coplanaridade em comparação com CZ
1
, porém ainda
mais coplanar do que C
E
1
. Entretanto, na CE
2
um dos pares de elétrons não ligantes
do átomo de oxigênio (O3) do centro quiral e o sistema π–conjugado estão
praticamente coplanar (86,27
0
) e esse posicionamento aumenta a demanda eletrônica
no sistema conjugado. O resultado desse arranjo topológico (interação) é um
incremento da energia do LUMO (2,89 eV). A perturbação orbitalar desse O3 no
sistema conjugado pode ser justificado pelo alto valor do coeficiente (- 0,53) no LUMO
do C
E
2
.
Quanto menor a diferença entre as energias do LUMO nos aceptores com a
energia do HOMO dos nucleófilos maior será o indicativo da reatividade entre as
espécies. Outros aspectos como exemplo: efeito estérico e eletrônico podem mudar a
reatividade e tanto a geometria do enoato
103
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
De acordo com OMF, sob controle orbitalar, o confôrmero C
E
1
reage mais
rápido com nucleófilos, explicando a seletividade
sin usualmente observada. Entretanto
nos nucleófilos com alta densidade eletrônica, uma repulsão eletrônica entre o oxigênio
do centro quiral e o nucleófilo que se aproxima, favorecem o ataque na C
E
2
,
conduzindo ao aduto anti (controle eletrostático).
3.2.5.2 – Estudos teóricos sobre o acrilato de metila 23 e crotonato de etila 24
O protocolo geral foi utilizado na modelagem molecular do acrilato de metila e
crotona
-31G**). Os resultados de orbitais
moleculares de fronteira (OMF) no método MP2/6-31G** apresentaram resultados que
justifica
lato de metila 23 deve reagir mais rápido com o nucleófilo do que o
crotona
sição. Pode então afirma que abordagem de OMF
dessas
to de etila. Esses resultados estão descritos nas tabelas 68-69, 99 e 104 nas
páginas 222, 234 e 237 (volume 2/2).
Nos dois aceptores a conformação s-cis do sistema α,β-insaturado foi
considerada a mais estável (AM1), desta forma, as demais otimizações foram
trabalhadas neste padrão conformacional. O ZPE, as correções termodinâmicas e
single point (última base em DFT) serão utilizados para construção do diagrama
energético geral (B3LYP/6-311+G**//B3LYP/6
a maior reatividade do acrilato de metila frente ao crotonato de etila, esquema
66. Como as espécies são aceptores de nucleófilos deve observar os valores de LUMO
onde resultados inferiores podem dar indícios sobre a maior reatividade de uma
espécie frente outra. O LUMO do acrilato de metila 23 calculado mostrou-se (2,87 eV) e
este menor do que o LUMO do crotonato de etila 24 (3,13 eV). Este resultado indica
que o acri
to de etila 24, corroborando assim com os ensaios competitivos. A
presença da metila no C4 do 24 aumenta o efeito estérico na aproximação do
nucleófilo, desfavorecendo ainda mais a adição nucleofílica e este efeito deve estar
maximizado no estado de tran
espécies direciona parte do controle cinético da reação. Os coeficientes
atômicos no C4 dos aceptores são os mais altos, indicando uma maior contribuição
desses átomos no LUMO e assim direcionando o ataque nucleofílico nesta posição. No
crotonato de etila, dois H5 apresentaram valores significativos de coeficientes
atômicos. Uma parcial coplanaridade dessas ligações C5-H5 com sistema α,β-
104
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
insatura
HOMO =
do são responsáveis pelo aumento da demanda eletrônica no sistema
π, conseqüentemente aumentou o valor do LUMO por hiperconjugação.
LUMO* = 2,87 eV (MP2 6-31 G**)
θ O1C2C3C4 = 0,00
0
θ O1C2C3C4 = 0,18
0
θ C2C3C4C5 = - 179,92
0
OMe
Acrilato de metila
- 10,58 eV (MP2 6-31 G**)
Coeficientes atômicos*
O1= + 0,49 C2= - 0,61
C3= - 0,69 C4= + 0,93
H4= + 0,01 H4= + 0,01
Coeficientes atômicos*
O1= + 0,65 C2= - 0,88
C3= - 0,91 C4= + 1,27
C5= - 0,11 H4= + 0,01
H5= - 0,00 H5= - 0,29
H5= + 0,29
1
- 305,58300 au (MP2 6-31 G**)
- 383,95881 au (MP2 6-31 G**)
LUMO* = 3,13 eV (MP2 6-31 G**)
HOMO = - 10,09 eV (MP2 6-31 G**)
O
OEt
O
Crotonato de etila
1
4
Esquema 66: OMF e coeficientes atômicos do acrilato de etila e crotonato de etila
2
3
4
2
3
5
Tanto o acrilato de metila como crotonato de etila apresentam a energia do
LUMO
ssa análise para os estados fundamentais
os enoatos 10-
E e 10-Z.
3.2.5.3
adição conjugada. A equação deduzida por Klopman e Salem demonstra que a energia
mais alto em relação aos enoatos 10-
E e 10-Z cuja participação da ponte
isopropilidênica realmente favorece uma estabilização com a finalidade de abaixar o
valor do LUMO. Desta forma, pode concluir que o acrilato de etila 23 e o crotonato de
etila 24 são menos reativos. A ordem de reatividade fica C
Z
1
> CE
1
> acrilato de metila
> C
E
2
> crotonato de etila. Este resultado reflete em parte os resultados dos
experimentos competitivos. Provavelmente os estados de transição irão apresentar
resultados mais definitivos sobre a reatividade e o controle cinético.
Com objetivo de validar a importância dos oxigênios na ponte isopropilidênica
sobre a energia do LUMO e o congelamento conformacional foram calculados uma
série de aceptores hipotéticos. Os resultados obtidos pela Química teórica, mostrados
no apêndice A, corroboram totalmente a no
d
– Estudos teóricos sobre a benzil amina
Algumas questões sobre o controle cinético das reações de adição conjugada
podem ser previamente compreendidas através da análise dos estados fundamentais
dos nucleófilos. Os resultados teóricos dos nucleófilos neutros e aniônicos estão
descritos no apêndice, tabelas 94-99 e 101-105 nas páginas 232-237 (volume 2/2).
As interações entre o nucleófilo e o aceptor no estado de transição podem
trazer conseqüências importantes na reatividade e na diastereosseleção da reação de
105
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
de interação está relacionada com três termos (Costa, 2005). O primeiro termo envolve
a repulsão entre os orbitais ocupados nas duas espécies, sendo desfavorável à reação.
O segundo e o terceiro termos são favoráveis à reação e estão relacionados à
interação eletrostática entre os reagentes e ao grau de entrosamento orbitalar,
respectivamente.
Observa que o primeiro termo está associado a todos os orbitais moleculares
ocupados, é possível assim fazer uma analogia indireta entre os HOMO do aceptor e
do nucleófilo. Como são orbitais de maiores energias, certamente serão os orbitais
mais responsáveis pela repulsão orbitar, desfavorecendo algumas possíveis
aproximações.
Após os resultados experimentais e as propostas mecanísticas discutidas
anteriormente, afirmar que a ponte isopropilidênica é responsável pela
diastereosseleção das reações. As C
E
1
e CZ
1
apresentam valores de HOMO (MP2/6-
31G**) bem próximos - 10,38 eV e - 10,32 eV, respectivamente. Os átomos da ponte
isopropilidênica que apresentam os maiores coeficientes são O3 e O4, sendo o O3
mais afetado pela aproximação do nucleófilo, principalmente devido os pares de
elétrons não ligantes destes oxigênios. Na face pró-
sin dessas conformações, os
nucleófilos com HOMO altos e seus respectivos átomos com coeficientes altos podem
acarretar na aproximação ao enoato interações desfavoráveis. Neste caso, esses
nucleófilos vão preferir atacar a C
E
2
(HOMO= - 10,20 eV), pois os átomos O3 e O4
(coeficientes atômicos maiores) estão no lado oposto.
O valor de HOMO (MP2/6-31G**) e a representação orbitalar da benzilamina
são fundamentais ta espécie, figura
21. O resultado está descrito no apêndice, tabela 101 na página 235 (volume 2/2).
para uma melhor compreensão da reatividade des
Figura 21: HOMO da benzilamina
A benzil amina (nucleófilo neutro) apresenta o HOMO de - 8,80 eV, podendo
atacar as C
E
1
HOMO = - 8,80 eV
e CZ
1
(mais reativa) sem maiores interações orbitalares desfavoráveis.
106
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Essa idéia é suportada pelos baixos valores de potencial eletrostático (DFT/6-31G**) e
densidade eletrônica (DFT/6-31 G**), tendo o átomo de nitrogênio como o principal
contribuinte eletrônico nestas propriedades figuras 22 e 23.
Figura 22: Potencial eletrostático da benzil amina. Calculado em B3LYP 6-31G** -
superfície de 0,002 elétrons/au
3
. Quanto mais vermelha maior facilidade de tirar elétrons e quando
mais azul menor facilidade de tirar elétrons
Figura 23: Densidade eletrônica da benzil amina. Calculado em B3LYP 6-31G** -
superfície de 0,3 elétrons/au
3
. As regiões com os maiores volumes no mapa apresentam maiores
densidades eletrônicas
Para comparar é necessário apresentar a representação do potencial
letrostático e a densidade eletrônica nas conformações preferenciais dos enoato 10-
E
e 10-
Z, figuras 24 e 2
e
5.
H
O
O
CO
2
Et
EtO
2
C
O
O
H
H
O
O
CO
2
Et
CE
1
CE
2
CZ
1
107
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Figura 24: Potencial eletrostático dos enoatos 10-
E e 10-Z nas CE
1
, CE
2
e CZ
1
.
Calculado em B3LYP 6-31G** - superfície de 0,002 elétrons/au
3
. Quanto mais vermelha
maior facilidade de tirar elétrons e quando mais azul menor facilidade de tirar elétrons
Figura 25: Densidade eletrônica dos enoatos 10-
E e 10-Z nas CE , CE e CZ .
). Os nucleófilos com maiores densidades eletrônicas localizadas
tenderão a aproximar-se da face com menor densidade eletrônica, mesmo que nesta
a análise dos resultados baseado nas energias dos estados
fundamentais tornando imprescindível à análise dos estados de transição.
tou o maior valor energético foi
determi
1 2 1
Calculado em B3LYP 6-31G** - superfície de 0,3 elétrons/au
3
. As regiões com os maiores
volumes no mapa apresentam maiores densidades eletrônicas
A face Re das C
E
1
e CZ
1
apresenta um valor máximo de potencial eletrostático
de - 34,30 e - 33,38 kj/mol, respectivamente. Entretanto o potencial eletrostático
máxima na face Si na C
E
2
fica em apenas +12,62 kj/mol. Esse resultado bem distinto é
decorrente dos átomos presentes nas faces das conformações analisadas. O oxigênio
(O3) é o principal responsável pela densidade eletrônica da fase Re e na face Si é o
hidrogênio (H5
conformação não seja a mais reativa. O grande número de variáveis eletrônicas e
topológicas dificulta
3.2.5.4 – Estados de transição na adição conjugada de benzil amina nos
aceptores 23, 24, 10-
E e 10-Z
Inicialmente as aproximações dos nucleófilos foram calculadas em semi-
empírico (AM1) e o arranjo espacial que apresen
nado como a geometria mais próxima do estado de transição. Esta geometria
foi submetida ao cálculo de estado de transição no mesmo método. Todos os cálculos
108
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
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levaram uma freqüência imaginária que demonstrava a nova ligação química em
processo de formação. Os ET mais estáveis foram avaliados no método DFT/B3LYP.
As bases estudadas para otimização geométrica acompanharam esta seqüência: 6-
31G*, 6-31G** e 6-311+G** (B3LYP/6-311+G**//B3LYP/6-31G**), tendo sido na última
base calculado apenas o single point. Os cálculos nas duas bases anteriores também
apresentaram a freqüência imaginária esperada.
Resolveu adotar uma simplificação nas aproximações, após alguns cálculos de
estado de transição dos aceptores que apresentam o padrão etila no grupo éster.
Dentre os três confôrmeros possíveis, em relação ao nucleófilo, metila para frente,
metila no plano da carbonila e metila para trás; o estado de transição com a metila para
trás foi
ição.
o mais estável, figura 26. Por este motivo adotou este confôrmero em todas as
análises de aproximação neste tratamento teórico. Esses cálculos teóricos de estados
de transição iram predizer o controle cinético das reações de adição conjugadas. Os
possíveis intermediários e produtos foram calculados como o protocolo de otimizações
efetuado nos cálculos de estado de trans
H
O
O
O
O
Nu
H
O
O
O
O
Nu
H
O
O
O
O
Nu
Mais estável
Metila na direção do Nu
Metila no plano da carbonila
Metila oposta ao Nu
Figura 26: Conformação escolhida para sistema etila do grupo éster na aproximação
Primeiramente iniciou à análise dos possíveis estados de transição que
onduzem os enoatos em estudo aos correspondentes adutos de adição conjugada na
resença de 1 eq. de benzilamina. Os estados de transição considerados envolveram
ma molécula do enoato e uma molécula de benzil amina e são mostrados para cada
noato nas figuras 27-32 com os respectivos adutos.
Nas aproximações usadas para o cálculo dos estados de transição, o grupo Bn
i posicionado anti-periplanar em relação à ligação C3=C4, ora orientado na direção
ontrária do sistema π do enoato (Ph up) ora na mesma direção (Ph down).
As faces do Cβ no acrilato de metila 23 são homotópicas e o ataque do
ucleófilo a cada uma delas conduz ao mesmo produto 76. No caso do crotonato de
etila 24 as faces do Cβ são enantiotópicas e o ataque a cada uma delas leva a
do nucleófilo
c
p
u
e
fo
c
n
109
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
enantiômeros 78, como estados de transição enantiotópicos possuem a mesma
energia (em meio aquiral) somente a aproximação por uma face precisa ser estudada.
ssim, em função da posição do grupo fenila (Ph up e Ph down), duas aproximações
a estes enoatos em sua conformação S-cis e duas em sua
onformação s-trans.
A
foram calculadas par
c
Por outro lado, nos enoatos 10-
E e 10-Z a presença do centro estereogênico
em posição γ torna as faces destas olefinas diastereotópicas e o ataque a cada uma
delas conduz a formação de diastereoisômeros. Portanto estes estados de transição
possuem energias diferentes e precisam ser calculados em função das duas
possibilidades de posicionamento do grupo Ph, oito aproximações foram calculadas
para cada caso, quatro para cada face, usando o enoato na conformação s-cis. Outros
oito estados de transição foram calculados usando a conformação s-trans.
H O
O
ET 1 (23)
Ataque na face A
conformação S-cis
Ph up
ET 2 (23)
Ataque na face A
conformação S-trans
Ph up
Ph
ET 3 (23)
Ataque na face A
conformação S-cis
Ph down
ET 4 (23)
Ataque na face A
conformação S-trans
Ph down
H
H
H
N
H O
O
HPh
H
H
N
H O
O
HPh
H
H
N
H O
O
HPh
H
H
N
- 32,520 Kcal/mol
- 31,964 Kcal/mol
- 30,190 Kcal/mol
- 29,657 Kcal/mol
O
O
H
N
Ph
76
Figura 27:
Aproximações entre benzil amina e o acrilato de metila 23 e o produto (AM1)
OEt
O
ET 1 (24)
Ataque na face A
conformação S-cis
Ph up
ET 2 (24)
Ataque na face A
conformação S-trans
Ph up
ET 3 (24)
Ataque na face A
conformação S-cis
Ph down
ET 4 (24)
Ataque na face A
conformação S-trans
Ph down
HPh
H
H
N
O
OEt
HPh
H
H
N
OEt
O
HPh
H
H
N
O
OEt
HPh
H
H
N
- 45,185 Kcal/mol
- 44,240 Kcal/mol
- 41,435 Kcal/mol
- 42,411 Kcal/mol
O
O
H
N
Ph
78-S
Figura 28:
Aproximações entre benzil amina e o crotonato de etila 24 e o produto (AM1)
110
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
OEt
O
ET 1 (10-E)
H
Ataque CE
1
(produto sin)
conformação S-cis
Ph up
O
O
ET 2 (10-E)
H
Ataque CE
1
(produto sin)
sistema s-trans
Ph up
ET 3 (10-E)
Ataque CE
1
(produto sin)
sistema s-cis
Ph down
ET 4 (10-E)
Ataque CE
1
(produto sin)
sistema s-trans
Ph down
Ph
H
OEt
O
H
O
O
H
Ph
H
O
OEt
H
O
O
H
Ph
H
O
OEt
H
O
O
H
Ph
H
H
H
H
H
N
N
N
N
- 132,744 Kcal/mol
- 131,449 Kcal/mol
- 131,267 Kcal/mol
- 127,246 Kcal/mol
OEt
O
ET 5 (10-E)
Ataque CE
1
(produto anti)
conformação S-cis
Ph up
H
O
O
ET 6 (10-E)
Ataque CE
1
(produto anti)
conformação S-trans
Ph up
ET 7 (10-E)
Ataque CE
1
(produto anti)
conformação S-cis
Ph down
ET 8 (10-E)
Ataque CE
1
(produto anti)
conformação S-trans
Ph down
H
Ph
H
OEt
O
H
O
O
H
Ph
H
O
OEt
H
O
O
H
Ph
H
O
OEt
H
O
O
H
Ph
H
H
H
H
H
- 125,842 Kcal/mol
- 122,912 Kcal/mol
256 Kcal/mol
- 124,562 Kcal/mol
- 127,
O
H
O
O
NH
R
OEt
Bn
Aduto 34-sin-R
OEt
O
H
O
O
NH
Bn
Aduto 34-anti-S
S
B
A
Figura 29: Aproximações da benzil amina na CE
1
e os produtos (AM1)
OEt
O
ET 13 (10-E)
Ataque CE
2
(produto sin)
sistema s-cis
Ph up
O
H
ET 14 (10-E)
Ataque CE
2
(produto sin)
sistema s-trans
Ph up
O
ET 15 (10-E)
Ataque CE
2
(produto sin)
sistema s-cis
Ph down
ET 16 (10-E)
Ataque CE
2
(produto sin)
sistema s-trans
Ph down
H
H
H
Ph
N
OEt
O
O
H
O
H
H
H
Ph
N
O
OEt
O
H
O
H
H
H
Ph
N
O
OEt
O
H
O
H
H
H
Ph
N
- 130,206 Kcal/mol
- 126,033 Kcal/mol
- 128,372 Kcal/mol
- 126,890 Kcal/mol
OEt
O
H
O
O
NH
Bn
Aduto 34-sin-R
R
OEt
O
H
O
O
NH
Bn
Aduto 34-anti-S
S
OEt
O
ET 9 (10-E)
Ataque CE
2
(produto anti)
conformação S-cis
Ph up
O
H
ET 10 (10-E)
Ataque CE
2
(produto anti)
conformação S-trans
Ph up
O
ET 11 (10-E)
Ataque CE
2
(produto anti)
conformação S-cis
Ph down
ET 12 (10-E)
Ataque CE
2
(produto anti)
conformação S-trans
Ph down
H
H
H
Ph
OEt
O
O
H
O
H
H
H
Ph
O
OEt
O
H
O
H
H
H
Ph
O
OEt
O
H
O
H
H
H
Ph
- 130,242 Kcal/mol
- 129,580 Kcal/mol
- 126,952 Kcal/mol
- 128,741 Kcal/mol
A
B
Figura 30: Aproximações da benzil amina na CE
2
e os produtos (AM1)
111
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
OEt
O
H
O
O
NH
Bn
Aduto 34-sin-R
R
OEt
O
H
O
O
NH
Bn
Aduto 34-anti-S
S
OEt
O
ET 1 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto sin)
conformação S-cis
Ph up
H
O
O
ET 2 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto sin)
conformação S-trans
Ph up
ET 3 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto sin)
ET 4 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto sin)
H
conformação S-cis
Ph down
conformação S-trans
Ph down
Ph
H
H
O
O
H
Ph
H
H
H
N
N
EtO
O
A
OEt
O
H
O
O
H
Ph
H
H
N
H
EtO
O
O
H
Ph
H
H
N
O
- 130,960 Kcal/mol
- 129,722 Kcal/mol
- 127,640 Kcal/mol- 129,175 Kcal/mol
OEt
O
ET 5 (10-Z)
H
Ataque CZ
1
(produto anti)
conformação S-cis
Ph up
O
O
ET 6 (10-Z)
ET 7 (10-Z)
ue CZ
1
(produto anti)
conformação S-cis
Ph down
ET 8 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto anti)
conformação S-trans
Ph down
Ataque CZ
1
(produto anti)
conformação S-trans
Ph up
Ataq
H
Ph
H
H
O
O
H
Ph
H
H
H
EtO
O
B
OEt
O
H
O
O
H
Ph
H
H
H
O
O
- 127,352 Kcal/mol
- 129,738 Kcal/mol
H
Ph
H
H
EtO
O
- 127,176 Kcal/mol
- 124,616 Kcal/mol
Figura 31: Aproximações da benzil amina na C
Z
1
e os produtos (AM1)
ET 13 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto sin)
conformação S-cis
Ph up
O
H
ET 14 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto sin)
conformação S-trans
Ph up
O
ET 15 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto sin)
conformação S-cis
Ph down
ET 16 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto sin)
conformação S-trans
Ph down
H
H
H
Ph
N
O
H
O
H
H
H
Ph
N
OEt
O
O
H
O
H
H
H
Ph
N
OEt
O
EtO
O
O
H
O
H
H
H
Ph
N
EtO
O
- 124,214 Kcal/mol
- 124,199 Kcal/mol
- 120,722 Kcal/mol
- 120,371 Kcal/mol
OEt
O
H
O
O
NH
Bn
Aduto 34-sin-R
R
OEt
O
H
O
O
S
- 123,523 Kcal/mol
EtO
O
ET 9 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto anti)
conformação S-cis
Ph up
O
H
ET 10 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto anti)
conformação S-trans
Ph up
O
NH
Bn
Aduto 34-anti-S
ET 11 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto anti)
conformação S-cis
Ph down
ET 12 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto anti)
conformação S-trans
Ph down
H
H
H
Ph
O
H
O
H
H
H
Ph
OEt
O
O
H
O
H
H
H
Ph
OEt
O
EtO
- 124,656 Kcal/mol
A
O
O
H
O
H
H
H
Ph
- 121,509 Kcal/mol
- 121,799 Kcal/mol
B
Figura 32: Aproximações da benzil amina na C
Z
2
e os produtos (AM1)
Os valores de calor de formação (Kcal/mol), as freqüências imaginárias, as
distâncias e os ângulos das geometrias dos estados de transição para benzil amina
calculados em AM1 estão descritos no apêndice, tabelas 106-109 nas páginas 238-239
(volume 2/2). A distância entre o nitrogênio da benzil amina e C4 dos aceptores
variaram de 1,73 – 1,84 Å, porém nos ET mais estáveis este valor oscilou de 1,79-1,84
Å. Os ângulos de ataque da benzil amina nos aceptores variaram de 103,48-106,67
0
,
todavia nos ET mais estáveis este valor oscilou de 104,72-106,53
0
.
112
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Comparando-se os valores obtidos na figura 27 observamos que ET1 (23),
fruto do ataque na conformação s-cis
e o grupo fenila em posição up foi o mais estável
(- 32,52 Kcal/mol). Para os demais enoatos, os ET mais estáveis também resultaram
de aproximações às conformações s-cis com o grupo fenila posicionado em up. Por
exemplo, para o crotonato de etila 24 o ET1 (24) também foi o ET mais estável (- 45,18
Kcal/mol), figura 28.
Será considerado agora os valores obtidos para o enoato 10-
E. A partir da
conformação C
E
1
, o ET1 (10-E) é mais estável (- 132,74 Kcal/mol) envolvendo o
ataque à face
Re (pró-sin), com o grupo fenila orientado up, figura 29. Por outro lado, a
partir da conformação C
E
2
o ET9 (10-E) foi o mais estável (- 130,24 Kcal/mol), figura
30. Embora a face Si em CE
2
seja mais desempedida estericamente do que a face Re
em C
E
1
, CE
1
reage mais rapidamente, conduzindo ao aduto 35-sin R. Como o LUMO
em C
E
1
é de menor energia do que em CE
2
, este resultado sugere que a
estereosseleção é controlada pelos orbitais moleculares de fronteira (FMO) e refletida
no ET1 (10-
E) de mais baixa energia. Ao nosso conhecimento, este é o primeiro relato
cor or
EWG.
E ( mol)
para o a ue à fac
pró-sin) do confôrmero CZ
1
, confirmando nossa proposta de
pró-quiralidade
sin para este confôrmero, figur onfôrm
2
tenha
contribuição muito reduzida no equilíbrio conformacional em 10-
Z, os estados de
transição ET9 (10-
Z), o r ao
ET1 (10-
Z), confirmando a pró-quiralidade sin deste enoato, como observado
experim
T9 (10-
E), tendo uma variação de 67,10
0
em relação CE
2
. Uma
justificativa provável está baseada na diminuição da coplanaridade de um dos pares de
elétrons do oxigênio, aumentando assim a reatividade do aceptor. O ângulo diedro
(C3
ão
bastante reativa. A investigação continuou em DFT/B3LYP com os seguintes ET mais
estáveis
relacionando reatividade e FMO em adições conjugadas a olefinas substituídas p
No caso de 10-
Z, o ET1 (10-Z) foi o T de menor energia - 130,96 Kcal/
taq e
Re (
a 31. Embora o c ero CZ
para o ataque nesta conformação foram calculados (Figura 32). O
mais estável para este confôrmero é de energia (- 124,66 Kcal/mol) superio
entalmente.
O ângulo diedro (C3C4C5C6) no ET1 (10-
E) variou em 17,22
0
em relação CE
1
,
propiciando uma conformação mais reativa. Entretanto uma grande diferença foi
observada no E
C4C5C6) no ET1 (10-
Z) variou em 18,89
0
em relação CZ
1
, em uma conformaç
para os respectivos produtos: ET1 (23), ET1 (24), ET1 (10-
E), ET1 (10-Z), ET9
(10-E) e ET5 (10-Z), figura 33.
113
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
H OMe
O
HPh
H
H
N
OEt
O
HPh
H
H
N
OEt
O
H
O
O
H
Ph
H
H
N
OEt
O
ET1 (23) ET1 (24) ET1 (10-E)
H
O
O
H
Ph
H
H
N
ET1 (10-Z)
OEt
O
O
H
O
H
H
Ph
H
OEt
O
H
O
O
H
Ph
H
H
ET9 (10-E)
ET5 (10-Z)
Figura 33: Os estados de transição calculados em DFT/B3LYP – benzil amina
Depois das otimizações geométricas e correções termodinâmicas dos ET mais
estáveis em DFT/B3LYP é possível definir o controle cinético entre as espécies numa
reação bi-molecular.
Os valores de energia absoluta (au), as freqüências imaginárias, as distâncias
e os ângulos das geometrias dos estados de transição para benzil amina calculados
em B3LYP/6-31G** estão descritos no apêndice B, tabelas 118-119 na página 247
(volume 2/2). Por sua vez, as energias absolutas do “single point”, as correções
termodinâmicas estão descritas no apêndice B (B3LYP/6-311+G**//B3LYP/6-31G**),
tabela 125 na página 250 (volume 2/2). Todos os ET possuem uma freqüência
imaginária que representa a formação da ligação N1´ e C4 do sistema α,β insaturado.
Como foi descrito no primeiro subprojeto, os valores de entropia calculados em
fase gás não reproduzem os resultados experimentais e desta forma, o valor da
variação da entalpia apresenta-se como o parâmetro para análise. Na tabela 36, as
energias dos substratos (aceptor e nucleófilo) foram os somatórios das espécies
separadas. Na tabela seguinte empregou o cálculo do complexo de Van der Waals dos
s
energia de ativação, inclusive com algu sultados negativos, figura 34. Todavia,
ar i u go
das análises de acordo com o parâmetro do complexo de Van der Waals, tabela 37.
ubstratos, tabela 37. A ausência desse cálculo pode gerar valores equivocados de
ns re
p a efeito de comparação qualitativa, será descr to as energias calc ladas ao lon
114
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
A + B
(A + B)
∆H < 0
Complexo de
Van der Waals
C
Reação: A + B
ET
C
∆H > 0
Figura 34: Complexo de Van der Waals dos substratos
ET
∆H
‡
∆∆H
‡*
DB %
*
∆G
‡
∆∆G
‡*
ET1 (23) 11,4 - - 24,5 1,8
ET1 (24) 13,6 - - 27,1 4,3
ET1 (10-E) 11,0 0,0 96,48 24,9 2,1
ET9 (10-E) 12,6 1,6 3,52 26,2 3,4
ET1 (10-Z) 8,6 0,0 100 22,8 0
ET5 (10-Z) 13,9 5,3 0,00 27,9 5,2
DB (Distribuição de Boltzmann) (- 30 C
‡
. DB entre os ET do mesmo enoato
Tabela 36: Valores de ∆H
‡
, ∆∆H
‡
, ∆G
‡
e ∆∆G
‡
(Kcal/mol) e distribuição de Boltzmann na
o
Waals
0
) associado ao ∆∆H
*
adição conjugada de benzil amina – Ausência d cálculo do complexo de Van der
ET
∆H
‡
∆∆H
‡*
DB %
*
∆G
‡
∆∆G
‡*
ET1 (23) 20,3 - - 26,7 3,5
ET1 (24) 22,1 29,0 5,8 - -
ET1 (10-E) 19,6 0,0 99,97 25,4 2,2
ET9 (10-E) 23,6 4,0 0,03 27,4 4,2
ET1 (10-Z) 18,1 0,0 100 23,2 0,0
ET5 (10-Z) 23,4 5,3 0,00 28,4 5,2
DB (Distribuição de Boltzmann) (- 30
0
C) associado ao ∆∆H
‡
.
*
DB entre os ET do mesmo enoato
Tabela 37: Valores de ∆H
‡
, ∆∆H
‡
, ∆G
‡
e ∆∆G
‡
(Kcal/mol) e distribuição de Boltzmann na
adição conj
Os ET1 dos enoatos 10-
E e 10-Z são os mais estáveis comparados com ET9
∆H
‡
no
noato 10-
E ficam: ∆H
‡
(ET1 (10-E)) = 19,6 Kcal/mol e ∆H
‡
(ET9 (10-E)) = 23,6
Kcal/mo
experimental, pois não observou aduto 34-
anti S. Entretanto, o ∆∆H
‡
dos ET 1 e ET 9
ugada de benzil amina – Por meio do cálculo do complexo de Van der
Waals
(10-
E) e o ET5 (10-Z). Esses ET1 levam aos adutos 34-sin R. Os valores de
e
l. Os valores de ∆H
‡
no enoato 10-Z ficam: ∆H
‡
(ET1 (10-Z)) = 18,1 Kcal/mol e
∆H
‡
(ET5 (10-E)) = 23,4 Kcal/mol, tabela 42. O ∆∆H
‡
dos ET 1 e ET 5 do enoato 10-Z é
5,3 Kcal/mol é muito alto (DB de 100:00). Este resultado está de acordo com o dado
115
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
do enoato 10-
E é de 4,0 Kcal/mol (DB de 99,97:0,03), indicando uma pequena
probabilidade de observar experimentalmente o aduto 34-
anti S. Teoricamente o ET9
(10-
E) é energeticamente mais favorável do que o ET13 (10-Z), justificando o aduto 34-
anti S apenas no ataque da benzil amina ao enoato 10-E. As geometrias desses ET
estão representadas na figura 35.
ET1 (10-E) - pró-sin ET1 (10-Z) - pró-sin
Figura 35:
Geometrias dos ET1 (10-E e 10-Z), ET9 (10-E) e ET5 (10-Z) na benzil amina
Apesar dos valores entrópicos não serem confiáveis, os ∆∆G
‡
dos ET
manifestaram uma ordem similar de reatividade teórica nos valores de ∆∆H
‡
, tabela 41
e 42.
Nos ET1 (23, 24 e 10-
E) e no ET9 (10-E), a distância entre o N1 e C4 está em
torno de 1,76-1,77 Å, entretanto esta distância nos ET1 e ET9 (10-
Z) está em torno de
1,86-1,91 Å. Este valor indica que os ET no enoato 10-
Z estão mais adiantados em
relação aos demais aceptores.
ET9 (10-
E) - pró-anti
ET5 (10-
Z) - pró-sin
116
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Os estados de transição em 10-
Z adiantados apresentam mais características
geométricas em relação ao material de parti
ET9 do enoato 10-
Z variou em apenas 5,39-11,0
0
em relação CZ
1
. Estes resultados
estão de acordo com a maior reatividade do enoato 10-
Z, indicada por meio da
modelagem molecular (MP2/6-31G**). Entretanto, uma grande diferença foi observada
no ET1 e ET9 do enoato 10-
E, tendo uma variação de 41,66
0
e 60,64
0
respectivamente
em ões
present
(10-E), as distâncias entre o H1a’ e H1b’
ao N1’
ia está mais atrasada quando comparada com
os outro
da. O ângulo diedro (C3C4C5C6) no ET1 e
relação aos estados fundamentais das CE
1
e CE
2
. Essas novas conformaç
es no enoato 10-
E são teoricamente mais reativas do ponto de vista orbitalar.
Os ângulos de ataque da benzil amina nos aceptores variaram de 106,82-108,66
0
.
Os dados de distância dos H1a’ e H1b’ ligados no N1 ao O1 do sistema α,β
insaturado apontam para uma diferença significativa entre os estados de transição.
Novamente, os ET1 (23, 24 e 10-
E) e no ET9
são respectivamente, 1,039-1,046 Å e 1,019-1,020 Å. Estas indicam que a
transferência interna do H1a´ já está adiantada em direção ao O1, todavia, estas
distâncias nos ET1 e ET5 (10-
Z) estão em torno de 1,027-1,029 Å e 1,018-1,019 Å.
