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Revisão sistemática dos marcadores de
otimização da perfusão tecidual em ensaios
clínicos aleatórios de cirurgias de alto risco
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-
Graduação em Anestesiologia da Faculdade de
Medicina de Botucatu, Universidade Estadual
Paulista, UNESP, para obtenção do título de
Mestre em Anestesiologia.
Orientador
Prof. Adjunto Paulo do Nascimento Junior
Botucatu – SP
2010
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Ao Departamento de Anestesiologia da FMB-UNESP, pelo apoio em todas as
etapas da minha vida profissional e agora no mestrado.
Aos funcionários Danilo Claudio Godoy, Joana Jacirene Costa Teixeira e Sônia
Maria Martins da Silva, da secretaria do Departamento de Anestesiologia da
FMB-UNESP, pelo apoio e ajuda.
À Neli Aparecida Pavan, da secretaria do Programa de Pós-Graduação em
Anestesiologia da FMB-UNESP, pelo auxílio e apoio em todas as etapas, não
sei o que seria do meu projeto sem a sua ajuda!!!!.
Aos meus amigos e colegas de trabalho, especialmente Dr. Ivan Dias
Fernandes Pereira, anestesiologista e companheiro de viagem; e Dr. Otávio
Celeste Mangili.
Ao CNPq pela concessão de Bolsa de Mestrado.
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6
Gurgel S J T. Revisão sistemática dos marcadores de otimização da perfusão
tecidual em ensaios clínicos aleatórios de cirurgias de alto risco. Botucatu,
2010, 156p. Dissertação (Mestrado em Anestesiologia) – Faculdade de
Medicina, Campus de Botucatu, Universidade Estadual Paulista “Júlio de
Mesquita Filho”.
4
Justificativa e Objetivos - Pacientes cirúrgicos com reserva orgânica limitada
são considerados de alto risco e possuem uma taxa de mortalidade maior do
que a esperada, necessitando, portanto, de um protocolo de controle
hemodinâmico peroperatório mais rigoroso, no sentido de impedir situações de
hipoperfusão tissular. O objetivo desta dissertação é rever de maneira
sistemática, os estudos clínicos aleatórios controlados que utilizaram algum
tipo de protocolo de otimização hemodinâmica da perfusão tissular em
pacientes cirúrgicos com alto risco para complicações no pós-operatório.
Método – Foi realizada uma busca computadorizada nas bases de dados da
MEDLINE, EMBASE, LILACS, COCHRANE, utilizando o cruzamento de termos
médicos, e recuperado estudos clínicos aleatórios controlados, de pacientes
cirúrgicos submetidos de maneira controlada, a algum tipo de protocolo de
otimização hemodinâmica peroperatória com objetivo de reduzir taxa de
mortalidade, número de disfunções orgânicas e dias de internação hospitalar,
sendo realizada uma metanálise dos resultados obtidos.
Resultados – Foram recuperados 31 estudos clínicos, cuja metanálise global
demonstrou uma redução estatisticamente significativa no odds ratio para taxa
7
de mortalidade (odds ratio de 0,71 com 95% de intervalo de confiança entre
0,58-0,87), no número de pacientes com disfunções orgânicas no pós-
operatório (odds ratio de 0,64 com 95% de intervalo de confiança entre 0,57-
0,73) e no tempo de internação hospitalar (diferença de médias de -1,06 com
95% de intervalo de confiança entre -1,19/-0,93). Ficando mais evidente nos
estudos com taxa de mortalidade maior que 20%. Houve um benefício
estatisticamente significativo na redução da taxa de mortalidade com a
utilização do cateter da artéria pulmonar para aferição do débito cardíaco (odds
ratio de 0,71 com 95% de intervalo de confiança entre 0,57-0,89) e utilização
das variáveis derivadas do transporte e consumo de oxigênio (odds ratio de
0,75 com 95% de intervalo de confiança entre 0,60-0,94). Embora haja uma
tendência na redução da taxa de mortalidade com a utilização da saturação
venosa de oxigênio e do lactato, não houve diferença estatística significativa.
Conclusões – Existe um real benefício na utilização precoce em pacientes de
alto risco cirúrgico, de uma otimização hemodinâmica peroperatória que utilize
o cateter da artéria pulmonar e as variáveis derivadas do transporte e consumo
de oxigênio. Existe a necessidade de realização de mais estudos clínicos
aleatórios controlados para comprovar estatisticamente a tendência de redução
da taxa de mortalidade com a utilização da saturação venosa de oxigênio e do
lactato como objetivos de otimização hemodinâmica em pacientes cirúrgicos de
alto risco.
Palavras-chave: Otimização hemodinâmica; fluidoterapia; hipoperfusão
tissular; cirurgia de alto risco; metanálise
8
Gurgel SJT. Systematic revision of the markers of optimization of the perfusion
tissue in random clinical studies of surgeries of high risk. Botucatu, 2010,156p.
Thesis (Master’s program in Anestesiology) –Botucatu Medical School, São
Paulo State of University “Júlio de Mesquita Filho” at Botucatu.
/
Background and Objectives – Surgical patient with limited organic reserve are
considered of high risk and possess a rate of larger mortality than the expected,
needing, therefore, of a protocol of control hemodynamic more rigorous , in the
sense of impeding situations of hypoperfusion tissue in the peroperative period.
The objective of this dissertation is to review in a systematic way, the random
clinical studies controlled that used some type of protocol of hemodynamic
optimization of the perfusion tissue in patient surgical with high risk for
complications in the postoperative one.
Methods – A computerized search was accomplished in the bases of data of
MEDLINE, BASE, LILACS, COCHRANE, using the crossing of medical terms,
and recovered random clinical studies controlled of patient surgical submitted in
the some type of protocol of hemodynamic optimization in the preoperative
period with objective of reducing mortality rate, number of organic dysfunctions
and length of hospital stay, being accomplished a meta-analysis of the obtained
results.
Results – 31 clinical studies were recovered, whose global meta-analyses
demonstrated a reduction significant in the odds ratio for mortality rate (odds
9
ratio of 0.71 with 95% of confidence interval among 0.58-087), in the number of
patients with organic dysfunctions in the postoperative (odds ratio of 0.64 with
95% of confidence interval among 0.57-073) and in the length of hospital stay
(it differentiates of averages of -1.06 with 95% of confidence interval among -
1.19 /-093), being more evident in the studies with rate of larger mortality than
20%. There was a benefit significant in the reduction of the mortality rate with
the use of the catheter of the lung artery for gauging of the heart debit (odds
ratio of 0.71 with 95% of trust interval among 0.57-089) and use of the derived
variables of the transport and consumption of oxygen (odds ratio of 0.75 with
95% oconfidencef interval among 0.60-094). Although there is a tendency in the
reduction of the mortality rate with the use of the venous saturation of oxygen
and of the lactato, there was not significant statistical difference.
Conclusions – A real benefit exists in the precocious use in patient of high
surgical risk, of a hemodynamic optimization in the peroperative period that
uses the catheter of the lung artery and the derived variables of the transport
and consumption of oxygen. There is the need of accomplishment of more
random clinical studies controlled to prove with significant statistics the
tendency of reduction of the mortality rate with the use of the venous saturation
of oxygen and of the lactato as objectives of hemodynamic optimization in
surgical patients of high risk.