Estes valores sugerem que a transferênc
s aceptores, figura 36.
R' OR''
O
HPh
H1b'
H1a'
N
δ
-
δ
+
1'
1
Figura 36: Ligação dos H1a´ e H1b´ nos estados de transição
No caso dos ET1 ( , e
) e no ET9 ( ), espécie íon dipolar formada
após o estado de transição vai evoluir para a tr
onstram que a transferência do H1a´ não
23 24 10-
E 10-E
ansferência do H1a’ (N1’) em direção ao
O1 do sistema α,β insaturado.
Estas afirmações mecanísticas são complementadas quando se avalia as
aproximações seqüenciais do H1a´ ao O1 em todas as espécies íons dipolares
postuladas como intermediários, tabela 128 na página 251 (volume 2/2). As quatro
aproximações mais favoráveis demonstram que H1a´ nas espécies íons dipolares dos
23, 24 e 10-
E (intermediário após ET1) ocorrem com passos energeticamente
favoráveis. Essas três aproximações dem
117
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
apresenta um estado de transição e sim fazem parte de um mecanismo concertado
após a adição conjugada. A aproximação no íon dipolar 34’-
sin oriundo do enoato 10-Z
(ET1) apresenta um passo mais energético (possivelmente um estado de transição),
definindo uma etapa distinta no mecanismo da reação com benzil amina. Os íons
dipolares 34’-
anti dos enoatos 10-E e 10-Z devem seguir a mesma racionalização
empregada para os íons dipolares 34’-
sin. Conclui-se que o ET1 no enoato 10-Z atrasa
o segundo estado de transição (transferência do H1a´). Neste caso, a sugestão ao
longo dos resultados experimentais que a reação da benzil amina nos 23, 24 e 10-
E
não leva a formação de um íon dipolar estável pode ser confirmada nos cálculos
te
r
est
s espécies presentes neste mecanístico estão descrita no esquema 69. ∆H
‡
,
∆∆H
‡
, ∆G
‡
e ∆∆G
‡
de todos os ET estão representados na tabela 37. Todas as
espécies estão sendo comparadas com a finalidade de avaliar o controle cinético da
etapa da adição conjugada. A etapa de adição conjugada (bi-molecular) de benzil
amina aos respectivos aceptores (23, 24, 10-
E e 10-Z) está representada através da
coordenada de reação (∆H
‡
) ao final da avaliação dos produtos, esquema 69. As
c
su
a comparação do aceptores no controle cinético da adição conjugada de
enzil amina, tabela 42. A barreira de energia livre de ativação (∆H
‡
) oscilou de 18,1-
23,6 Kc
óricos. As reações são irreversíveis. Ao contrário, no enoato 10-
Z o íon dipola
ável é formado e a reação é reversível.
A
urvas são pictóricas. Esses diagramas foram construídos por meio da tabela 37, por
a vez derivam da tabela 125 na página 250 (volume 2/2).
Com a finalidade de apresentar novos argumentos sobre os experimentos
competitivos, os valores de ∆∆H
‡
teóricos foram calculados e mostraram-se
importantes n
b
al/mol. A ordem de reatividade neste caso fica: enoato 10-
Z > enoato 10-E
> acrilato de metila 23 > crotonato de etila 24. Experimentalmente o enoato 10-
E
não foi mais reativo que o acrilato de metila.
Os quatro intermediários, íons dipolares da adição de benzil amina calculados
em AM1 foram: íon dipolar com acrilato de metila 76’, crotonato de etila 78’, e os
provenientes dos enoatos 10-
E e 10-Z (34’-sin R e 34’-anti S). Esses intermediários
apresentaram uma distância entre o H1a’ ligado no N1 ao O1 do sistema α,β
118
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
insaturado em torno de 2,08-2,16 Å, podendo realmente ser considerados como íons
dipolares.
Avaliando os íons dipolares dos enoatos 10-
E e 10-Z constatamos que o íon
dipolar
sin é um pouco mais estável (- 135,93 Kcal/mol) comparado com anti (- 135,79
Kcal/mol). Os íons apresentaram uma distância entre o nitrogênio da benzil amina e C4
dos aceptores em 1,53-1,58 Å.
A investigação continuou em DFT/B3LYP com os mesmos intermediários. Os
valores de energia absoluta (au), as distâncias e os ângulos das geometrias dos
intermediários estão descritos no apêndice B, tabelas 126-127 na página 251 (volume
2/2). Por sua vez, as energias absolutas do “single point”, as correções termodinâmicas
estão descritas no apêndice B (B3LYP/6-311+G**//B3LYP/6-31G**), tabela 133 na
pág
Neste caso os intermediários apresentaram uma distância entre o H1a’ ligado
no N1 a
bservado nos experimentos quando
da adiç il amina em excesso ou DBU foi justificado pela participação de uma
terceira molécula, outra base, na adição da benzil amina. Uma outra possibilidade
fundamenta-se na possibilidade da outra molécula de base aumentar a velocidade de
desprotonação do intermediário íon dipolar. Sugeriu-se um mecanismo alternativo
através um evento envolvendo três moléculas, onde a benzilamina e o DBU
aproximam-se do substrato sob a forma de um complexo unido por uma ligação de
hidrogênio. Como a reação não apresenta solvente esta possibilidade é torna-se mais
plausível. Resolveu avaliar em DFT/B3LYP apenas os ET1 (23, 24, 10-
E e 10-Z) com
uma molécula modelo, esquema 67. Este modelo apresenta o resíduo do DBU que
ina 254 (volume 2/2).
o O1 do sistema α,β insaturado em torno de 1,00-1,02 Å. Desta forma, pode
considerar que essas estruturas não são íons dipolares, pois o hidrogênio já está
transferido para O1 do aceptor. Como os cálculos foram efetuados em fase gás, o íon
dipolar converte a enol para obter uma estabilização molecular.
Avaliando os enóis dos enoatos 10-
E e 10-Z constatou que o enol sin é um
mais estável (∆∆H = 0,0 Kcal/mol) comparado com
anti (∆∆H = 1,3 Kcal/mol). Como
não existe de um equilíbrio entre o enol e o íon dipolar e consequentemente aos
substratos, resta ao enol tautomerizar a aduto. As energias dos enóis estão
representadas nas coordenadas das reações, esquema 69.
O aumento na reatividade dos aceptores o
ão de benz
119
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
possui as características básicas. Nos ET1 previamente calculados na avaliação bi-
molecular foi inserido este modelo no H1’b.
H OMe
O
HPh
H
H
N
OEt
O
HPh
H
H
N
OEt
O
H
O
O
H
Ph
H
H
N
OEtO
H
O
O
H
Ph
H
H
N
N
N
DBU
N
N
Modelo utilizado
no cálculo
N
N
N
N
N
N
N
N
ET1 (23) ET1 (24) ET1 (10-E) ET1 (10-Z)
Esquema 67: Estados de transição tri-molecular na adição de benzil amina
Os valores de energia absoluta (au), as freqüências imaginárias, as distâncias
e os ângulos das geometrias dos estados de transição para benzil amina calculados
em DFT/B3LYP 6-31G** estão descritos no apêndice, tabela 120 na página 247
(volume 2/2). Por sua vez, as energias absolutas do “single point”, as correções
termodinâmicas estão descritas no apêndice (B3LYP/6-311+G**//B3LYP/6-31G**),
tabela 125 na página 250 (volume 2/2). Todos os ET possuem uma freqüência
imaginária que representa a formação da ligação N1´ e C4 do sistema α,β insaturado.
As geometrias desses ET estão representadas na figura 37.
120
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Figura 37: As geometrias dos ET do esquema 67
m uma comparação com o evento bi-molecular, todos os novos ET tornaram-
se mais adiantados, com a distância entre o N1 e C4 assumindo valores em torno de
,85-1,88 Å. Essas distâncias no evento de terceira ordem ficaram parecidas com o ET
da benzil amina com o enoato 10-
Z no evento bi-molecular.
Comparativamente com evento bi-molecular, o ângulo diedro (C3C4C5C6) dos
enoatos 10-
E e 10-Z nos seus referentes ET do evento de terceira ordem não
modificaram significativamente. Este variou em 44,75
0
e 12,36
0
para os respectivos
estados fundamentais C
E
1
e CZ
1
enquanto
os ângulos de ataque da benzil amina nos
aceptores variaram de 107,56
0
– 109,90
0
, aumentando um pouco em relação ao evento
bi-molecular.
Os dados de distância dos H1a’ e H1b’ ligado no N1 ao O1 do sistema α,β
insaturado apresentaram uma inversão em relação aos ET no evento bi-molecular. Nos
ET1 (23, 24 e 10-
E) no mecanismo de terceira ordem, à distância entre o H1a’ e H1b’
ao N1’ são respectivamente, 1,025-1,026 Å e 1,036-1,038 Å. O estiramento da ligação
H1b’-N1 é decorrente de um adiantamento na transferência desse hidrogênio ao N da
ba ’
para o átomo de O1, mantendo assim o comprimento de ligação normal entre o H1a’ e
N1. Ao contrário da transferência interna no evento bi-molecular levando ao enol, esta
transferência intermolecular levará ao enolato.
As espécies presentes neste mecanístico de terceira ordem estão descritas no
esquema 67 e os valores de ∆H
‡
, ∆∆H
‡
, ∆G
‡
e ∆∆G
‡
de todos os ET estão
representados na tabela 38. Estes foram calculados sem a consideração do complexo
de Van der Waals. Todas as espécies foram comparadas com a finalidade de avaliar o
E
1
se (molécula modelo). Neste caso, não há necessidade de transferência do H1a
121
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
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controle cinético da etapa da adição conjugada com a participação de uma molécula
análoga ao DBU. A etapa de adição conjugada (terceira ordem) de benzil amina aos
respectivos aceptores (23, 24, 10-
E e 10-Z) está representada através da coordenada
de reação (∆H
‡
), esquema 68. As curvas são pictóricas e seus diagramas foram
construídos por meio da tabela 38, por sua vez deriva da tabela 125 na página 250
(volume 2/2).
ET
∆H
‡
∆∆H
‡
DB %
*1
∆G
‡
∆∆G
‡*1
ET1 (23) 1,3 0 51,37 25,5 0
ET1 (24) 3,9 2,4 0,36 28,4 2,9
ET1 (10-E) 1,4 0,1 41,78 26,3 0,8
ET1 (10-Z) 2,5 1,0 6,49 28,1 2,6
DB (Distribuição de Boltzmann) (- 30
0
C) associado ao ∆∆H
‡
.
*1
DB entre todos ET
Tabela 38: Valores de ∆H
‡
, ∆∆H
‡
, ∆G
‡
e ∆∆G
‡
(Kcal/mol) e distribuição de Boltzmann
na adição conjugada de benzil amina com a participação de uma molécula modelo
ET1 (23)
ET1 (10-Z)
23 + 25 + modelo
10-E (pró-sin) + 25 + modelo
10-Z (pró-sin) + 25 + modelo
Kcal / mol
0
1
2
3
ET1 (10-E)
4
ET1 (24)
Esquema 68: Coordenada reacional da adição de benzil amina – etapa da adição
conjugada – reação de terceira ordem
Os valores de ∆∆H
‡
teóricos são importantes parâmetros na comparação do
aceptores no controle cinético da adição conjugada de benzil amina com DBU nas
reações experimentais. A barreira de ativação calculada (∆H
‡
) oscilou de 1,3-3,9
Kcal/mol. Comparando esses dados com os resultados teóricos (∆H
‡
) do mecanismo
bi-molecular, conclui-se que a reação torna-se mais fácil quando existe a participação
de uma base no evento de terceira ordem. Este resultado teórico complementa a
análise dos resultados experimentais. A ordem de reatividade neste caso fica:
acrilato de metila 23
> enoato 10-E > enoato 10-Z > crotonato de etila 24. Esta
ordem foi observada nos experimentos competitivos, com exceção do ensaio
122
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
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competitivo entre o enoato 10-
E e 10-Z que se mostraram reatividades
semelhantes.
3.2.5.5 – Avaliação teórica da energia livre e entalpia da reação 23, 24, 10-
E e 10-Z
frente benzilamina
De forma a avaliar o ∆H
0
(AM1) das reações em estudo, os calores de
formação para 34-
sin e 34-anti e os adutos oriundo de 23 (76) e 24 (78) foram
calculados. Os valores de calor de formação (Kcal/mol), as distâncias e os ângulos das
geometrias dos produtos calculados em AM1 estão descritos no apêndice, tabela 126
na página 251 (volume 2/2). Os adutos apresentaram uma distância entre o nitrogênio
da benzil amina e C4 dos aceptores em 1,44-1,45 Å.
Como se observa, todas as reações são termodinamicamente favoráveis. É
importante destacar que 34-
anti é 0,54 Kcal/mol mais estável que 34-sin. Como 34-sin
é estereosseletivamente formado em todas as condições e tempos estudados neste
trabalho, estes resultados mostram que os adutos 34-
sin e 34-anti não estão em
equilíbrio com os enoatos 10-
E e 10-Z, pois se assim fosse a distribuição experimental
deveria apresentar a diastereosseleção teórica, DB (34-
anti:34-sin) = 71,3:28,7. De
acordo com os resultados em AM1, todos os adutos são mais estáveis do que os enóis.
Ne
A investigação continuou em DFT/B3LYP com os mesmos intermediários e
produtos. Depois das otimizações geom ricas e correções termodinâmicas em
DFT/B3LYP, é possível estabelecer algumas considerações sobre a presença de um
controle termodinâmico, esquema 69.
Os valores de energia absoluta (au), as distâncias e os ângulos das geometrias
dos intermediários e produtos estão descritos no apêndice, tabelas 127 na página 251
(volume 2/2). Por sua vez, as energias absolutas do “single point”, as correções
termodinâmicas estão descritas no apêndice (B3LYP/6-311+G**//B3LYP/6-31G**),
tabela 133 na página 254 (volume 2/2).
ste caso, o equilíbrio ceto-enólico está voltado para o aduto éster.
ét
123
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ET1 (23)
ET9 (10-E)
ET5 (10-Z)
ET1 (10-Z)
23 - 25
24 - 25
CE
1
- 25
CE
2
- 25
CZ
1
- 25
Complexo de
Van der Walls
CE
1
+ 25
23 + 25
CZ
1
+ 25
Kcal / mol
0
2
4
6
8
10
12
14
ET1 (10-E)
CE
2
+ 25
16
18
20
22
24 + 25
ET1 (24)
Enol (23)
Enol (24)
Enol sin (10-E)
Enol sin (10-Z)
Enol anti (10-E)
Enol anti (10-Z)
Adutos 76 e 78-S
- 1
Aduto 34-sin (10-E)
Aduto 34-anti (10-E)
Aduto 34-sin (10-Z)
Aduto 34-anti (10-Z)
Esquema 69: Coordenada reacional da adição de benzil amina – etapa da adição
conjugada – reação bi-molecular
124
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3.2.6 – Reações com o alil fenilsulfonil carbânion (26’) e o benzil fenilsulfonil
carbânion (27’)
3.2.6.1 – Introdução
Uma racionalização para explicar os resutados obtidos na adição conjugada de
nitronatos aos enoatos 10-
E e 10-Z foi previamente proposta pelo nosso laboratório
(Costa,
oso, na posição “outside” que é estericamente mais
desemp
1997). A distribuição de produtos nestas reações é cineticamente controlada e
foi correlacionada com estados de transição propostos com base na intuição química a
partir das conformações mais estáveis calculadas para estes enoatos C
Z
1
para 10-Z e
CE
1
e CE
2
para 10-E. O mecanismo sugerido, mostrado no esquema 70, aponta o
ataque à face Re do confôrmero C
Z
1
para explicar os produtos sin observados
preferencialmente quando este enoato é usado como aceptor. Foi proposta a
aproximação sinclinal do nitronato em relação à ligação dupla no enoato, colocando o
grupo R
2
, mais volum
edida.
H
EtO
2
C
O
O
H
N
R
1
R
2
CO
2
R
O
O
Posição
inside
Posição
outside
H
(S)- C-1' - Aduto sin
O
O
+
-
-
1
R
R
2
NO
2
C
1'
A
R
2
> R
1
taque na
face Re do CZ
1
CZ
1
(pró-sin)
CO
2
Et
N
O
-
O
-
R
1
R
2
+
O
H
O
+
Esquema 70:
Mec mo propos c d b ina – Enoato 10-Z
Para o en assumiu-se, nesta análise, que o confôrmero CE
1
prosposto como pró
m áp om tos que o CE
2
cuja pró-
quiralidade foi assumida como pró
i, esquema 71. As razões para esta diferença de
reatividade foram a st s ( , ).
Entretanto, devido à epimerizaçã C a , no meio reacional,
os produtos foram obtidos como misturas de epímeros neste centro e por este motivo o
mecanismo proposto não pôde ser completamente esclarecido com base na análise da
este
anis to na adição onjuga a de enzil am
oato 10-E
-
sin reage ais r ido c os nitrona do
-
ant
tribuídas a efeitos e érico Costa 1997
o do centro 1’ no duto
reoquímica dos produtos.
125
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
CO
2
R
O
O
( 1' - sinR)- C- Aduto
R
2
R
1
NO
2
C
1'
CO
2
Et
O
H
O
H
O
O
CO
2
Et
H
N
R
1
R
2
O
O
+
-
-
R
2
> R
1
)
e c er
Ataque na
face Re (pró-sin
dest onfôrm o
P
i
osição
nside
Posi
outs
ção
eid
H
CE
1
(pró-sin)
CO
2
Et
O
H
O
+
N
R
1
R
2
O
-
O
-
+
CE
1
CE
E
Z
1
,
C
E
1
e C
à
ligação
xigênio no centro quiral do enoato,
minimiz
2
squema 71:
Mecanismo proposto na adição conjugada de nitronatos - Enoato 10-E
Ainda considerando a premissa de que as conformações mais estáveis C
E
2
participariam no estado de transição que leva aos produtos, um mecanismo
foi proposto para explicar as estereosseletividades obtidas nas reações envolvendo
benzil fenilsulfonil carbânions, esquemas 72 e 73. Para o enoato 10-
Z o ataque à face
Re do confôrmero C
Z
1,
com aproximação sinclinal do grupo sulfona em relação
dupla do enoato e colocando o átomo de hidrogênio na posição estericamente
mais impedida, explica a configuração obtida experimentalmente nos dois novos
centros quirais gerados no aduto 34-sin
RR, esquema 72. Nesta aproximação o grupo
sulfona fica bem afastado do átomo de o
ando as interações eletrônicas desfavoráveis (Ferreira, 2004).
126
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
H
O
O
H
S
Ph
O
O
Ph
+
CZ
1
(pró-sin)
H
O
O
H
Ph
H
SO
2
Ph
Ph
PhO
2
S
O
O
O
-
Li
+
OEt
Enoato 10-Z
Re
CO
2
Et
CO
2
Et
NH
4
Cl
(aq)
CO
2
Et
O
O
PhSO
2
Ph
Benzil fenilsulfonil
carbânion 26'
Enolato 34'-sin RR (intermediário)
Aduto 36-sin RR
ET para CZ
1
R
R
Esquema 72: Mecanismo proposto na adição conjugada de benzil fenilsulfonil
carbânions – Enoato 10-
Z
Quando o enoato 10-
E foi usado como matéria-prima a distribuição de produtos
pôde ser explicada pelos estados de transição propostos no esquema 73. Ao contrário
do observado para os nitronatos, os fenilsulfonil carbânios (26’ e 27’) atacam a face Si
do confôrmero C
E
2
mais rápido do que a face Re do confôrmero CE
1
, conduzindo
preferencialmente a adutos anti.
Uma repulsão eletrostática entre o nucleófilo e o
átomo de oxigênio do centro quiral em C
E
1
seria responsável por esta inversão de
reatividade. Enquanto que o alil fenilsulfonil carbânion (26’) conduz ao aduto 35-
anti
SS
com total estereosseleção, no benzil fenilsulfonil carbânion (27’) a relação anti/sin é
55/45. As razões para esta diferença de estereosseletividade não foram discutidas.
127
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
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H
O
O
CO
2
R
CO
2
R
O
O
H
Si
CE
2
(pró-anti)
CE
1
(pró-sin)
fenilsulfonil
carbânions
Re
CO
2
R
O
O
H
H
H
PhO
2
S
R1
SO
2
Ph
R
1
O
O
O
-
Li
+
OR
Enolato (intermediário)
Aduto 35-anti SS
e
Aduto 36-anti SR
CO
2
R
O
O
R
1
SO
2
Ph
R
1
S
H
Ph
O
O
H
Enoato E
O
O
CO
2
R
ET na CE
1
H
R1
H
SO
2
Ph
R
1
PhO
2
S
O
O
O
-
Li
+
OR
CO
2
R
Ph
PhO
2
S
O
O
Enolato (intermediário)
Aduto 36-sin RR
NH
4
Cl
(aq)
S
R
R
ET na CE
2
NH
4
Cl
(aq)
R
1
= alil; anti / sin > 95/5; R
1
= benzil; anti / sin > 55/45
Esquema 73:
3).
Como visto na seção anterior, quando apresentamos os resultados prévios
obtidos
0
com o enoato 10-
Z e o benzilfenilsulfonil
carbânion (27’) com intuito de confirmar o controle cinético a -78
0
C.
Mecanismo proposto na adição conjugada de fenilsulfonil carbânions –
Enoato 10-
E
3.2.6.2 – Novos dados experimentais para reações do benzil fenilsulfonil
carbânion (27’) e alil fenilsulfonil carbânion (26’) com os enoatos derivados do D-
manitol (10-
E e 10-Z)
Como a proposta mecanística sugerida para explicar as estereosseletividades
nas reações de adição conjugada envolvendo fenilsulfonil carbânions baseou-se na
avaliação dos enoatos 10-
E e 10-Z, tendo sido os estados de transição propostos com
base no bom senso mecanístico, decidiu estudar este mecanismo de maneira mais
aprofundada, usando modelagem molecular. Novos experimentos foram planejados,
visando verificar os mecanismos sugeridos.
Os nucleófilos escolhidos foram a alil fenilsulfonil carbânion (26’) e o benzil
fenilsulfonil carbânion (27’) (Ferreira, 1998(a); Ferreira, 200
em nosso laboratório, a -78
C a reação não é reversível tendo sido proposto
que a distribuição de produtos é cineticamente controlada. Por outro lado, à t.a.
observa-se a ocorrência de retro-adição conjugada e após ~3 h de reação observou-se
uma distribuição de produtos termodinamicamente controlada. Um experimento,
descrito no próximo parágrafo, foi realizado
128
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Os derivados fenilsulfônicos apresentam pKa ≅ 23 e como conseqüência
exigem emprego de bases fortes, como compostos organometálicos, para a sua
desprotonação (Ferreira, 2003). A benzil fenilsulfona (27) foi desprotonada com BuLi
em THF a - 78
º
C sob atmosfera de N
2
em condições anidras por 30 minutos e uma
coloração alaranjada caracterizou a presença de 27’ em solução, o enoato 10-
Z foi
s do meio reacional e isoladas com uma solução
saturada de cloreto de amônia após 1, 5, 10, 30 e 60 minutos, esquema 74 e tabela 39.
A anális
pós 5 min. não se observa mais material de partida e
a este
então adicionado e a mistura reacional mantida sob agitação à mesma temperatura.
Alíquotas de 1 mL foram retirada
e do espectro de RMN
1
H da mistura bruta mostrou que com 1 min. a taxa de
conversão já foi de 90%, não sendo observado 10-
Z na fração do enoato que não
reagiu, confirmando que a reação a -78
0
C não é reversível (Espectro da mistura bruta
197 na página 198 volume 2/2). A
reosseleção observada 36-
sin RR:36-anti SR foi constante (>95:5),
independende do tempo reacional, mais uma vez corroborando a hipótese de controle
cinético nestas condições. O duplo sinal duplo em 2,10 ppm, referente ao centro metino
da C1’, foi usado, entre outros sinais, para caracterizar o aduto de Michael.
O
O
O
OEt
1 eq.
SO
2
Ph
R
+
- 78
0
C
O
O
O
R
OEt
1 eq.
R = H
R = Li
i
i - THF, BuLi, -78
o
C
Aduto 36-sin RR
PhO
2
S Ph
R
>95:5
27'
27
10-Z
Alíquotas 1, 5, 10, 30 e 60 minutos
Esquema 74: Adição conjugada de benzil fenilsulfonil carbânion no enoato 10-
Z
Entrada
Temperatura (
0
C)
Tempo (min) Z:E Conversão (%)
*
36-sin:36-anti
1 - 78 1 >95:5 90 >95:5
2 - 78 5 - >95 >95:5
3 - 78 10 - >95 >95:5
4 - 78 30 - >95 >95:5
5 - 78 60 - >95 >95:5
* As integrações utilizadas: H olefínicos (enoatos) e o sinal em 2,10 ppm do aduto
Ta
intuito de avaliar a diastereosseleção em condições cinéticas (-78
0
C), visto que este
bela 39: Adição conjugada de benzil fenilsulfonil carbânion no enoato 10-Z
A reação do enoato 10-
Z frente alil fenilsulfonil carbânion 26’ foi realizado com
129
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
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dado não havia sido previamente descrito, esquema 75 (Espectro da mistura bruta 198
na página 199).
O
O
O
OEt
1 eq.
SO
2
Ph
R
R = H
R = Li
i - THF,
i
+
BuLi, -78
o
C
- 78
0
C
1 eq.
O
O
O
OEt
*
5 min
O
O
HO
*
26
PhO
2
S
PhO
2
S
Determinação estrutural
na lactona dissubstituída
10-Z
79
80
Esquema 75: Adição conjugada de alil fenilsulfonil carbânion 26’ no enoato 10-Z
1
26'
a do aduto 79 foi evidenciado no espectro de RMN
H da mistura
bruta da reação, sendo oriundo do ataque do C3 (carbono terminal) do nucleófilo no
enoato
Z, como sugerido pelo sinal duplo em 6,40 ppm (J = 15,2 Hz) e o sinal
múltiplo em 7,00 ppm (J = 15,0 Hz e 7,6 Hz), que caracterizam a cadeia carbônica
ligada ao C3 e a configuração trans caracterizada pelo acoplamento. Entretanto, a
estereoquímica da adição não foi ainda determinada neste aduto. Esta estereoquímica,
que acredita-se que seja do tipo sin, será determinada pela transformação de 79 na
lactona dissubstituída 80, seguido de medida da constante de acoplamento e estudos
de nOe (Costa, 1997; Ferreira, 2003).
Um experimento competitiv
e
fenilsulfonil carbânio (26 do quem s 76, bel 0, ctros das
misturas brutas 199 e . N iên o 26’ (1
equivalen o d qui te
E equ nte de 10-
Z, e a distribuição de pro da RM n r ta d ação. Nas
entradas 1 e 2, observo sivo eno
e uma conversão de 60
%. Como er ão en cr -se parte do
carbânion 26’ pode ser sido consumido por traços de água no meio reacional. A
presença de alil fenils sp o d N
onfirmam esta suspeita.
Conclui através dess
que enoato 10-
Z frente ao 26’. A diastereosseleção da reação foi igual à observada
pa
A presenç
10-
o envolvendo os enoatos 10-
E 10-Z e o alil
’) foi efetua (Es a ta as 4 espe
na página 200 volum 2/2) estas exper cias
te) foi colocad em presença e 1 e valen de 10-
e 1 ivale
dutos analisa por N
1
H a mistu a bru a re
u um consumo exclu de ato
E
após 1 h. a taxa de conv são n aum tou, a edita que
ulfona 26 no e ectr e RM
1
H c
e experimento competitivo que o enoato 10-
E é mais reativo do
ra a reação não competitiva do enoato 10-
E com este nucleófilo.
130
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
O
O
O
OEt
1 eq.
O
O
O
OEt
1 eq.
SO
2
Ph
R
R = H
R = Li
i - THF, BuLi, -78
o
C
i
+
- C
1 eq.
n >95 5
h >95 5
A an
78
0
10 mi - :
1 - :
duto ti
O
O
O
OEt
SO
2
Ph
S
S
Esquem co lilf fonil carbânion no enoato
+ enoato
Entrada Carbânion T Te (min :E rs )
*
3 ti:35-sin
a 76: Adição njugada de a enilsul 10-
Z
10-
E
e
0
mperatura ( C) mpo ) Z Conve ão (% 5-an
1 1 eq. - 78 95:5 60 5:5 10 >9
2 1 eq. - 78 60 95:5 60 >95:5
* As integrações utilizadas: H olefínico sinal em 2,10 ppm do aduto
ode ser sido consumido por traços de
água no m
1
eleção da reação foi idêntica à observada na reação
não competitiva do enoato
s (enoatos) e o
Tabela 40: Experimento competitivo: alil fenilsulfonil carbânion + enoato 10-Z + enoato
10-E
No esquema 77 é apresentado os resultados competitivos usando o benzil
fenilsulfonil carbânio (27’) como nucleófilo (Espectros das misturas brutas 200 na
página 201 volume 2/2). Nas entradas 1 e 2, observa um consumo exclusivo de enoato
10-
E e uma conversão de 65 %, tabela 41. Como após 1 h. a taxa de conversão não
aumentou, acredita que parte do carbânion 27’ p
eio reacional. A presença de benzil fenilsulfona 27 no espectro de RMN
H
confirmam esta suspeita. Conclui através desse experimento competitivo que o enoato
10-
E é mais reativo do que enoato 10-Z frente ao benzil fenilsulfonil carbânion 27’,
também neste caso a diastereoss
10-
E com este nucleófilo.
O
O
O
OEt
1 eq.
O
O
O
OEt
1 eq.
SO
2
Ph
R
R = H
R = L
i - THF, B
i
+
- 78
0
C
1 eq.
O
O
O
OEt
Aduto sin
PhO
2
S Ph
R
R
O
O
O
OEt
Aduto anti
Ph
SO
2
Ph
S
R
+
i
uLi, -78
o
C
10 min - 53 : 47
1 h - 54 : 46
Esquema 77: Adição conjugada de benzilfenilsulfonil carbânion no enoato 10-
Z +
enoato 10-
E
131
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Entrada Carbânion Temperatura (
0
C) Tempo (min) Z:E Conversão (%)
*
35-anti:35-sin
1 1 eq. - 78 10 95:5 65 53:47
2 1 eq. - 78 60 95:5 65 54:46
* As integrações utilizadas: H olefínicos (enoatos) e o sinal em 2,10 ppm do aduto
Tabela 41: Experimento competitivo: benzilfenilsulfonil carbânion + enoato 10-Z +
enoato 10-
E
a próxima seção será mostrado o estudo teórico sobre o mecanismo destas
reações.
3.2.6.3 – Estudos teóricos envolvendo os fenilsulfonil carbânions 26’ e 27’
Inicialmente comparou os fenilsufonil carbânions 26’ e 27’. Os valores de
HOMO (MP2/6-31G**), os coeficientes atômicos observados e as representações
orbitalares para estes nucleófilos são relevantes para compreender as suas
reatividades, figura 38. Os resultados estão descritos, de forma detalhada, no apêndice
B, tabela 101 na página 235 (volume 2/2).
Em reações controladas pelos orbitais de fronteira (FMO, do inglês “Frontier
Molecular Orbital”), quanto maior o valor do HOMO maior é a reatividade do nucleófilo,
embora outros fatores de natureza estereoeletrônica também contribuam para a
nucleofilicidade. Como esperado, os fenilsufonil carbânios 26’ e 27’ são mais reativos
do que a benzil amina (
78
0
C. A reação com benzil amina (25), por outro lado, leva agumas horas para se
competar à t.a. A ordem de r
E
1
10-E
conformação C
Z
1
do enoato 10-Z, conduzindo ao aduto 34-sin em alta
etapa de adição conjugada.
A seguinte ordem de reatividade frente a 26' e 27’ foi observada: enoato 10-E >
enoato 10-
Z. Não houve tempo para realizar experimentos competitivos com 23 e 24
frente os enoatos 10-
E e 10-Z.
N
25), consumindo os enoatos 10-
E e 10-Z em poucos minutos à -
eatividade sugerida pela análise do HOMO é: alil fenil
carbânion 26’ > benzil fenilsulfonil carbânion 27’ >>> benzil amina 25.
Como visto na seção anterior, a benzil amina 25 (nucleófilo neutro) apresenta o
HOMO de baixa energia (- 8,80 eV) e ataca a conformação C
do enoato e a
estereosseleção. Nestas conformações o átomo de oxigênio situado no centro quiral
em C4, o qual contribui de forma significativa para o HOMO do aceptor, está próximo
a do nucleófilo no estado de transição da da trajetóri
132
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Entretanto, devido ao baixo valor do HOMO em 25, a repulsão orbitalar para esta
aproximação é baixa. Todavia, o alil fenilsulfonil carbânion 26’ apresenta um HOMO = -
2,54 eV de energia bem mais alta, o ataque à fase pró-
sin das CE
1
e CZ
1
é
desfavorecido por repulsão com o HOMO do enoato, figura 39.
2
3
Coeficientes atômicos
C1 = + 1,54 C2 = - 0,46
C3 = - 1,14 S = + 0,85
O1 = + 0,28 O2 = - 0,27
C4 = + 0,66 C5 = - 0,28
C9 = - 0,30
Coeficientes atômicos
C1 = + 1,47 C2 = - 0,49
C3 = - 0,71 C7 = - 0,69
S = + 0,75 O1 = - 0,23
O2 = - 0,27 C8 = + 0,62
C9 = - 0,24 C13 = - 0,31
S
1
O
O
1
2
4
5
9
S
O
O
1
3
1
2
8
2
9
7
13
(27’) HOMO = - 2,61 eV (26’) HOMO = - 2,54 eV
Figura 38: HOMO (MP2/6-31 G **) dos nucleófilos (alil fenilsulfonil carbânion 26’ e
benzil fenilsulfonil carbânion 27’)
H
O
O
CO
2
Et
EtO C
2
O
O
H
H
O
O
CO
2
Et
CE
1
CE
2
CZ
1
HOMO = - 10,32 eV
HOMO = - 10,20 eV
OMO = - 10,38 eV
oeficientes atômicos
O1= - 0,56 C2= - 0,12
C3= + 0,99 C4= + 0,84
C5= - 0,37 C6= + 0,48
O3= + 0,47 O4= - 0,32
H5= - 0,11
Coeficientes atômicos
O1= - 0,43 C2= - 0,10
C3= + 0,83 C4= + 0,73
C5= - 0,30 C6= + 0,50
O3= + 0,22 O4= - 0,26
H5= - 0,20
Coeficientes atômicos
O1= - 0,54 C2= - 0,09
C3= + 1,07 C4= + 0,88
C5= - 0,51 C6= + 0,45
O3= + 0,39 O4= - 0,31
H5= - 0,19
H
C
O
O
O
O
H
1
2
3
4
5
6
5
3
4
Figura 39: HOMO (MP2/6-31 G **) dos enoatos 10-
E e 10-Z (CE
1
, CZ
1
e CE
2
)
133
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Como no C
Z
1
, a face pró-anti (Si) é muito impedida estericamente, 26’ ataca a
face pró-sin (Re). Entretanto, de forma a minimizar a repulsão orbitalar com o átomo de
oxigênio no centro quiral no enoato 10-
Z, a nova ligação C-C foi formada envolvendo o
C3 do carbânion 26’, colocando desta forma o grupo sulfona, bastante polar, mais
afastado deste átomo no estado de transição.
Por outro lado, no enoato 10-
E a conformação CE
2
apresenta um átomo de
hidrogênio na face pró-anti, com baixa contribuição para o HOMO do 10-E, sendo
atacado mais rapidamente pelo carbânion 26’. Em contraste, a repulsão orbitalar para a
face pró-sin em C
E
1
é grande, figura 39.
Um caso intermediário entre a 25 e 26’ é a benzil fenilsulfonil carbânion 27’.
E .
Interações deste orbital com o átomo de oxigênio da face pró-
sin das conformações
C
E
1
e C
e pró-sin
para ataque, figuras 24, 25. Ao contrário do resultado da 26’ frente ao enoato 10-
Z, o
a
desse nucleófilo é menor do que 26’. Poucos átomos na 26' apresentam coeficientes
atômicos significativos, acarretando repulsões orbitalares mais pontuais desse
nucleófilo em comparação com a 27’.
sse nucleófilo apresenta um HOMO = - 2,61 eV, sendo menor do que o do 26’
Z
1
também é desfavorável, devido à repulsão orbitalar. Entretanto, devido ao
maior número de átomos que contribuem significativamente no HOMO do 27’, a
repulsão orbitalar para a aproximação na face Re em C
E
1
e CZ
1
são menores para este
ânion quando comparado com o 26’, figura 39. O resultado é uma menor
estereosseleção no caso do 10-
E.
Complementando esta idéia, o potencial eletrostático e a densidade eletrônica
demonstram uma dispersão significativa da carga negativa do 27’, favorecendo
parcialmente as aproximações no aceptor pela face pró-
sin da CE
1
, figuras 24 , 25, 40
e 41. Essas possibilidades não ocorrem com enoato 10-
Z, pois só possui a fac
duto 36-
sin é formado pelo ataque da 27’, mostrando que a repulsão eletrostática
134
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Figura 40:
Mapa de potenciais eletrostáticos (alilfenilsulfonil carbânion e benzilfenilsulfonil
carbânion). Calculado em B3LYP 6-31 G** - superfície de 0,002 elétrons/au
3
. Quanto mais
vermelha maior facilidade de tirar elétrons e quando mais azul menor facilidade de tirar elétrons
Figura 41: Mapa da
densidade eletrônica dos nucleófilos (alilfenilsulfonil carbânion e benzil
fenilsulfonil carbânion). Calculado em B3LYP 6-31 G** - superfície de 0,3 elétrons/au
3
. As
regiões com os maiores volumes no mapa apresentam maiores densidades eletrônicas
3.2.6.4 – Estudos teóricos sobre os estados de transição, intermediários e
produtos na adição conjugada de alil fenilsulfonil carbânion nos aceptores 23, 24,
10-
E e 10-Z
Consideremos primeiramente as aproximações que conduzem aos estados de
transição para a adição de 26’ a 23. Neste caso as faces de 23 são idênticas e as faces
de 26’ homotópicas, e a reação conduz ao aduto 81 como mistura de enantiômeros.
Na parte A da figura 42 são mostradas as aproximações envolvendo o ataque
d
nilsulfona orienta-se próximo ao grupo éster do 23. O grupo fenila ligado ao átomo de
enxofre
aduto enantiomérico 81-
, porém os estados de transição são diferentes dos mostrados na parte A da figura 43
e deste modo, foram calculados. A aproximação ET9 (23) ao confôrmero s-cis do 23,
a face pró-S (face Re) de 26’ aos confôrmeros s-cis e s-trans de 23, onde o grupo
fe
orientou-se na direção do 23 (down) ou na direção contrária (up), enquanto que
para o grupo vinila as conformações s-cis e s-trans foram consideradas. A aproximação
ET1 (23) ao confôrmero s-cis de 23, colocada em destaque na figura 42, conduziu ao
estado de transição de menor energia.
Na parte B da figura 43 são consideradas as aproximações onde o grupo vinila
orientou-se próximo ao éster. Estas aproximações conduzem
R
135
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
c
Comparando-se os ET selecionados em cada caso, o mostrado na parte A é o de
menor energia.
olocada em destaque, conduziu ao estado de transição de menor energia.
H
H
SO
2
O
O
ET 1 (23)
Ataque na face Re
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
H
H
SO
2
O
O
ET 2 (23)
Ataque na face Re
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
Ph Ph
ET 3 (23)
Ataque na face Re
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
ET 4 (23)
Ataque na face Re
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
H
H
H
H
SO
2
O
O
Ph
H
H
H
SO
2
O
O
Ph
H
H
H
SO
2
O
O
ET 5 (23)
Ataque na face Re
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
cis SO
2
-Alil
H
H
SO
2
O
O
ET 6 (23)
Ataque na face Re
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
cis SO
2
-Alil
Ph
Ph
ET 7 (23)
Ataque na face Re
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
ET 8 (23)
Ataque na face Re
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
H
H
H
H
SO
2
O
O
Ph
H
H
H
SO
2
O
O
Ph
H
- 118,559 Kcal/mol
- 118,523 Kcal/mol
- 115,345 Kcal/mol
- 118,081 Kcal/mol
- 115,716 Kcal/mol
- 116,397 Kcal/mol
- 118,061 Kcal/mol
- 115,553 Kcal/mol
H
H
O
2
S
O
O
ET 9 (23)
Ataque na face
Re
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
H
H
O
2
S
O
O
ET 10 (23)
Ataque na face
Re
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
Ph
Ph
H
H
H
H
O
2
S
O
O
ET 11 (23)
Ataque na face
Re
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
Ph
H
H
H
O
2
S
O
O
ET 12 (23)
Ataque na face
Re
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
Ph
H
H
H
O
2
S
O
O
ET 13 (23)
Ataque na face
Re
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
cis SO
2
-Alil
H
H
O
2
S
O
O
ET 14 (23)
Ataque na face
Re
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
cis SO
2
-Alil
Ph Ph
HH
H
H
O
2
S
O
O
ET 15 (23)
Ataque na face
Re
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
H
H
O
2
S
O
O
ET 16 (23)
Ataque na face
Re
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
Ph
Ph
H
H
- 118,276 Kcal/mol - 117,940 Kcal/mol
- 116,405 Kcal/mol
- 116,706 Kcal/mol
- 118,091 Kcal/mol
- 117,828 Kcal/mol
- 116,094 Kcal/mol
- 115,032 Kcal/mol
OMe
O
SO
2
Ph
S
81-S
OMe
O
PhO
2
S
R
81-R
A
B
Figura 42:
Aproximações entre alil fenilsulfonil carbânion no 23 e os produtos (AM1)
grupo fenilsulfona encontra-se
Um estudo semelhante foi feito para a adição de 26’ a 24, figura 43. Como
neste caso as faces do enoato são pró-quirais, dois novos centros estereogênicos são
gerados na estrutura dos produtos (82-
SR e 82-SS). Os estados de transição
enantioméricos que conduzem aos adutos 82-
RS e 82-RR não foram calculados, pois
apresentam a mesma energia. Entre os ET onde o
136
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
próximo do éster, a aproximação ET1 (24) ao confôrmero s-cis de 24, colocada em
destaque, conduziu ao estado de transição de menor energia (parte A da figura 43,
aduto 82-
SR como produto formado). Entre os ET onde o grupo vinila encontra-se
próximo ao éster à aproximação ET13 (24) foi a mais favorecida, conduzindo ao aduto
82-
SS. Comparando-se os dois estados de transição selecionados, a expectativa é que
o aduto 82-
SR seja o preferencialmente formado.
- 128,232 Kcal/mol
H
SO
2
OEt
O
ET 1 (24)
Ataque na face A
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
H
SO
2
OEt
O
ET 2 (24)
Ataque na face A
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
Ph
Ph
ET 3 (24)
Ataque na face A
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
ET 4 (24)
Ataque na face A
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
H
H
H
SO
2
OEt
O
Ph
H
H
SO
2
OEt
O
Ph
H
H
SO
2
OEt
O
ET 5 (24)
Ataque na face A
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
cis SO
2
-Alil
H
SO
2
OEt
O
ET 6 (24)
Ataque na face A
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
cis SO
2
-Alil
Ph
Ph
ET 7 (24)
Ataque na face A
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
ET 8 (24)
Ataque na face A
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
H
H
H
SO
2
OEt
O
Ph
H
H
SO
2
OEt
O
Ph
H
- 128,037 Kcal/mol
- 125,807 Kcal/mol- 126,999 Kcal/mol
- 120,461 Kcal/mol
- 127,430 Kcal/mol
- 125,029 Kcal/mol- 126,238 Kcal/mol
H
O
2
S
OEt
O
ET 9 (24)
Ataque na face A
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
H
O
2
S
OEt
O
ET 10 (24)
Ataque na face A
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
Ph
Ph
H
H
H
O
2
S
OEt
O
ET 11 (24)
Ataque na face A
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
hP
H
H
O
2
S
OEt
O
ET 12 (24)
Ataq
confor
trans c
ue na face A
mação S-trans
arbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
Ph
H
H
O
2
S
OEt
O
ET 13 (24)
Ataque na face A
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
cis SO
2
-Alil
H
O
2
S
OEt
O
ET 14 (24)
Ataque na face A
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
cis SO
2
-Alil
Ph
Ph
H
H
H
O
2
S
OEt
O
ET 15 (24)
Ataque na face A
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
H
O
2
S
OEt
O
ET 16 (24)
Ataque na face A
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
Ph
PhH
H
- 127,419 Kcal/mol
- 127,119 Kcal/mol
A
- 123,653 Kcal/mol
- 123,611 Kcal/mol
- 125,717 Kcal/mol
- 126,186 Kcal/mol
- 124,110 Kcal/mol
- 123,803 Kcal/mol
OEt
O
SO
2
Ph
S
S
82-SS
B
OEt
O
PhO
2
S
R
S
82-SR
Figu
delas deve
ra 43:
Aproximações entre alil fenilsulfonil carbânion no 24 e os produtos (AM1)
A análise das aproximações de 26’ ao enoato 10-E é mais complexa. Como as
faces deste enoato são pró-quirais diastereotópicas, o ataque a cada uma
137
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
ser considerado, perfazendo um total de 32 estados de transição calculados para cada
face (Figuras 44 e 45 nsideran l aque à conformação
C
E
2
, o estado de transição ET33 ( ) a x r oriundo do ataque à
face Si do enoato 10-
con an p ta
quiralidade anti para
nto E
1
s e si ET5 (10-E) de menor
energia foi oriundo do ataque à conformação c zi ao aduto 35-
sin RR,
confirmando a pró-qu proposta para este confôrmero. Comparando os dois
estados de transição ia a
E
2
é mais
estável de acordo co s eti de
.
O ângulo die C o t
3 -E) variou em 37,76
0
em relação CE
2
. Um ve dim ão da coplanaridade de um dos
pares de elétrons d a n at de do aceptor. Uma
dife
1
.
c
). Co do todas as possibi idades de at
10-E de m is bai a ene gia é
E (S-cis), firm do a ropos anterior (Ferreira, 2003) de pró-
C
E . Qua
2
a C , o e tado d tran ção
s-cis, ondu ndo
iralidade sin
de menor energ par C
E
1
e CE
2
, o oriundo de C
m a estereo sel vida
anti observada experimentalmente
dro (C3C4C5 6) d enoa o 10-
E no ET 3 (10
a hipótese prová l é inuiç
o oxigênio, ume tando assim a re ivida
rença foi observada no ET9 (10-
E), tendo uma variação de 35,15
0
em relação CE
Esta alteração foi necessária para minimizar o efeito da repulsão eletrostática do
arbânion ao aproximar do oxigênio do centro quiral no enoato 10-
E.
138
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Aduto 35-sin RR
Aduto 35-sin RS
Aduto 35-anti SS
H
SO
2
OEt
O
ET 1 (10-E)
Ataque CE
1
(produto sin)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
lil
Ph
-A
H
O
O
H
SO
2
OEt
O
ET 2 (10-E)
Ataque CE
1
(produto sin)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
2
Ph
trans SO
-Alil
H
O
O
H
SO
2
OEt
O
ET 3 (10-E)
Ataque CE
1
(produto sin)
conformação S-cis
il
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
Ph
cis carbon a-sulfona
H
O
O
H
SO
2
OEt
O
ET 4 (10-E)
Ataque CE
1
(produto sin)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
Ph
H
O
O
H
H
H
H
- 211,680 Kcal/mol
- 212,165 Kcal/mol
- 208,521 Kcal/mol- 209,281 Kcal/mol
O
O
A
O
OEt
SO
2
Ph
R
R
H
SO
2
OEt
O
ET 5 (10-E)
Ataque CE
1
(p
conforma
cis carbon
roduto sin)
ção S-cis
ila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
cis SO
2
-Alil
Ph
H
O
O
H
H
ET 6 (10-E)
Ataque
SO
2
OEt
O
O
CE
1
(produto sin)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
O
PhSO
2
- Ph up
cis SO
2
-Alil
Ph
H
SO
2
OEt
O
ET 7 (10-E)
Ataque CE
1
(produto sin)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
Ph
H
O
O
H
SO
2
OEt
O
ET 8 (10-E)
Ataque CE
1
(produto sin)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
Ph
H
O
O
H
H
H
H
- 212,977 Kcal/mol
- 208,814 Kcal/mol
- 210,499 Kcal/mol
- 204,224 Kcal/mol
H
H
H
H
ET 9 (10-E)
Ataque CE
1
(produto sin)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
H
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
ET 10 (10-E)
Ataque CE
1
(produto sin)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
H
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
ET 11 (10- )
Ataque CE
1
(produto sin)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
E
H
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
ET 12 (10-E)
Ataque CE
1
(produto sin)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
H
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
- 212,593 Kcal/mol
- 212,260 Kcal/mol
- 210,175 Kcal/mol
- 210,048 Kcal/mol
H
H
H
H
H
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
H
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
ET 15 (10-E)
Ataque CE
1
(produto sin)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
C3´ cis PhSO
2
H
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
ET 16 (10-E)
Ataque CE
1
(produto sin)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
C3´ cis PhSO
2
H
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
ET 14 (10-E)
Ataque CE
1
(produto sin)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
C3´ cis PhSO
2
ET 13 (10-E)
Ataque CE
1
(produto sin)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
C3´ cis PhSO
2
- 209,750 Kcal/mol
- 209,283 Kcal/mol
- 207,353 Kcal/mol
- 207,012 Kcal/mol
H
SO
2
Ph
H
SO
2
Ph
ET 17 (10-E)
Ataque CE
1
(produto anti)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
C3´ trans PhSO
2
ET 18 (10-E)
Ataque CE
1
(produto anti)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
C3´ trans PhSO
2
OEt
O
H
O
O
OEt
O
H
O
O
H
H
H
SO
2
O
O
O
OEt
PhO
2
S
S
R
O
O
O
OEt
SO
2
Ph
S
S
B
C
H
SO
2
Ph
Ph
ET 19 (10-E)
Ataque CE
1
(produto anti)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
C3´ trans PhSO
2
ET 20 (10-E)
Ataque CE
1
(produto anti)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
C3´ trans PhSO
2
OEt
O
H
O
O
OEt
O
H
O
O
H
H
- 210,685 Kcal/mol
- 210,213 Kcal/mol
- 206,935 Kcal/mol
- 207,589 Kcal/mol
H
SO
2
Ph
H
SO
2
Ph
ET 21 (10-E)
Ataque CE
1
(produto anti)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
C3´ cis PhSO
2
ET 22 (10-E)
Ataque CE
1
(produto anti)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
C3´ cis PhSO
2
OEt
O
H
O
O
OEt
O
H
O
O
H
H
H
SO
2
Ph
H
SO
2
Ph
ET 23 (10-E)
Ataque CE
1
(produto anti)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
C3´ cis PhSO
2
ET 24 (10-E)
Ataque CE
1
(produto anti)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
C3´ cis PhSO
2
OEt
O
H
O
O
OEt
O
H
O
O
H
H
- 207,901 Kcal/mol- 208,122 Kcal/mol
- 205,688 Kcal/mol - 205,137 Kcal/mol
139
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
H
H
ET 25 (10-E)
Ataque CE
1
(produto anti)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
H
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
ET 26 (10-E)
Ataque CE
1
(produto anti)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
H
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
H
H
ET 27 (10-E)
Ataque CE
1
(produto anti)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
H
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
ET 28 (10-E)
Ataque CE
1
(produto anti)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
H
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
- 208,282 Kcal/mol
- 208,419 Kcal/mol
- 204,925 Kcal/mol
- 204,685 Kcal/mol
H
H
ET 29 (10-E)
Ataque CE
1
(produto anti)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
cis SO
2
-Alil
H
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
ET 30 (10-E)
Ataque CE
1
(produto anti)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
cis SO
2
-Alil
H
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
H
H
ET 31 (10-E)
Ataque CE
1
(produto anti)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
H
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
ET 32 (10-E)
Ataque CE
1
(produto anti)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
H
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
- 204,297 Kcal/mol
- 204,628 Kcal/mol
- 201,224 Kcal/mol
- 201,353 Kcal/mol
Aduto 35-anti SR
O
O
O
OEt
PhO
2
S
R
S
D
Figura 44: Aproximações da alil fenilsulfonil carbânion na E
1
e os produtos (AM1)
C
140
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
H
SO
2
OEt
O
ET 49 (10-E)
Ataque CE
2
(produto sin)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
Ph
O
H
ET 50 (10-E)
Ataque CE
2
(produto sin)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
O
H
SO
2
OEt
O
Ph
O
H
O
H
SO
2
OEt
O
Ph
O
H
O
H
SO
2
OEt
O
Ph
O
H
O
ET 51 (10-E)
Ataque CE
2
(produto sin)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
ET 52 (10-E)
Ataque CE
2
(produto sin)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
H
H
H
H
- 207,989 Kcal/mol
- 206,868 Kcal/mol
- 203,110 Kcal/mol- 204,470 Kcal/mol
H
SO
2
OEt
O
ET 53 (10-E)
Ataque CE
2
(produto sin)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
cis SO
2
-Alil
Ph
O
H
ET 54 (10-E)
Ataque CE
2
(produto sin)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
cis SO
2
-Alil
O
H
SO
2
OEt
O
Ph
O
H
O
H
SO
2
OEt
O
Ph
O
H
O
H
SO
2
OEt
O
Ph
O
H
O
ET 55 (10-E)
Ataque CE
2
(produto sin)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
ET 56 (10-E)
Ataque CE
2
(produto sin)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
H
H
H
H
- 205,844 Kcal/mol
- 202,771 Kcal/mol
- 204,758 Kcal/mol
- 203,614 Kcal/mol
H
H
H
SO
2
Ph
OEt
O
ET 33 (10-E)
Ataque CE
2
(produto anti)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
C3´ trans PhSO
2
O
H
ET 34 (10-E)
Ataque CE
2
(produto anti)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
C3´ trans PhSO
2
ET 35 (10-E)
O
Ataque CE
2
(produto anti)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
C3´ trans PhSO
2
ET 36 (10-E)
Ataque CE
2
(produto anti)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
C3´ trans PhSO
2
SO
2
OEt
O
Ph
O
H
O
SO
2
Ph
H
SO
2
Ph
A
H
H
OEt
O
O
H
O
H
OEt
O
O
H
O
H
- 213,555 Kcal/mol
- 209,490 Kcal/mol
- 209,635 Kcal/mol
- 211,054 Kcal/mol
H
H
H
SO
2
Ph
OEt
O
ET 37 (10-E)
Ataque CE
2
(produto anti)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
C3´ cis PhSO
2
O
H
ET 38 (10-E)
Ataque CE
2
(produto anti)
conformação S-trans
cis carbo la-sulfona
PhSO
h up
C3´ ci hSO
2
ET 39 (10-E)
Ataque CE
2
(produto anti)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
C3´ cis PhSO
2
ET 40 (10-E)
Ataque CE
2
(produto anti)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
C3´ cis PhSO
2
O
ni
2
- P
s P
SO
2
OEt
O
Ph
O
H
O
SO
2
Ph
H
SO
2
Ph
H
H
OEt
O
O
H
O
H
OEt
O
O
H
O
H
- 211,949 Kcal/mol
- 211,654 Kcal/mol
- 210,737 Kcal/mol
- 207,052 Kcal/mol
H
H
H
H
ET 41 (10-E)
Ataque CE
2
(produto anti)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
ET 42 (10-E)
Ataque CE
2
(produto anti)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
ET 43 (10-E)
Ataque CE
2
(produto anti)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
ET 44 (10-E)
Ataque CE
2
(produto anti)
conformação rans
trans carbonila ulfona
PhSO
2
- Ph wn
trans SO
2
-Alil
S-t
-s
do
H
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
H
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
H
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
H
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
- 211,437 Kcal/mol
- 211,148 Kcal/mol
- 212,483 Kcal/mol
- 209,844 Kcal/mol
HH
ET 45 (10-E)
Ataque CE
2
(produto anti)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
cis SO
2
-Alil
ET 46 (10-E)
Ataque CE
2
(produto anti)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
- Ph up
cis
2
-Alil
2
SO
H
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
H
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
- 209,817 Kcal/mol
- 209,3 cal/mol64 K
H
H
ET 47 (10-E)
Ataque CE
2
(produto anti)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
ET 48 (10-E)
Ataque CE
2
(produto anti)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
H
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
H
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
- 209,735 Kcal/mol
- 205,106 Kcal/mol
Aduto 35-sin RR
Aduto 35-anti SR
Aduto 35-anti SS
O
O
O
OEt
SO
2
Ph
R
R
O
O
O
OEt
PhO
2
S
R
S
O
O
O
OEt
SO
2
Ph
S
S
B
C
141
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
H
H
ET 57 (10-E)
Ataque CE
2
(produto sin)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
ET 58 (10-E)
Ataque CE
2
(produto sin)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
H
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
H
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
H
H
ET 59 (10-E)
Ataque CE
2
(produto sin)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
ET 60 (10-E)
Ataque CE
2
(produto sin)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
H
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
H
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
- 204,495 Kcal/mol
- 206,123 Kcal/mol
- 203,892 Kcal/mol- 204,137 Kcal/mol
H
H
ET 61 (10-E)
Ataque CE
2
(produto sin)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
C3´ cis PhSO
ET 62 (10-E)
Ataque CE
2
(produto sin)
conformação S-trans
trans carbonila ona
PhSO
2
- Ph
2
C3´ cis PhS
2
-sulf
up
O
H
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
H
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
H
H
ET 63 (10-E
Ataque CE
2
(produ
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
10-E)
roduto sin)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
)
to sin)
ET 64 (
Ataque CE
2
(p
C3´ cis PhSO
2
C3´ cis PhSO
2
H
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
H
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
- 202,888 Kcal/mol
- 203,211 Kcal/mol
- 202,314 Kcal/mol - 201,952 Kcal/mol
Aduto 34-sin RS
O
O
O
OEt
PhO
2
S
S
R
D
ou
com re
Figura 45: Aproximações da alil fenilsulfonil carbânion na C
E
2
e os produtos (AM1)
No caso de 10-
Z, o ET9 (10-Z) foi o ET de menor energia, colocado em
destaque, para o ataque à face
Re (pró-sin) do confôrmero CZ
1
, levando ao aduto 35-
sin RS, confirmando nossa proposta de pró-quiralidade sin para este confôrmero,
figuras 46 e 47. Entretanto, o produto observado foi 79 e não 35-
sin RS. Resultados
teóricos em semi-empírico (AM1) do estado de transição indicam que o produto 79-
sin
é cineticamente controlado, figura 48. Este resultado para o enoato 10-
Z corrobor
sultado experimental.
142
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Aduto 35-sin RR
Aduto 35-sin RS
Aduto 35-anti SS
O
O
O
OEt
SO
2
Ph
R
R
O
O
O
OEt
PhO
2
S
S
R
O
O
O
OEt
SO Ph
2
S
S
H
SO
2
OEt
O
ET 1 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto sin)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
Ph
H
O
O
H
SO
2
EtO
O
ET 2 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto sin)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
Ph
H
O
O
H
SO
2
OEt
O
ET 3 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto sin)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
Ph
H
O
O
H
SO
2
EtO
O
ET 4 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto sin)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
Ph
H
O
O
H
H
H
H
- 212,300 Kcal/mol
- 211,267 Kcal/mol
- 210,579 Kcal/mol
- 211,204 Kcal/mol
A
H
SO
2
OEt
O
ET 5 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto sin)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
cis SO
2
-Alil
Ph
H
O
O
H
SO
2
EtO
O
ET 6 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto sin)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
cis SO
2
-Alil
Ph
H
O
O
H
SO
2
OEt
O
ET 7 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto sin)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
Ph
H
O
O
H
SO
2
EtO
O
ET 8 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto sin)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
Ph
H
O
O
H
H
H
H
- 209,786 Kcal/mol
- 208,151 Kcal/mol
- 207,670 Kcal/mol
- 206,441 Kcal/mol
H
H
H
H
ET 9 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto sin)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
H
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
ET 10 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto sin)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
H
O
2
S
EtO
O
H
O
O
Ph
ET 11 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto sin)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
H
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
ET 12 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto sin)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
H
O
2
S
EtO
O
H
O
O
Ph
- 212,322 Kcal/mol
- 208,722 Kcal/mol
- 204,388 Kcal/mol
- 206,624 Kcal/mol
H
H
H
H
ET 13 (10-
Ataque CZ
(produ
Z)
to sin)
1
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
cis SO
2
-Alil
H
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
ET 14 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto sin)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
cis SO
2
-Alil
H
O
2
S
EtO
O
H
O
O
Ph
ET 15 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto sin)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
H
O
2
S
OEt
O
H
O
O
ET 16 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto sin)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
H
O
2
S
EtO
O
H
O
O
Ph
- 208,933 Kcal/mol
- 208,329 Kcal/mol
- 210,821 Kcal/mol
Ph
- 209,780 Kcal/mol
H
SO
2
Ph
H
SO
2
Ph
ET 17 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto anti)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
ET 18 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto anti)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
OEt
O
H
O
O
EtO
O
H
O
O
H
H
H
SO
2
Ph
ET 19 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto anti)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
ET 20 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto anti)
conformação S-trans
H
SO
2
Ph
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
OEt
O
H
O
O
EtO
O
H
O
O
H
H
- 207,338 Kcal/mol
- 205,291 Kcal/mol
- 203,031 Kcal/mol
- 205,127 Kcal/mol
C
B
143
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
H
SO
2
Ph
H
SO
2
Ph
ET 21 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto anti)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
cis SO
2
-Alil
ET 22 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto anti)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
cis SO
2
-Alil
OEt
O
H
O
O
EtO
O
H
O
O
H
H
- 204,587 Kcal/mol
- 206,738 Kcal/mol
H
Aduto 35-anti SR
O
O
O
OEt
PhO
2
S
R
S
SO
2
Ph
H
SO
2
Ph
ET 23 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto anti)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
ET 24 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto anti)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
OEt
O
H
O
O
EtO
O
H
O
O
Aduto 35-anti SS
C
O
O
O
OEt
SO
2
Ph
S
S
H
H
- 202,777 Kcal/mol
- 204,961 Kcal/mol
H
H
ET 25 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto anti)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
H
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
ET 26 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto anti)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
H
O
2
S
EtO
O
H
O
O
Ph
H
H
ET 27 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto anti)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
H
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
ET 28 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto anti)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
H
O
2
S
EtO
O
H
O
O
Ph
- 209,759 Kcal/mol
- 211,287 Kcal/mol
- 208,011 Kcal/mol
- 209,367 Kcal/mol
D
H
H
cis SO
2
-Alil
ET 29 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto anti)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
H
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
ET 30 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto anti)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
cis SO
2
-Alil
H
EtO
O
2
S
O
H
O
O
Ph
H
H
cis SO
2
-Alil
ET 31 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto anti)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
H
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
ET 32 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto anti)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
H
EtO
O
2
S
O
H
O
O
Ph
- 209,002 Kcal/mol
- 207,263 Kcal/mol
- 206,647 Kcal/mol
- 208,184 Kcal/mol
Figura 46: Aproximações da alilfenilsulfonil carbânion na CZ
1
e os produtos (AM1)
144
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Aduto 35-sin RR
Aduto 35-anti SR
Aduto 35-anti SS
O
O
O
OEt
SO
2
Ph
R
R
O
O
O
OEt
PhO
2
S
R
S
O
O
O
OEt
SO
2
Ph
S
S
H
SO
2
OEt
O
ET 49 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto sin)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
Ph
O
H
ET 50 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto sin)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
O
H
SO
2
EtO
O
Ph
O
H
O
H
SO
2
OEt
O
Ph
O
H
O
H
SO
2
EtO
O
Ph
O
H
O
ET 51 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto sin)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
- Ph down
tr
ET 52 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto sin)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
- Ph down
r
H
H
H
2
ans SO
2
-Alil
2
ans SO
2
-Alil
t
H
- 204,104 Kcal/mol
- 200,486 Kcal/mol
- 20
- 201 o
5,016 Kcal/mol
,382 Kcal/m l
H
H
H
SO
2
Ph
OEt
O
ET 33 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto anti)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
O
H
ET 34 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto anti)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
O
A
ET 35 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto anti)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
ET 36 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto anti)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
SO
2
EtO
O
O
H
O
Ph
SO
2
Ph
H
SO
2
Ph
H
H
OEt
O
O
H
O
H
EtO
O
O
H
O
H
- 209,843 Kcal/mol
- 208,594 Kcal/mol
- 205,264 Kcal/mol
- 206,298 Kcal/mol
H
H
H
SO
2
Ph
OEt
O
ET 37 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto anti)
O
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
cis SO
2
-Alil
H
ET 38 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto anti)
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
roduto anti)
ão S-trans
nila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
O
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
cis SO
2
-Alil
ET 39 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto anti)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
ET 40 (10-Z)
Ataque CZ
2
(p
conformaç
trans carbo
SO
2
EtO
O
Ph
O
H
O
SO
2
Ph
H
SO
2
Ph
H
H
OEt
O
O
H
O
H
EtO
O
O
H
O
H
- 209,521 Kcal/mol
- 208,277 Kcal/mol
- 202,636 Kcal/mol- 204,029 Kcal/mol
H
H
H
ET 41 (
Ataque CZ
(p
confor
cis carb
PhS
ET 42 ( )
Z
n
nform
carb na
PhS
tran
ET 43 (
Ataque CZ
2
conform
cis carbo
O
2
ns
ET
ue CZ
an
nform
s carb na
PhSO
tran
H
10-Z)
roduto anti)
2
mação S-cis
onila-sulfona
O
2
- Ph up
SO
-Alil
trans
2
10-Z
od
Ataque C
co
cis
2
(pr uto a
ação S-trans
onila-sulfo
ti)
O
2
- Ph up
s SO
-Alil
2
10-Z)
(produto anti)
ação S-cis
nila-sulfona
- P
PhS
tra
h down
SO
2
-Alil
44 (10-Z)
Ataq
2
(produto ti)
co
ci
ação S-trans
onila-sulfo
2
- Ph down
s SO
2
-Alil
H
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
H
O
2
S
EtO
O
O
H
O
Ph
H
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
B
H
O
2
S
EtO
O
O
H
O
Ph
- 209,57 208,5 l
07, ol
,33
3 Kcal/mol - 40 Kcal/mo
- 2 559 Kcal/m
- 208 5 Kcal/mol
H
ET 47 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto anti)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
ET 48 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto anti)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
H
ET 4
Ataque CZ
confor
cis carbon
PhS
ET
ue CZ
an
nform ns
s carb na
PhS
H
H
cis SO
2
-Alil
cis
2
5 (10-Z)
2
(produto anti)
mação S-cis
ila-sulfona
O
2
- Ph up
46 (10-Z)
(produto
Ataq
2
ação S-tra
onila-sulfo
ti)
co
ci
O
2
- Ph up
SO
-Alil
H
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
H
O
2
S
EtO
O
O
H
O
Ph
H
O
S
2
OEt
O
O
H
O
Ph
H
O
2
S
EtO
O
O
H
O
Ph
- 208,374 Kcal/mol
- 206,467 Kcal/mol
- 206,583 Kcal/mol
- 207,445 Kcal/mol
C
145
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Aduto 35-sin RS
O
O
O
OEt
PhO
2
S
S
R
H
H
ET 57 (10-Z)
ET 58 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto sin)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
Ataque CZ
2
(produto sin)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans SO
2
-Alil
H
O S
2
OEt
O
O
H
O
Ph
H
O
2
S
EtO
O
O
H
O
Ph
H
H
ET 59 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto sin)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
ET 60 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto sin)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
trans SO
2
-Alil
H
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
H
O
2
S
EtO
O
O
H
O
Ph
- 206,458 Kcal/mol
- 205,444 Kcal/mol
- 203,524 Kcal/mol
- 202,606 Kcal/mol
H
H
ET 61 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto sin)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
cis SO
2
-Alil
ET 62 (10-
Ataque CZ
2
(produto sin)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
cis SO
2
-Alil
Z)
H
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
H
O
2
S
EtO
O
O
H
O
Ph
H
H
ET 63 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto sin)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
ET 64 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto sin)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
H
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
H
O
2
S
EtO
O
O
H
O
Ph
- 204,337 Kcal/mol
- 205,560 Kcal/mol
- 204,413 Kcal/mol
- 203,293 Kcal/mol
H
SO
2
OEt
O
ET 53 (10-Z)
CZ
2
(produto sin)
Ataque
co
trans
P
Ph
nformação S-cis
carbonila-sulfona
hSO
2
- Ph up
cis SO
-Alil
2
O
H
ET
ue C
sin
nform ns
s car on
PhSO
cis
O
54 (10-Z)
Z
2
(produto
Ataq
)
co
tran
ação S-tra
bonila-sulf a
2
- Ph up
SO
2
-Alil
H
SO
2
EtO
O
Ph
O
H
O
H
SO
2
OEt
O
Ph
O
H
O
H
SO
2
EtO
O
Ph
O
H
O
ET 55 (10-Z)
e CZ
2
(produto sin)
Ataqu
co
tran
ET
ue CZ
si
nform ns
s car
2
cis
H
nformação S-cis
s carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
cis SO
2
-Alil
56 (10-Z)
2
(produto
Ataq
n)
co
tran
ação S-tra
bonila-sulfona
PhSO
- Ph down
SO
2
-Alil
H
H
H
Aduto 35-sin RR
O
O
O
OEt
SO
2
Ph
R
R
C
- 20
202,5 ol
4,220 Kcal/mol
- 61 Kcal/m
- 201,134 Kcal/mol
- 199,700 Kcal/mol
D
Figura 47: Aproximações da alilfenilsulfonil carbânion na C
Z
2
e os produtos (AM1)
ET9 (10-Z)
H
H
H
H
O
2
S
OEt
O
O
O
O
Ph
O
O
OEt
PhO
2
S
S
R
- 212,6 Kcal/mol
- 222,7 Kcal/mol
S
O
2
OEt
O
H
O
O
Ph
H
H
O
O
O
OEt
PhO
2
S
79-sin R
34-sin RS
Figura 48: Estados de transição: ET9 (10-Z) x ET para formação do aduto 79
146
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Todos os estados de transição calculados apresentaram freqüência imaginária
esperada. Os valores de calor de formação, as distâncias e os ângulos das geometrias
dos est
s de transição
de men
para o 10-Z não serão
apresentados, visto que o produto obtido experimentalmente não foi do tipo 35. Apenas
os valo
s enoatos
m estudo foram calculados em DFT/B3LYP estão descritos no apêndice, tabelas 123
e 124 nas páginas 248 e 249 (volume 2/2). Por sua vez, as energias absolutas do
“sin 6-
311+G**//B3LYP/6-31G**), tabela 125 na página 250 (volume 2/2). Todos os ET
possuem
res propiciaram duas tabelas diferentes. Na primeira tabela, as energias dos
ubstratos (aceptor e nucleófilo) foram os somatórios das espécies separadas, tabela
2, não tendo sido consideradas as interações intermoleculares entre os reagentes,
ue ocorrem no chamado complexo de Van der Waals.