Key-Words: Hemodynamic optimization; Fluid therapy; Tissue hypoperfusion;
High risk surgery; Meta-analyses
10
,
Figura 1: Seqüência de classificação dos estudos identificados........................... 24
Figura 2: Fluxograma da estratégia da revisão sistemática...................................27
Figura 3: Gráfico em funil e demonstração de sua interpretação...........................31
Figura 4: Fluxograma da realização da revisão sistemática..................................33
Figura 5: Estudos excluídos....................................................................................35
Figura 6: Estudos incluídos....................................................................................36
Figura 7: Mortalidade do grupo controle nos estudos incluídos .............................37
Figura 8: Distribuição dos tipos de cirurgias nos estudos incluídos........................38
Figura 9: Distribuição percentual da forma de aferição do débito cardíaco nos
estudos incluídos.....................................................................................................39
Figura 10 Distribuição conforme a pontuação da avaliação metodológica
dos estudos incluídos.................................................................................................40
11
,/0
UTI = Unidade de Terapia Intensiva
IC = Índice Cardíaco
IDO2 = Índice de transporte de oxigênio
IVO2 = Índice de Consumo de oxigênio
TE = Taxa de Extração de Oxigênio
SVO2 = Saturação Venosa Mista de Oxigênio
SVCO2 = Saturação venosa Central de Oxigênio
12
,5/
p< 0.05 = estatisticamente significativo
p> 0,05 = não significativo estatisticamente
% = por cento
13
6
RESUMO
ABSTRACT
LISTA DE FIGURAS
LISTA DE ABREVIATURAS
1.INTRODUÇÃO........................................................................................................16
2. OBJETIVO.............................................................................................................22
3. METODOLOGIA....................................................................................................24
3.1 Métodos.................................................................................................24
3.2 Critérios de inclusão e exclusão............................................................25
3.3 Localização dos estudos.......................................................................26
3.3.1 Fontes dos estudos............................................................................28
3.3.2 Estratégias de busca para as bases de dados eletrônicas................28
3.3.3 Seleção dos estudos clínicos aleatorizados.......................................30
3.3.4 Análise e apresentação dos resultados..............................................30
4. RESULTADOS......................................................................................................33
Resultados em gráficos de metanálise............................................................. 41 – 86
5. DISCUSSÃO..........................................................................................................88
5.1 Discussão da metodologia.....................................................................90
5.1.1 Formulação da pergunta.....................................................................91
5.1.2 Localização e seleção dos estudos....................................................92
5.1.3 Avaliação crítica dos estudos incluídos...............................................93
5.1.4 Coleta de dados..................................................................................93
5.2 Discussào da qualidade metodológica dos estudos incluídos................95
5.3 Características dos estudos incluídos.....................................................96
5.4 Determinação do débito cardíaco através do cateter da artéria
pulmonar.....................................................................................................100
5.5 Perfis das variáveis de perfusão tecidual.............................................101
14
5.5.1 Variáveis globais de perfusão tecidual............................................104
5.5.2 Débito de oxigênio...........................................................................105
5.5.3 Oximetria venosa.............................................................................114
5.5.4 Lactato sérico...................................................................................122
6. CONCLUSÃO.....................................................................................................129
7. REFERÊNCIAS...................................................................................................133
8. ANEXOS.............................................................................................................151
15
INTRODUÇÃO
16
1 Introdução
A busca pela diminuição dos riscos e morbidades associados
ao ato anestésico-cirúrgico tem sido uma constante, levando ao aparecimento
de várias terapias multimodais perioperatórias, baseadas na melhor evidência
atual, no sentido de melhorar esses resultados (Kehlet and Wilmore 2008).
Mesmo assim, com base na literatura médica, ainda é possível
observar que em determinados subgrupos de indivíduos que se submetem aos
procedimentos cirúrgicos, existe uma taxa de mortalidade maior do que a
esperada de 2% (Boyd 2003).
Um estudo considerando 83 958 atos cirúrgicos, em um
período de dois anos, com indivíduos cuja média de idade foi 60 anos,
demonstrou uma taxa de mortalidade de 3,1% e uma taxa de complicação
maior de 17% (Khuri, Daley et al. 1995).
Em uma revisão de pacientes com idade igual ou superior a 65
anos, mostrou-se que existe uma maior mortalidade nas cirurgias de urgência
(30%) que nas admissões eletivas (5%), nos portadores de uma classificação
do estado físico ASA igual ou superior a 3 (27%) do que nos menores de 3
(8%) e nas cirurgias de maior porte (25%) em relação às de menor porte (10%),
relacionando claramente a reserva orgânica fisiológica limitada e o porte
cirúrgico, como fatores importantes em discriminar os pacientes com maior
risco de mobimortalidade após cirurgias (Edwards, Seymour et al. 1996) .
A necessidade de urgência na realização do ato cirúrgico
também é um fator de grande influência no resultado. Em cirurgias colo-retais a
17
taxa de mortalidade foi maior quando os pacientes foram operados em caratér
de urgência ou emergência do que eletivamente (21,7% e 7,6%
respectivamente), (Mella, Biffin et al. 1997); já em laparotomias de urgência ou
emergência a taxa de mortalidade alcançou 44% (Cook and Day 1998).
Com relação à mortalidade cirúrgica pós-operatória diretamente
relacionada às condições médicas do paciente, um estudo envolvendo uma
coorte de 108 878 pacientes demonstrou uma taxa de mortalidade total de
2,2%, que variou em relação às doenças coexistentes como doenças
isquêmicas do coração (7%), insuficiência cardíaca (15,8%), diabetes (5,7%),
(Fowkes, Lunn et al. 1982) .
Recentemente, foram publicados dados de procedimentos
cirúrgicos realizados em 94 instituições de saúde do Reino Unido, no período
de janeiro de 1999 até outubro de 2004. Dos 4 117 727 procedimentos
cirúrgicos, 2 893 432 foram eletivos (12 704 mortes; 0,44%), e 1 224 295 foram
procedimentos de urgência ou emergência (63 340 mortes; 5,4%). Uma
população de 51 924 pacientes de alto risco para complicações foi identificada
(63 340 mortes; 12,3%), destes, pouco mais de 15% foram admitidos em
unidade de terapia intensiva, sugerindo uma inabilidade em discriminar esses
pacientes que são responsáveis por mais de 80% das mortes no pós-operatório
e que pudessem se beneficiar de um tratamento mais otimizado (Pearse,
Harrison et al. 2006).
Story (2008) publicou um artigo de revisão sobre os fatores de
risco para complicações pós-operatórias em pacientes idosos, demonstrando
uma taxa de mortalidade em pacientes acima de 70 anos de 6%, com um
18
aumento de 10% para cada ano acima dos 70, tendo como principais fatores
associados, o estado físico no pré-operatório e complicações no pós-
operatório, particularmente disfunção renal e síndrome de resposta inflamatória
sistêmica, internação em unidade de terapia intensiva não planejada e
necessidade de vasopressores ou inotrópicos sendo estes últimos associados
com 50% de mortalidade em pacientes acima de 80 anos (Story 2008).
O fato é que os pacientes que tem um risco aumentado de
complicações durante o período perioperatório são idosos, com limitação da
sua reserva orgânica, possuem doenças coexistentes graves e se apresentam
na maioria das vezes em circustâncias de urgência ou emergência, possuindo
uma taxa de mortalidade mais alta que a população em geral. Raramente estas
mortes ocorrem no período intra-operatório, na realidade elas acontecem em
dias ou mesmo em semanas de pós-operatório tendo como denominador
comum a disfunção múltipla de órgãos – DMOS (Shoemaker, Appel et al.
1990).
Embora a causa deste quadro permaneça, de certa forma,
obscura, um estado de perfusão tissular inadequado parece ser o fator crucial
para o desenvolvimento da falência orgânica (Shoemaker, Appel et al. 1990).
Portanto, ainda que exista uma prepoderância na literartura a respeito da
identificação do risco de um evento cardíaco no pós-operatório ser a causa
básica da alta taxa de mortalidade, isso pode não ser conveniente para a
maioria dos pacientes de alto risco cirúrgico que morre muito mais de disfunção
de múltiplos órgãos do que de uma causa cardíaca distinta (Boyd and Jackson
2005).
19
Uma série de fatores pode agir independentemente ou em
combinação, para deflagrar o início da disfunção orgânica no período Peri-
operatório, sendo um deles as alterações de fluxo na microcirculação, onde a
privação celular de oxigênio levará em última análise, à disfunção mitocondrial
irreversível e morte, que associada a uma limitação orgânica já presente,
contribuirão para o aumento da taxa de morbimortalidade (Boyd and Bennett
1999).
Com a introdução na prática clínica de um cateter com balão na
ponta que podia ser locado com segurança na circulação pulmonar, uma série
de medidas de pressão, volume e bioquímicas passaram a ser passíveis de
serem obtidas. Entre elas, chama a atenção o fato de podermos ter à beira do
leito: a medida do débito cardíaco (DC), do transporte de oxigênio (DO2),
consumo de oxigênio (VO2), taxa de extração de oxigênio, saturação da
hemoglobina no sangue venoso misto (SVO2), dentre outras (Swan, Ganz et al.
1970), permitiu que modelos hemodinâmicos fossem construídos em pacientes
de alto risco submetidos à cirurgia (Shoemaker, Wo et al. 1999), discriminando
a hemodinâmica entre os sobreviventes e os não sobreviventes (Shoemaker,
Montgomery et al. 1973); (Shoemaker, Thangathurai et al. 1999). Esses
estudos hemodinâmicos se estenderam aos pacientes: em uso de drogas
inotrópicas e/ou vasoativas (Shoemaker, Appel et al. 1989), com síndrome da
angústia respiratória do adulto (Appel and Shoemaker 1992), com um
componente inflamatório sistêmico importante (Shoemaker, Appel et al. 1993),
em trauma (Creamer, Edwards et al. 1990; Bishop, Shoemaker et al. 1993), no
choque cadiogênico (Creamer, Edwards et al. 1990), e outras condições
20
clínicas em pacientes graves (Hankeln, Senker et al. 1987; Hankeln,
Gronemeyer et al. 1991; Hayes, Yau et al. 1993).