Como foram obtidas energias de ativação negativas para as reações com 23,
s cálculos foram refeitos, considerando-se a formação do complexo de Van der Waals
ntre os reagentes, tabela 43.
ados de transição para alil fenil sulfona estão descritos no apêndice B, tabelas
114-117 nas páginas 242-245 (volume 2/2). A distância entre o carbânion da alil fenil
sulfona e C4 dos aceptores variaram de 1,89 – 2,04 Å, os ET mais estáveis também
oscilaram de 1,89 – 2,03 Å. Os ângulos de ataque do 26’ nos aceptores variaram de
104,16
0
– 111,47
0
, todavia nos ET mais estáveis este valor oscilou de 105,41
0
–
110,58
0
.
Após a avaliação dos possíveis estados de transição para adição de 26’ aos
enoatos em estudo através do método semi-empírico (AM1), os estado
ores energias para a reação com cada um dos enoatos foi otimizado em
DFT/B3LYP (correções termodinâmicas) e os resultados são mostrados nas tabelas 42
e 43. Os estados de transição escolhidos foram: ET1 (23 e 24); ET2 (23); ET5, ET9,
ET33 e ET43 (10-
E). Os estados de transição mais estáveis
res de energia de ativação foram apresentados nas tabelas 42 e 43 para
correlacionar com os experimentos competivos.
Os valores de energia absoluta (au), as freqüências imaginárias, as distâncias
e os ângulos dos estados de transição para alil fenilsulfonil carbânion 26’ ao
e
gle point”, as correções termodinâmicas estão descritas no apêndice (B3LYP/
uma freqüência imaginária que representa a formação da ligação C1´ e C4 do
sistema α,β insaturado.
Como valores entrópicos não são confiáveis em cálculos em fase gás,
utilizaremos o valor da variação da entalpia como parâmetro para análise mecanística.
Esses valo
s
4
q
o
e
147
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
ET
∆H
‡
∆∆H
‡*1
DB %
*
∆G
‡
∆∆G
‡*
ET1 (23) - 1,1 0,0 73,72 11,3 0,0
ET2 (23) - 0,7 0,4 26,28 12,0 0,7
ET1 (24) 2,8 - - 16,2 4,9
ET5 (10-E) 6,2 5,1 0,00 19,8 8,5
ET9 (10-E) 3,0 1,9 0,74 16,0 4,7
ET33 (10-E) 1,1 0,0 98,82 14,7 3,4
ET43 (10-E) 3,2 2,1 0,44 17,3 6,0
ET1 (10-Z) 3,2 0,0 99,62 16,7 5,4
ET9 (10-Z) ,2 8,9 6,5 3,3 0,02 20
ET25 (10-Z ,7 9,4 ) 6,2 3,0 0,04 20
ET33 (10-Z) 5,7 2,5 0,16 18,7 7,4
ET37 (10-Z) 5,7 2,5 0,16 19,7 8,4
DB (
0 *
Distribuição de Boltzmann) (- 78 C) associado ao ∆∆H
‡
. DB entre os ET do mesmo aceptor
Tabela 42: Valores de ∆H
‡
, ∆∆H
‡
, ∆G
‡
e ∆∆G
‡
(Kcal/mol) na adição conjugada de alil
fenilsulfonil carbânion – Ausência do cálculo do complexo de Van der Waals
ET
∆H
‡
∆∆H
‡*1
DB %
*
∆G
‡
∆∆G
‡*
ET1 (23) 5,4 0,0 73,72 9,0 0,0
ET2 (23) 5,8 0,4 26,28 9,7 0,7
ET1 (24) 7,9 - - 12,5 3,5
ET5 (10-E) 15,6 6,3 0,00 19,4 10,4
ET9 (10-E) 12,4 3,1 0,03 15,7 6,7
ET33 (10-E) 9,3 0,0 99,52 12,7 3,7
ET43 (10-E) 11,4 2,1 0,44 15,3 6,3
ET1 (10-Z) 11,5 0,0 99,95 15,2 6,2
ET9 (10-Z) 14,8 4,3 0,02 18,7 9,7
ET25 (10-Z) 14,5 4,0 0,00 19,2 10,2
ET33 (10-Z) 14,0 3,5 0,01 17,2 8,2
ET37 (10-Z) 14,0 3,5 0,01 18,2 9,2
DB (Distribuição de Boltzmann) (- 78
0
C) associado ao ∆∆H
‡
.
*
DB entre os ET do mesmo aceptor
Tabel
ntaram valores mais
baixos
a 43: Valores de ∆H
‡
, ∆∆H
‡
, ∆G
‡
e ∆∆G
‡
(Kcal/mol) na adição conjugada de alil
fenilsulfonil carbânion – Por meio do cálculo do complexo de Van der Waals
Novamente os intermediários apresentaram uma distância entre o H1’ ligado no
C1’ ao O1 do sistema α,β insaturado em torno de 2,31-4,99 Å, sendo considerados
enolatos. Os resultados teóricos de variação de entalpia corroboram qualitativamente e
quantitativamente com os resultados experimentais na temperatura 25
0
C, tabela 43.
As energias de ativação das reações com 26’ aprese
do que as adições de benzil amina 25. Este resultado correlaciona-se com as
energias dos orbitais de fronteira. Dentro da previsão por AM1, o ET1 (23) é de menor
energia que leva ao produto 81-
S, tabela 43.
148
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Dos quatro ET no enoato 10-
E, o ET33 (10-E) é o mais estável, levando
preferencialmente ao aduto 35-
anti SS como o produto cinético, tal qual observado
experimentalmente. O ET9 (10-
E) é o mais estável para formação do aduto 35-sin RS.
Relacionando a distribuição de Boltzmann entre os quatro ET é possível determinar a
relação entre o ET33:ET43:ET9 em 99,52:0,44:0,03. Este resultado teórico está de
acordo com o resultado experimental (- 78
0
C), o aduto 35-anti SS é obtido
(Ferreira 1998). O resultado experimental entre os adutos anti:sin ficou em >95:5,
essa relação foi determinada quantitativamente pelos cálculos teóricos. As
geometrias desses ET estão representadas na figura 49. Nos ET5 e ET33 (10-
E) o
grupo SO
2
Ph está anti-periplanar com a dupla ligação (C3C4) do 10-E e nos ET9 e
ET43 (10-E) o grupo alil do carbânion está quase anti-periplanar com a dupla ligação
(C3C4)
do aceptor. O alilfenilsulfonil carbânion 26’ ataca estereosseletivamente a face
Si em C
E
2
, é mais rápida do que a face Re em CE
1
, onde devido à presença do átomo
de oxigênio do centro quiral próximo à trajetória do nucleófilo levará interações
eletrônicas desestabilizante.
H
O
2
S
OEt
O
Ph
H
O
O
H
H
H
O
2
S
OEt
H
O
O
Ph
O
149
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
H
S
O
2
Ph
OEt
O
O
H
O
H
H
H
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
Figura 49: As geometrias dos ET5, ET9, ET33 e ET43 do 10-
E na alilfenilsulfonil
carbânion
tabilidade do enolato frente o
par-iôni
ada (bi-molecular) de 26’ aos respectivos aceptores (10-
E e 10-Z) está
representada através da coordenada de reação (∆H
‡
), esquema 76. As curvas são
Apesar dos valores entrópicos não são confiáveis, os ∆∆G
‡
dos ET
manifestaram quase a mesma ordem de reatividade teórica nos valores de ∆∆H
‡
,
tabela 43.
Em relação à distância entre o C1’ e C4, percebeu que os ET decorrentes do
ataque nas C
E
1
(ET5 e ET9) são mais adiantados variando de 2,13-2,27 Å. Isso deve
está relacionado com repulsão eletrostática do oxigênio do aceptor e o carbânion
nestas conformações. Como essa repulsão eletrostática é menor nas C
E
2
(ET33 e
ET43) e C
Z
1
(ET33, ET37), os ET tornam-se mais atrasado, comparado aos anteriores,
variando a distância entre 2,01-2,09 Å. Os dados de ângulo diedro (C3C4C5C6) dos ET
demonstram que repulsão eletrostática é a principal responsável pela mudança
conformacional de C
E
1
e CE
2
, não dando preferência a geometria mais reativa. Os
ângulos de ataque do carbânion nos aceptores variaram de 107,23
0
– 117,25
0
.
Nenhum ET manifestou a transferência interna do H1’ ao O1. Uma razão pela
qual não ocorra com certa facilidade é devida maior es
co no mecanismo da benzil amina. Nesse caso, existe também um
intermediário reacional (enolato), dando um caráter de reversibilidade no
mecanismo dessa reação, tendo o solvente como espécie estabilizante.
As espécies presentes neste mecanístico estão descrita no esquema 76. ∆H
‡
,
∆∆H
‡
, ∆G
‡
e ∆∆G
‡
de todos os ET estão representados na tabela 43. A etapa de adição
conjug
150
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
pictórica
tividade neste caso fica: acrilato de metila 23 > enoato 10-
E >
crotona
-
E e 10-Z
frente a
as figuras 42-47.
dice B, tabela
131 na
entre o
H1’ ligado no C1’ ao O1 do sistema α,β insaturado em torno de 2,86-5,08 Å, mostrando
sem dúvida essas estruturas são enolatos.
s. Esses diagramas foram construídos por meio da tabela 43, por sua vez
derivam das tabelas 125 e 133 nas páginas 250 e 254 (volume 2/2). Os diagramas
energéticos dessas reações foram complementados quando avalia os intermediários e
os produtos. As coordenadas reacionais da adição de 26’ aos enoatos 23 e 24 não
foram representadas devido à ausência de experimentos.
Na tabela 42, a barreira de ativação (∆H
‡
) oscilou de - 1,1 – 6,5 Kcal/mol. A
ordem de rea
to de etila 24 > enoato 10-Z. O enoato 10-E mostrou-se mais reativo do
que o enoato 10-Z no experimento competitivo, confirmado essa reatividade
pelos cálculos dos estados de transição.
Na tabela 43, a barreira de ativação (∆H
‡
) oscilou de 5,4 – 15,6 Kcal/mol. A
ordem de reatividade neste caso fica: acrilato de metila 23 > crotonato de etila 24 >
enoato 10-
E > enoato 10-Z. O enoato 10-E manteve-se mais reativo do que o
enoato 10-
Z, de acordo com o resultado do experimento competitivo.
3.2.6.5 – Avaliação teórica da energia livre e entalpia da reação 23, 24, 10
lilfenilsulfonil carbânion
Para a avaliação da distribuição de produtos em condições termodinâmicas se
deve comparar as energias dos reagentes com os intermediários enolatos formados na
etapa de adição conjugada. Os intermediários dos produtos que serão calculados estão
representados n
Os valores de calor de formação (Kcal/mol), as distâncias e os ângulos dos
intermediários e produtos calculados em AM1 estão descritos no apên
página 253 (volume 2/2). Os sete intermediários após adição de 26’ calculados
foram: um enolato do acrilato de metila 23 (76’), dois enolatos do crotonato de etila 24
(78’
SR e 78’ SS) e quatro enolatos dos enoatos 10-E e 10-Z (35’-sin RR, 35’-sin RS,
35’-
anti SR e 35’-anti SS). Esses intermediários apresentaram uma distância
151
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Entre os dois enolatos proveniente do crotonato de etila 23, verificou que o
enolato 78’
SR é mais estável (∆∆H = - 1,4 Kcal/mol), o que levaria ao aduto 78 SR no
controle termodinâmico.
Avaliando os enolatos dos enoatos 10-
E e 10-Z constatamos que o enolato 35-
sin RR é mais estável (- 229,5 Kcal/mol) do que o enolato 35-sin RS (- 228,7
Kcal/mol). Esse resultado indica que os enolatos 35-
sin são mais estáveis e
consequentemente direcionará o aduto 35-
sin. Este resultado é coerente com o
resultado experimental da adição de 26’ no 10-
E à temperatura ambiente.
1’ do carbânion
e C4 dos aceptores em 1,54-1,56 Å e 1,52-1,53 Å, respectivamente.
A investigação continuou em DFT/B3LYP com os mesmos intermediários e
produtos. Depois das otimizações geométricas e correções termodinâmicas em
DFT/B3LYP é possível interpretar suas energias no controle termodinâmico. Na
ausência de resultados experimentais, os valores dos enolatos referente aos enoatos
3 e 24 não podem ser comparados mecanisticamente.
comparações entre os aceptores. Algumas modificações e inversões de
estabilidade aconteceram em relação aos intermediários calculados no AM1.
Os enolatos e os adutos apresentaram uma distância entre o C
2
Os valores de energia absoluta (au), as distâncias e os ângulos das geometrias
dos intermediários e produtos estão descritos no apêndice B, tabelas 132 na página
253 (volume 2/2). Por sua vez, as energias absolutas do “single point”, as correções
termodinâmicas estão descritas no apêndice B (B3LYP/6-311+G**//B3LYP/6-31G**),
tabela 133 na página 254 (volume 2/2).
Na primeira tabela, as energias dos substratos (aceptor e nucleófilo) foram os
somatórios das espécies separadas, tabela 44. Na segunda tabela, usou o cálculo do
complexo de Van der Waals dos substratos, tabela 45. Esta última tabela será utilizada
para efeito de
152
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Intermediários
∆H
298
∆∆H
298 *
DB %
*
∆G
298
∆∆G
298 *
Enolato do (23)
- 4,8 - - 7,4 1,3
Enolato do (24) (SR)
4,7 3,1 0,53 18,2 12,1
Enolato do (24) (SS)
1,6 0,0 99,47 15,5 9,4
Enolato (sin RR)
- 6,5 0,9 17,47 7,5 1,4
Enolato (sin RS)
- 7,4 0,0 79,80 7,3 1,2
Enolato (anti SS)
1,5 5 8,9 0,00 15,6 9,
Enoato 10-E
Enolato (anti SR)
- 5,4 2,0 2,73 9,3 3,2
Enolato (sin RR)
- 7,6 1,0 15,23 6,4 0,3
Enolato (sin RS)
- 8,6 0,0 82,39 6,1 0,0
Enolato (anti SS) *3
0,4 9,0 0,00 14,5 8,4
Enolato (anti ) *4 SS
0,4 9,0 0,00 14,5 8,4
Enoato 10-Z
Enolato (anti SR)
- 6,5 2,1 2,38 8,2 6,1
DB (Distribuição de Boltzmann) (25
0
C) associado ao ∆∆H
298
.
*
DB e ∆∆H entre os intermediários do
mesmo aceptor.
ia
do cálculo do complexo de Van der Waals
rios
∆H
298 *
Tabela 44: Valores de ∆H
298
, ∆∆H
298
, T∆S
298
, ∆T∆S
298
, ∆G
298
e ∆∆G
298
(Kcal/mol) e
distribuição de Boltzmann na adição conjugada de alilfenilsulfonil carbânion – Ausênc
Intermediá
∆∆H
298 *
DB %
*
∆G
298
∆∆G
298
Enolato do (23)
1,7 - - 5,1 0,5
Enolato do (24) (SR)
9,8 0 3,1 0,53 14,6 10,
Enolato do (24) (SS)
6,7 0,0 99,47 11,9 7,3
Enolato (sin RR)
2,9 0,9 14,81 7,2 2,6
Enolato (sin RS)
2,0 0,0 67,65 7,0 2,4
Enolato (anti SS)
9,7 7,7 0,00 13,6 9,0
Enoato 10-E
Enolato (anti SR)
2,8 0,8 17,53 7,3 2,7
Enolato (sin RR)
0,7 1,0 15,23 4,9 0,3
Enolato (sin RS)
- 0,3 0,0 82,39 4,6 0,0
Enolato (anti SS) *3
8,6 8,9 0,00 13,0 8,4
Enolato (anti SS) *4
8,6 8,9 0,00 13,0 8,4
Enoato 10-Z
Enolato (anti SR)
1,8 2,1 2,38 6,7 2,1
DB (Distribuição de Boltzmann) (25
0
C) associado ao ∆∆H
298
.
*1
DB e ∆∆H entre os intermediários do
mesmo ace
Tabela 45: Valores de ∆H , ∆∆H
298
, T∆S
298
istribuição de Boltzmann na adição conjugada or meio
do cálculo do complexo
cálculo em AM1, ficando
Å, respectivamente.
ptor.
298 298 298 298
, ∆T∆S , ∆G e ∆∆G (Kcal/mol) e
de alilfenilsulfonil carbânion – Pd
de Van der Waals
Novamente os intermediários apresentaram uma distância entre o H1’ ligado no
C1’ ao O1 do sistema α,β insaturado em torno de 2,31-4,99 Å, sendo considerados
enolatos. As distâncias entre C1’ do carbânion e C4 dos aceptores em DFT dos
enolatos e os adutos aumentaram um pouco em relação ao
em 1,56-1,59 Å e 1,55-1,56
153
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Todas as reações são endergô
positivo de energia
nicas:
sse valor
livre caracteriza uma rea r está
ompletamente está incoerente para a reação a reação é
spontânea e completa.
al/mol. A baixa estabilidade energética do enolato frente
(∆∆H = 0,0 Kcal/mol), sendo o produto
8
SS na reação com o 24 no controle termodinâmico. Pelos novos cálculos, vimos que
o eno (∆∆H = 0,0
o enolato
sin RR (∆∆H = 0,9 e. Pode-
e considerar pela distribuição de Boltzmann preferencial
rmodinamicamente (67,65 e 82,39 %). Este resultado teórico confirma o resultado
es denadas da
esquema 76. Padronizou-se a energ ls da
ação com o valor (∆H = 0,0 Kcal/mol).
∆G
298
= 4,6-14,6 Kcal/mol. E
ção não espontânea. Esse valo
c com enoato 10-E, visto que
e
Quase todas as reações são endotérmicas, variando de ∆H
298
= 0,7-9,8
Kcal/mol. Somente a reação no enoato 10-Z para formação do enolato sin-RS é
exotérmica: ∆H
298
= - 0,3 Kc
aos substratos sugere um forte equilíbrio voltado para os substratos. Pelos valores dos
enolatos do acrilato de metila 23 e do crotonato de etila 24 (∆H
298
= 1,7-9,8) pode-se
abalizar um forte desfavorecimento em relação ao intermediário.
Desta vez, o enolato
SS é mais estável
7
nos enolatos dos enoatos 10-
E e 10-Z,
Kcal/mol) do que
lato sin RS é mais estável
e 1,0 Kcal/mol), respectivament
s que o aduto 35-sin RS é
te
experimental, o controle termodinâmico atua na temperatura ambiente (Ferreira
1998(a)).
As energias relacionado com 10-
E
reação,
tão representadas nas coor
ia do complexo de Van der Waa
re
154
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
ET43 (10-E)
ET9 (10-E)
10-E - 26'
Complexo de
Van der Walls
10-E + 26'
35' anti SS
35' anti SR
35' sin RS
Kcal / mol
0
2
4
6
8
10
12
ET33 (10-E)
14
ET5 (10-E)
35' sin RR
Esquema 78: Coordenada reacional da adição de alil fenilsulfonil carbânion
erim s pelo LQB
os teóricos desenvolvidos neste trabalho, a reação com alil fenilsulfonil
arbânion 26’ ao enoato 10-
E é cineticamente controlada à -78
0
C e
rmodinamicamente controlada na temperatura ambiente.
.2.6.6 – Estados de transição na adição conjugada de benzil fenilsulfonil
arbânion nos aceptores 23, 24, 10-
E e 10-Z
is estados de transição que conduzem os enoatos
em estudo aos correspondentes adutos de adição conjugada na presença de 1 eq. do
benzil fenilsulfonil carbânion (27’). Os estados de transição considerados envolveram
uma molécula do enoato e uma molécula de 27’ e são mostrados, para cada enoato,
as figuras 50-55, junto com os respectivos adutos. Como resultados experimentais
obtidos
De acordo com os resultados exp
e cálcul
entais amplamente estudado
c
te
3
c
Foram analisados possíve
n
na presença de HMPA não mudaram a diastereosseleção da reação de 26’
com 10-
E e 10-Z, estados de transição quelados envolvendo o íon lítio não são
operantes nestas reações (Ferreira, 2004).
Utilizou para estes cálculos os mesmos critérios adotados para os cálculos
envolvendo o alil fenilsulfonil carbânio 26’, mostrados na seção anterior. Como no
155
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
carbânio 27’ não existem confôrmeros s-cis ou s-trans, o número de estados de
transição calculados foi à metade do caso anterior. Para o 23 os estados de transição
ET2 (23), fruto do ataque na conformação s-
trans, o grupo fenila em posição up e o
grupo fenilsulfona na direção do éster foi o mais estável seguido do ET5 (23), oriundo
da aproximação do carbânion 27’ ao confômero s-cis com o grupo fenilsulfona na
direção oposta do éster, foram calculados como os de menor energia (Figura 50).
H
H
SO
2
Ph
O
O
ET 1 (23)
Ataque na face A
H
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
H
Ph
O
2
S
O
O
ET 5 (23)
Ataque na face A
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
H
H
SO
2
Ph
O
O
ET 2 (23)
2
H
Ataque na face A
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
- Ph up
H
Ph
O
2
S
O
O
ET 6 (23)
Ataque na face A
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
Ph
Ph
Ph
Ph
H
H
SO
2
Ph
O
O
ET 3 (23)
Ataque na face A
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
H
H
Ph
O
2
S
O
O
ET 7 (23)
Ataque na face A
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
H
H
SO
2
Ph
O
O
ET 4 (23)
Ataque na face A
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
H
H
Ph
O
2
S
O
O
ET 8 (23)
Ataque na face A
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
OMe
O
Ph
SO
2
Ph
S
Ph
Ph
Ph
Ph
H
H
H
H
H
H
H
H
- 109,986 Kcal/mol
- 110,075 Kcal/mol
- 106,588 Kcal/mol
- 106,596 Kcal/mol
- 109,611 Kcal/mol
- 110,003 Kcal/mol
- 107,407 Kcal/mol - 107,110 Kcal/mol
OMe
O
PhO
2
S
Ph
R
83 R
83 S
A
B
Figura 50:
Aproximações entre benzilfenilsulfonil carbânion e o 23 e os produtos (AM1)
No caso da reação com o 24, os estados de transição ET1 (24) e ET2 (24), que
conduzem ao aduto 84
SS foram os mais estáveis, seguidos do ET5 (24), que leva ao
aduto 84
SR. Ao contrário do observado para o alil fenilsulfonil carbânion 26’, os
cálculos sugerem que os adutos 82 SS e 82 SR sejam os produtos principais desta
reação.
156
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
H
SO
2
Ph
O
O
Et
ET 1 (24)
Ataque na face A
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
H
SO
2
Ph
O
O
Et
ET 2 (24)
Ataque na face A
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
H
Ph
O
2
S
O
O
Et
ET 5 (24)
Ataque na face A
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
H
Ph
O
2
S
O
O
Et
ET 6 (24)
Ataque na face A
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
Ph
Ph
Ph
Ph
H
SO
2
Ph
O
O
Et
ET 3 (24)
Ataque na face A
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
H
Ph
O
2
S
O
O
Et
ET 7 (24)
Ataque na face A
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
H
SO
2
Ph
O
O
Et
ET 4 (24)
Ataque na face A
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
H
Ph
O
2
S
O
O
Et
ET 8 (24)
Ataque na face A
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
Ph
Ph
Ph
Ph
H
H
H
H
H
- 119,199 Kcal/mol
- 119,111 Kcal/mol
- 114,301 Kcal/mol
- 117,972 Kcal/mol
- 116,558 Kcal/mol
398 Kcal/mol
OEt
O
Ph
SO
2
Ph
S
H
H
H
- 118,986 Kcal/mol
- 118,498 Kcal/mol
- 114,
OEt
O
PhO
2
S
Ph
R
S
S
84 SR
84 SS
Figura 51:
Aproximações entre benzilfenilsulfonil carbânion no 24 e os produtos (AM1)
nsição de menor energia para o ataque ao confôrmero CE
1
é
up, na s-cis e SO
2
Ph do mesmo lado da carbonila, que leva ao
aduto 36-
sin RS mostrando que este confôrmero é pró-sin (Figura 52). Por outro lado,
no ataque a C
E o estado de transição de menor energia é o ET17 (10-E), que conduz
ao aduto
O estado de tra
ET1 (10-
E), com a fenila
2
36-
anti SR, mostrando que este confôrmero é pró-anti. Como a energia de
ativação para ET1 (10-
E) é mais baixa que para ET17 (10-E), é possível concluir que o
enoato 10-E é pró-sin, não estando de acordo com o observado experimentalmente. A
diferença de energia entre ET1 (10-
E) e ET17 (10-E) conduz a uma distribuição de
Boltzmann calculada (99,5:0,5). Os resultados teóricos em AM1 para o enoato
E
não corroboram com a diastereosseleção experimental (sin:anti - 45:55).
157
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Aduto 36-sin RS
H
SO
2
Ph
OEt
O
ET 1 (10-E)
Ataque CE
1
(produto sin)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
Ph
H
O
O
H
SO
2
Ph
OEt
O
ET 2 (10-E)
Ataque CE
1
(produto sin)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
Ph
H
O
O
H
SO
2
Ph
OEt
O
ET 3 (10-E)
Ataque CE
1
(produt
conformação S-c
cis carbonila-sul
PhSO
- Ph dow
o sin)
is
fona
n
2
Ph
H
O
O
H
SO
2
Ph
OEt
O
ET 4 (10-E)
Ataque CE
1
(produto sin)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
- Ph down
2
Ph
H
O
O
H
H
H
- 205,342 Kcal/mol
- 204,781 Kcal/mol
H
H
- 197,298 Kcal/mol
- 201,242 Kcal/mol
H
H
H
ET 5 (10-E)
Ataque CE
1
(produto sin)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
H
Ph
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
ET 6 (10-E)
Ataque CE
1
(produto sin)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
H
Ph
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
ET 7 (10-E)
Ataque CE
1
(produto sin)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
H
Ph
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
ET 8 (10-E)
Ataque CE
1
(produto sin)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
H
Ph
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
- 203,830 Kcal/mol
- 202,531 Kcal/mol
- 201,125 Kcal/mol
- 199,927 Kcal/mol
H
SO
2
Ph
Ph
H
SO
2
Ph
Ph
ET 9 (10-E)
Ataque CE
1
(produto anti)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
ET 10 (10-E)
Ataque CE
(produto anti)
1
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
OEt
O
H
O
O
OEt
O
H
O
O
H
H
H
SO
2
Ph
Ph
H
SO
2
Ph
Ph
ET 11 (10-E)
Ataque CE
1
(produto anti)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
ET 12 (10-E)
Ataque CE
1
(produto anti)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
OEt
O
H
O
O
OEt
O
H
O
O
H
H
- 199,378 Kcal/mol
- 199,068 Kcal/mol
- 196,645 Kcal/mol
- 196,100 Kcal/mol
H
h up
H
PhSO
2
- P
ET 13 (10-E)
Ataque CE
1
(produto anti)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
H
Ph
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
ET 14 (10-E)
Ataque CE
1
(produto anti)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
H
Ph
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
H
to anti)
cis
lfona
PhSO
2
- Ph down
H
Ataque CE
1
(produ
conformação S-
trans carbonila-su
ET 15 (10-E)
H
Ph
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
ET
Ataque CE
16 (10-E)
1
(produto anti)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
H
Ph
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
- 201,692 Kcal/mol
- 193,816 Kcal/mol
al/mol
- 201,149 Kcal/mol
- 197,820 Kc
O
O
O
OEt
Ph SO
2
Ph
S
Aduto 36-sin RR
R
O
O
O
OEt
PhO
2
S Ph
R
R
O
O
O
OEt
Ph SO Ph
2
S
R
Aduto 36-anti SR
O
O
O
OEt
PhO
2
S Ph
S
S
Aduto 36-anti SS
A
C
B
D
ilsulfonil carbânion na C
E
1
e os produtos (AM1)
Figura 52: Aproximações da benzilfen
158
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
H
SO
2
Ph
OEt
O
ET 25 (10-E)
Ataque CE
2
(produto sin)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
Ph
PhSO
2
- Ph up
O
H
ET 26 (10-E)
Ataque CE
2
(produto sin)
conformação S-trans
O
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
H
SO
2
Ph
OEt
O
Ph
O
H
O
H
SO
2
Ph
OEt
O
Ph
O
H
O
H
SO
2
Ph
OEt
O
Ph
O
H
O
ET 27 (10-E)
Ataque CE
2
(produto sin)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
ET 28 (10-E)
Ataque CE
2
(produto sin)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
PhSO
2
- Ph down
H
H
- 193,135 Kcal/mol
- 192,296 Kcal/mol
H
H
- 197,087 Kcal/mol
- 195,991 Kcal/mol
H
H
ET 29 (10-E)
h up
ET 30 (10-E)
2
(produto sin)
ação S-trans
ila-sulfona
O
2
- Ph up
Ataque CE
2
(produto sin)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
Ataque CE
conform
trans carbon
PhS
PhSO
2
- P
H
Ph
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
H
Ph
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
H
H
ET 31 (10-E)
Ataque CE
(produto sin)
ET 32 (10-E)
Ataque CE
2
(produto sin)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
2
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
H
Ph
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
H
Ph
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
- 195,826 Kcal/mol
cal/mol
- 193,190 Kcal/mol
- 194,729 Kcal/mol
- 195,976 K
H
H
Ph
H
SO
2
Ph
Ph
OEt
O
ET 17 (10-E)
Ataque CE
2
(produto anti)
conformação S-cis
O
cis carboni
PhSO
2
- P
la-sulfona
h up
H
ET 18 (10-E)
Ataque CE
2
(produto anti)
conformação S-trans
O
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
)
to anti)
cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
ET 20 (10-E)
Ataque CE
2
(produto anti)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
ET 19 (10-E
Ataque CE
2
(produ
conformação S-
SO
2
OEt
O
Ph
O
H
O
SO
2
Ph
Ph
H
SO
2
Ph
Ph
H
H
OEt
O
O
H
O
H
OEt
O
O
H
O
H
- 203,273 Kcal/mol
- 202,925 Kcal/mol
- 202,001 Kcal/mol
- 200,335 Kcal/mol
H
H
PhSO
2
- Ph down
PhSO
2
- Ph down
H
H
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
ET 23 (10-E)
Ataque CE
2
(produto anti)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
ET 24 (10-E)
Ataque CE
2
(produto anti)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
ET 21 (10-E)
Ataque CE
2
(produto anti)
conformação S-cis
ET 22 (10-E)
Ataque CE
2
(produto anti)
conformação S-trans
H
Ph
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
H
Ph
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
H
Ph
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
H
Ph
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
- 202,583 Kcal/mol
- 200,324 Kcal/mol
- 197,027 Kcal/mol
- 197,273 Kcal/mol
Aduto 36-sin RS
O
O
O
OEt
Ph SO Ph
2
S
R
Aduto 36-sin RR
O
O
O
OEt
PhO
2
S Ph
R
R
O
O
O
OEt
Ph SO
2
Ph
S
R
Aduto 36-anti SR
O
O
O
OEt
PhO
2
S Ph
S
S
Aduto 36-anti SS
A
B
D
Re (pró-sin)
do confôrmero C
, com a fenila , na e SO Ph do mesmo lado da carbonila que
C
Figura 53: Aproximações da benzilfenilsulfonil carbânion na C
E
2
e os produtos (AM1)
Finalmente, será considerado o ataque de 27’ ao enoato 10-
Z. O estado de
transição calculado como mais estável é ET1 (10-
Z), para o ataque à face
Z
1
up s-cis
2
conduz ao produto majoritário observado experimentalmente, o aduto 36-
sin RS,
confirmando a pró-quiralidade sin para o enoato 10-
Z. Os estados de transição que
conduzem a produtos anti possuem energias bem mais altas.
159
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
H
H
ET 13 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto anti)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
H
Ph
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
ET 14 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto anti)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
H
Ph
O
2
S
EtO
O
H
O
O
Ph
H
H
ET 15 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto anti)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
H
Ph
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
ET 16 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto anti)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
H
Ph
O
2
S
EtO
O
H
O
O
Ph
- 199,111 Kcal/mol
- 196,842 Kcal/mol
- 193,934 Kcal/mol
- 196,375 Kcal/mol
Aduto 36-sin RS
O
O
O
OEt
Ph SO
2
Ph
S
R
Aduto 36-sin RR
O
O
O
OEt
PhO
2
S Ph
R
R
O
O
O
OEt
Ph SO
2
Ph
S
O
O
R
Aduto 36-anti SR
O
OEt
PhO
2
S Ph
S
S
Aduto 36-anti SS
H
SO
2
Ph
OEt
O
ET 1 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto sin)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
Ph
H
O
O
H
EtO
O
ET 2 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto sin)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
SO
2
Ph
PhSO
2
- Ph up
Ph
H
O
O
H
OEt
O
ET 3 (10-Z)
SO
2
Ph
Ataque CZ
1
(produt
conformação S-c
trans carbonila-su
o sin)
is
lfona
PhSO
2
- Ph down
Ph
H
O
O
H
SO
2
Ph
EtO
O
ET 4 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto sin)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
Ph
H
O
O
H
H
H
H
- 201,861 Kcal/mol
- 201,257 Kcal/mol
- 195,924 Kcal/mol
- 195,735 Kcal/mol
H
H
H
H
ET 5 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto sin)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
H
Ph
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
ET 6 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto sin)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
H
Ph
O
2
S
EtO
O
H
O
O
Ph
ET 7 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto sin)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
H
Ph
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
ET 8 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto sin)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
H
Ph
O
2
S
EtO
O
H
O
O
Ph
- 200,819 Kcal/mol
- 200,094 Kcal/mol
- 196,248 Kcal/mol
- 194,257 Kcal/mol
H
SO
2
Ph
Ph
H
SO
2
Ph
Ph
ET 9 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto anti)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
ET 10 (10-Z)
Ataque CZ
1
(produto anti)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
OEt
O
H
O
O
EtO
O
H
O
O
H
H
H
SO
2
Ph
Ph
H
SO
2
Ph
Ph
ET 11 (10-Z)
PhSO
2
- Ph down
Ataque CZ
1
(produto anti)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
ET 12 (10-Z)
PhSO
2
- Ph down
Ataque CZ
1
(produto anti)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
OEt
O
H
O
O
EtO
O
H
O
O
H
H
- 196,679 Kcal/mol
C
A
- 195,151 Kcal/mol
- 192,564 Kcal/mol - 190,541 Kcal/mol
B
D
Figura 54: Aproximações da benzilfenilsulfonil carbânion na C
Z
1
e os produtos (AM1)
160
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Aduto 36-sin RS
O
O
O
OEt
Ph SO
2
Ph
S
R
Aduto 36-sin RR
O
O
O
OEt
PhO
2
S Ph
R
O
O
R
O
OEt
Ph SO
2
Ph
S
R
Aduto 36-anti SR
O
O
O
OEt
PhO
2
S Ph
S
S
Aduto 36-anti SS
H
SO
2
Ph
OEt
O
ET 25 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto sin)
Ph
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
O
H
ET 26 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto sin)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
O
H
SO
2
Ph
EtO
O
Ph
O
H
O
H
SO
2
Ph
OEt
O
Ph
O
H
O
H
SO
2
Ph
EtO
O
Ph
O
H
O
ET 27 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto sin)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
ET 28 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto sin)
conformação S-trans
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
H
H
H
H
- 194,093 Kcal/mol
- 195,637 Kcal/mol
- 191,011 Kcal/mol
- 187,890 Kcal/mol
H
H
ET 29 (10-Z)
ET 30 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto sin)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
Ataque CZ
2
(produto sin)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
H
Ph
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
H
Ph
O
2
S
EtO
O
O
H
O
Ph
H
H
ET 31 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto sin)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
ET 32 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto sin)
conformação S-trans
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
H
Ph
O
2
S
OEt
O
O
H
O
Ph
H
Ph
O
2
S
EtO
O
O
H
O
Ph
- 196,679 Kcal/mol
- 195,382 Kcal/mol
H
Ph
H
SO
2
Ph
- 191,996 Kcal/mol
- 193,634 Kcal/mol
H
Ph
OEt
O
ET 17 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto anti)
conformação S-cis
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
O
H
ET 18 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto anti)
conformação S-trans
O
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
ET 19 (1
Ataque CZ
2
(pro
conformaçã
trans carbonil
PhSO
2
- Ph
(10-Z)
oduto anti)
ão S-trans
0-Z)
duto anti)
o S-cis
ET 20
Ataque CZ
2
(pr
conformaç
a-sulfona
down
trans carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph down
SO
2
EtO
O
Ph
O
H
O
SO
2
Ph
Ph
H
SO
2
Ph
Ph
H
H
OEt
O
O
H
O
H
EtO
O
O
H
O
H
- 199,856 Kcal/mol
- 198,588 Kcal/mol
- 194,356 Kc
/mol
al/mol
- 193,959 Kcal
H
ET 21 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto anti)
conformação S-cis
ET 22 (10-Z)
Ataque CZ
2
(produto anti)
conformação S-trans
Z)
ET 24 (10-Z)
oduto anti)
S-trans
sulfona
2
wn
H
PhSO
2
- Ph down
H
H
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
cis carbonila-sulfona
PhSO
2
- Ph up
ET 23 (10-
Ataque CZ
2
(produto anti)
conformação S-cis
cis carbonila-sulfona
Ataque CZ
2
(pr
conformação
cis carbonila-
PhSO
- Ph do
H
OEt
Ph
O
2
S
O
O
H
O
Ph
H
Ph
O
2
S
EtO
O
O
H
O
Ph
H
OEt
Ph
O
2
S
O
O
H
O
Ph
H
Ph
EtO
O
2
S
O
O
H
O
Ph
- 198,257 Kcal/mol
- 197,877 Kcal/mol
- 194,569 Kcal/mol
A
- 194,254 Kcal/mol
B
C
D
: Aproximações d na C
Z
2
e os produtos (AM1)
Na verdade, para o estáveis também resultaram
e aproximações com o grupo fenila posicionado em up e na maioria dos casos as
es s-cis
do sis ndo apenas as aproximações
rupo fenila up, conclui que ila
ara 24 e 10-
E e 10-Z são c
Figura 55 a benzilfenilsulfonil carbânion
s demais enoatos os ET mais
d
conformaçõ
tema α,β insaturado. Avalia
g quando o grupo SO
2
Ph está do mesmo lado da carbon
p
onsiderados mais estáveis.
161
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Os valores de calor de formação (Kcal/mol), as freqüências imaginárias, as
ados em AM1 estão descritos no apêndice, tabelas 110-
re o carbânion da benzil fenil
riaram de 1,88 – 2,00 Å, porém nos ET mais estáveis
ste valor oscilou de 1,89 – 1,96 Å. Comparado com os ET da benzil amina, as
aiores, estando de acordo com a teoria dos
rbitais moleculares, pois os estados de transição são mais adiantados. Os ângulos de
ângulo diedro (C3C4C5C6) no ET1 (10-
E) variou em 35,34
0
em relação CE
1
.
sta alteração foi necessária para minimizar o efeito da repulsão eletrostática do
dos pares de elétrons do
ngulo diedro (C3C4C5C6) no
relação CZ
1
. O mesmo fator, repulsão eletrostática, foi
sponsável por esta alteração. A investigação continuou em DFT/B3LYP com os
espectivos produtos: ET1, ET2 e ET5 (23 e 24),
T1, ET5, ET17 e ET21 (10-
E e 10-Z) e ET14 (10-Z).
s páginas 247 e 248 (volume 2/2). As energias absolutas do “single point”, as
orreções termodinâmicas estão descritas no apêndice (B3LYP/6-311+G**//B3LYP/6-
1G**), tabela 125 na página 250 (volume 2/2). Todos os ET possuem uma freqüência
da ligação C1´ e C4 do sistema α,β insaturado.
Na primeira tabela, as energias dos substratos (aceptor e nucleófilo) foram os
omatórios das espécies separadas, tabela 46. Na segunda tabela, usamos o cálculo
o complexo de Van der Waals dos substratos, tabela 47. Iremos descrever as
energias ao longo das análises de acordo com os resultados da tabela 47.
distâncias e os ângulos das geometrias dos estados de transição para benzil
fenilsulfonil carbânion calcul
113 nas páginas 239-241 (volume 2/2). Distância ent
sulfona e C4 dos aceptores va
e
distâncias entre os átomos ficaram m
o
ataque do benzil fenilsulfonil carbânion nos aceptores variaram de 103,91
0
– 112,16
0
,
todavia nos ET mais estáveis este valor oscilou de 105,13
0
– 111,40
0
. Os ângulos
tiveram uma variação bem mais ampla do que nos ET com a benzil amina. Efeitos de
repulsão eletrostática devem ser responsáveis por esta oscilação.
O
E
carbânion ao aproximar do oxigênio do centro quiral no enoato 10-
E. Uma diferença foi
observada no ET17 (10-
E), tendo uma variação de 35,67
0
em relação CE
2
. Uma
hipótese provável é diminuição da coplanaridade de um
oxigênio, aumentando assim a reatividade do aceptor. O â
ET1 (10-
Z) variou em 33,06
0
em
re
seguintes ET mais estáveis para os r
E
Os valores de energia absoluta (au), as freqüências imaginárias, as distâncias
e os ângulos das geometrias dos estados de transição para benzil fenilsulfonil
carbânion foram calculados em DFT/B3LYP estão descritos no apêndice B, tabelas 121
e 122 na
c
3
imaginária que representa a formação
s
d
162
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
ET
∆H
‡
∆∆H
‡*
DB %
*
∆G
‡
∆∆G
‡*
ET1 (23) 0,4 0,0 48,89 12,4 0,0
ET2 (23) 0,4 0,0 48,89 12,7 0,3
ET5 (23) 1,6 1,2 2,22 13,7 1,3
ET1 (24) 3,8 0,0 73,61 16,7 4,3
ET2 (24) 4,2 0,4 26,24 17,5 5,1
ET5 (24) 6,2 2,4 0,15 19,0 6,6
ET1 (10-E) 3,1 0,6 16,96 16,3 3,9
ET5 (10-E) 3,8 1,3 2,79 18,2 5,8
ET17 (10-E) 2,5 0,0 79,66 15,4 3,0
ET21 (10-E) 4,4 1,9 0,59 18,2 5,8
ET1 (10-Z) 3,6 0,0 68,07 16,6 4,2
ET5 (10-Z) 3,9 0,3 31,41 17,5 5,1
ET14 (10-Z) 7,5 3,9 0,00 22,3 9,9
ET17 (10-Z) 7,0 3,4 0,01 20,6 8,2
ET21 (10-Z) 5,5 1,9 0,51 19,8 7,4
DB (Distribuição de Boltzmann) (- 78
0
C) associado ao ∆∆H
‡
.
*
DB entre os ET do mesmo aceptor
Tabela 46: Valores de ∆H
‡
, ∆∆H
‡
, ∆G
‡
e ∆∆G
‡
(kcal/m
adição conjugada de benzil fenilsulfonil carbânion –
ol) e distribuição de Boltzmann na
Ausência do cálculo do complexo
de Van der Waals
ET
∆H
∆∆H
DB %
∆G ∆∆G
‡ ‡*
*
‡ ‡*
ET1 (23) 6,2 0,1 42,50 9,9 0,0
ET2 (23) 6,1 0,0 55,01 10,2 0,3
ET5 (23) 7,3 1,2 2,49 11,2 1,3
ET1 (24) 8,5 0,0 73,63 14,6 4,7
ET2 (24) 8,9 0,4 26,25 15,4 5,5
ET5 (24) 11,0 2,5 0,12 16,8 6,9
ET1 (10-E) 12,4 0,9 8,75 16,2 6,3
ET5 (10-E) 13,1 1,6 1,44 18,2 8,3
ET17 (10-E) 11,5 0,0 89,14 15,0 5,1
ET21 (10-E) 13,4 1,9 0,67 17,8 7,9
ET1 (10-Z) 10,4 0,0 62,32 14,6 4,7
ET5 (10-Z) 10,6 0,2 37,21 15,5 5,6
ET14 (10-Z) 14,2 3,8 0,00 20,2 10,3
ET17 (10-Z) 13,8 3,4 0,01 18,6 8,7
ET21 (10-Z) 12,3 1,9 0,46 17,8 7,9
DB (Distribuição de Boltzmann) (- 78
0
C) associado ao ∆∆H
‡
.
*1
DB entre os ET do mesmo aceptor
ntaram valores
ais baixos do que as adições de benzil amina. Este resultado sugere uma maior
reatividade das espécies, respaldado também pelas energias dos orbitais de fronteira.
Os valores de ∆H
‡
no acrilato de metila 23 ficam: ∆H
‡
(ET1 (23)) = 6,2 kcal/mol, ∆H
‡
Tabela 47: Valores de ∆H
‡
, ∆∆H
‡
, ∆G
‡
e ∆∆G
‡
(kcal/mol) e distribuição de
Boltzmann na adição conjugada de benzil fenilsulfonil carbânion – Por meio do cálculo
do complexo de Van der Waals
As energias de ativação das reações com o carbânion aprese
m
163
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
(ET2 (23)) = 6,1 kcal/mol e ∆H
‡
(ET5 (23)) = 7,3 Kcal/mol. Sendo assim, o ET2 (23) é
cinético teórico. Os
de etila 24 ficam: ∆G
‡
(ET1 (24)) = 8,5 Kcal/mol, ∆G
‡
(ET2
ol. O ET1 (24) é o mais estável,
iastereoisômero 84 SS preferencialmente no controle
inético teórico, tabela 45.
E, o ET17 (10-E) é o mais estável, levando ao
duto 36-
anti SR como o produto cinético. O ET1 (10-E) é o mais estável para
anti SR é mais favorecido. O
E, os cálculos em
FT corroboram com os resultados experimentais. As geometrias desses ET estão
m a dupla ligação (C3C4) do aceptor. O benzilfenilsulfonil
m C
E
2
, pois é menos repulsiva
Re em C
E
1
, devido à presença do oxigênio durante
proximação. O efeito eletrostático de repulsão foi parcialmente mais importante do
LUMO), levando a reação para uma baixa
stereosseleção. Este resultado corrobora as análises dos estados fundamentais do
mais estável levando a formação do enantiômero 83 S no controle
valores de ∆H
‡
no crotonato
(24)) = 8,9 Kcal/mol e ∆G
‡
(ET5 (24)) = 11,0 Kcal/m
favorecendo a formação do d
c
Dos quatro ET no enoato 10-
a
formação do aduto 36-
sin RS. Relacionando a distribuição de Boltzmann entre os
quatros ET é possível determinar a relação entre o ET17 (10-
E):ET1 (10-E) em
89,14:8,75. Este resultado teórico está correlato qualitativamente com resultado
experimental, em condições cinéticas o aduto X-
resultado experimental (- 78
0
C) entre os adutos 36-anti:36-sin ficou em 55:45, essa
relação não foi determinada quantitativamente pelos cálculos teóricos. A
estereoquímica do segundo aduto obtido experimentalmente não é
sin RS (Ferreira,
2004). Ao contrário dos resultados teóricos em AM1 para o enoato
D
representadas na figura 56. Nos ET1 e ET17 (10-
E) o grupo SO
2
Ph está anti-periplanar
com a ligação dupla (C3C4) do 10-
E e nos ET5 e ET21 (10-E) o grupo Ph do carbânion
está quase anti-periplanar co
carbânion preferiu atacar parcialmente a face Si e
eletronicamente do que a face
a
que a reatividade em C
E
1
(menor
e
enoato 10-
E e do benzil fenilsulfonil carbânion 27’.
164
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
H
O
2
S
Ph
OE
H
t
O
Ph
O
O
H
H
Ph
O
2
S
OEt
O
H
O
O
Ph
H
H
O
2
S
Ph
Ph
OEt
O
O
H
O
H
H
H
O
2
S
Ph
OEt
O
O
H
O
Ph
Figura 56: As geometrias dos ET1, ET5, ET17 e ET21 do enoatos 10-
E na benzil
fenilsulfonil carbânion
Dos quatro ET no enoato
, o ET1 ( ) é o mais estável, levando ao
a
s
nar a relação entre o ET1(10-
Z):ET5(10-Z):ET21(10-Z) em
ão cinética não está correlato
experimental, pois o aduto
sin RR é obtido (Ferreira,
36-
sin RS (ET1) não formou no experimento (Ferreira, 2004). O
10-
Z 10-Z
aduto 36-
sin RS como o produto cinético. O ET25 (10-Z) é o mais estável par
formação do aduto 36-
anti SS. Relacionando a distribuição de Boltzmann entre o
quatro ET é possível determi
62,32:37,21:0,46. Este resultado teórico em condiç
qualitativamente com resultado
2004). O aduto
165
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
resultado experimental (- 78
0
C) entre os adutos 36-sin:36-anti ficou em >95:5,
ssa relação foi determinada quantitativamente pelos cálculos teóricos (Ferreira, e
2004). As geometrias desses ET estão representadas na figura 57. Nos ET5 e ET21
(10-
Z) o grupo SO
2
Ph está anti-periplanar com a dupla ligação (C3C4) do 10-Z e
praticamente anti-periplanar no ET1 (10-
Z).
H
O
2
S
Ph
OEt
O
Ph
H
O
O
H
H
H
Ph
O S
2
OEt
O
H
O
O
Ph
H
H
Ph
SO
2
EtO
O
H
O
O
Ph
H
O
2
S
Ph
Ph
OEt
O
O
H
O
H
166
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
H
H
OEt
O
O
Ph
O
2
S
H
O
Ph
Figura 57: As geometrias dos ET1, ET5, ET14, ET17 e ET21 e do enoatos 10-
Z na
benzil fenilsulfonil carbânion
Apesar dos valores entrópicos não serem confiáveis, os
‡
∆∆G
dos ET
‡
o em nenhuma espécie. Apenas situações
ontuais como é o caso do ET1 (10-
E) (C1’-C4 = 2,27 Å)
e ET9 (10-Z) (C1’-C4 = 2,16
eletrostática entre o carbânion e o aceptor
1
ue do carbânion nos aceptores variaram de 106,43
0
–
ões de benzil amina (nucleófilo
cas podem mexer nos ângulos
de ataque.
sferência interna do H1’ ao O1. O H1’ do centro
etino da sulfona não é suficiente ácido para ser transferido para O1 carregado
manifestaram quase a mesma ordem de reatividade teórica nos valores de ∆∆H
,
tabelas 46 e 47.
Em relação à distância entre o C1’ e C4, os ET não apresentaram situações
sistemáticas de estado de transição adiantad
p
Å). Isto certamente é resultado da repulsão
e a maior reatividade dos confôrmeros C
E e CZ . O ângulo diedro (C3C4C5C6) no
1 1
ET1 (10-
E) ficou em 79,87
0
, conformação mais reativa que a CE , adiantando o ET.
Os ângulos de ataq
115,80
0
, esta variação ficou maior do que as adiç
neutro). Em se tratando de carbânion, repulsões eletrôni
Nenhum ET manifestou a tran
m
negativamente, ao contrário como foi visto no mecanismo da reação da benzilamina 25.
O enolato formado depois da adição do benzil fenilsulfonil carbânion 27’ é mais estável
do que o par-iônico do mecanismo bi-molecular das reações com 25. Independente do
167
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
aceptor haverá um intermediário reacional (enolato) no mecanismo. Esse dado reafirma
a idéia experimental prévia sobre reversibilidade dessa reação.
As espécies presentes neste mecanístico estão descrita no esquema 79. Os
valores de ∆H
‡
, ∆∆H
‡
, ∆G
‡
e ∆∆G
‡
de todos os ET estão representados na tabela 47.
evido a grande diferença energética entre C
Z
1
e CZ
2
resolveu determinar a energia
porque a conformação C
Z
2
apresenta uma energia muito grande e assim daria a falsa
impressão que a reação seria mais favorável com uma menor energia de ativação. O
caminho
s produtos.
a tabela 46, a barreira de ativação (∆H
‡
) oscilou de 0,4 – 7,5 Kcal/mol. A
fica: acrilato de metila 23 > enoato 10-
E > enoato 10-Z
entos competitivos com 23 e 24 não foram realizados.
enoato 10-
E mostrou-se mais reativo do que o enoato 10-Z no experimento
e ativação (∆H
‡
) oscilou de 6,1 – 14,2 Kcal/mol. A
e não está de acordo com a análise.
D
de ativação nos ET com enoato 10-
Z pela energia do CZ
1
. Adotamos esse protocolo
reacional com o C
Z
2
é muito desfavorável, tendo o equilíbrio voltado apenas
para C
Z
1
. Todas as espécies estão sendo comparadas com a finalidade de avaliar o
controle cinético da etapa da adição conjugada. A etapa de adição conjugada (bi-
molecular) de benzil fenilsulfonil carbânion aos respectivos aceptores (10-E e 10-Z)
está representada através da coordenada de reação (∆H
‡
), esquema 79. As curvas são
pictóricas. Esses diagramas foram construídos por meio das tabelas 47 e 49, por sua
vez derivam das tabelas 125 e 133 nas páginas 250 e 254 (volume 2/2). Os diagramas
energéticos dessas reações serão completados quando avaliamos os intermediários e
o
N
ordem de reatividade neste caso
> crotonato de etila 24. Experim
O
competitivo. Esta ordem foi observada nos experimentos competitivos para
enoato 10-
E, enoato 10-Z.
Na tabela 47, A barreira d
ordem de reatividade neste caso fica: acrilato de metila 23 > crotonato de etila 24 >
enoato 10-
Z > enoato 10-E. Nesse caso o enoato 10-Z é mais reativo do que o enoato
10-
E. Como a análise está calcada na formação do produto, essa inversão de
reatividad
168
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
3.2.6.7 – Avaliação teórica da energia livre e entalpia da reação 23, 24, 10-
E e 10-Z
s. Como parte da avaliação do
ontrole termodinâmico nas reações de adição conjugada de benzil fenilsulfonil
dos
s 50-55.
e formação (Kcal/mol), as distâncias e os ângulos das
eometrias dos intermediários e produtos calculados em AM1 estão descritos no
10-E e
0-
Z (36’-sin RS, 36’-sin RR, 36’-anti SR e 36’-anti SS). Esses intermediários
mos considerar que essas estruturas realmente são
Entre os dois enolatos proveniente do crotonato de etila 24, verificou o enolato
nolato 36’-
ental
5
0
C) quando observa um único aduto 36-sin na adição conjugada. Conclui-se que
Como foi visto no mecanismo proposto na parte experimental, não existe
to. Com isso, o estudo de controle termodinâmico não
ergia do aduto. Só se deve correlacionar com a energia
o enolato. Os adutos de Michael são produtos de uma outra reação, adição de uma
fonte protônica, e não pode ser a espécie para esta abordagem físico-química.
frente benzil fenilsulfonil carbânion
Ao contrário das reações com benzilamina, as reações envolvendo a benzil
fenilsulfonil carbânion apresentaram mudanças significativas na diastereosseleção
quando a reação é executada em diferentes temperatura
c
carbânion aos aceptores α,β insaturados foram calculados os intermediários
produtos apresentados nas figura
Os valores de calor d
g
apêndice, tabelas 129 na página 252 (volume 2/2). Os sete intermediários após adição
de benzil fenilsulfonil carbânion calculados foram: um enolato do acrilato de metila 83’,
dois enolatos do crotonato de etila 84’ (
SR e SS) e quatro enolatos dos enoatos
1
apresentaram uma distância entre o H1’ ligado no C1’ ao O1 do sistema α,β insaturado
em torno de 2,97-5,05 Å. Pode
enolatos.
84-
SS é mais estável (∆∆H = - 3,9 Kcal/mol), sendo o produto no controle
termodinâmico.
Avaliando os enolatos dos enoatos 10-
E e 10-Z constatou que o e
sin RS é mais estável (- 220,41 Kcal/mol) do que o enolato 36’-anti SR (- 219,43
Kcal/mol). Essa variação sugere que o controle termodinâmico será importante em
determinadas condições reacionais. Isto é coerente com o resultado experim
(2
preferencialmente à retro-Michael ocorre no enolato 36’-
anti formado no meio
reacional.
equilíbrio entre o aduto e o enola
pode está relacionado com a en
d
169
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Os enolatos e os adutos apresentaram uma distância entre o C1’ do carbânion
e C4 dos aceptores em 1,54-1,57 A
0
e 1,53-1,54 A
0
, respectivamente.
A investigação continuou em DFT/B3LYP com os mesmos intermediários e
rodutos. Depois das otimizações geométricas e correções termodinâmicas em
.
soluta (au), as distâncias e os ângulos das geometrias
estão descritos no apêndice, tabela 132 na página 237
olume 2/2). Por sua vez, as energias absolutas do “single point”, as correções
a primeira tabela, as energias dos substratos (aceptor e nucleófilo) foram os
p
DFT/B3LYP pode estabelecer considerações sobre um controle termodinâmico
Os valores de energia ab
dos intermediários e produtos
(v
termodinâmicas estão descritas no apêndice (B3LYP/6-311+G**//B3LYP/6-31G**),
tabela 135 na página 239 (volume 2/2).
N
somatórios das espécies separadas, tabela 48. Na segunda tabela, usamos o cálculo
do complexo de Van der Waals dos substratos, tabela 47. Esta última tabela será
utilizada para efeito de comparações entre os aceptores.
Intermediários
∆H
298
∆∆H
298 *
DB %
*
∆G
298
∆∆G
298 *
Enolato do 23
0,7 - - 13,7 6,9
Enolato do
24 (SS)
6,0 3,2 0,45 19,5 12,7
Enolato do 24 (SR)
2,8 0,0 99,55 16,7 9,9
Enolato (sin RS)
- 2,3 4,8 0,03 11,2 4,4
Enolato (sin RR)
- 7,1 0,0 99,78 7,9 1,1
Enolato (anti SR)
1,0 8,1 0,00 15,4 8,6
Enoato 10-E
Enolato (anti SS)
- 3,4 3,7 0,19 11,3 4,5
Enolato (sin RS)
- 3,5 4,8 0,03 10,0 3,2
Enolato (sin RR)
- 8,3 0,0 99,81 6,8 0,0
Enolato (anti SR)
- 0,1 8,2 0,00 14,3 7,5
Enolato (anti SS) *2
- 0,1 8,2 0,00 14,3 7,5
Enoato 10-Z
Enolato (anti SS) *3
- 4,5 3,8 0,16 10,2 3,4
DB (Distribuição de Boltzmann) (25
0
C) asso
me
ciado ao ∆∆H
298
.
*
DB e ∆∆H entre os intermediários do
smo aceptor.
Tabela 48: Valores de ∆H
298
, ∆∆H
298
, T∆S
298
, ∆T∆S
298
, ∆G
298
e ∆∆G
298
(Kcal/mol) e
distribuição de Boltzmann na adição conjugada de benzil fenilsulfonil carbânion –
Ausência do cálculo do complexo de Van der Waals
170
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Intermediários
∆H
298
∆∆H
298 *
DB %
*
∆G
298
∆∆G
298 *
Enolato do AM
6,5 - - 11,2 6,5
Enolato do CE (SS)
10,8 3,2 99,55 17,4 12,7
Enolato do CE (SR)
7,6 0,0 0,45 14,6 9,9
Enolato EEt (sin RS)
7,0 4,8 0,03 7,9 3,2
Enolato EEt (sin RR)
2,2 0,0 99,65 11,2 6,5
Enolato EEt (anti SR)
10,0 7,8 0,00 15,1 10,4
Enoato E
5,6 3,4 0,32 11,0 6,3
Enolato EEt (anti SS)
Enolato EEt (sin RS)
3,3 4,8 0,03 4,7 0,0
Enolato EEt (sin RR)
- 1,5 0,0 99,81 8,0 3,3
Enolato EEt (anti SR)
6,7 8,2 0,00 12,3 7,6
Enolato EEt (anti SS) *2
6,7 8,2 0,00 12,3 7,6
Enoato Z
Enolato EEt (anti SS) *3
2,3 3,8 0,16 8,2 3,5
DB (Distribuição de Boltzmann) (25
0
C) associado ao ∆∆H
298
.
*
DB e ∆∆H entre os intermediários do
ouco em relação ao
cálculo em AM1, ficando em 1,57-1,59 Å e 1,55-1,57 Å, respectivamente.
entalpia foi escolhido por razões já esclarecidas. Os
sultados teóricos de variação de entalpia corroboram qualitativamente e
reações são endergônicas: ∆G
298
= 7,9-19,5 Kcal/mol. Esse valor
ositivo de energia livre caracteriza uma reação não espontânea. Esse valor está
dos resultados experimentais, visto que a
reação já apresenta conversão quase completa em menos de cinco minutos.
uase todas as reações são endotérmicas, variando de ∆H
298
= 2,2-10,8
Kcal/mo
mesmo aceptor.
Tabela 49: Valores de ∆H
298
, ∆∆H
298
, T∆S
298
, ∆T∆S
298
, ∆G
298
e ∆∆G
298
(Kcal/mol) e
distribuição de Boltzmann na adição conjugada de benzil fenilsulfonil carbânion – Por
meio do cálculo do complexo de Van der Waals
Algumas modificações e inversões de estabilidade aconteceram em relação
aos intermediários calculados no AM1. Novamente os intermediários apresentaram
uma distância entre o H1’ ligado no C1’ ao O1 do sistema α,β insaturado em torno de
2,37-4,91 A
0
, sendo considerados enolatos. As distâncias entre C1’ do carbânion e C4
dos aceptores em DFT dos enolatos e os adutos aumentaram um p
O valor da variação da
re
quantitativamente com os resultados experimentais na temperatura 25
0
C, tabela 47.
Todas as
p
completamente incoerente com a maioria
Q
l. Somente a reação no enoato 10-
Z para formação do enolato sin-RR é
exotérmica: ∆H
298
= - 1,5 Kcal/mol. A baixa estabilidade energética da maioria dos
enolatos frente aos substratos sugere um forte equilíbrio voltado para os substratos.
Desta vez para o crotonato de etila 24, o enolato 84’-
SR é mais estável (∆∆H = 0,0
Kcal/mol), sendo o produto no controle termodinâmico. Pelos novos cálculos, vimos
que nos enolatos dos enoatos 10-
E e 10-Z, o enolato 36’-sin RR é mais estável (∆∆H =
171
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
0,0 Kcal/mol) do que o enolato 36’-
anti SS (∆∆H = 5,6 e 2,3 Kcal/mol),
respectivamente. É possível considerar pela distribuição de Boltzmann que o aduto 36-
sin RR é preferencial termodinamicamente (99,65 e 99,65 %), coerente com os
resulta
é altamente influenciada pelo controle
rmodinâmico, tanto a - 78
0
C como na temperatura ambiente.
As energias mais pertinentes estão representadas nas coordenadas das
pressão que as energias do
dos experimentais.
Analisando os controles cinético e termodinâmico da reação com enoato 10-E,
podemos notar a inversão da diastereosseleção. O ET17 (10-
E) é o mais favorável,
resultando o enolato 36’-
anti SR e conseqüentemente o produto 36-anti SR. Todavia
esse enolato apresenta uma energia alta (∆H = 10,0 Kcal/mol) e inevitavelmente estará
desfavoravelmente comprometido no equilíbrio. O ET9 (10-
E), terceiro ET mais estável,
é o responsável pela formação do enolato 36-
sin RR (mais estável). Este resultado
teórico confirma que a diastereosseletividade (>95:5) na reação com enoato 10-
E
na temperatura ambiente está atrelada ao controle termodinâmico.
Fazendo a comparação do controle cinético e termodinâmico nas reações com
enoato 10-
Z e os experimentos estudados em duas condições distintas (- 78
0
C e t.a.),
conclui que diastereosseleção (>95:5)
te
reações, esquema 75. Padronizou-se a energia dos complexos de Van der Waals das
reações com o valor (∆H = 0,0 Kcal/mol), dando a im
enolatos oriundos dos enoatos 10-
E e 10-Z apresentam energias diferentes.