Esses estudos observacionais demonstraram que os
sobreviventes apresentavam valores de índice cardíaco (IC), transporte de
oxigênio (DO2) e consumo de oxigênio (VO2) maiores que os não
sobreviventes, tanto após cirurgias cardíacas (Boyd, Tremblay et al. 1959),
quanto em cirurgias não cardíacas (Shoemaker, Montgomery et al. 1973),
sendo estas variáveis superiores aos sinais vitais comumente monitorados
como: freqüência cardíaca, temperatura, pressão venosa central e
hemoglobina, em discriminar gravidade durante o período cirúrgico em
pacientes de alto risco (Shoemaker, Appel et al. 1993). Com isso criou-se
estratégias cujo principal objetivo de tratamento foi atingir valores
suprafisiológicos de débito cardíaco, transporte e consumo de oxigênio, em um
esforço para corrigir a hipoperfusão tissular e diminuir a taxa de mortalidade
tanto em pacientes de alto risco submetidos a procedimentos de grande porte,
quanto em outras situações clínicas, não relacionadas diretamente a atos
cirúrgicos (Heyland, Cook et al. 1996).
Uma revisão recente com 21 estudos sobre otimização
hemodinâmica em pacientes de alto risco demonstrou um benefício apenas
quando foi realizada antes do desenvolvimento de disfunções orgânicas e
naqueles estudos com taxa de mortalidade do grupo controle acima de 20%
(Kern and Shoemaker 2002)
.
OBJETIVOS
22
2 Objetivos
Embora pareça simples pensar que os pacientes com
hipoperfusão tissular devam ser otimizados, existem algumas questões ainda
não respondidas totalmente sobre essa abordagem. Assim, os objetivos dessa
revisão sistemática de ensaios clínicos aleatórios controlados focados na
otimização hemodinâmica de pacientes de alto risco no período perioperatório
foram:
1. rever a qualidade metodológica destes;
2. definir a forma de avaliação do débito cardíaco;
3. determinar o perfil como objetivos de otimização hemodinâmica
em pacientes cirúrgicos de alto risco, dos seguintes
marcadores de perfusão tissula globais: variáveis derivadas de
oxigenação (transporte e consumo de oxigênio; saturação
venosa de oxigênio) e lactato sérico;
4. metanálise determinando o real benefício dessa abordagem
terapêutica em pacientes cirúrgicos de alto risco.
METODOLOGIA
24
3.1 MÉTODOS
O método desta pesquisa seguiu as recomendações para a
realização de revisões sistemáticas propostas pela colaboração Cochrane,
sendo assim, uma revisão sistemática com metanálises de ensaios clínicos
aleatorizados, controlados, em que pacientes com reserva orgânica fisiológica
limitada foram submetidos a algum tipo de protocolo de otimização
hemodinâmica, comparados aos pacientes que tiveram cuidados padrões, no
período peroperatório de cirurgias, com grande potencial para altas taxas de
mortalidade ou morbidade.
Para tanto, foi realizado uma estratégia de identificação e
seleção conforme a figura 1:
Selecionados
Identificados
(número)
Não selecionados
Excluídos: número, referência e razão.
Incluídos: número, referência e coleta de dados.
Figura 1 - Seqüência de classificação dos estudos identificados.
25
a) Estudos identificados: são todos os estudos identificados por
busca manual e eletrônica, sendo registrado o número e a fonte destes
estudos.
b) Estudos não selecionados: são todos os estudos identificados
que claramente não preenchem os critérios de inclusão. Sendo citado apenas o
número.
c) Estudos selecionados: todos aqueles estudos identificados
que aparentemente preenchem os critérios de inclusão. Neste caso o artigo
será lido na íntegra para determinar se o estudo prenche ou não tais critérios.
d) Estudos excluídos: são os estudos selecionados que, após
avaliação do texto completo, claramente não preenchem os critérios de
inclusão da revisão sistemática. Será descrita a razão para exclusão de cada
estudo em particular.
e) Estudos Incluídos: são todos os estudos selecionados que,
após a avaliação do texto completo, preenchem todos os critérios de inclusão
na revisão sistemática.
3.2 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO
Os critérios de inclusão seguem o seguinte protocolo:
a) estudos clínicos aleatorizados, controlados, mascarados ou
não;
26
b) população estudada composta por adultos acima de 18 anos,
submetidos à cirurgia de grande porte e com grande
expectativa de complicações no pós-operatório;
c) presença de um protocolo bem definido de otimização
hemodinâmica, composto por infusão perioperatória de
líquidos, drogas vasoativas e/ou inotrópicas com objetivo
terapêutico bem discriminado;
d) presença de um grupo controle para comparação dos
desfechos clínicos;
e) apresentar como desfechos clínicos: taxa de mortalidade,
tempo de internação hospitalar e número de pacientes com
disfunções orgânicas no período de pós-operatório.
Foram excluídos da amostra os estudos que, além de não
apresentarem os devidos critérios de inclusão, possuíssem no seu critério de
alocação, pacientes com sepse grave ou choque séptico ou com alguma
disfunção orgânica desde o inicio de seu protocolo.
3.3 LOCALIZAÇÃO DOS ESTUDOS
Com base em um fluxograma estruturado, foi criada uma
coleção de estudos para serem avaliados (Figura 2).
27
Figura 2 - Fluxograma da estratégia da revisão sistemática.
Pergunta da Pesquisa
Projeto da Pesquisa
Identificaçào dos Estudos e Seleção
quanto aos Critérios de Inclusão e
Exclusão
Coleção de Artigos a serem
analisados
Avaliação da qualidade e Coleta dos
Dados
Tabulação e análise dos Dados
Interpretação dos Resultados
Relatório Final
28
3.3.1 FONTES DOS ESTUDOS
As bases de dados utilizadas para recuperação dos estudos
(restringindo aos estudos publicados em língua inglesa) foram: EMBASE,
LILACS, MEDLINE, Colaboração Cochrane, limitando ao mês de maio de 2008.
3.3.2 ESTRATÉGIAS DE BUSCA PARA AS BASES DE
DADOS ELETRÔNICAS
Primeiramente o seguinte cruzamento de termos médicos foi
realizado na tentativa de recuperação apenas dos estudos clínicos aleatórios
em pacientes cirúrgicos, gerando um total de 427.548 referências:
Search
(surgery or high
-
risk patients or postoperative period or peroperative period
or trauma or shock or burns or critical care or intensive care
) AND
((clinical[Title/A
bstract] AND trial[Title/Abstract]) OR clinical trials[MeSH Terms]
OR clinical trial[Publication Type] OR random*[Title/Abstract] OR random
allocation[MeSH Terms] OR therapeutic use[MeSH Subheading]) Limits:
Humans,
Adult: 19-44 years, Middle Aged: 45-64 y
ears, Middle Aged + Aged: 45+ years,
Aged: 65+ years, 80 and over: 80+ years
A seguir, um segundo cruzamento foi feito com objetivo de
obter ensaios clínicos aleatórios que tivessem algum tipo de intervenção
hemodinâmica no seu desenho, sendo recuperado um total de 45,102
referências:
29
Search
(endpoint or optimization or goals or goal
-
direct therapy or
hemodynamics or tissue oxygenation or hemodynamic optimization or
physiologic monitoring or circulatory failure or global tissue hypoxia or
multiple org
an failure or multiple organ dysfunction or hypoperfusion) AND
((clinical[Title/Abstract] AND trial[Title/Abstract]) OR clinical trials[MeSH
Terms] OR clinical trial[Publication Type] OR random*[Title/Abstract] OR
random allocation[MeSH Terms] OR therapeutic use[MeSH Subheading])
Limits: Humans, Adult: 19-44 years, Middle Aged: 45-
64 years, Middle Aged +
Aged: 45+ years, Aged: 65+ years, 80 and over: 80+ years
Finalmente com o cruzamento entre as referências recuperadas
nas etapas anteriores, criou-se um universo de 24 218 publicações, as quais
foram exaustivamente cruzadas com os seguintes termos médicos:
oxygen delivery or oxygen transport or oxygen consumption or cardiac output
or dobutamine or fluid therapy
lactate or lactic acid or blood lactate
svo2 or svco2 or central venous oxygen saturation or mixed venous oxygen
saturation or central venous saturation or mixed venous blood or arterial blood
or central venous or oximetry
As sintaxes forma alteradas para cada base de dados
pesquisada.
Assim, esta estratégia de busca de ensaios clínicos aleatórios
identificou um total de 4.606 citações a serem analisadas.
30
3.3.3 SELEÇÃO DOS ESTUDOS CLÍNICOS ALEATÓRIOS
Utilizando um formulário padronizado (Anexo 1), verificaram-se
os critérios de inclusão e exclusão em cada um dos estudos selecionados,
sendo excluídos os que não os preenchessem.