172
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
ET1 (10-E)
ET5 (10-E)
ET17 (10-E)
ET1 (10-Z)
ET5 (10-Z)
10-E - 27'
10-Z - 27'
Complexo de
Van der Walls
10-E + 27'
10-Z + 27'
36' sin - RS
(10-E)
36' sin - RR
(10-E)
36' anti - SR
(10-E)
36' sin - RS
(10-Z)
36' sin - RR
(10-E)
Kcal / mol
- 2
0
2
4
6
8
10
12
14
reacionais da adição de benzil fenilsulfonil carbânion
s experimentais, conclui-se que através dos
álculos teóricos da reação da benzil fenilsulfonil carbânion aos aceptores que a
Esquema 79: Coordenadas
De acordo com os resultado
c
diastereosseleção dessa reação é dependente do controle cinético e termodinâmico
decorrente de mudanças de condições reacionais (temperatura) amplamente estudado
pelo LQB.
173
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
4 – CONCLUSÃO
No primeiro sub-projeto o estudo da reação de cicloadição 1,3 dipolar entre
nitronas derivadas de aldeídos aromáticos 13 com fumarato 14-
E e o maleato de etila
4-
Z permitiu estabelecer condições reacionais sob controle termodinâmico, a 100
0
C,
nte
estereosseleções foram menores, a despeito da natureza do anel aromático da nitrona
, sugerindo que interações orbitalares secundárias não desempenham um papel
importante no controle da ester
eação não foi reversível nas condições
Nas duas reações de cicloadição estudadas a distribuição de Boltzmann
cinéticas e termodinâmicas predizem qualitativamente e
i mostrado, pela primeira vez na literatura, que as
njugada de benzilamina 25 a enoatos é controlada principalmente
am
comparar a reatividade do acrilato de metila 23, crotonato de etila 24, enoatos 10-
E e
10-
Z derivados do D-(+)-Manitol, mostrando que o substituinte modula a reatividade
através de efeitos estereoeletrônicos (impedimento estérico para aproximação do
nucleófilo e alteração da energia do LUMO). A estereosseletividade foi racionalizada
elo ataque às conformações de menor energia destes enoatos 10-
E e 10-Z. Mostrou-
se que
1
que conduzem aos cicloadutos 11 e 12 com alta estereosseleção, independenteme
da natureza do anel aromático na nitrona 13. Em condições de controle cinético as
13
eosseletividade. As reações com o maleato 14-
Z em
condições cinéticas foram mais estereosseletivas do que as reações com o fumarato
14-
E e as razões para esta diferença deve-se a interações estéricas desestabilizadoras
no estado de transição. Os estudos de modelagem molecular e RMN
1
H sugerem que
as isoxazolidinas trissubstituídas apresentam baixa mobilidade conformacional o que
possibilitou o assinalamento das estereoquímicas relativas por nOe.
Em contraste, a distribuição de produtos na reação entre o estireno (19a) e a 2-
vinil piridina (19b) com a nitrona éster (18-
Z) foi semelhante entre a t.a. e 100
0
C. Como
neste caso as energias de ativação para a reação de retro-cicloadição são maiores do
que no caso anterior, acredita-se que a r
estudadas.
calculada para as condições
semiquantitativamente os resultados obtidos experimentalmente.
No segundo sub-projeto fo
reações de adição co
pela energia dos orbitais moleculares de fronteira. Estudos competitivos permitir
p
as reações são aceleradas na presença de excesso de benzilamina ou DBU.
Um estado de transição cíclico foi proposto para a reação com o enoato 10-
E,
enquanto que a formação de um intermediário com separação de cargas (par-iônico)
174
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
intermedia a reação com o enoato 10-
Z. Os estados de transição calculados na
presença e ausência de DBU (ET bimolecular) permitiram racionalizar as
estereosseletividades obtidas (no caso dos enoatos 10-
E e 10-Z) e as reatividades
observadas nas experiências competitivas.
A distribuição de produtos observada nas reações entre o alil fenilsulfonil
carbânion 26’, o benzil fenilsulfonil carbânion 27’ nos enoatos 10-
E e 10-Z derivados D-
)-Manitol a – 78
0
C pôde ser prevista pelos estados de transição calculados a partir
eros mais contribuinte para cada enoato. Em contraste com as reações
como nucleófilo, estas reações são controladas
o estado de transição, conduzindo a
10-
E e sin para o enoato 10-Z. Em contraste com a
enzilamina o enoato 10-
E mostrou-se mais reativo que 10-Z frente as fenilsulfonil
Pela primeira vez na literatura a alta reatividade e estereosseletividade dos
enoatos quirais γ-oxigenados derivados do D-(+)-Manitol, amplamente empregados na
prepara
(+
dos confôrm
envolvendo a benzilamina
principalmente por repulsões eletrônicas n
produtos anti para enoato
b
carbânion (26’ e 27’).
ção estereosseletiva de produtos naturais e derivados, pode ser racionalizada
por experimentos competitivos e cálculos teóricos.
175
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
5 - EXPERIMENTAL
Materiais e métodos
Todas as reações de cicloadições 1,3-dipolares e algumas reações de adição
ob atmosfera inerte de nitrogênio ultra-seco. Alguns
mo é o caso do tolueno, THF e
DMSO. Os solventes foram pré-secos com CaH
2
e destilados sob atmosfera inerte.
Com exceção do THF que foi recolhido sob sódio e benzofenona, os outros foram
recolhidos em peneira molecular 4A. O DMF também foi pré-seco com CaH
2
e
destilado sob atmosfera inerte e recolhido em peneira molecular. O fumarato de dietila,
maleato de dietila, estireno, vinil piridina, benzil amina, acrilato de metila e crotonato de
etila foram destilados sob atmosfera inerte e recolhidos em peneira molecular 4A.
eagentes como: Ácido fumárico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido crotônico,
cloridra
condições
nidras e atmosfera de hidrogênio. Os materiais empregados nestas reações; como
balõe gulhas, foram flambados em linha de vácuo com “heat
un”.
em colunas
onde a fase estacionária foi gel de sílica Merck de granulação 0,040 - 0,063 mm. As
reações como também as separações c r
cromato
conjugada foram realizadas s
solventes foram tratados antes de sua utilização, co
R
to de N-metil hidroxilamina, trifenilfosfina, bromo acetato de etila, brometo de
alila, dietoxifosfinilacetato de etila, fenilsulfinito de sódio, Et
3
N, NaOH, K
2
CO
3
, NaHCO
3
,
NaBH
4
, D-(+)-Manitol, ácido p-toluenossulfônico (APTS), NaIO
4
, BuLi, MeOH P.A.,
EtOH P.A., HCl (37%) P.A., solventes orgânicos comuns e sais inorgânicos disponíveis
comercialmente foram usados sem purificações prévias.
As soluções de n-butil-lítio em hexano (Aldrich Chem. Co.) foram tituladas em
triplicata pelo método de Suffert empregando N-pivaloil-o-toluidina como titulante e
indicador. Todas as reações envolvendo n-butil-lítio foram realizadas em
a
s, magnetos, seringas e a
g
As separações cromatográficas do tipo "flash" foram realizadas
romatográficas foram acompanhadas po
grafia em camada fina (c.c.f.) por meio de cromatofolhas de alumínio de gel de
sílica 60 F254 de dimensões variáveis. As análises eram feitas com irradiação de luz
ultravioleta λ = 254 nm e concomitante verificação visual por imersão da cromatofolha
numa solução metanólica de 7% de ácido fosfomolibdênico e subseqüentemente
aquecimento.
176
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Os espectros de RMN -
1
H foram obtidos em aparelhos Varian Instruments
modelos Gemini-200 (200 MHz) e Gemini-400 (400 MHz) em CDCl
3
, D
2
O e C
3
D
6
O com
tetrametilsilano (TMS) como padrão de afinação. Os deslocamentos químicos foram
edidos em unidades adimensionais (δ) que representa parte por milhão da freqüência
aplica vas dos picos de absorção obtidas por integração
eletrônica. As multiplicidades no espectro referentes a cada absorção são expressas
últiplo (m).
C
3
D
6
O com
trametilsilano (TMS) como padrão de afinação. A classificação do carbono foi
de Ressonância Magnética Nuclear
como COSY
1
H -
1
H,
13
C Quantitativo e efeito OverHauser nuclear foram utilizadas
neste trabalho.
Os pontos de fusão foram determinados em um aparelho Thomas Hoover,
tendo o termômetro sido previamente aferido numa curva de calibração.
Os cálculos de modelagem molecular foram realizados utilizando-se os
programas SPARTAN ´02, SPARTAN ´04, Gaussian 98 e Gaussian 03 nos métodos
semi-empírico (AM1), DFT/B3LYP e MP2.
m
da, sendo as áreas relati
como: sinal simples (s), sinal duplo (d), sinal triplo (t), sinal quadruplo (q), duplo sinal
duplo (dd), duplo sinal duplo duplo (ddd), duplo sinal duplo duplo duplo (dddd), duplo
sinal triplo (dt), duplo sinal quadruplo (dq), sinal largo (l) e sinal m
Os espectros de RMN -
13
C foram obtidos em aparelhos Varian Instruments
modelos Gemini-200 (50 MHz) e Gemini-400 (100 MHz) em CDCl
3
, D
2
O e
te
determinada pela técnica APT. Outras técnicas
Os computadores AMD Athlon MP dual
processada 2600+, 1Gb RAM, 80Gb HD foram utilizados nos cálculos teóricos.
177
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
1. N-metil nitronas fenílicas (13 a-h) – 1
0
Condição reacional
Ar
N
O
b
a
f
e
N
O
+
Ar =
g
-
h
O
2
N
O
O
O
O
d
c
Br
MeO
BnO
Me
2
N
ol), cloridrato de N-metil
idroxilamina 98 % (0,835 g, 10 mmol) e sulfato de sódio (2,13 g, 15 mmol) em 30 mL
eratura ambiente, foi adicionado Et
3
N (1,53 mL; 1,11 g,
11 mmol). A mistura permaneceu em agitação por quatro horas e em seguida a mistura
foi filtrada e o solvente removido em evap
submet
6,00, H8 (s, 2H); 6,84, H6 (d J =
,2 Hz, 1H); 7,27, H1 (s, 1H); 7,49, H7, (dd J = 8,2 Hz, 1,6 Hz, 1H); 8,11, H3 (d J = 1,6
Hz, 1H)
MN
13
C (50,28 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 53,11, C9 (CH
3
); 100,70, C8 (CH
2
); 107,12, C6
3b – N-metil nitrona fenílica
F.M.: C
8
H
9
NO; P.M.: 135
2
0
C
Rendimento: 91 % (1,23 g)
Numa mistura reacional do aldeído (15 a-h) (10 mm
h
de CH
2
Cl
2
, sob agitação a temp
orador rotatório. O resíduo sólido obtido foi
ido à cromatografia em coluna de sílica gel do tipo "flash". A coluna foi eluída
com uma mistura de 50 % de acetato de etila/hexano e acetato de etila, fornecendo
após a remoção do solvente as nitronas correspondentes 13 a-h (57-99% de
rendimento).
13a – N-metil nitrona 3,4-metilenodioxi
fenílica
F.M.: C
9
H
9
NO
3
; P.M.: 179
Sólido branco - p.f.: 108-109
0
C
Rendimento: 98 % (1,75 g)
RMN
1
H (200 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 3,83, H9 (s, 3H);
8
.
R
(CH); 107,34, C3 (CH); 123,30, C7 (CH); 124,17, C2 (C); 134,00, C1 (CH); 146,58, C4
(C); 148,20, C5 (C).
1
Sólido branco p.f.: 81-8
178
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
RMN
1
H (200 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 3,83, H8 (s, 3H); 7,30-7,45, H3, H4, H6 e H7 (m,
4H); 8,15-8,25, H1 e H5 (m, 2H).
RMN
13
C – D1 10 (50,28 MHz, CDCl
3
– TMS – benzeno D6) δ: 53,75, C8 (CH
3
);
127,96, C3, C4, C6 e C7 (4 CH); 129,92, C5 (CH); 130,03, C2 (C); 134,82, C1 (CH).
13c – N-metil nitrona 3-piridínica
3
); 122,68, C5 (CH); 126,28, C2
; 148,63, C4 (CH); 149,60, C3 (CH).
3d – N-metil nitrona 2-furânica
F.M.: C
6
H
7
NO
2
; P.M.: 125
0
H); 7,56, H1, (s, 1H); 7,76, H3 (d J = 3,6 Hz, 1H).
3e – N-metil nitrona 3-metoxi-4-
F.M.: C
16
H
17
NO
3
; P.M.: 271
0
C
: 95 % (2,57 g)
RMN
1
H (200 MHz, CDCl - TMS) δ: 3,80, H15 (s, 3H); 3,90, H16 (s, 3H); 5,20, H8 (s,
2H); 6,90, H6 (d
2
F.M.: C
7
H
8
N
2
O; P.M.: 136
Sólido alaranjado p.f.: 71-72
0
C
Rendimento: 89 % (1,21 g)
RMN
1
H (200 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 3,93, H7 (s, 3H); 7,35, H5 (dd J = 8,0 Hz, 4,9 Hz,
1H); 7,57, H1 (s, 1H); 8,58, H6, (dd J = 4,9 Hz, 1,6 Hz, 1H); 8,88, H4 (dt J = 8,2 Hz, 1,9
Hz, 1H); 9,08, H3 (d J = 2,2 Hz, 1H).
RMN
13
C (50,28 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 53,71, C7 (CH
(C); 131,67, C1 (CH); 133,73, C6 (CH)
1
Sólido amarelado p.f.: 54-55
C
Rendimento: 99 % (1,23 g)
RMN
1
H (200 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 3,83, H6 (s, 3H); 6,55, H4 (dd J = 3,6 Hz, 1,8 Hz,
1H); 7,48, H5 (d J = 1,8 Hz, 1
RMN
13
C (50,28 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 52,44, C6 (CH
3
); 112,00, C4 (CH); 114,98, C5
(CH); 126,07, C1 (CH); 143,37, C3 (CH); 146,38, C2 (C).
1
benzóxido fenílica
Sólido amarelado p.f.: 125-127
Rendimento
3
J = 8,5 Hz, 1H); 7,20-7,60, H1, H7, H10, H11, H12, H13 e H14 (m, 7H);
8,20, H3 (d J = 1,7 Hz, 1H).
RMN
13
C (50,28 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 53,72, C16 (CH
3
); 55,67, C15 (CH
3
); 70,55, C8
(CH
); 110,79, C6 (CH); 112,82, C3 (CH); 122,96, C7 (CH); 123,43, C2 (C); 127,38,
179
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
C11 e C13 (2 CH); 127,71, C12 (CH); 128,31, C10 e C14 (2 CH); 134,82, C1 (CH);
136,56, C9 (C); 147,33, C5 (C); 151,02, C4 (C).
13f – N-metil nitrona 3,4-metilenodioxi-
-bromo fenílica
F.M.: C
9
H
8
BrNO
3
; P.M.: 258
Sólido amarelo p.f.: 125-127
0
C
nílica
F.M.: C
10
H
14
N
2
O; P.M.: 178
Sólido alaranjado p.f.: 138-140
0
C
ndimento: 80 % (1,42 g)
RMN
1
H (200 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 3,00, H8 e H9 (s, 6H); 3,80, H10 (s, 3H); 6,69, H4
e H6 (d J = 9,1 Hz, 2H); 7,19 H1 (s, 1H); 8,13, H3 e H7 (d J = 9,1 Hz, 1H).
RMN
13
50,28 MHz, CDCl - TMS) δ: 39,47, C8 e C9 (2 CH ); 52,82, C10 (CH );
110,58, C4 e C6 (2 CH); 117,99, C2 (C); 129,
RMN
1
H (200 MHz, CDCl δ: 3,95, H8 (s, 3H); 7,55, H1 (s, 1H); 8,20-8,40,
icas (13 a-b) – 2
0
Condição reacional
6
Rendimento: 82 % (2,11 g)
RMN
1
H (200 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 3,89, H9 (s, 3H); 6,04, H8 (s, 2H); 7,08, H1 (s, 1H);
7,74, H4, (s, 1H); 8,94, H7 (s, 1H).
13g – N-metil nitrona 4-dimetilamina
fe
Re
C (
3 3 3
89, C3 e C7 (C); 135,33, C1 (CH); 150,90,
C5 (C).
13h – N-metil nitrona 4-nitro fenílica
F.M.: C
8
H
8
N
2
O
3
; P.M.: 180
Sólido alaranjado p.f.: 209-210
0
C
Rendimento: 57 % (1,03 g)
3
- TMS)
H3,H4, H6 e H7 (m, 4H).
2. N-metil nitronas feníl
Ar
N
O
b
a
+
Ar =
O
O
-
180
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Numa mistura reacional do aldeído (15 a-b) (25 mmol), cloridrato de N-metil
hidroxilamina 98 % (2,09 g, 25 mmol) e sulfato de sódio (10,65 g, 75 mmol) em 60 mL
de CH
2
Cl
2
, sob agitação a temperatura ambiente, foi adicionado NaHCO
3
(3,78 g, 45
mmol). A mistura permaneceu em agitação por vinte horas, em seguida a mistura foi
filtrada e o solvente removido em evaporador rotatório. O resíduo sólido obtido foi
submetido a cromatografia em coluna de sílica gel do tipo "flash". A coluna foi eluída
com uma mistura de 50 % de acetato de etila/hexano e acetato de etila, fornecendo
após a remoção do solvente as nitronas correspondentes 13 a-b (72-81 % de
rendimento).
13a – N-metil nitrona 3,4-metilenodioxi
fenílica
F.M.: C
9
H
9
NO
3
; P.M.: 179
Sólido branco - p.f.: 108-109
0
C
Rendimento: 71 % (3,18 g)
marato de dietila (14-E)
13b – N-metil nitrona fenílica
F.M.: C
8
H
9
NO; P.M.: 135
Sólido branco p.f.: 81-82
0
C
Rendimento: 81 % (2,73 g)
3. Fu
EtO
2
C
CO
2
Et
uma aparelhagem de Dean-Stark, uma mistura reacional contendo ácido
fumáric
i utilizado sem purificação na reação posterior. Parte do fumarato de
dietila foi destilado sob pressão reduzida em condições anidras (atmosfera de N
2
) para
as reações de cicloadição 1,3 dipolar.
N
o (11,6 g, 0,1 mol), álcool etílico P.A. (18,4 g, 23,3 mL, 0,4 mol), APTS (189,2
mg, 1,1 mmol) em 75 mL tolueno foi submetida ao refluxo. Após o período de vinte e
duas horas sob agitação a mistura foi colocada no evaporador rotatório na temperatura
de 80
0
C com intuito de remover o solvente e o etanol. O resíduo obtido foi dissolvido
em 50 mL de AcOEt e lavado num funil de separação com 15 mL de solução saturada
de NH
4
Cl
(aq)
. A fase orgânica foi seca com Na
2
SO
4
anidro, filtrada e concentrada em
evaporador rotatório para fornecer 15,31 g (89%) de um óleo viscoso ligeiramente
amarelado que fo
181
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
F.M
MN
1
H (200 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 1,34, H7, H8 (t, J = 7,1 Hz, 6H); 4,25, H5, H6 (q, J
. Maleato de dietila (14-Z)
.: C
8
H
12
O
4
;P.M.: 172
R
= 7,1 Hz, 4H); 6,84, H2, H3 (s, 2H).
4
EtO
2
C CO
2
Et
Numa aparelhagem de Dean-Stark, uma mistura reacional contendo ácido
maléico (11,6 g, 0,1 mol), álcool etílico P.A. (18,4 g, 23,3 mL, 0,4 mol), APTS (189,2
mg, 1,1 mmol) em 75 mL tolueno foi submetida ao refluxo. Após o período de dezenove
horas sob agitação a mistura foi colocada no evaporador rotatório na temperatura de
80
0
C com intuito de remover o solvente e o etanol. O resíduo obtido foi dissolvido em
50 mL de AcOEt e lavado num funil de separação com 15 mL de solução saturada de
NH
4
Cl
(aq)
. A fase orgânica foi seca com Na
2
SO
4
anidro, filtrada e concentrada em
evaporador rotatório para fornecer 14,99 g (87%) de um óleo viscoso ligeiramente
amarelado que foi utilizado sem purificação na reação posterior. Parte do maleato de
dietila foi destilado sob pr anidras (atmosfera de N
2
) para
H (200 MHz, CDCl
3
- TMS)
2, H3 (s, 2H).
essão reduzida em condições
as reações de cicloadição 1,3 dipolar.
F.M.: C
8
H
12
O
4
;P.M.: 172
RMN
1
δ: 1,30, H7, H8 (t, J = 7,1 Hz, 6H); 4,24, H5, H6 (q, J
= 7,1 Hz, 4H); 6,23, H
5. Isoxazolidina trissubstituída - série trans - (11 e 55 a,b) – 1
0
Condição
reacional
O
N
CO
2
Et
EtO C
2
Ar
(+/-)
O
N
CO
2
Et
EtO
2
C
Ar
(+/-)
trans-trans
cis-trans
b
Ar =
O
O
a
182
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Numa solução de nitrona (15 a,b) (0,44 mmol) em 3 mL de tolueno seco, sob
temperatura ambiente em condições anidras (atmosfera de N
2
) foi adicionado fumarato
dietila seco (68,8 mg, 0,07 ml, 0,4 mmol). A mistura foi agitada e alíquotas foram
retiradas para estudo cinético. A razão diastereoisomérica foi medida no espectro de
MN
1
H da mistura bruta.
rie trans - (11 e 55 a,c,d,g,h) – 2
0
R
6. Isoxazolidinas trissubstituídas - sé
Condição reacional
O
N
CO
2
Et
EtO
2
C
Ar
(+/-)
N
O
CO
2
Et
EtO
2
C
Ar
(+/-)
trans-trans
cis-trans
a
N
O
Ar =
g
h
O
2
N
O
O
d
c
Me
2
N
50
0
C em condições anidras (atmosfera de N
2
) foi adicionado
,09 ml, 0,5 mmol). A mistura foi agitada por três
dor rotatório. O resíduo obtido foi
ubmetido a cromatografia em coluna de sílica gel do tipo "flash". A coluna foi eluída
a mistura bruta.
xazolidina
8
endimento: 88 % (154,4 mg)
Numa solução de nitrona (13 a,c,d,g e h) (0,55 mmol) em 3 mL de tolueno
seco, sob temperatura de
fumarato de dietila seco (94,6 mg, 0
dias e em seguida o solvente removido em evapora
s
com uma mistura de 10 % de acetato de etila/hexano, fornecendo após a remoção do
solvente, uma mistura racêmica diastereoisomérica de um óleo viscoso amarelado das
isoxazolidinas correspondentes (11 e 55 a,c,d,g e h). A razão entre os
diastereoisômeros foi medida no espectro de RMN
1
H d
11a – (3RS,4SR,5SR)-2-metil-3-(3,4-metilenodioxi fenil)-4,5-dicarboxietil isoxazolidina
55a – (3SR,4SR,5SR)-2-metil-3-(3,4-metilenodioxi fenil)-4,5-dicarboxietil iso
F.M.: C
H
17 21 7
Razão diastereoisomérica – trans-trans:cis-trans – 62:3
NO ; P.M.: 351
R
183
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Diastereoisômero majoritário – 11a
RMN
1
H (200 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 1,19, H16 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,29, H19 (t, J = 7,1
Hz, 3H); 2,51, H6 (s, 3H); 3,62, H3 (d J = 8,3 Hz, 1H); 3,83, H4 (dd J = 8,3 Hz, 4,0 Hz,
(d J = 3,9 Hz, 1H); 6,00, H13 (s, 2H); 6,75-
MN
13
C (50,28 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 13,74, C16 e C19 (2 CH
3
); 42,08, C6 (CH
3
);
(CH); 129,93, C7
14 (C); 170,66, C17 (C).
iastereoisômero minoritário – 55a
- TMS) δ: 0,91, H16 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,30, H19 (t, J = 7,1
4,26, H18 (q J = 6,8 Hz,
,72-6,86, H8, H11 e H12 (m, 3H).
til isoxazolidina
endimento: 79 % (121,6 mg)
MN
1
H (200 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 1,24, H14 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,35, H17 (t, J = 7,1
6 (s, 3H); 3,75, H3 (d J = 8,0 Hz, 1H); 3,90, H4 (dd J = 8,4 Hz, 4,0 Hz,
(50,28 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 13,44, C14 (CH
3
); 13,53, C17 (CH
3
); 41,99, C6
H
3
); 58,90, C4 (CH); 61,04, C13 (CH
2
); 61,21, C16 (CH
2
); 73,18, C3 (CH); 76,68, C5
(CH); 123,23, C10 (CH); 132,34, C7 (C); 134,87, C11 (CH); 149,12, C9 (CH); 149,27,
C8 (CH); 169,89, C12 (C); 170,22, C15 (C).
1H); 4,05-4,35, H15 e H18 (m, 4H); 4,85, H5
6,95, H8, H11 e H12 (m, 3H).
R
59,18, C4 (CH); 60,99, C15 (CH
2
); 61,28, C18 (CH
2
); 75,98, C3 (CH); 76,78, C5 (CH);
100,77, C13 (CH
2
); 107,39, C11 (CH); 107,78, C8 (CH); 121,43, C12
(C); 147,32, C9 (C); 147,60, C10 (C); 170,54, C
D
RMN
1
H (200 MHz, CDCl
3
Hz, 3H); 2,68, H6 (s, 3H); 3,70-4,00, H3, H4 e H15 (m, 4H);
2H); 5,13, H5 (d J = 6,9 Hz, 1H); 5,94, H13 (s, 2H); 6
11c – (3RS,4SR,5SR)-2-metil-3-(3-piridinil)-4,5-dicarboxietil isoxazolidina
55c – (3SR,4SR,5SR)-2-metil-3-(3-piridinil)-4,5-dicarboxie
F.M.: C
15
H
20
N
2
O
5
; P.M.: 308
Razão diastereoisomérica – trans-trans:cis-trans – 61:39
R
Diastereoisômero majoritário – 11c
R
Hz, 3H); 2,62, H
1H); 4,10-4,40, H13 e H16 (m, 4H); 4,93, H5 (d J = 4,0 Hz, 1H); 7,32, H10 (dd J = 7,8
Hz, 4,9 Hz, 1H); 7,76, H11 (dt J = 8,0 Hz, 1,9 Hz, 1H); 8,50-8,62, H8 e H9 (m, 2H).
RMN
13
C
(C
184
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
11d – (3RS,4SR,5SR)-2-metil-3-(2-furanil)-4,5-dicarboxietil isoxazolidina
55d – (3SR,4SR,5SR)-2-metil-3-(2-furanil)-4,5-dicarboxietil isoxazolidina
azão diastereoisomérica – trans-trans:cis-trans – 74:26
d
MN
1
H (200 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 1,24, H13 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,34, H16 (t, J = 7,1
s, 3H); 4,10-4,44, H3, H4, H12 e H15 (m, 6H); 4,90, H5 (d J = 4,4
6, C3 (CH); 77,10, C5
H); 109,46, C10 (CH); 110,29, C9 (CH); 143,01, C8 (CH); 148,40, C7 (C); 170,46,
11 e C14 (2 C).
,5SR)-2-metil-3-(4-dimetilamina fenil)-4,5-dicarboxietil isoxazolidina
.M.: C
18
H
26
N
2
O
5
;P.M.: 350
Razão d
RMN
1
H (200 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 1,22, H17 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,34, H20 (t, J = 7,1
, 2H).
3
); 40,14, C13
9 (CH
2
);
); 123,14, C7 (C); 128,60, C8
C12 (2 CH); 150,29, C10 (C); 170,98, C15 (C); 171,05, C18 (C).
F.M.: C
14
H
19
NO
6
;P.M.: 297
R
Rendimento: 74 % (109,9 mg)
Diastereoisômero majoritário – 11
R
Hz, 3H); 2,72, H6 (
Hz, 1H); 6,28-6,40, H9 e H10 (m, 2H); 7,42, H8 (dd J = 1,8 Hz, J = 0,7 Hz, 1H).
RMN
13
C (50,28 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 13,85, C13 (CH
3
); 13,95, C16 (CH
3
); 42,82, C6
(CH
3
); 55,53, C4 (CH); 61,44, C12 (CH
2
); 61,61, C15 (CH
2
); 69,1
(C
C
11g – (3RS,4SR,5SR)-2-metil-3-(4-dimetilamina fenil)-4,5-dicarboxietil isoxazolidina
55g – (3SR,4SR
F
iastereoisomérica – trans-trans:cis-trans – 87:13
Rendimento: 96 % (168 mg)
Diastereoisômero majoritário – 11g
Hz, 3H); 2,60, H6 (s, 3H); 2,96, H13 e H14 (s, 6H); 3,60, H3 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 3,85,
H4 (dd, J = 8,6 Hz, 4,5 Hz, 1H); 4,06-4,45, H16 e H19 (m, 4H); 4,86, H5 (d J = 4,4 Hz,
1H); 6,70, H9 e H11 (m, 2H), 7,20, H8 e H12 (m
RMN
13
C (50,28 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 13,87, C17 (CH
3
); 13,95, C20 (CH
e C14 (2 CH
3
); 42,28, C6 (CH
3
); 59,28, C4 (CH); 61,02, C16 (CH
2
); 61,37, C1
76,31, C3 (CH); 76,90, C5 (CH); 112,12, C9 e C11 (2 CH
e
185
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
11h – (3RS,4SR,5SR)-2-metil-3-(4-nitro fenil)-4,5-dicarboxietil isoxazolidina
icarboxietil isoxazolidina
azão diastereoisomérica – trans-trans:cis-trans – 68:32
reoisômero majoritário – 11h
H (200 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 1,26, H15 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,36, H18 (t, J = 7,1
(m, 4H);
,18-8,28, H9 e H11 (m, 2H).
MN
13
C (50,28 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 13,91, C15 (CH
3
); 13,98, C18 (CH
3
); 42,67, C6
).
ondição
onal
55h – (3SR,4SR,5SR)-2-metil-3-(4-nitro fenil)-4,5-d
F.M.: C
16
H
20
N
2
O
7
;P.M.: 352
R
Rendimento: 76 % (133,8 mg)
Diaste
RMN
1
Hz, 3H); 2,64, H6 (s, 3H); 3,82-3,94, H3 e H4 (m, 2H); 4,06-4,42, H14 e H17
4,94, H5 (d J = 3,3 Hz, 1H); 7,56-7,64, H8 e H12 (m, 2H), 8
R
(CH
3
); 59,50, C4 (CH); 61,68, C14 (CH
2
); 61,86, C17 (CH
2
); 75,01, C3 (CH); 77,26, C5
(CH); 123,75, C8 e C12 (2 CH); 128,80, C9 e C11 (2 CH); 144,59, C10 (C); 147,75, C7
(C); 170,27, C13 (C); 170,57, C16 (C
7. Isoxazolidinas trissubstituídas - série trans - (11 e 56 a-f) – 3
0
C
reaci
O
N
CO
2
Et
EtO
2
C
Ar
(+/-)
O
N
CO
2
Et
EtO
2
C
Ar
(+/-)
trans-trans
cis-trans
b
a
e
f
N
O
Ar =
O
O
O
O
d
c
Br
MeO
BnO
Numa solução de nitrona (13 a-f) (1,1 mmol) em 6 mL de tolueno seco, sob
temperatura de 100
0
C em condições anidras (atmosfera de N
2
) foi adicionado fumarato
de dietila seco (189,2 mg, 0,18 ml, 1 mmol). A mistura foi agitada por vinte horas e em
seguida o solvente removido em evaporador rotatório. O resíduo obtido foi submetido a
cromatografia em coluna de sílica gel do tipo "flash". A coluna foi eluída com uma
186
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
mistura de 10 % de acetato de etila/hexano, fornecendo após a remoção do solvente,
uma mistura racêmica diastereoisomérica de um óleo viscoso amarelado das
isoxazolidinas correspondentes (11 e 55 a-f). A razão entre os diastereoisômeros foi
medida no espectro de RMN
1
H da mistura bruta.
11a e 55a
F.M.: C
17
H
21
NO
7
;P.M.: 351
Razão diastereoisomérica – trans-trans:cis-trans – 92:8
Rendimento: 87 % (305,4 mg)
11b – (3RS,4SR,5SR)-2-metil-3-fenil-4,5-dicarboxietil isoxazolidina
55b – (3SR,4SR,5SR)-2-metil-3-fenil-4,5-dicarboxietil isoxazolidina
F.M.: C
16
H
21
NO
5
;P.M.: 307
Razão diastereoisomérica – trans-trans:cis-trans - >95:5
Rendimento: 79 % (242,5 mg)
Diastereoisômero majoritário – 11b
RMN
1
H (200 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 1,22, H15 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,35, H18 (t, J = 7,1
Hz, 3H); 2,62, H6 (s, 3H); 3,70, H3 (d J = 8,8 Hz, 1H); 3,90, H4 (dd J = 8,6 Hz, 4,2 Hz,
1H); 4,05-4,45, H14 e H17 (m, 4H); 4,90, H5 (d J = 4,4 Hz, 1H); 7,26-7,40, H8, H9, H10,
H11 e H12 (m, 5H).
RMN
13
C (50,28 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 13,75, C15 (CH
3
); 13,86, C18 (CH
3
); 42,36, C6
(CH
3
); 59,46, C4 (CH); 61,12, C14 (CH
2
); 61,41, C17 (CH
2
); 76,28, C3 (CH); 76,99, C5
(CH); 127,76, C9 e C11 (2 CH); 128,14, C10 (CH); 128,38, C8 e C12 (2 CH); 136,44,
C7 (C); 170,67, C13 (C); 170,80, C16 (C).