Os artigos incluídos foram analizados através de um segundo
formulário padronizado (Anexo 2), quanto à qualidade metodológica, sendo
dada uma determinada pontuação para cada critério previamente estabelecido.
Em seguida seus dados referentes aos participantes, intervenções
hemodinâmicas e desfechos clínicos sendo coletados, através de um terceiro
formulário padronizado (Anexo 3).
3.3.4 ANÁLISE E APRESENTAÇÃO DOS RESULTADOS
Para a análise estatística, foi utilizado o módulo Metaview do
programa de computador Review Manager 5.0 (RevMan ®, 2008) produzido
pela Colaboração Cochrane. Foi utilizado o método da razão de chances (odds
ratio) com intervalo de confiança de 95%, com modelo de efeito fixo, na
elaboração da estimativa-sumário para as variáveis dicotômicas. Quanto as
variáveis contínuas, foi calculada a diferença de médias ponderadas com
intervalo de confiança de 95%. Utilizou-se o teste Z para o efeito total, com p<
0,05 para rejeitar a hipótese nula.
Utilizou-se como teste de homogeneidade o teste de qui-
quadrado com um valor P, onde P > 0,05 se aceita que os estudos sejam
31
homogêneos, e P < 0,05 pressupôe que os achados são heterogêneos.
Calculou-se também, o teste de I² para heterogeneidade aonde valores entre 0
e 30% pouca importância quanto à heterogeneidade; 31 – 50% moderada
importância; 51 – 75% substancial importância; 76 – 100% considerável
importância.
Para avaliar o viés de publicação, estimou-se a magnitude do
seu potencial, através da distriibuição dos estudos na curva em funil e sua
posterior análise visual com uma interpretação da mesma, no final da figura.
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
OR
SE(log[OR])
Figura3 - Gráfico em funil e demonstração de sua interpretação.
Estudos com grande
amostragem e resultado
favorável
Estudos com grande
amostragem e resultado
desfavorável
Estudos com pequena
amostragem e resultado
favorável
Estudos com pequena
amostragem e resultado
desfavorável
RESULTADOS
33
4 RESULTADOS
O número dos estudos identificados em cada fonte está na
figura 3, sendo a data da última busca na literatura setembro de 2009.
Figura 4 - fluxograma da realização da revisão sistemática.
Artigos potenciais
PUBMED/EMBASE
Revisão COCHRANE
(n = 4 606)
65 estudos selecionados
31 Artigos incluídos na
revisão final
4 482 estudos não
selecionados
34 Excluídos
25- Relacionados a
otimização em sepse grave/choque
séptico
9- Não possuíam um
protocolo de otimização ou algum
desfecho clínico
34
Trinta e quatro estudos foram excluídos devido aos seguintes
critérios:
− quanto à população alvo: protocolo permitiu a inclusão de pacientes
clínicos, portadores de disfunção orgânica prévia ou sepse grave/choque
séptico;
− quanto à intervenção: protocolo sem uma intervenção bem definida de
otimização hemodinâmica;
− quanto ao grupo controle: ausência de um grupo para comparação de
desfecho clínico;
− quanto ao desfecho clínico: ausência de medidas de taxa de
mortalidade, dias de internação hospitalar, número de disfunções
orgânicas;
35
Estudo Ano de publicação
Alia
1999
Ananne
2007
Bams
1999
Berendes
1997
Bollaert
1990
Byer
1999
Chang
1997
De Hert
2007
Durham
1996
Feneck
2001
Gatinnoni
1995
Goepfert
2007
Gomersall
2000
Hayes
1994
Ivatury
1995
Kumar
2008
Lebuffe
1999
Lebuffe
2002
Levy
1997
Levy
1999
Lin
2006
Mackay
2006
Marik
1997
Martin
1993
Rhodes
1999
Rivers
2001
Seguin
2002
Seguin
2006
Silva
2004
Tuchschmidt
1992
Wheeler
2006
Yu
2007
Yu
1998
Figura 5 – Estudos excluídos.
36
Estudo
; Ano de publicaçã
o
Tipo de cirurgia
!
""
#$$#
%
&
%
#$$
' ( "
) %
#$$#
#$$
(
#
' ( "
#$$#
#$$
*
#$$$
#$$+
#$$
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*
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(
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,(
#$$&
(
#$$$
(
!
(
#$$$
' ( "
#$$#
,(
)
#$$
(
)
"
Figura 6 – Estudos incluídos.
37
( -./000-1.23-4-5.-
0-6620-6/54270-68
""#$$# $$$8
#$$# $$$8
#$$ $$$8
) #$$ +8
+8
8
#$$ #8
#$$$ &$8
( % &&&8
) %#$$# &8
#$$& 9$$8
" $$8
#$$# +$8
( #$$& #8
#8
$$$8
8
( #$$$ 9&8
&&&8
#$$ $$8
#$$$ 8
) &8
%#$$ #8
%& ####8
#$$+ # $$8
" # 8
#$$ 
( &&&&8
&+#8
( # 99#8
#$$$ $$$8
Figura 7 – Mortalidade do grupo controle dos estudos incluídos.
38
Figura 8 – Distribuição dos tipos de cirurgias nos estudos incluídos.
Tipo de Cirurgia n = 31 %
Politrauma 3 9,68%
Cardíaca 3 9,68%
Colo de fêmur 3 9,68%
Vascular 5 16,13%
Abdominais 7 22,58%
Geral 10 32,26%
39
Figura 9 – Distribuição percentual da forma de aferição do Débito Cardíaco
nos estudos incluídos.
Forma de aferição do Débito Cardíaco n = 31 %
Diluição de Lítio 1 3,23%
Flotrac 1 3,23%
Nenhum 2 6,45%
Doppler Esofágico 8 25,81%
Cateter de Artéria Pulmonar 19 61,29%
40
Média: 9,48 que é 59,27% da pontuação total de 16
Mediana: 9
Moda: 10
Figura 10 - Distribuição conforme a pontuação da avaliação metodológica dos
estudos incluídos.
41
0.05 0.2 1 5 20
0
0.5
1
1.5
2
OR
SE(log[OR])
GRÁFICO 1 - Estimativa da magnitude do potencial viés de publicação e seu
efeito sobre as estimativas-sumário, com relação ao resultado Mortalidade nos
estudos de otimização hemodinâmica com pontuação metodológica entre 0 e 9.
Interpretação: Gráfico em funil enviesado.
42
Study or Subgroup
Bender, 1997
Berlauk, 1991
Boldt, 1998
Conway, 2002
Fleming, 1992
Kapoor, 2008
Lopes, 2007
Mythen, 1995
Polonen, 2000
Shoemaker, 1988
Shultz, 1985
Sinclair, 1997
Ueno, 1998
Ziegler, 1997
Total (95% CI)
Total events
Heterogeneity: Chi² = 8.82, df = 12 (P = 0.72); I² = 0%
Test for overall effect: Z = 4.25 (P < 0.0001)
Events
1
1
0
0
0
0
2
0
2
1
1
1
0
3
12
Total
51
68
15
29
29
13
17
30
196
28
35
20
16
32
579
Events
1
2
2
1
1
0
5
1
6
10
10
2
2
2
45
Total
53
21
15
28
28
14
16
30
197
30
35
20
18
40
545
Weight
2.1%
6.5%
5.2%
3.2%
3.2%
9.8%
3.2%
12.8%
20.2%
21.0%
4.1%
5.0%
3.5%
100.0%
M-H, Fixed, 95% CI
1.04 [0.06, 17.08]
0.14 [0.01, 1.65]
0.17 [0.01, 3.96]
0.31 [0.01, 7.95]
0.31 [0.01, 7.95]
Not estimable
0.29 [0.05, 1.80]
0.32 [0.01, 8.24]
0.33 [0.07, 1.65]
0.07 [0.01, 0.63]
0.07 [0.01, 0.61]
0.47 [0.04, 5.69]
0.20 [0.01, 4.49]
1.97 [0.31, 12.54]
0.27 [0.15, 0.49]
Intervenção Controle Odds Ratio Odds Ratio
M-H, Fixed, 95% CI
0.05 0.2 1 5 20
Favours experimental Favours control
GRÁFICO 2 - Metanálise
Otimização Hemodinâmica versus controle nos estudos com pontuação
metodológica entre 0 e 9
Resultado: Mortalidade
1ª Hipótese nula: a otimização hemodinâmica não reduz mortalidade nos
estudos com pontuação metodológica entre 0 e 9
Estatística: Z = 4,25 p < 0,05
2ª Hipótese nula: os achados dos ensaios clínicos são homogêneos
Estatística: Chi² = 8,82 p> 0,05
I² = 0% Heterogeneidade pouco importante
Interpretação: os achados são homogêneos e há uma redução do odds ratio
com relação ao evento mortalidade em favor da utilização da otimização
hemodinâmica.
43
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
0
0.5
1
1.5
2
OR
SE(log[OR])
GRÁFICO 3 - Estimativa da magnitude do potencial viés de publicação e
seu efeito sobre as estimativas-sumário, com relação ao resultado
Mortalidade nos estudos de otimização hemodinâmica com pontuação
metodológica entre 10 e 16.
Interpretação: Gráfico em funil pouco enviesado.
44
Study or Subgroup
Bishop, 1995
Bonazzi, 2002
Boyd, 1993
Chytra, 2007
Donati, 2007
Gan, 2002
Lobo, 2000
Lobo, 2006
Pearse, 2005
Sandham, 2003
Stone, 2003
Takala, 2000
Valentine, 1997
Velmahos, 2000
Venn, 2002
Wakeling, 2005
Wilson, 1999
Total (95% CI)
Total events
Heterogeneity: Chi² = 19.97, df = 14 (P = 0.13); I² = 30%
Test for overall effect: Z = 1.52 (P = 0.13)
Events
9
0
3
13
2
0
3
2
7
78
3
27
3
6
3
0
8
167
Total
50
50
53
80
68
50
19
25
62
997
50
137
60
40
30
64
46
1881
Events
24
0
12
18
2
0
9
7
9
77
2
22
1
4
2
1
8
198
Total
65
50
54
82
67
50
18
25
60
997
50
140
60
35
29
64
46
1892
Weight
9.9%
6.5%
8.6%
1.1%
4.5%
3.7%
4.7%
41.2%
1.1%
10.1%
0.6%
2.1%
1.1%
0.9%
3.8%
100.0%
M-H, Fixed, 95% CI
0.38 [0.16, 0.90]
Not estimable
0.21 [0.06, 0.79]
0.69 [0.31, 1.52]
0.98 [0.13, 7.20]
Not estimable
0.19 [0.04, 0.88]
0.22 [0.04, 1.21]
0.72 [0.25, 2.08]
1.01 [0.73, 1.41]
1.53 [0.24, 9.59]
1.32 [0.71, 2.45]
3.11 [0.31, 30.73]
1.37 [0.35, 5.30]
1.50 [0.23, 9.70]
0.33 [0.01, 8.21]
1.00 [0.34, 2.94]
0.84 [0.68, 1.05]
Intervenção Controle Odds Ratio Odds Ratio
M-H, Fixed, 95% CI
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
Favours experimental Favours control
GRÁFICO 4 - Metanálise
Otimização Hemodinâmica versus controle nos estudos com pontuação
metodológica entre 10 e 16
Resultado: Mortalidade
1ª Hipótese nula: a otimização hemodinâmica não reduz mortalidade nos
estudos com pontuação metodológica entre 10 e 16
Estatística: Z = 1,52 p > 0,05
2ª Hipótese nula: os achados dos ensaios clínicos são homogêneos
Estatística: Chi² = 19.97 p> 0,05
I² = 30% Heterogeneidade pouco importante
Interpretação: os achados são homogêneos e embora haja uma tendência a
diminuição do odds ratio, ela não é estatisticamente significante.
45
0.05 0.2 1 5 20
0
0.5
1
1.5
2
OR
SE(log[OR])
GRÁFICO 5 - Estimativa da magnitude do potencial viés de publicação e seu
efeito sobre as estimativas-sumário, com relação ao resultado Disfunções
Orgânicas, nos estudos de otimização hemodinâmica com pontuação
metodológica entre 0 e 9.
Interpretação: Gráfico em funil enviesado.
46
Study or Subgroup
Bender, 1997
Berlauk, 1991
Boldt, 1998
Conway, 2002
Fleming, 1992
Kapoor, 2008
Lopes, 2007
Mythen, 1995
Polonen, 2000
Shoemaker, 1988
Shultz, 1985
Sinclair, 1997
Ueno, 1998
Ziegler, 1997
Total (95% CI)
Total events
Heterogeneity: Chi² = 12.30, df = 10 (P = 0.27); I² = 19%
Test for overall effect: Z = 3.83 (P = 0.0001)
Events
7
11
0
5
0
2
7
0
2
8
3
0
4
7
56
Total
51
68
15
29
33
13
17
30
196
28
35
20
16
32
583
Events
7
9
0
9
0
4
12
6
11
15
4
0
3
8
88
Total
53
21
15
28
34
14
16
30
197
30
35
20
18
40
551
Weight
8.0%
15.5%
10.2%
4.4%
9.8%
8.6%
14.6%
13.9%
4.9%
2.8%
7.5%
100.0%
M-H, Fixed, 95% CI
1.05 [0.34, 3.22]
0.26 [0.09, 0.76]
Not estimable
0.44 [0.13, 1.53]
Not estimable
0.45 [0.07, 3.04]
0.23 [0.05, 1.03]
0.06 [0.00, 1.15]
0.17 [0.04, 0.80]
0.40 [0.13, 1.19]
0.73 [0.15, 3.51]
Not estimable
1.67 [0.31, 8.93]
1.12 [0.36, 3.51]
0.46 [0.31, 0.69]
Intervenção Controle Odds Ratio Odds Ratio
M-H, Fixed, 95% CI
0.05 0.2 1 5 20
Favours experimental Favours control
GRÁFICO 6 - Metanálise
Otimização Hemodinâmica versus controle nos estudos com pontuação
metodológica entre 0 e 9
Resultado: Disfunções Orgânicas
1ª Hipótese nula: a otimização hemodinâmica não reduz morbidade nos
estudos com pontuação metodológica entre 0 e 9
Estatística: Z = 3,83 p < 0,05
2ª Hipótese nula: os achados dos ensaios clínicos são homogêneos
Estatística: Chi² = 12,30 p> 0,05
I² = 19% Heterogeneidade pouco importante
Interpretação: os achados são homogêneos e há uma redução do odds ratio
com relação ao evento disfunção orgânica em favor da utilização da
otimização hemodinâmica.
47
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
OR
SE(log[OR])
GRÁFICO 7 - Estimativa da magnitude do potencial viés de publicação e seu
efeito sobre as estimativas-sumário, com relação ao resultado Disfunções
Orgânicas, nos estudos de otimização hemodinâmica com pontuação
metodológica entre 10 e 16.
Interpretação: Gráfico em funil enviesado.
48
Study or Subgroup
Bishop, 1995
Bonazzi, 2002
Boyd, 1993
Chytra, 2007
Donati, 2007
Gan, 2002
Lobo, 2000
Lobo, 2006
Pearse, 2005
Sandham, 2003
Stone, 2003
Takala, 2000
Valentine, 1997
Velmahos, 2000
Venn, 2002
Wakeling, 2005
Wilson, 1999
Total (95% CI)
Total events
Heterogeneity: Chi² = 68.91, df = 16 (P < 0.00001); I² = 77%
Test for overall effect: Z = 6.03 (P < 0.00001)
Events
16
2
7
15
8
14
6
14
27
487
19
58
20
15
11
24
14
757
Total
50
50
53
80
68
50
19
25
62
997
50
137
60
40
30
64
46
1881
Events
41
4
40
28
20
20
12
17
41
518
25
60
11
20
21
38
28
944
Total
65
50
54
82
67
50
18
25
60
997
50
140
60
35
29
64
46
1892
Weight
4.4%
0.7%
6.3%
4.1%
3.2%
2.6%
1.5%
1.4%
4.3%
48.3%
2.8%
6.2%
1.3%
2.4%
2.5%
4.3%
3.6%
100.0%
M-H, Fixed, 95% CI
0.28 [0.13, 0.60]
0.48 [0.08, 2.74]
0.05 [0.02, 0.14]
0.45 [0.22, 0.92]
0.31 [0.13, 0.77]
0.58 [0.25, 1.35]
0.23 [0.06, 0.91]
0.60 [0.19, 1.90]
0.36 [0.17, 0.75]
0.88 [0.74, 1.05]
0.61 [0.28, 1.36]
0.98 [0.61, 1.58]
2.23 [0.96, 5.19]
0.45 [0.18, 1.14]
0.22 [0.07, 0.66]
0.41 [0.20, 0.84]
0.28 [0.12, 0.67]
0.67 [0.59, 0.76]
Intervenção Controle Odds Ratio Odds Ratio
M-H, Fixed, 95% CI
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
Favours experimental Favours control
GRÁFICO 8 - Metanálise
Otimização Hemodinâmica versus controle nos estudos com pontuação
metodológica entre 10 e 16
Resultado: Disfunções Orgânicas
1ª Hipótese nula: a otimização hemodinâmica não reduz morbidade nos
estudos com pontuação metodológica entre 10 e 16
Estatística: Z = 6,03 p < 0,05
2ª Hipótese nula: os achados dos ensaios clínicos são homogêneos
Estatística: Chi² = 68,91 p< 0,05
I² = 77% Heterogeneidade com considerável importância
Interpretação: os achados são heterogêneos e há uma redução do odds
ratio com relação ao evento disfunção orgânica em favor da utilização da
otimização hemodinâmica.