11c e 55c
F.M.: C
15
H
20
N
2
O
5
;P.M.: 308
Razão diastereoisomérica – trans-trans:cis-trans – 91:9
Rendimento: 86 % (264,9 mg)
11d e 55d
F.M.: C
14
H
19
NO
6
;P.M.: 297
Razão diastereoisomérica – trans-trans:cis-trans – 94:6
Rendimento: 78 % (231,7 mg)
187
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
11e – (3RS,4SR,5SR)-2-metil-3-(3-metoxi-4-benzóxido fenil)-4,5-dicarboxietil isoxazolidina
55e – (3SR,4SR,5SR)-2-metil-3-(3-metoxi-4-benzóxido fenil)-4,5-dicarboxietil isoxazolidina
F.M.: C
24
H
29
NO
7
;P.M.: 443
Razão diastereoisomérica – trans-trans:cis-trans – 91:9
Rendimento: 89 % (394,3 mg)
Diastereoisômero majoritário – 11e
RMN
1
H (200 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 1,19, H23 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,32, H26 (t, J = 7,1
Hz, 3H); 2,56, H6 (s, 3H); 3,60, H3 (d J = 8,5 Hz, 1H); 3,82, H4 (dd J = 8,6 Hz, 4,4 Hz,
1H); 3,86, H20 (s, 3H), 4,05-4,40, H22 e H25 (m, 4H); 4,85, H5 (d J = 4,4 Hz, 1H); 5,12,
13 (s, 2H), 6,80-7,00, H8, H11 e H12 (m, 3H), 7,22-7,48, H15, H16, H17, H18 e H19
(m, 5H).
11f – (3RS,4SR,5SR)-2-metil-3-(3,4-metilenodioxi-6-bromo fenil)-4,5-dicarboxietil isoxazolidina
55f – (3SR,4SR,5SR)-2-metil-3-(3,4-metilenodioxi-6-bromo fenil)-4,5-dicarboxietil isoxazolidina
.M.: C
17
H
20
BrNO
7
;P.M.: 430
Razão diastereoisomérica – trans-trans:cis-trans – 87:13
Rendimento: 91 % (391,3 mg)
Diastereoisômero majoritário – 11f
RMN
1
H (200 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 1,23, H16 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,32, H19 (t, J = 7,1
Hz, 3H); 2,65, H6 (s, 3H); 3,72, H4 (dd J = 8,0 Hz, 4,4 Hz, 1H); 4,15-4,39, H3, H15 e
H18 (m, 5H); 4,90, H5 (d J = 4,4 Hz, 1H); 6,00, H13 (s, 3H); 6,95, H9 (s, 1H); 7,05, H12
(s, 1H).
H
F
188
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
8. Isoxazolidinas trissubstituídas - série cis - (12 e 56 a,b,e-h) – 1
0
Condição reacional
O
N
CO
2
Et
EtO
2
C
Ar
(+/-)
O
N
CO
2
Et
EtO
2
C
Ar
(+/-)
trans-cis
cis-cis
b
a
f
e
Ar =
g
h
O
2
N
O
O
O
O
Br
MeO
BnO
Me
2
N
Numa solução de nitrona (13 a,b,e-h) (0,55 mmol) em 3 mL de tolueno seco,
sob temperatura de 50
0
C em condições anidras (atmosfera de N
2
) foi adicionado
maleato de dietila seco (94,6 mg, 0,09 ml, 0,5 mmol). A mistura foi agitada por três dias
e em seguida o solvente removido em evaporador rotatório. O resíduo obtido foi
submetido cromatografia em coluna de sílica gel do tipo "flash". A coluna foi eluída com
uma mistura de 10 % de acetato de etila/hexano, fornecendo após a remoção do
solvente, uma mistura racêmica diastereoisomérica de um óleo viscoso amarelado das
isoxazolidinas correspondentes (12 e 56 a,b,e-h). A razão entre os diastereoisômeros
foi medida no espectro de RMN
1
H da mistura bruta.
12a – (3RS,4SR,5RS)-2-metil-3-(3,4-metilenodioxi fenil)-4,5-dicarboxietil isoxazolidina
56a – (3SR,4SR,5RS)-2-metil-3-(3,4-metilenodioxi fenil)-4,5-dicarboxietil isoxazolidina
F.M.: C
17
H
21
NO
7
;P.M.: 351
Razão diastereoisomérica – trans-cis:cis-cis – 87:13
Rendimento: 80 % (140,4 mg)
Diastereoisômero majoritário – 12a
RMN
1
H (200 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 1,20, H16 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,29, H19 (t, J = 7,1
Hz, 3H); 2,70, H6 (s, 3H); 3,64, H4 (t J = 9,1 Hz, 1H); 3,85, H3 (d J = 9,5 Hz, 1H); 4,10,
H15 (q J = 7,1 Hz, 2H); 4,11-4,35, H18 (m, 2H); 4,86, H5 (d J = 8,8 Hz, 1H); 5,96, H13
(s, 2H); 6,74-6,92, H8, H11 e H12 (m, 3H).
RMN
13
C (50,28 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 13,84, C16 e C19 (2 CH
3
); 42,70, C6 (CH
3
);
59,57, C4 (CH); 61,10, C15 (CH
2
); 61,32, C18 (CH
2
); 75,31, C3 (CH); 76,55, C5 (CH);
189
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
101,03, C13 (CH
2
); 107,45, C11 (CH); 108,21, C8 (CH); 121,54, C12 (CH); 129,74, C7
(C); 147,67, C9 (C); 147,90, C10 (C); 168,43, C14 (C); 169,43, C17 (C).
12b – (3RS,4SR,5RS)-2-metil-3-fenil-4,5-dicarboxietil isoxazolidina
56b – (3SR,4SR,5RS)-2-metil-3-fenil-4,5-dicarboxietil isoxazolidina
F.M.: C
16
H
21
NO
5
;P.M.: 307
Razão diastereoisomérica – trans-cis:cis-cis – 85:15
Rendimento: 69 % (105,9 mg)
Diastereoisômero majoritário – 12b
RMN
1
H (200 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 1,19, H15 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,30, H18 (t, J = 7,1
Hz, 3H); 2,71, H6 (s, 3H); 3,72, H4 (t J = 9,1 Hz, 1H); 3,94, H3 (d J = 9,1 Hz, 1H); 4,09,
H14 (q J = 7,2 Hz, 2H); 4,16-4,36, H17 (m, 2H); 4,90, H5 (d J = 9,1 Hz, 1H); 7,28-7,43,
H8, H9, H10, H11 e H12 (m, 5H).
RMN
13
C (50,28 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 13,67, C15 e C18 (2 CH
3
); 42,65, C6 (CH
3
);
59,52, C4 (CH); 60,88, C14 (CH
2
); 61,11, C17 (CH
2
); 75,35, C3 (CH); 76,29, C5 (CH);
128,25, C9 e C11 (2 CH); 127,55, C10 (CH); 128,48, C8 e C12 (2 CH); 136,09, C7 (C);
168,26, C13 (C); 169,24, C16 (C).
12e
– (3RS,4SR,5RS)-2-metil-3-(3-metoxi-4-benzóxido fenil)-4,5-dicarboxietil isoxazolidina
56e – (3SR,4SR,5RS)-2-metil-3-(3-metoxi-4-benzóxido fenil)-4,5-dicarboxietil isoxazolidina
F.M.: C
24
H
29
NO
7
;P.M.: 443
Razão diastereoisomérica – trans-cis:cis-cis – 85:15
Rendimento: 90 % (199,3 mg)
Diastereoisômero majoritário – 12e
RMN
1
H (200 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 1,19, H23 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 1,30, H26 (t, J = 7,3
Hz, 3H); 2,65, H6 (s, 3H); 3,62, H4 (t J = 9,1 Hz, 1H); 3,84, H3 (d J = 9,1 Hz, 1H); 3,88,
H20 (s, 3H), 4,00-4,36, H22 e H25 (m, 4H); 4,85, H5 (d J = 9,1 Hz, 1H); 5,14, H13 (s,
2H), 6,82-6,98, H8, H11 e H12 (m, 3H), 7,28-7,48, H15, H16, H17, H18 e H19 (m, 5H).
190
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
12f
– (3RS,4SR,5RS)-2-metil-3-(3,4-metilenodioxi-6-bromo fenil)-4,5-dicarboxietil isoxazolidina
56f – (3SR,4SR,5RS)-2-metil-3-(3,4-metilenodioxi-6-bromo fenil)-4,5-dicarboxietil isoxazolidina
F.M.: C
17
H
20
BrNO
7
; P.M.: 430
Razão diastereoisomérica – trans-cis:cis-cis – 93:7
Rendimento: 85 % (182,7 mg)
Diastereoisômero majoritário – 12f
RMN
1
H (200 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 1,24, H16 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,30, H19 (t, J = 7,1
Hz, 3H); 2,74, H6 (s, 3H); 3,54, H4 (t, J = 8,2 Hz, 1H); 4,06-4,34, H15 e H18 (m, 4H);
4,47, H3 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 4,85, H5 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,00, H13 (s, 3H), 7,00, H9 (s,
1H), 7,17, H12 (s, 1H).
RMN
13
C (50,28 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 13,82, C16 e C19 (2 CH
3
); 42,53, C6 (CH
3
);
59,25, C4 (CH); 61,28, C15 e C18 (2 CH
2
); 73,70, C3 (CH); 76,92, C5 (CH); 101,81,
C13 (CH
2
); 108,07, C9 (CH); 112,49, C12 (CH); 114,75, C8 (C), 129,10, C7 (C); 147,77,
C11 (C); 148,10, C10 (C); 167,85, C14 (C); 169,63, C17 (C).
12g – (3RS,4SR,5RS)-2-metil-3-(4-dimetilamina fenil)-4,5-dicarboxietil isoxazolidina
56g – (3SR,4SR,5RS)-2-metil-3-(4-dimetilamina fenil)-4,5-dicarboxietil isoxazolidina
F.M.: C
18
H
26
N
2
O
5
;P.M.: 350
Razão diastereoisomérica – trans-cis:cis-cis – 85:15
Rendimento: 90 % (157,5 mg)
Diastereoisômero majoritário – 12g
RMN
1
H (200 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 1,18, H17 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,29, H20 (t, J = 7,1
Hz, 3H); 2,68, H6 (s, 3H); 2,94, H13 e H14 (s, 6H); 3,70, H4 (t, J = 9,0 Hz, 1H); 3,83, H3
(d, J = 9,3 Hz, 1H); 4,00-4,40, H16 e H19 (m, 4H); 4,88, H5 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 6,69, H9
e H11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,22, H8 e H12 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
12h – (3RS,4SR,5RS)-2-metil-3-(4-nitro fenil)-4,5-dicarboxietil isoxazolidina
56h – (3SR,4SR,5RS)-2-metil-3-(4-nitro fenil)-4,5-dicarboxietil isoxazolidina
F.M.: C
16
H
20
N
2
O
7
;P.M.: 352
191
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
Razão diastereoisomérica – trans-cis:cis-cis – 90:10
Rendimento: 74 % (130,2 mg)
Diastereoisômero majoritário – 12h
RMN
1
H (200 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 1,21, H15 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,31, H18 (t, J = 7,1
Hz, 3H); 2,74, H6 (s, 3H); 3,67, H4 (t, J = 9,1 Hz, 1H); 4,00-4,40, H3, H16 e H19 (m,
5H); 4,90, H5 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,62, H8 e H12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,23, H9 e H11 (d,
J = 8,8 Hz, 2H).
9. Isoxazolidinas trissubstituídas - série cis - (12 e 56 a-d) – 2
0
Condição
reacional
O
N
CO
2
Et
EtO
2
C
Ar
(+/-)
O
N
CO
2
Et
EtO
2
C
Ar
(+/-)
trans-cis
cis-cis
b
a
N
O
Ar =
O
O
d
c
Numa solução de nitrona (13 a-d) (1,1 mmol) em 6 mL de tolueno seco, sob
temperatura de 100
0
C em condições anidras (atmosfera de N
2
) foi adicionado maleato
de dietila seco (189,2 mg, 0,18 ml, 1 mmol). A mistura foi agitada por vinte horas e em
seguida o solvente removido em evaporador rotatório. O resíduo obtido foi submetido a
cromatografia em coluna de sílica gel do tipo "flash". A coluna foi eluída com uma
mistura de 10 % de acetato de etila/hexano, fornecendo após a remoção do solvente,
uma mistura racêmica diastereoisomérica de um óleo viscoso amarelado das
isoxazolidinas correspondentes (12 e 56 a-d). A razão entre os diastereoisômeros foi
medida no espectro de RMN
1
H da mistura bruta.
12a e 56a
F.M.: C
17
H
21
NO
7
;P.M.: 351
Razão diastereoisomérica – trans-cis:cis-cis – >95:5
Rendimento: 56 % (196,6 mg)
192
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
12b e 56b
F.M.: C
16
H
21
NO
5
;P.M.: 307
Razão diastereoisomérica – trans-cis:cis-cis – >95:5
Rendimento: 71 % (218,0 mg)
12c – (3RS,4SR,5RS)-2-metil-3-(3-piridinil)-4,5-dicarboxietil isoxazolidina
56c – (3SR,4SR,5RS)-2-metil-3-(3-piridinil)-4,5-dicarboxietil isoxazolidina
F.M.: C
15
H
20
N
2
O
5
;P.M.: 308
Razão diastereoisomérica – trans-cis:cis-cis - >95:5
Rendimento: 74 % (227,9 mg)
Diastereoisômero majoritário – 12c
RMN
1
H (200 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 1,20, H14 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,31, H17 (t, J = 7,1
Hz, 3H); 2,72, H6 (s, 3H); 3,70, H4 (t J = 9,1 Hz, 1H); 4,01, H3 (d J = 9,1 Hz, 1H); 4,11,
H13 (q J = 7,1 Hz, 2H); 4,18-4,38, H16 (m, 2H); 4,90, H5 (d J = 9,1 Hz, 1H); 7,33, H10
(dd J = 7,7 Hz, 4,8 Hz, 1H); 7,77, H11 (dt J = 8,1 Hz, 1,9 Hz, 1H); 8,59, H9 (dd J = 4,8
Hz, 1,5 Hz, 1H); 8,63, H8 (d J = 2,2 Hz, 1H).
RMN
13
C (50,28 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 13,87, C14 (CH
3
); 13,93, C17 (CH
3
); 43,03, C6
(CH
3
); 59,55, C4 (CH); 61,44, C13 (CH
2
); 61,59, C16 (CH
2
); 72,78, C3 (CH); 76,73, C5
(CH); 123,72, C10 (CH); 132,25, C7 (C); 135,27, C9 (CH); 149,54, C11 (CH); 149,98,
C8 (CH); 168,38, C12 (C); 168,92, C15 (C).
12d – (3RS,4SR,5RS)-2-metil-3-(2-furanil)-4,5-dicarboxietil isoxazolidina
56d – (3SR,4SR,5RS)-2-metil-3-(2-furanil)-4,5-dicarboxietil isoxazolidina
F.M.: C
14
H
19
NO
6
;P.M.: 297
Razão diastereoisomérica – trans-cis:cis-cis - > 95:5
Rendimento: 78 % (231,7 mg)
Diastereoisômero majoritário – 12d
RMN
1
H (200 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 1,22, H13 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,30, H16 (t, J = 7,1
Hz, 3H); 2,78, H6 (s, 3H); 4,01, H4 (t, J = 8,7 Hz, 3H); 4,10-4,30, H3, H12 e H15 (m,
193
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
5H); 4,89, H5 (d J = 8,7 Hz, 1H); 6,28-6,40, H9 e H10 (m, 2H); 7,42, H8 (dd J = 1,5 Hz,
J = 0,8 Hz, 1H).
RMN
13
C (50,28 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 13,55, C13 e C16 (2 CH
3
); 42,77, C6 (CH
3
);
55,08, C4 (CH); 60,99, C12 (CH
2
); 61,07, C15 (CH
2
); 68,32, C3 (CH); 76,46, C5 (CH);
109,31, C10 (CH); 110,09, C9 (CH); 142,96, C8 (CH); 148,04, C7 (C); 167,85, C11 (C);
169,06, C14 (C).
10. Dicarboxilatos - Isoxazolidinas trissubstituídas (6’’ a-d e g; 7’’ a,b,d e f)
b
a
Ar =
O
O
O
N
CO
2
NaNaO
2
C
(+/-)
Ar
O
N
CO
2
NaNaO
2
C
(+/-)
Ar
f
N
O
g
O
O
d
c
Br
Me
2
N
Numa solução de isoxazolidina trissubstituída (11 a-c e g; 12 a,b,d e f) (0,5
mmol) em 1 mL de MeOH, sob temperatura temperatura ambiente foi adicionada uma
solução metanólica de NaOH (3 mmol/mL, 0,67 mL, 2 mmol). A mistura foi agitada por
quinze horas e em seguida centrifugada para descartar o sobrenadante. O precipitado
foi purificado com lavagens de MeOH ou EtOH. O sobrenadante nesta etapa também
foi descartado. Após este protocolo, o resíduo foi condicionado no alto-vácuo, dando
um sólido branco ou levemente amarelado de uma mistura racêmica dos dicarboxilatos
correspondentes (6’’ a-c e g; 7’’ a,b,d e f).
6’’a – (3RS,4SR,5SR)-2-metil-3-(3,4-metilenodioxi fenil)-4,5-dicarboxilato isoxazolidina
de sódio
F.M.: Na
2
C
13
H
11
NO
7
;P.M.: 339
Rendimento: 99 % (167,8 mg)
RMN
1
H (200 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 2,57, H6 (s, 3H); 3,42, H4 (dd, J = 9,1 Hz, J = 6,2
Hz, 1H); 3,66, H3 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 4,70, H5 (d, J = 6,2 Hz, 1H); 5,98, H13 (s, 2H);
6,83-6,96, H8, H11 e H12 (m, 3H).
194
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
RMN
13
C (50,28 MHz, CDCl
3
- Acetona) δ: 42,87, C6 (CH
3
); 64,61, C4 (CH); 78,47, C3
(CH); 80,85, C5 (CH); 101,57, C13 (CH
2
); 108,42, C11 (CH); 108,93, C8 (CH); 122,66,
C12 (CH); 130,70, C7 (C); 147,55, C9 (C); 147,81, C10 (C); 178,42, C14 (C); 178,86,
C15 (C).
6’’b – (3RS,4SR,5SR)-2-metil-3-fenil-4,5-dicarboxilato isoxazolidina de sódio
F.M.: Na
2
C
12
H
11
NO
5
;P.M.: 295
Rendimento: 86 % (126,8 mg)
RMN
1
H (200 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 2,62, H6 (s, 3H); 3,62, H4 (t, 1H); 3,90, H3 (d, 1H);
4,75, H5 (d, 1H); 7,25-7,60, H8, H9, H10, H11 e H12 (m, 5H).
RMN
13
C (50,28 MHz, CDCl
3
- Acetona) δ: 42,15, C6 (CH
3
); 63,47, C4 (CH); 78,18, C3
(CH); 80,43, C5 (CH); 128,51, C9 e C11 (2 CH); 128,98, C10 (CH); 129,31, C8 e C12 (2
CH); 137,03, C7 (C); 175,95, C13 (C); 178,03, C14 (C).
6’’c – (3RS,4SR,5SR)-2-metil-3-(3-piridinil)-4,5-dicarboxilato isoxazolidina de sódio
F.M.: Na
2
C
11
H
10
N
2
O
5
;P.M.: 296
Rendimento: 64 % (94,7 mg)
RMN
1
H (200 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 2,64, H6 (s, 3H); 3,60, H4 (t, J = 9,1 Hz, 1H); 3,94,
H3 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 4,72, H5 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 7,50, H10 (dd, J = 8,0 Hz, J = 5,1
Hz, 1H); 7,90, H11 (dt, J = 8,0 Hz, J = 1,8 Hz, 1H); 8,44-8,58, H8 e H9 (m, 2H).
6’’g –
(3RS,4SR,5SR)-2-metil-3-(4-dimetilamina fenil)-4,5-dicarboxilato isoxazolidina de sódio
F.M.: Na
2
C
14
H
16
N
2
O
5
;P.M.: 338
Rendimento: 95 % (160,5 mg)
RMN
1
H (200 MHz, CDCl
3
- TMS) δ: 2,25, H6 (s, 3H); 2,75, H13 e H14 (s, 6H); 3,37, H4
(dd, J = 9,2 Hz, J = 6,6 Hz, 1H); 3,60, H3 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 4,59, H5 (d, J = 6,2 Hz,
1H); 6,86, H9 e H11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,20, H8 e H12 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
RMN
13
C (50,28 MHz, CDCl
3
- Acetona) δ: 41,87, C13 e C14 (2 CH
3
); 43,32, C6 (CH
3
);
64,94, C4 (CH); 79,02, C3 (CH); 81,51, C5 (CH); 116,17, C9 e C11 (2 CH); 126,92, C7
(C); 130,06, C8 e C12 (2 CH); 152,43, C10 (C); 179,27, C15 (C); 179,63, C18 (C).
195
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
196
7’’a – (3RS,4SR,5RS)-2-metil-3-(3,4-metilenodioxi fenil)-4,5-dicarboxilato isoxazolidina
de sódio
F.M.: NaB
2
BCB
13
BHB
11
BNOB
7
B ;P.M.: 339
Rendimento: 90 % (152,5 mg)
RMN P
1
P
H (200 MHz, CDClB
3
B - TMS) δ: 2,56, H6 (s, 3H); 3,51, H4 (t, J = 8,9 Hz, 1H); 3,74,
H3 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 4,64, H5 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 5,90, H13 (s, 2H); 6,80-6,96, H8,
H11 e H12 (m, 3H).
7’’b – (3RS,4SR,5RS)-2-metil-3-fenil-4,5-dicarboxilato isoxazolidina de sódio
F.M.: NaB
2
BCB
12
BHB
11
BNOB
5
B ;P.M.: 295
Rendimento: 87 % (128,3 mg)
RMN P
1
P
H (200 MHz, CDClB
3
B - TMS) δ: 2,65, H6 (s, 3H); 3,63, H4 (t, J = 9,1 Hz, 1H); 3,93,
H3 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 4,72, H5 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,30-7,60, H8, H9, H10, H11 e H12
(m, 5H).
RMN P
13
P
C (50,28 MHz, CDClB
3
B - Acetona) δ: 42,13, C6 (CHB
3
B); 63,46, C4 (CH); 78,13, C3
(CH); 80,40, C5 (CH); 128,51, C9 e C11 (2 CH); 128,95, C10 (CH); 129,29, C8 e C12 (2
CH); 137,04, C7 (C); 175,91, C13 (C); 177,92, C14 (C).
7’’d – (3RS,4SR,5RS)-2-metil-3-(2-furanil)-4,5-dicarboxilato isoxazolidina de sódio
F.M.: Na
B
2
BCB
10
BHB
9
BNOB
6
B ;P.M.: 285
Rendimento: 64 % (91,2 mg)
RMN
P
1
P
H (200 MHz, CDClB
3
B - TMS) δ: 3,26, H6 (s, 3H); 3,66, H4 (t, J = 8,9 Hz, 1H); 3,88,
H3 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 4,54, H5 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 6,25-6,45, H9 e H10 (m, 2H); 7,42,
H8 (s, 1H).
RMN P
13
P
C (50,28 MHz, CDClB
3
B - Acetona) δ: 43,21, C6 (CHB
3
B); 53,95, C4 (CH); 71,36, C3
(CH); 81,23, C5 (CH); 110,87, C10 (CH); 111,62, C9 (CH); 136,47, C8 (CH); 149,90, C7
(C); 176,45, C11 (C); 178,68, C14 (C).
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
197
7’’f – (3RS,4SR,5RS)-2-metil-3-(3,4-metilenodioxi-6-bromo fenil)-4,5-dicarboxilato
isoxazolidina de sódio
F.M.: NaB
2
BCB
13
BHB
10
BNBrOB
7
B ;P.M.: 416
Rendimento: 55 % (114,4 mg)
RMN P
1
P
H (200 MHz, CDClB
3
B - TMS) δ: 2,36, H6 (s, 3H); 3,16, H4 (t, J = 8,4 Hz, 1H); 4,22,
H3 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 4,40, H5 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 5,76, H13 (s, 3H), 6,75, H12 (s,
1H); 6,86, H9 (s, 1H).
11. (+/-)
Tartarato de dietila (21)
EtO
2
C
OH
CO
2
Et
OH
(+/-)
Numa aparelhagem de Dean-Stark, uma mistura reacional contendo (+/-) ácido
tartárico 22 (30,02 g, 0,2 mol), álcool etílico P.A. (36,8 g, 46,58 mL, 0,8 mol), APTS
(344 mg, 2 mmol) em 150 mL tolueno foi submetida ao refluxo. Após o período de
quatro dias sob agitação a mistura foi colocada no evaporador rotatório na temperatura
de 80P
0
P
C com intuito de remover o solvente e o etanol. O resíduo obtido foi dissolvido
em 100 mL de AcOEt e lavado num funil de separação com 30 mL de solução saturada
de NH
B
4
BClB
(aq)
B. A fase orgânica foi seca com NaB
2
BSOB
4
B anidro, filtrada e concentrada em
evaporador rotatório para fornecer 36 g (87,4%) de um óleo viscoso ligeiramente
avermelhado que foi utilizado sem purificação na reação posterior.
F.M.: C
B
8
BHB
14
BOB
6
B ;P.M.: 206
RMN P
1
P
H (200 MHz, CDClB
3
B - TMS) δ: 1,25, H1 e H6 (t, 6H); 4,25, H3 e H4 (m, 2H); 4,70,
H2 e H5 (m, 4H).
12. N-metil nitrona carboxietil (18-Z)
EtO
2
CN
O
+
-
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
198
Numa solução de (+/-) tartarato de dietila (10,87 g, 52,8 mmol) em 300 mL
MeOH:HB
2
BO (1:3), foi adicionado NaIOB
4
B (13,9 g, 65 mmol) a temperatura ambiente. Após
uma hora de agitação adicionou-se uma quantidade de NaClB
(s)
B até a completa
saturação do meio e 100 mL de CHB
2
BClB
2
B. A solução foi agitada por 5 min e em seguida
filtrada para um funil de separação para recolher a fase orgânica. A fase aquosa
resultante foi novamente saturada com NaClB
(s)
B e extraída com 100 mL de CHB
2
BClB
2
B. As
fases orgânicas foram secas com NaB
2
BSOB
4
B anidro e filtradas. A solução do aldeído (20)
em CHB
2
BClB
2
B foi utilizada na etapa seguinte sem purificação, visto que o material é volátil
em evaporador rotatório.
A solução de aldeído (20) foi adicionada em cloridrato de N-metil hidroxilamina
98 % (8,82 g, 105,63 mmol) e sulfato de sódio (30 g, 211,26 mmol), sob agitação a
temperatura ambiente e em seguida adicionou-se NaHCOB
3(s)
B (17,74 g, 211,26 mmol). A
mistura permaneceu em agitação por doze horas e em seguida foi filtrada e vertida
num funil de separação. A fase orgânica foi lavada com 2 x 50 mL de uma solução
saturada de NHB
4
BClB
(aq)
B. Na fase aquosa resultante foi adicionado NHB
4
BClB
(s)
B até a
saturação seguida de uma extração com 100 mL de CHB
2
BClB
2
B. As fases orgânicas foram
secas com NaB
2
BSOB
4
B anidro, filtrada e concentrada em evaporador rotatório para fornecer
9,144 g de um óleo amarelado que foi utilizado sem purificação para reação posterior o
rendimento global das duas etapas da rota sintética foi 66,1%. Uma mistura de
rotâmeros do isômero geométrico Z foi estabelecida por análise do espectro de RMN
P
13
P
C – quantitativo e modelagem molecular.
F.M.: C
B
5
BHB
9
BNOB
3
B ;P.M.: 131
RMN P
1
P
H (200 MHz, CDClB
3
B - TMS) δ: 1,30, H4 (m, 6H); 3,83, H5 (s, 1H); 4,20, H5 (s,
1H); 4,26, H3 (m, 4H); 7,18, H1 (s, 1H); 7,23, H1 (s, 1H).
RMN
P
13
P
C (50,28 MHz, CDClB
3
B - TMS) δ: 12,74; C4 (CHB
3
B); 50,77; C5 (CHB
3
B); 54,68; C5
(CHB
3
B); 59,21; C3 (CHB
3
B); 59,91; C3 (CHB
3
B); 125,12; C1 (CH); 125,98; C1 (CH); 158,55; C2
(C); 159,75; C2 (C).
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
199
13. Isoxazolidinas dissubstituídas - (17 e 57 a-b) - 1P
0
P
Condição reacional
N
Ar =
a
b
O
N
CO
2
Et
(+/-)
Ar
O
N
CO
2
Et
(+/-)
Ar
3,5-trans
3,5-cis
Numa solução de nitrona (18-
Z) (7 mmol) em 10 mL de tolueno seco, sob
temperatura ambiente em condições anidras (atmosfera de NB
2
B) foi adicionado o
dipolarófilo (19 a-b) (1,47 g, 1,50 ml, 14 mmol). A mistura foi agitada por três dias e em
seguida o solvente removido em evaporador rotatório. O resíduo obtido foi submetido a
cromatografia em coluna de sílica gel do tipo "flash". A coluna foi eluída com uma
mistura de 10 % de acetato de etila/hexano, fornecendo após a remoção do solvente,
uma mistura racêmica diastereoisomérica de um óleo viscoso amarelado das
isoxazolidinas correspondente (17 e 57 a-b). A razão entre os diastereoisômeros foi
medida após análise do espectro de RMN P
1
P
H da mistura bruta.
17a – (3SR,5RS)-2-metil-3-carboxietil-5-(benzil) isoxazolidina
57a – (3SR,5SR)-2-metil-3-carboxietil-5-(benzil) isoxazolidina
F.M.: CB
13
BHB
17
BNOB
3
B; P.M.: 235
Razão diastereoisomérica – cis:trans - 86:14
Rendimento: 74,6 % (1,227 g)
Diastereoisômero majoritário – 17a
RMN P
1
P
H (200 MHz, CDClB
3
B - TMS) δ: 1,32, H9 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 2,49, H4a (ddd, J =
12,5 Hz, 9,5 Hz, 8,2 Hz, 1H); 2,52, H4b (ddd, J = 9,5 Hz, 8,1 Hz, 8,2 Hz, 1H); 2,91, H6
(s, 3H); 3,52, H3 (dd J = 9,5 Hz, 6,2 Hz, 1H); 4,26, H8 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 5,12, H5 (t J
= 7,9 Hz, 1H); 7,27-7,40, H11, H12, H13, H14 e H15 (m, 5H).
RMN P
13
P
C (50,28 MHz, CDClB
3
B - TMS) δ: 13,83, C9 (CHB
3
B); 40,83, C4 (CHB
2
B); 44,97, C6
(CH
B
3
B); 61,08, C8 (CHB
2
B); 69,45, C3 (CH); 78,77, C5 (CH); 126,20, C13 (CH); 127,74,
C12 e C14 (2 CH); 128,18, C11 e C15 (2 CH); 139,07, C10 (C); 170,02, C5 (C).
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
200
17b – (3SR,5RS)-2-metil-3-carboxietil-5-(2´-piridinil) isoxazolidina
57b – (3SR,5SR)-2-metil-3-carboxietil-5-(2´-piridinil) isoxazolidina
F.M.: CB
12
BHB
16
BNB
2
BOB
3
B; P.M.: 236
Razão diastereoisomérica – cis:trans - 87:13
Rendimento: 65 % (1,08 g)
Diastereoisômero majoritário – 17b
RMN P
1
P
H (200 MHz, CDClB
3
B - TMS) δ: 1,32, H9 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 2,78, H4a (ddd, J =
12,6 Hz, 8,9 Hz, 7,2 Hz, 1H); 2,88, H6 (s, 3H); 2,98, H4b (ddd, J = 12,5 Hz, 8,0 Hz, 6,3
Hz, 1H); 3,54, H3 (dd J = 8,8 Hz, 6,2 Hz, 1H); 4,25, H8 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 5,23, H5 (t J
= 7,6 Hz, 1H); 7,15, H12 (dd, J = 7,7 Hz, 4,8 Hz, 1H); 7,40, H14 (d, J = 7,7 Hz, 1H);
7,70, H13 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,55, H11 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
14. Isoxazolidinas dissubstituídas - (17b e 57b) - 2P
0
P
Condição reacional
N
Ar =
b
O
N
CO
2
Et
(+/-)
Ar
O
N
CO
2
Et
(+/-)
Ar
3,5-trans
3,5-cis
Numa solução de nitrona (18-Z) (5 mmol) em 8 mL de tolueno seco, a
temperatura de 50P
0
P
C em condições anidras (atmosfera de NB
2
B) foi adicionado o
dipolarófilo (19b) (1,05 g, 1,07 ml, 10 mmol). A mistura foi agitada por dois dias, em
seguida o solvente removido em evaporador rotatório. O resíduo obtido foi submetido a
cromatografia em coluna de sílica gel do tipo "flash". A coluna foi eluída com uma
mistura de 10 % de acetato de etila/hexano, fornecendo após a remoção do solvente
796,5 mg (67,5 %) de uma mistura racêmica diastereoisomérica de um óleo viscoso
amarelado das isoxazolidinas correspondente (17b e 57b). A razão entre os
diastereoisômeros foi medida após análise do espectro de RMN P
1
P
H da mistura bruta.
17b e 57b
F.M.: CB
12
BHB
16
BNB
2
BOB
3
B; P.M.: 236
Razão diastereoisomérica – cis:trans - 89:11
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
201
Rendimento: 72 % (0,85 g)
15. Isoxazolidinas dissubstituídas - (17b e 57b) - 3P
0
P
Condição reacional
N
Ar =
b
O
N
CO
2
Et
(+/-)
Ar
O
N
CO
2
Et
(+/-)
Ar
3,5-trans
3,5-cis
Numa solução de nitrona (18-Z) (5 mmol) em 8 mL de tolueno seco, a
temperatura de 90P
0
P
C em condições anidras (atmosfera de NB
2
B) foi adicionado o
dipolarófilo (19b) (1,05 g, 1,07 ml, 10 mmol). A mistura foi agitada por dezessete horas,
em seguida o solvente removido em evaporador rotatório. O resíduo obtido foi
submetido a cromatografia em coluna de sílica gel do tipo "flash". A coluna foi eluída
com uma mistura de 10 % de acetato de etila/hexano, fornecendo após a remoção do
solvente 850,8 mg (72,1 %) de uma mistura racêmica diastereoisomérica de um óleo
viscoso amarelado das isoxazolidinas correspondente (17b e 57b). A razão entre os
diastereoisômeros foi medida após análise do espectro de RMN P
1
P
H da mistura bruta.