49
0.5 0.7 1 1.5 2
0
0.5
1
1.5
2
OR
SE(log[OR])
GRÁFICO 9 - Estimativa da magnitude do potencial viés de publicação e seu
efeito sobre as estimativas-sumário, com relação ao resultado mortalidade nos
31 estudos incluídos.
Interpretação: Gráfico em funil enviesado.
50
Study or Subgroup
Bender, 1997
Berlauk, 1991
Bishop, 1995
Boldt, 1998
Bonazzi, 2002
Boyd, 1993
Chytra, 2007
Conway, 2002
Donati, 2007
Fleming, 1992
Gan, 2002
Kapoor, 2008
Lobo, 2000
Lobo, 2006
Lopes, 2007
Mythen, 1995
Pearse, 2005
Polonen, 2000
Sandham, 2003
Shoemaker, 1988
Shultz, 1985
Sinclair, 1997
Stone, 2003
Takala, 2000
Ueno, 1998
Valentine, 1997
Velmahos, 2000
Venn, 2002
Wakeling, 2005
Wilson, 1999
Ziegler, 1997
Total (95% CI)
Total events
Heterogeneity: Chi² = 39.25, df = 27 (P = 0.06); I² = 31%
Test for overall effect: Z = 3.36 (P = 0.0008)
Events
1
1
9
0
0
3
13
0
2
8
0
0
3
2
2
0
7
2
78
1
1
1
3
27
0
3
6
3
0
8
3
187
Total
51
68
50
15
50
53
80
29
68
33
50
13
19
25
17
30
62
196
997
28
35
20
50
137
16
60
40
30
64
46
32
2464
Events
1
2
24
2
0
12
18
1
2
15
0
0
9
7
5
1
9
6
77
10
10
2
2
22
2
1
4
2
1
8
2
257
Total
53
21
65
15
50
54
82
28
67
34
50
14
18
25
16
30
60
197
997
30
35
20
50
140
18
60
35
29
64
46
40
2443
Weight
0.4%
1.3%
7.5%
1.1%
4.9%
6.5%
0.7%
0.9%
4.9%
3.4%
2.8%
2.0%
0.6%
3.6%
2.6%
31.1%
4.1%
4.3%
0.8%
0.8%
7.7%
1.0%
0.4%
1.6%
0.8%
0.7%
2.9%
0.7%
100.0%
M-H, Fixed, 95% CI
1.04 [0.06, 17.08]
0.14 [0.01, 1.65]
0.38 [0.16, 0.90]
0.17 [0.01, 3.96]
Not estimable
0.21 [0.06, 0.79]
0.69 [0.31, 1.52]
0.31 [0.01, 7.95]
0.98 [0.13, 7.20]
0.41 [0.14, 1.15]
Not estimable
Not estimable
0.19 [0.04, 0.88]
0.22 [0.04, 1.21]
0.29 [0.05, 1.80]
0.32 [0.01, 8.24]
0.72 [0.25, 2.08]
0.33 [0.07, 1.65]
1.01 [0.73, 1.41]
0.07 [0.01, 0.63]
0.07 [0.01, 0.61]
0.47 [0.04, 5.69]
1.53 [0.24, 9.59]
1.32 [0.71, 2.45]
0.20 [0.01, 4.49]
3.11 [0.31, 30.73]
1.37 [0.35, 5.30]
1.50 [0.23, 9.70]
0.33 [0.01, 8.21]
1.00 [0.34, 2.94]
1.97 [0.31, 12.54]
0.71 [0.58, 0.87]
Intervenção Controle Odds Ratio Odds Ratio
M-H, Fixed, 95% CI
0.5 0.7 1 1.5 2
Favours experimental Favours control
GRÁFICO 10 - Metanálise
Otimização Hemodinâmica versus controle
Resultado: Mortalidade
1ª Hipótese nula: a otimização hemodinâmica não reduz mortalidade
Estatística: Z = 3,36 p < 0,05
2ª Hipótese nula: os achados dos ensaios clínicos são homogêneos
Estatística: Chi² = 39,25 p> 0,05
I² = 31% Heterogeneidade com moderada importância
Interpretação: os achados são homogêneos e há uma redução do odds ratio.
51
0.5 0.7 1 1.5 2
0
0.5
1
1.5
2
OR
SE(log[OR])
GRÁFICO 11 - Estimativa da magnitude do potencial viés de publicação e seu
efeito sobre as estimativas-sumário, com relação ao resultado disfunções
orgânico nos 31 estudos incluídos.
Interpretação: Gráfico em funil enviesado.
52
Study or Subgroup
Bender, 1997
Berlauk, 1991
Bishop, 1995
Boldt, 1998
Bonazzi, 2002
Boyd, 1993
Chytra, 2007
Conway, 2002
Donati, 2007
Fleming, 1992
Gan, 2002
Kapoor, 2008
Lobo, 2000
Lobo, 2006
Lopes, 2007
Mythen, 1995
Pearse, 2005
Polonen, 2000
Sandham, 2003
Shoemaker, 1988
Shultz, 1985
Sinclair, 1997
Stone, 2003
Takala, 2000
Ueno, 1998
Valentine, 1997
Velmahos, 2000
Venn, 2002
Wakeling, 2005
Wilson, 1999
Ziegler, 1997
Total (95% CI)
Total events
Heterogeneity: Chi² = 83.46, df = 27 (P < 0.00001); I² = 68%
Test for overall effect: Z = 6.96 (P < 0.00001)
Events
7
11
16
0
2
7
15
5
8
0
14
2
6
14
7
0
27
2
487
8
3
0
19
58
4
20
15
11
24
14
7
813
Total
51
68
50
15
50
53
80
29
68
33
50
13
19
25
17
30
62
196
997
28
35
20
50
137
16
60
40
30
64
46
32
2464
Events
7
9
41
0
4
40
28
9
20
0
20
4
12
17
12
6
41
11
518
15
4
0
25
60
3
11
20
21
38
28
8
1032
Total
53
21
65
15
50
54
82
28
67
34
50
14
18
25
16
30
60
197
997
30
35
20
50
140
18
60
35
29
64
46
40
2443
Weight
1.0%
1.8%
3.9%
0.6%
5.5%
3.6%
1.2%
2.9%
2.3%
0.5%
1.4%
1.2%
1.2%
1.0%
3.8%
1.7%
42.5%
1.7%
0.6%
2.5%
5.5%
0.3%
1.2%
2.1%
2.2%
3.8%
3.1%
0.9%
100.0%
M-H, Fixed, 95% CI
1.05 [0.34, 3.22]
0.26 [0.09, 0.76]
0.28 [0.13, 0.60]
Not estimable
0.48 [0.08, 2.74]
0.05 [0.02, 0.14]
0.45 [0.22, 0.92]
0.44 [0.13, 1.53]
0.31 [0.13, 0.77]
Not estimable
0.58 [0.25, 1.35]
0.45 [0.07, 3.04]
0.23 [0.06, 0.91]
0.60 [0.19, 1.90]
0.23 [0.05, 1.03]
0.06 [0.00, 1.15]
0.36 [0.17, 0.75]
0.17 [0.04, 0.80]
0.88 [0.74, 1.05]
0.40 [0.13, 1.19]
0.73 [0.15, 3.51]
Not estimable
0.61 [0.28, 1.36]
0.98 [0.61, 1.58]
1.67 [0.31, 8.93]
2.23 [0.96, 5.19]
0.45 [0.18, 1.14]
0.22 [0.07, 0.66]
0.41 [0.20, 0.84]
0.28 [0.12, 0.67]
1.12 [0.36, 3.51]
0.64 [0.57, 0.73]
Intervenção Controle Odds Ratio Odds Ratio
M-H, Fixed, 95% CI
0.5 0.7 1 1.5 2
Favours experimental Favours control
GRÁFICO 12 – Metanálise
Otimização Hemodinâmica versus controle
Resultado: Disfunções Orgânicas
1ª Hipótese nula: a otimização hemodinâmica não reduz morbidade
Estatística: Z = 6,96 p < 0,05
2ª Hipótese nula: os achados dos ensaios clínicos são homogêneos
Estatística: Chi² = 83,46 p< 0,05
I² = 68% Heterogeneidade com substancial importância
Interpretação: os achados são heterogêneos e há uma redução do odds ratio.
53
-1 -0.5 0 0.5 1
0
4
8
12
16
20
MD
SE(MD)
GRÁFICO 13 - Estimativa da magnitude do potencial viés de publicação e seu
efeito sobre as estimativas-sumário, com relação ao resultado dias de
internação hospitalar.
Interpretação: Gráfico em funil enviesado.
54
Study or Subgroup
Bender, 1997
Berlauk, 1991
Bishop, 1995
Boldt, 1998
Bonazzi, 2002
Boyd, 1993
Chytra, 2007
Conway, 2002
Donati, 2007
Fleming, 1992
Gan, 2002
Kapoor, 2008
Lobo, 2000
Lobo, 2006
Lopes, 2007
Mythen, 1995
Pearse, 2005
Polonen, 2000
Sandham, 2003
Shoemaker, 1988
Shultz, 1985
Sinclair, 1997
Stone, 2003
Takala, 2000
Ueno, 1998
Valentine, 1997
Velmahos, 2000
Venn, 2002
Wakeling, 2005
Wilson, 1999
Ziegler, 1997
Total (95% CI)
Heterogeneity: Chi² = 999.76, df = 26 (P < 0.00001); I² = 97%
Test for overall effect: Z = 16.17 (P < 0.00001)
Mean
12.5
19.4
12
0
12
12
14.8
12
11.3
0
5
5.8
13
14.5
7
6.4
11
6
10
19.3
0
12
13
27
0
13
25
13.5
10
96
3.1
SD
1.4
11.6
1
0
4
7
1
7
1
0
3
1.2
3
32
1
1
1
1
7
2.4
0
8
1
11
0
2
24
10.9
1
90
1
Total
51
68
50
15
50
53
80
29
68
33
50
13
19
25
17
30
62
196
997
28
35
20
50
137
16
60
40
30
64
46
32
2464
Mean
12
15.4
16
0
11
14
17.5
11
13.4
0
7
8.8
9
14
16
10.1
60
7
10
25.2
0
20
13
24
0
13
27
17.5
11.5
83
3.9
SD
1.3
7.5
2
0
3
7
11
7
6.1
0
3
2.1
8
8.5
17
5.48
14
1
7
3.4
0
10
1
12
0
2
21
13.9
1
22
1
Total
53
21
65
15
50
54
82
28
67
34
50
14
18
25
16
30
60
197
997
30
35
20
50
140
18
60
35
29
64
46
40
2443
Weight
6.1%
0.1%
5.3%
0.9%
0.2%
0.3%
0.1%
0.8%
1.2%
1.0%
0.1%
0.0%
0.0%
0.4%
0.1%
42.4%
4.4%
0.7%
0.1%
10.8%
0.2%
3.2%
0.0%
0.0%
13.8%
0.0%
7.7%
100.0%
IV, Fixed, 95% CI
0.50 [-0.02, 1.02]
4.00 [-0.23, 8.23]
-4.00 [-4.56, -3.44]
Not estimable
1.00 [-0.39, 2.39]
-2.00 [-4.65, 0.65]
-2.70 [-5.09, -0.31]
1.00 [-2.64, 4.64]
-2.10 [-3.58, -0.62]
Not estimable
-2.00 [-3.18, -0.82]
-3.00 [-4.28, -1.72]
4.00 [0.07, 7.93]
0.50 [-12.48, 13.48]
-9.00 [-17.34, -0.66]
-3.70 [-5.69, -1.71]
-49.00 [-52.55, -45.45]
-1.00 [-1.20, -0.80]
0.00 [-0.61, 0.61]
-5.90 [-7.41, -4.39]
Not estimable
-8.00 [-13.61, -2.39]
0.00 [-0.39, 0.39]
3.00 [0.29, 5.71]
Not estimable
0.00 [-0.72, 0.72]
-2.00 [-12.18, 8.18]
-4.00 [-10.39, 2.39]
-1.50 [-1.85, -1.15]
13.00 [-13.77, 39.77]
-0.80 [-1.26, -0.34]
-1.06 [-1.19, -0.93]
Intervenção Controle Mean Difference Mean Difference
IV, Fixed, 95% CI
-1 -0.5 0 0.5 1
Favours experimental Favours control
GRÁFICO 14 - Metanálise
Otimização Hemodinâmica versus controle
Resultado: Dias de Internação Hospitalar
1ª Hipótese nula: a otimização hemodinâmica não reduz Internação hospitalar
Estatística: Z = 16,17 p < 0,05
2ª Hipótese nula: os achados dos ensaios clínicos são homogêneos
Estatística: Chi² = 999,76 p< 0,05
I² = 97% Heterogeneidade com considerável importância
Interpretação: apesar dos achados serem extremamente heterogêneos, eles
demonstram uma redução nos dias de internação hospitalar.
55
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
0
0.5
1
1.5
2
OR
SE(log[OR])
GRÁFICO 15 - Estimativa da magnitude do potencial viés de publicação e seu
efeito sobre as estimativas-sumário, com relação ao resultado mortalidade nos
estudos cuja taxa de mortalidade no grupo controle está entre 0 e 10%.
Interpretação: Gráfico em funil não enviesado.
56
Study or Subgroup
Bender, 1997
Berlauk, 1991
Bonazzi, 2002
Conway, 2002
Donati, 2007
Gan, 2002
Kapoor, 2008
Mythen, 1995
Polonen, 2000
Sandham, 2003
Sinclair, 1997
Stone, 2003
Valentine, 1997
Venn, 2002
Wakeling, 2005
Ziegler, 1997
Total (95% CI)
Total events
Heterogeneity: Chi² = 7.84, df = 12 (P = 0.80); I² = 0%
Test for overall effect: Z = 0.30 (P = 0.76)
Events
1
1
0
0
2
0
0
0
2
78
1
3
3
3
0
3
97
Total
51
68
50
29
68
50
13
30
196
997
20
50
60
30
64
32
1808
Events
1
2
0
1
2
0
0
1
6
77
2
2
1
2
1
2
100
Total
53
21
50
28
67
50
14
30
197
997
20
50
60
29
64
40
1770
Weight
1.0%
3.2%
1.6%
2.0%
1.5%
6.2%
74.3%
2.0%
2.0%
1.0%
1.9%
1.6%
1.7%
100.0%
M-H, Fixed, 95% CI
1.04 [0.06, 17.08]
0.14 [0.01, 1.65]
Not estimable
0.31 [0.01, 7.95]
0.98 [0.13, 7.20]
Not estimable
Not estimable
0.32 [0.01, 8.24]
0.33 [0.07, 1.65]
1.01 [0.73, 1.41]
0.47 [0.04, 5.69]
1.53 [0.24, 9.59]
3.11 [0.31, 30.73]
1.50 [0.23, 9.70]
0.33 [0.01, 8.21]
1.97 [0.31, 12.54]
0.96 [0.72, 1.27]
Intervenção Controle Odds Ratio Odds Ratio
M-H, Fixed, 95% CI
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
Favours experimental Favours control
GRÁFICO 16- Metanálise
Otimização Hemodinâmica versus Grupo Controle com taxa de mortalidade
entre 0 e 10%
Resultado: Mortalidade
1ª Hipótese nula: a otimização hemodinâmica não reduz taxa de mortalidade
Estatística: Z = 0,30 p > 0,05
2ª Hipótese nula: os achados dos ensaios clínicos são homogêneos
Estatística: Chi² = 7,84 p > 0,05
I² = 0% Heterogeneidade com pouca importância
Interpretação: os achados são homogêneos, porém não demonstram uma
redução significativa na taxa de mortalidade.
57
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
0
0.5
1
1.5
2
OR
SE(log[OR])
GRÁFICO 17 - Estimativa da magnitude do potencial viés de publicação e seu
efeito sobre as estimativas-sumário, com relação ao resultado mortalidade nos
estudos cuja taxa de mortalidade no grupo controle está entre 10 e 20%.
Interpretação: Gráfico em funil enviesado.
58
Study or Subgroup
Boldt, 1998
Pearse, 2005
Takala, 2000
Ueno, 1998
Velmahos, 2000
Wilson, 1999
Total (95% CI)
Total events
Heterogeneity: Chi² = 3.53, df = 5 (P = 0.62); I² = 0%
Test for overall effect: Z = 0.08 (P = 0.93)
Events
0
7
27
0
6
8
48
Total
15
62
137
16
40
46
316
Events
2
9
22
2
4
8
47
Total
15
60
140
18
35
46
314
Weight
6.0%
20.0%
43.1%
5.7%
8.9%
16.3%
100.0%
M-H, Fixed, 95% CI
0.17 [0.01, 3.96]
0.72 [0.25, 2.08]
1.32 [0.71, 2.45]
0.20 [0.01, 4.49]
1.37 [0.35, 5.30]
1.00 [0.34, 2.94]
1.02 [0.66, 1.57]
Intervenção Controle Odds Ratio Odds Ratio
M-H, Fixed, 95% CI
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
Favours experimental Favours control
GRÁFICO 18 - Metanálise
Otimização Hemodinâmica versus Grupo Controle com taxa de mortalidade
entre 10 e 20%
Resultado: Mortalidade
1ª Hipótese nula: a otimização hemodinâmica não reduz taxa de mortalidade
Estatística: Z = 0,08 p > 0,05
2ª Hipótese nula: os achados dos ensaios clínicos são homogêneos
Estatística: Chi² = 3,53 p > 0,05
I² = 0% Heterogeneidade com pouca importância
Interpretação: os achados são homogêneos, porém não demonstram uma
redução significativa na taxa de mortalidade.