17b e 57b
F.M.: CB
12
BHB
16
BNB
2
BOB
3
B; P.M.: 236
Razão diastereoisomérica – cis:trans - 76:24
Rendimento: 70 % (0,826 g)
16. 1,2;5,6-di-O-isopropilideno-D-(+)-manitol (31)
O
O
O
O
OH
OH
Uma mistura de D-(+)-manitol (91 g, 0,5 mol) finamente pulverizado e ácido p-
toluenossulfônico (0,9 g, 5 mmol) em 310 mL de DMSO seco, sob temperatura
ambiente em condições anidras (atmosfera de NB
2
B), foi submetida por 30 min a um
tratamento de ultra-som e posteriormente agitação até total dissolução dos solutos.
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
202
Após o período foi adicionado lentamente 2,2-dimetoxipropano seco (104 g ou 123 mL,
1 mol). Depois de 22 horas, a solução foi mantida a 0P
o
P
C e adicionou-se 310 mL de
solução saturada de NaHCOB
3
B. A mistura foi extraída com AcOEt (3 X 300 mL). As
extrações combinadas foram lavadas sucessivamente com água (2 X 250 mL). As
frações orgânicas foram secas com NaB
2
BSOB
4
B anidro, filtradas e concentradas para
fornecer 72,70 g (55,5 %) do cristal branco do diacetonídeo, que foi utilizado sem
nenhuma purificação na reação subseqüente.
F.M.: CB
12
BHB
22
BOB
6
B ;P.M.: 262
p.f. 116-118
P
O
P
C
RMN -
P
1
P
H (200 MHz, CDClB
3
B - TMS) δ: 1,37; H7 e H12 (s, 6H); 1,42; H9 e H10 (s, 6H);
2,61; OH (d, J = 6,8 Hz, 2H); 3,75; H3 e H4 (td, J = 7,0 Hz e J = 1,9 Hz, 2H); 3,97; H1a
e H6a (dd, J = 8,1 Hz e J = 5,3 Hz, 2H); 4,12; H1b e H6b (dd, J = 7,9 Hz e J = 5,9 Hz,
2H); 4,12 - 4,26; H2 e H5 (m, 2H).
RMN - P
13
P
C (50,28 MHz, CDClB
3
B - TMS) δ: 25,02; C7 e C12 (CHB
3
B); 26,55; C9 e C10
(CHB
3
B); 66,55; C1 e C6 (CHB
2
B); 70,77; C3 e C4 (CH); 75,63; C2 e C5 (CH); 109,13; C8 e
C11 (C).
17. (R)-2,3-O-isopropilidenogliceraldeído (30)
O
O
O
+
O
O
OH
OH
O
O
O
OCH
3
*
O
O
O
OH
O
O
*
n
+
hidrato
oligomêros
~20% livre
*
Numa solução de 1,2:5,6-di-O-isopropilideno-D-(+)-manitol (2,62 g, 10 mmol)
em 100 mL MeOH:HB
2
BO (1:3), foi adicionado NaIOB
4
B (2,78 g, 13 mmol) a temperatura
ambiente. Após uma hora de agitação da mistura reacional adicionou-se uma
quantidade de NaCl até a completa saturação do meio e 80 mL de CHB
2
BClB
2
B. A solução
foi agitada por 5 min e em seguida filtrada para um funil de separação onde foi extraído
com CHB
2
BClB
2
B (2 X 80 mL). A fase orgânica foi seca com NaB
2
BSOB
4
B anidro, filtrada e
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
203
concentrada em evaporador rotatório para fornecer 2,53 g (97,3%) de um óleo
ligeiramente amarelo que foi utilizado sem purificação na reação posterior.
F.M.: CB
6
BHB
10
BOB
3
B ;P.M.: 130
18. (S) – N-metil-2,3-O-isopropilideno-gliceraldeído nitrona (60)
O
O
N
O
Numa mistura de gliceraldeído protegido (351 mg, 2,7 mmol), cloridrato de N-
metil hidroxilamina (250,5 mg, 3 mmol) e sulfato de sódio (575 mg, 4,05 mmol) em 25
mL de CH
B
2
BClB
2
B, sob agitação a temperatura ambiente, foi adicionado EtB
3
BN (0,42 mL; 303
mg, 3 mmol). A mistura permaneceu em agitação por quatro horas em seguida a
mistura foi filtrada e o solvente removido em evaporador rotatório. O resíduo sólido
obtido foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel do tipo "flash". A coluna foi
eluída com uma mistura de 50 % de acetato de etila/hexano e acetato de etila,
fornecendo após a remoção do solvente, 276 mg (64 %) de um óleo viscoso incolor.
F.M.: CB
7
BHB
13
BNOB
3
B ;P.M.: 159
RMN - P
1
P
H (200 MHz, CDClB
3
B - TMS) δ: 1,38; H4 (s, 3H); 1,44; H6 (s, 3H); 3,70; H7 (s,
3H); 3,93; H3a (dd, 1H; J= 8,7 Hz e J= 5,6 Hz); 4,38; H3b (dd, 1H; J= 8,7 Hz e J= 7,0
Hz); 5,15; H2 (m, 1H); 6,91; H1 (dd, 1H; J= 4,9 Hz e J= 0,7 Hz).
RMN P
13
P
C (50,28 MHz, CDClB
3
B - TMS) δ: 24,18, C4 (CHB
3
B); 25,41, C6 (CHB
3
B); 51,16, C7
(CHB
3
B); 66,76, C3 (CHB
2
B); 70,89, C2 (CH); 109,01, C5 (C); 139,92, C1 (CH).
19. Isoxazolidina dissubstituída quiral (61)
O
N
N
O
O
*
*
O
N
O
O
*
*
N
+
3,4
3,5
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
204
Numa solução de nitrona (60) (1 mmol) em 1,5 mL de solvente (i, ii, iii, iv), a
temperatura de (i, ii, iii, iv) em condições anidras (atmosfera de NB
2
B) foi adicionado o
dipolarófilo (19b) (0,21 g, 0,21 ml, 2 mmol). A mistura foi agitada por (i, ii, iii, iv), em
seguida o solvente removido em evaporador rotatório. O resíduo obtido foi submetido a
cromatografia em coluna de sílica gel do tipo "flash". A coluna foi eluída com uma
mistura 10 % acetato de etila/hexano, fornecendo após a remoção do solvente (i, ii, iii,
iv) de uma mistura diastereoisomérica de um óleo viscoso amarelado das
isoxazolidinas correspondentes (61). Nenhuma metodologia de separação foi
empregada, inviabilizando a caracterização inequívoca dos diastereoisômeros
formados.
F.M.: CB
14
BHB
20
BNB
2
BOB
3
B ;P.M.: 264
Regioisômero 3,4 - 2-metil-3-((S)-2,3-O-isopropilideno)-4-(2-piridinil) isoxazolidina
Regioisõmero 3,5 - 2-metil-3-((S)-2,3-O-isopropilideno)-5-(2-piridinil) isoxazolidina
Condição i – tolueno seco; 90P
o
P
C; 24 horas; 121,4 mg (46 %).
Condição ii – tolueno seco; t.a.; 90 horas; 200,6 mg (76 %).
Condição iii – tolueno seco; - 20P
o
P
C; 26 dias; 198 mg (75 %).
Condição iv – CH
B
2
BClB
2
B seco; t.a.; 98 horas; 240,2 mg (91 %).
20. Crotonato de etila (24)
O
O
Numa aparelhagem de Dean-Stark, uma mistura reacional contendo ácido
crotônico (8,6 g, 0,1 mol), álcool etílico P.A. (9,2 g, 11,6 mL, 0,2 mol), APTS (189,2 mg,
1,1 mmol) em 75 mL tolueno foi submetida ao refluxo. Após o período de vinte horas
sob agitação a mistura esfriada foi dissolvida em 50 mL de CHB
2
BClB
2
B e lavada num funil
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
205
de separação com 15 mL de solução saturada de NHB
4
BClB
(aq)
B. A fase orgânica foi seca
com NaB
2
BSOB
4
B anidro e filtrada. A solução obtida foi submetida cromatografia em coluna
de sílica gel do tipo "flash". A coluna foi eluída em CHB
2
BClB
2
B, fornecendo soluções de
crotonato de etila. Juntas essas soluções foram destiladas sob condições anidras e
recolhida em peneira molecular 4A, fornecendo 10,03 g (88 %) de um líquido
ligeiramente amarelado, pronto para reações anidras.
F.M.: CB
6
BHB
10
BOB
2
B ;P.M.: 114
RMN - P
1
P
H (200 MHz, CDClB
3
B - TMS) δ: 1,27; H7 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,86; H4 (dd, J = 6,6
Hz e J = 1,5 Hz, 3H); 4,18; H6 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 5,84; H3 (dq, J = 15,7 Hz e J = 1,8
Hz, 1H); 6,96; H4 (dd, J = 15,7 Hz e J = 6,6 Hz, 1H).
21. (S)-E-4,5-O-Isopropilidenopent-2-enoato de etila (10-E)
O
O
OEt
O
No gliceraldeído protegido (1,48 g, 11,4 mmol), sob agitação a temperatura de
0P
º
P
C, foi adicionado dietoxifosfinilacetato de etila (2,04 mL; 2,30 g, 10,29 mmol), seguido
de uma solução constituída por K
B
2
BCOB
3
B (2,84 g, 20,6 mmol) em 6 mL HB
2
BO. A mistura
permaneceu em agitação por vinte horas a temperatura ambiente, sendo depois diluída
com 10 mL de H
B
2
BO. A extração foi feita com 3 X 10 mL de hexano. A fase orgânica foi
seca com Na
B
2
BSOB
4
B anidro, filtrada e concentrada em evaporador rotatório. O resíduo
obtido foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel do tipo "flash". A coluna foi
eluída com uma mistura de 10 % de acetato de etila/hexano, dando origem a 1,63 g de
um um óleo incolor, sendo o rendimento de 79 %.
F.M.: CB
10
BHB
16
BOB
4
B ;P.M.: 200
RMN - P
1
P
H (200 MHZ, CDClB
3
B - TMS) δ: 1,29; H10 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,41; H6 (s, 3H);
1,45; H8 (s, 3H); 3,68; H5a (dd, J = 8,2 Hz e J = 7,1 Hz, 1H); 4,18; H5b (dd, J = 8,2 Hz
e J = 6,8 Hz, 1H); 4,21; H9 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 4,67; H4 (dddd, J = 7,1 Hz, J = 6,8 Hz, J
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
206
= 5,7 Hz e J= 1,5 Hz, 1H); 6,09; H2 (dd, J = 15,6 Hz e J = 1,4 Hz, 1H); 6,89; H3 (dd, J
=15,6 Hz e J = 5,6 Hz, 1H).
RMN - P
13
P
C (50,28 MHZ, CDClB
3
B - TMS) δ: 14,09; C11 (CHB
3
B); 25,60; C7 (CHB
3
B); 26,32; C9
(CHB
3
B); 60,34; C10 (CHB
2
B); 68,66; C6 (CHB
2
B); 74,83; C5 (CH); 109,97; C8 (C); 122,21; C3
(CH); 144,66; C4 (CH); 165,76; C2 (C).
22. Brometo de carboetoximetiltrifenilfosfônio (75)
-
BrPh
3
+
P
O
O
Numa solução de trifenilfosfina (52,46 g, 0,20 mol) em 600 mL de tolueno foi
adicionado sob agitação, temperatura ambiente, bromo acetato de etila (36,14 g ou 24
mL, 0,216 mol). A reação foi mantida por vinte e uma horas e o precipitado formado foi
filtrado em funil de Buchner e o sólido branco obtido lavado com hexano gelado, dando
origem a 77,22 g de um sal branco, sendo o rendimento de 90 %. O produto obtido foi
usado sem nenhuma purificação.
F.M.: CB
22
BHB
22
BPOB
2
BBr ;P.M.: 429
RMN - P
1
P
H (200 MHz, CDClB
3
B - TMS) δ: 1,07; H1 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 4,04; H2 (q, J = 7,1
Hz, 2H); 5,54; H4 (d, J
P
31
P
PP
1
P
H = 13,8 Hz, 2H); 7,62 - 8,00; Har (m; 15H).
RMN - P
13
P
C (50,28 MHz, CDClB
3
B - TMS) δ: 13,17; C1 (CHB
3
B); 32,42; C4 (CHB
2
B, J P
31
P
PP
13
P
C =
55,3 Hz); 62,35; C2 (CH
B
2
B); 117,19; CB
Ar
B (C, J P
31
P
PP
13
P
C = 89,2 Hz); 129,79; CB
Aro
B (CH, J
P
31
P
PP
13
P
C = 13,3 Hz); 133,33; CB
Arm
B (CH, J P
31
P
PP
13
P
C = 10,5 Hz); 134,75; CB
Arp
B (CH, J P
31
P
PP
13
P
C =
2,7 Hz); 163,71; C3 (C, J
P
31
P
PP
13
P
C = 3,7 Hz).
23. Carbetoximetilenotrifenilfosforano (29)
Ph
3
P
O
O
Numa solução de brometo de carboetoximetiltrifenilfosfônio (77,22 g, 0,18 mol)
em 2 L de água gelada foi adicionada sob agitação, gota à gota, uma solução de NaOH
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
207
(20%) até o cessar da precipitação. O sólido impregnado na parede do recipiente foi
lavado com água até pH = 7 e dissolvido em CHB
2
BClB
2
B (700 mL). A fase orgânica foi
novamente lavada com água (2 x 250 mL) e a fase orgânica seca com NaB
2
BSOB
4
B anidro,
filtrada e concentrada no evaporador rotatório, dando origem 58,948 g (94,05 %) de um
sólido branco. O mesmo não foi purificado para a reação seguinte.
F.M.: CB
22
BHB
21
BPOB
2
B ;P.M.: 348
RMN - P
1
P
H (200 MHz, CDClB
3
B - TMS) δ: 1,13; H1 (l, 3H); 2,87; H4 (l, 1H); 3,96; H2 (l, 2H);
7,40 - 7,75; Har (m; 15H).
24. (S)-Z-4,5-O-isopropilidenopent-2-enoato de etila (10-Z)
O
O
OEtO
Numa solução do gliceraldeído protegido (8,45 g, 65 mmol) em 55 mL metanol
a -10P
º
P
C foi adicionado em pequenas porções carboetoximetilenotrifenilfosforano (23,00
g, 66 mmol). A mistura permaneceu sob agitação por duas horas, em seguida o
solvente foi removido em evaporador rotatório. O produto foi extraído do resíduo que
contém óxido de trifenilfosfina através de uma pequena cromatografia em coluna de
sílica gel do tipo “flash”, eluída com uma mistura 30 % acetato de etila/hexano. A
separação dos isômeros foi feita em outra cromatografia em coluna de sílica gel do tipo
"flash" por meio de uma mistura de10 % de acetato de etila/hexano, fornecendo após a
remoção do solvente, 8,63 g de Z em 66,4 % e 1,41g do isômero E em 10,8 %. A
relação dos isômeros Z/E ficou 6,1:1. O rendimento total da reação foi 77,2 %.
F.M.: CB
10
BHB
16
BOB
4
B ;P.M.: 200
Isômero Z
RMN - P
1
P
H (200 MHz, CDClB
3
B - TMS) δ: 1,29; H10 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,39; H6 (s, 3H);
1,45; H8 (s, 3H); 3,62; H5a (dd, J = 8,2 Hz e J = 6,7 Hz, 1H); 4,17; H9 (q, J = 7,1 Hz,
2H); 4,38; H5b (dd, J = 8,2 Hz e J = 7,0 Hz, 1H); 5,50; H4 (dd, J = 6,8 Hz e J = 1,7 Hz,
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
208
1H); 5,84; H2 (dd, J = 11,7 Hz e J = 1,7 Hz, 1H); 6,35; H3 (dd, J = 11,6 Hz e J = 6,6 Hz,
1H).
25. Benzil fenilsulfona (27)P
SO
2
Ph
Numa dispersão de sulfinito de sódio (0,656 g, 4 mmol) em 20 mL DMF seco
em condições anidras foi adicionado, sob agitação a temperatura ambiente, cloreto de
benzila (0,46 mL, 0,500 g, 4 mmol) mantendo-se por 18 horas. Após o período, a
mistura reacional foi vertida sobre 150 mL de água destilada e o produto extraído com
2 X 40 mL de CH
B
2
BClB
2
B. A fase orgânica foi lavada com 2 X 40 mL água destilada e seca
com Na
B
2
BSOB
4
B anidro, filtrada e o solvente removido no evaporador rotatório dando
origem a 0,682 g (73,49 %) de um sólido branco. O mesmo não foi purificado para a
reação seguinte.
P.M.: 232; CB
13
BHB
12
BSOB
2
B
P.F.P
obs
P
: 149-150 P
o
P
C
RMN - P
1
P
H (200 MHz, CDClB
3
B - TMS) δ: 4,30; H1 (s, 2H); 7,00 - 7,35; H3, H4, H5, H6, H7
(m, 5H); 7,35 - 7,65; H9, H10, H11, H12, H13 (m, 5H).
26. Alil fenilsulfona (26)P
SO
2
Ph
Numa dispersão de sulfinito de sódio (0,984 g, 6 mmol) em 30 mL DMF seco
em condições anidras foi adicionado, sob agitação em temperatura ambiente, brometo
de alila (0,52 mL, 0,725 g, 6 mmol) mantendo-se por 12 horas. Após o período, a
mistura reacional foi vertida sobre 225 mL de água destilada e o produto extraído com
2 X 60 mL de CHB
2
BClB
2
B. A fase orgânica foi lavada com 2 X 60 mL água destilada e seca
com NaB
2
BSOB
4
B anidro, filtrada e o solvente removido no evaporador rotatório dando
origem a 0,930 g (85,2 %) de um óleo amarelo. O mesmo não foi purificado para a
reação seguinte.
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
209
P.M.: 182; CB
9
BHB
10
BSOB
2
B
RMN - P
1
P
H (200 MHz, CDClB
3
B - TMS) δ: 3,82; H1 (dd, 2H; J= 7,3 Hz e J= 1,1 Hz); 5,15;
H3a (dq, 1H; J= 16,8 Hz e J= 1,1 Hz); 5,35; H3b (dt, 1H; J= 10,3 Hz e J= 1,1 Hz); 5,80;
H2 (ddd, 1H; J= 16,8 Hz, J= 10,3 Hz e J= 7,3 Hz); 7,50 - 7,90; H5, H6, H7, H8, H9 (m,
5H).
27. Protocolo geral para as adições de benzil amina - Experimentos não
competitivos
Numa temperatura (i-xii) e sob agitação, foi adicionado benzilamina (i-xii) ao
aceptor (i-xii) na presença de DBU em alguns experimentos (i-xii). A reação procedeu
por um determinado tempo (i-xii). Alíquotas foram extraídas do meio reacional, e
analisadas imediatamente por RMN P
1
P
H. O espectro da mistura bruta foi suficiente para
avaliar as reações no âmbito mecanístico. Desta forma, apenas algumas reações foram
purificadas para caracterizar o produto. Nestes casos, a purificação foi feita numa
cromatografia em coluna de sílica gel do tipo “flash”, eluída com uma mistura de 10 %
de acetato de etila/hexano. Dando um rendimento após a remoção do solvente em
evaporador rotatório e alto vácuo, descrito abaixo em algumas condições.
Condição i – (- 20P
o
P
C); benzil amina (13,64 µL, 13,4 mg, 0,125 mmol); enoato Z (24 µL,
25 mg, 0,125 mmol); noventa e nove horas.
Alíquotas: 1P
o
P
vinte minutos; 2P
o
P
quatro horas; 3P
o
P
vinte e três horas; 4P
o
P
quarenta e sete
horas; 5P
o
P
noventa e nove horas.
Aduto sin:aduto anti (>95:5) – Conversão final 15 %
Condição ii – temperatura ambiente; benzil amina (0,05 mL, 53,6 mg, 0,5 mmol);
enoato Z (100 mg, 0,5 mmol); seis horas e trinta minutos.
Alíquotas: Apenas o isolamento final
Aduto sin:aduto anti (90:10) – Conversão final 64 %
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
210
Condição iii – (- 30P
o
P
C); benzil amina (0,066 mL, 64,5 mg, 0,6 mmol); enoato Z (60 mg,
0,3 mmol); trinta minutos.
Alíquotas: Apenas o isolamento final
Aduto sin:aduto anti (>95:5) – Conversão final 25 %
Condição iv – (- 40P
o
P
C/- 30P
o
P
C); benzil amina (0,28 mL, 273,2 mg, 2,55 mmol); enoato Z
(102 mg, 0,51 mmol); quarenta e três horas.
Alíquotas: 1P
o
P
trinta minutos; 2P
o
P
uma hora; 3P
o
P
duas horas; 4P
o
P
quarenta e três horas (t.a.).
Aduto sin:aduto anti (90:10) – Conversão final > 95 %
Condição v – (- 40P
o
P
C/- 30P
o
P
C); benzil amina (0,27 mL, 262,2 mg, 2,40 mmol); enoato Z
(97,9 mg, 0,48 mmol); DBU (0,015 mL, 14,6 mg, 0,096 mmol); seis horas.
Alíquotas: 1P
o
P
quarenta cinco minutos; 2P
o
P
seis horas (t.a.).
Aduto sin:aduto anti (>95:5) – Conversão final > 95 %
Condição vi – (15P
o
P
C); benzil amina (0,17 mL, 168,2 mg, 1,57 mmol); enoato E (628
mg, 3,14 mmol); sete dias.
Alíquotas: 1P
o
P
duas horas; 2P
o
P
seis dias (t.a.).
Aduto sin:aduto anti (90:10) – Conversão final 90 %
Condição vii – (- 40P
o
P
C/- 30P
o
P
C); benzil amina (0,27 mL, 267 mg, 2,50 mmol); enoato E
(100 mg, 0,50 mmol); duas horas.
Alíquotas: 1
P
o
P
trinta minutos; 2P
o
P
duas horas.
Aduto sin:aduto anti (>95:5) – Conversão final 12 %
Condição
viii – (- 40P
o
P
C/- 30P
o
P
C); benzil amina (0,27 mL, 267 mg, 2,5 mmol); enoato E
(100 mg, 0,5 mmol); DBU (0,015 mL, 15,2 mg, 0,1 mmol); uma hora.
Alíquotas: 1
P
o
P
trinta minutos; 2P
o
P
uma hora (t.a.).
Aduto sin:aduto anti (>95:5) – Conversão final 95 %
Condição
ix – (- 30P
o
P
C/t.a.); benzil amina (0,27 mL, 267 mg, 2,5 mmol); enoato E (100
mg, 0,5 mmol); cinco dias.
Alíquotas: 1
P
o
P
trinta minutos (t.a.); 2P
o
P
uma hora; 3P
o
P
cinco dias.
Aduto sin:aduto anti (95:5) – Conversão final >95 %
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
211
Condição x – temperatura ambiente; benzil amina (0,11 mL, 107,2 mg, 1 mmol);
acrilato de metila (0,09 mL, 86,1 mg, 1 mmol); sete dias.
Alíquota: Apenas o isolamento final
Amina secundária: amina terciária (75:25) – Conversão final 97 %
Amina secundária
RMN -
P
1
P
H (200 MHz, CDClB
3
B - TMS) δ: 2,51; H3 (t, J = 6,3 Hz, 2H); 2,87; H4 (t, J = 6,5
Hz, 2H); 3,58; H2’ (s, 2H); 3,66; H5 (s, 3H); 7,20-7,30; H4’, H5’, H6’, H7’, H8’ (m, 5H).
Amina terciária
RMN - P
1
P
H (200 MHz, CDClB
3
B - TMS) δ: 2,46; H3, H7 (t, J = 7,2 Hz, 4H); 2,79; H4, H8 (t, J
= 7,2 Hz, 4H); 3,58; H2’ (s, 2H); 3,63; H5, H9 (s, 6H); 7,20-7,30; H4’, H5’, H6’, H7’, H8’
(m, 5H).
Condição xi – temperatura ambiente; benzil amina (1,11 mL, 1072 mg, 10 mmol);
acrilato de metila (1,8 mL, 1721,8 mg, 20 mmol); três meses e quinze dias.
Alíquota: Apenas o isolamento final
Amina secundária: amina terciária (14:86) – Conversão final 95 %
Condição
xii – temperatura ambiente; benzil amina (0,11 mL, 107,2 mg, 1 mmol);
crotonato de etila (0,13 mL, 114,2 mg, 1 mmol); sete dias.
Alíquota: Apenas o isolamento final
Amina secundária: amina terciária (>95:5) – Conversão final 89 %
Amina secundária
RMN -
P
1
P
H (200 MHz, CDClB
3
B - TMS) δ: 1,20; H5 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,25; H7 (t, J = 7,2
Hz, 3H); 2,43; H3 (m, 2H); 2,60; H1’ (l, 1H); 3,20; H4 (m, 1H); 3,80; H2’ (m, 2H); 4,10;
H6 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 7,20-7,40; H4’, H5’, H6’, H7’, H8’ (m, 5H).
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
212
28. Protocolo geral para as adições de benzil amina – Experimentos
competitivos
Numa temperatura (i-iv) e sob agitação, foi adicionado benzilamina (i-iv) a
mistura de aceptores (i-iv) na presença de DBU em alguns experimentos (i-iv). A
reação procedeu por um determinado tempo (i-iv). Alíquotas foram extraídas do meio
reacional, e analisadas imediatamente por RMN P
1
P
H. O espectro da mistura bruta foi
suficiente para avaliar as reações no âmbito mecanístico.
Condição i – (- 40P
o
P
C/- 30P
o
P
C); benzil amina (0,225 mL, 222,3 mg, 2,075 mmol); acrilato
de metila (0,037 mL, 35,77 mg, 0,415 mmol); enoato E (83,1 mg, 0,415 mmol); DBU
(0,012 mL, 12,6 mg, 0,083 mmol); duas horas.
Alíquotas: 1P
o
P
trinta minutos; 2P
o
P
uma hora e trinta minutos; 3P
o
P
duas horas.
Amina secundária (AM): amina terciária (AM) (80:20) – Conversão final >95 %
Amina secundária (E) – 5 %; Aduto sin:aduto anti (>95:5)
Condição ii – (- 20P
o
P
C); benzil amina (0,057 mL, 56,2 mg, 0,525 mmol); enoato Z (112
mg, 0,56 mmol); enoato E (114 mg, 0,57 mmol); vinte e quatro horas.
Alíquotas: 1P
o
P
duas horas; 2P
o
P
vinte e quatro horas.
Aduto sin:aduto anti (95:5) – Conversão final 72 %
Condição iii – (- 20P
o
P
C); benzil amina (0,11 mL, 111,2 mg, 1,04 mmol); acrilato de
metila (0,09 mL, 89,4 mg, 1,04 mmol); enoato
Z (208 mg, 1,04 mmol); quarenta e uma
hora.
Alíquotas: 1
P
o
P
dezessete horas; 2P
o
P
vinte e uma horas e trinta minutos, quarenta e uma
hora.
Amina secundária (AM): amina terciária (AM) (81:19) – Conversão final 32 %
Amina secundária (Z) – 2 %; Aduto sin:aduto anti (>95:5)
Condição iv – (- 40P
o
P
C/- 30P
o
P
C); benzil amina (0,07 mL, 66,4 mg, 0,62 mmol); acrilato de
metila (0,05 mL, 53,4 mg, 0,62 mmol); enoato
Z (124 mg, 0,62 mmol); DBU (0,02 mL,
18,9 mg, 0,124 mmol); duas horas.
Alíquotas: 1
P
o
P
uma hora; 2P
o
P
duas horas.
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
213
Amina secundária (AM): amina terciária (AM) (80:20) – Conversão final 85 %
Amina secundária (Z) – >1 %
Condição v – (- 40P
o
P
C/- 30P
o
P
C); benzil amina (0,29 mL, 285,0 mg, 2,66 mmol); acrilato de
metila (0,05 mL, 45,8 mg, 0,53 mmol); enoato Z (106 mg, 0,53 mmol); DBU (0,02 mL,
16,2 mg, 0,106 mmol); onze dias.
Alíquotas: 1P
o
P
uma hora; 2P
o
P
duas horas; 3P
o
P
onze dias (t.a.).
Amina secundária (AM): amina terciária (AM) (71:29) – Conversão final >95 %
Amina secundária (Z) – 39 %; Aduto sin:aduto anti (>95:5)
Condição vi – (t.a.); benzil amina (0,055 mL, 53,6 mg, 0,50 mmol); crotonato de metila
(0,055 mL, 50,0 mg, 0,50 mmol); enoato Z (100 mg, 0,50 mmol); doze horas.
Aduto sin:aduto anti (>95:5) – Conversão final 55 %
Condição vii – (t.a.); benzil amina (0,055 mL, 53,6 mg, 0,50 mmol); crotonato de metila
(0,055 mL, 50,0 mg, 0,50 mmol); enoato Z (100 mg, 0,50 mmol); DBU (0,02 mL, 15,2
mg, 0,01 mmol); doze horas.
Aduto sin:aduto anti (>95:5) – Conversão final 78 %
Condição viii – (- 20P
o
P
C); benzil amina (0,057 mL, 55,6 mg, 0,52 mmol); acrilato de
metila (0,047 mL, 44,7 mg, 0,52 mmol); enoato E (104 mg, 0,52 mmol); oito dias.
Alíquotas: 1P
o
P
vinte e duas horas; 2P
o
P
oito dias.
Amina secundária (AM): amina terciária (AM) (79:21) – Conversão final >95 %
Amina secundária (
E) – >1 %
Condição
ix – (- 40P
o
P
C/- 30P
o
P
C); benzil amina (0,14 mL, 133,9 mg, 1,25 mmol); enoato Z
(55,2 mg, 0,276 mmol); enoato E (56 mg, 0,28 mmol); DBU (0,01 mL, 7,6 mg, 0,05
mmol); duas horas.
Alíquotas: 1P
o
P
trinta minutos; 2P
o
P
uma hora; 3P
o
P
duas horas.
Aduto sin:aduto anti (95:5) – Conversão final 96 %
Condição x – (t.a.); benzil amina (0,055 mL, 53,6 mg, 0,50 mmol); crotonato de metila
(0,055 mL, 50,0 mg, 0,50 mmol); enoato
E (100 mg, 0,50 mmol); doze horas.
Aduto sin:aduto anti (95:5) – Conversão final 53 %
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
214
Condição xi – (t.a.); benzil amina (0,055 mL, 53,6 mg, 0,50 mmol); crotonato de metila
(0,055 mL, 50,0 mg, 0,50 mmol); enoato E (100 mg, 0,50 mmol); DBU (0,02 mL, 15,2
mg, 0,01 mmol); doze horas.
Aduto sin:aduto anti (95:5) – Conversão final 85 %
Condição xii – (- 20P
o
P
C); benzil amina (0,17 mL, 168,7 mg, 1,50 mmol); acrilato de
metila (0,14 mL, 129,1 mg, 1,5 mmol); crotonato de etila (0,19 mL, 171,2 mg, 1,5
mmol); setenta e cinco horas e quinze minutos.
Alíquotas: 1
P
o
P
cinco horas; 2P
o
P
setenta e cinco horas e quinze minutos.
Amina secundária (AM): amina terciária (AM) (51:49) – Conversão final 94 %
Amina secundária (CE) – 5 %
29. Protocolo geral para as adições de sulfonas - Experimentos
competitivos
Numa solução da sulfona (i-ii) em 2 mL de THF seco sob atmosfera inerte na
temperatura de -78P
º
P
C, foi adicionado uma solução de BuLi 1,23 M (0,55 mmol). Após o
período de trinta minutos sob agitação, foi adicionada na solução alaranjada uma
solução de uma mistura de aceptores (i-ii) permanecendo -78P
º
P
C. Sob condições
anidras, foram extraídas alíquotas da reação e isolada com 1 mL de uma solução
saturada de NH
B
4
BClB
(aq)
B. Algumas reações foram prosseguidas na mesma temperatura e
depois deixadas equilibrar a temperatura ambiente para assim efetuar o isolamento
padrão. As alíquotas reacionais foram concentradas no evaporador rotatório. A
extração do produto nas alíquotas foram feita com 2 x 3 mL de CH
B
2
BClB
2
B. A fase orgânica
foi seca com NaB
2
BSOB
4
B anidro, filtrada e concentrada no evaporador rotatório. O espectro
da mistura bruta de RMN P
1
P
H foi suficiente para avaliar as reações no âmbito
mecanístico.
Condição i - (- 78P
o
P
C); alil fenilsulfona (91 mg, 0,5 mmol); enoato Z (100 mg, 0,5 mmol);
enoato E (100 mg, 0,5 mmol); uma hora.
Alíquotas: 1P
o
P
dez minutos; 2P
o
P
uma hora.
Aduto sin:aduto anti (>95:5) – Conversão final 60 %
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
215
Condição ii - (- 78P
o
P
C); benzil fenilsulfona (116 mg, 0,5 mmol); enoato Z (100 mg, 0,5
mmol); enoato E (100 mg, 0,5 mmol); uma hora.
Alíquotas: 1P
o
P
dez minutos; 2P
o
P
uma hora.
Aduto sin:aduto anti (54:46) – Conversão final 65 %
Tese de Doutorado – Volume 1/2 – Guilherme Veloso Machado de Almeida Vilela
NPPN-UFRJ – Dezembro de 2006
216
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