59
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
0
0.5
1
1.5
2
OR
SE(log[OR])
GRÁFICO 19 - Estimativa da magnitude do potencial viés de publicação e seu
efeito sobre as estimativas-sumário, com relação ao resultado mortalidade nos
estudos cuja taxa de mortalidade no grupo controle está acima de 20%.
Interpretação: Gráfico em funil enviesado.
60
Study or Subgroup
Bishop, 1995
Boyd, 1993
Chytra, 2007
Fleming, 1992
Lobo, 2000
Lobo, 2006
Lopes, 2007
Shoemaker, 1988
Shultz, 1985
Total (95% CI)
Total events
Heterogeneity: Chi² = 8.30, df = 8 (P = 0.40); I² = 4%
Test for overall effect: Z = 5.29 (P < 0.00001)
Events
9
0
13
8
3
2
2
1
1
39
Total
50
15
80
33
19
25
17
28
35
302
Events
24
2
18
15
9
7
5
10
10
100
Total
65
15
82
34
18
25
16
30
35
320
Weight
20.5%
2.9%
17.8%
13.4%
9.3%
7.7%
5.4%
11.2%
11.6%
100.0%
M-H, Fixed, 95% CI
0.38 [0.16, 0.90]
0.17 [0.01, 3.96]
0.69 [0.31, 1.52]
0.41 [0.14, 1.15]
0.19 [0.04, 0.88]
0.22 [0.04, 1.21]
0.29 [0.05, 1.80]
0.07 [0.01, 0.63]
0.07 [0.01, 0.61]
0.33 [0.22, 0.49]
Intervenção Controle Odds Ratio Odds Ratio
M-H, Fixed, 95% CI
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
Favours experimental Favours control
GRÁFICO 20 - Metanálise
Otimização Hemodinâmica versus Grupo Controle com taxa de mortalidade
acima de 20%
Resultado: Mortalidade
1ª Hipótese nula: A otimização hemodinâmica não reduz taxa de mortalidade
Estatística: Z = 5,29 p < 0,05
2ª Hipótese nula: os achados dos ensaios clínicos são homogêneos
Estatística: Chi² = 8,30 p > 0,05
I² = 4% Heterogeneidade com pouca importância
Interpretação: Os achados são homogêneos e demonstram uma redução
significativa na taxa de mortalidade.
61
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
0
0.5
1
1.5
2
OR
SE(log[OR])
GRÁFICO 21 - Estimativa da magnitude do potencial viés de publicação e seu
efeito sobre as estimativas-sumário, com relação ao resultado disfunção
orgânica, nos estudos cuja taxa de mortalidade no grupo controle está entre 0 e
10%.
Gráfico em funil enviesado.
62
Study or Subgroup
Bender, 1997
Berlauk, 1991
Bonazzi, 2002
Conway, 2002
Donati, 2007
Gan, 2002
Kapoor, 2008
Mythen, 1995
Polonen, 2000
Sandham, 2003
Sinclair, 1997
Stone, 2003
Valentine, 1997
Venn, 2002
Wakeling, 2005
Ziegler, 1997
Total (95% CI)
Total events
Heterogeneity: Chi² = 34.64, df = 14 (P = 0.002); I² = 60%
Test for overall effect: Z = 3.91 (P < 0.0001)
Events
7
11
2
5
8
5
8
0
2
487
0
19
20
11
24
7
616
Total
51
68
50
29
68
29
68
30
196
997
20
50
60
30
64
32
1842
Events
7
9
4
9
20
9
20
1
11
518
0
25
11
21
38
8
711
Total
53
21
50
28
67
28
67
30
197
997
20
50
60
29
64
40
1801
Weight
1.4%
2.8%
0.9%
1.8%
4.3%
1.8%
4.3%
0.4%
2.6%
63.9%
3.7%
1.8%
3.3%
5.7%
1.3%
100.0%
M-H, Fixed, 95% CI
1.05 [0.34, 3.22]
0.26 [0.09, 0.76]
0.48 [0.08, 2.74]
0.44 [0.13, 1.53]
0.31 [0.13, 0.77]
0.44 [0.13, 1.53]
0.31 [0.13, 0.77]
0.32 [0.01, 8.24]
0.17 [0.04, 0.80]
0.88 [0.74, 1.05]
Not estimable
0.61 [0.28, 1.36]
2.23 [0.96, 5.19]
0.22 [0.07, 0.66]
0.41 [0.20, 0.84]
1.12 [0.36, 3.51]
0.75 [0.65, 0.86]
Intervenção Controle Odds Ratio Odds Ratio
M-H, Fixed, 95% CI
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
Favours experimental Favours control
GRÁFICO 22 - Metanálise
Otimização Hemodinâmica versus Grupo Controle com taxa de mortalidade
entre 0 e 10%
Resultado: Disfunções Orgânicas
1ª Hipótese nula: a otimização hemodinâmica não reduz taxa de disfunções
orgânicas
Estatística: Z = 3,91 p < 0,05
2ª Hipótese nula: os achados dos ensaios clínicos são homogêneos
Estatística: Chi² = 34,64 p < 0,05
I² = 60% Heterogeneidade com substancial importância
Interpretação: os achados são heterogêneos, porém demonstram uma redução
significativa na taxa de disfunções orgânicas.
63
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
OR
SE(log[OR])
GRÁFICO 23- Estimativa da magnitude do potencial viés de publicação e seu
efeito sobre as estimativas-sumário, com relação ao resultado disfunção
orgânico, nos estudos cuja taxa de mortalidade no grupo controle está entre 10
e 20%.
Gráfico em funil pouco enviesado.
64
Study or Subgroup
Boldt, 1998
Pearse, 2005
Takala, 2000
Ueno, 1998
Velmahos, 2000
Wilson, 1999
Total (95% CI)
Total events
Heterogeneity: Chi² = 10.67, df = 4 (P = 0.03); I² = 63%
Test for overall effect: Z = 2.94 (P = 0.003)
Events
0
27
58
4
15
14
118
Total
15
62
137
16
40
46
316
Events
0
41
60
3
20
28
152
Total
15
60
140
18
35
46
314
Weight
25.4%
36.9%
2.3%
14.4%
21.0%
100.0%
M-H, Fixed, 95% CI
Not estimable
0.36 [0.17, 0.75]
0.98 [0.61, 1.58]
1.67 [0.31, 8.93]
0.45 [0.18, 1.14]
0.28 [0.12, 0.67]
0.61 [0.44, 0.85]
Intervenção Controle Odds Ratio Odds Ratio
M-H, Fixed, 95% CI
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
Favours experimental Favours control
GRÁFICO 24 - Metanálise
Otimização Hemodinâmica versus Grupo Controle com taxa de mortalidade
entre 10 e 20%
Resultado: Disfunções Orgânicas
1ª Hipótese nula: a otimização hemodinâmica não reduz taxa de disfunções
orgânicas
Estatística: Z = 2,94 p < 0,05
2ª Hipótese nula: os achados dos ensaios clínicos são homogêneos
Estatística: Chi² = 10,67 p < 0,05
I² = 63% Heterogeneidade com substancial importância
Interpretação: os achados são heterogêneos, porém demonstram uma redução
significativa na taxa de disfunções orgânicas.
65
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
OR
SE(log[OR])
GRÁFICO 25 - Estimativa da magnitude do potencial viés de publicação e seu
efeito sobre as estimativas-sumário, com relação ao resultado disfunção
orgânica, nos estudos com de mortalidade no grupo controle acima de 20%.
Gráfico em funil não enviesado.
66
Study or Subgroup
Bishop, 1995
Boldt, 1998
Chytra, 2007
Fleming, 1992
Lobo, 2000
Lobo, 2006
Lopes, 2007
Shoemaker, 1988
Shultz, 1985
Total (95% CI)
Total events
Heterogeneity: Chi² = 3.01, df = 6 (P = 0.81); I² = 0%
Test for overall effect: Z = 4.92 (P < 0.00001)
Events
16
0
15
0
6
14
7
8
3
69
Total
50
15
80
33
19
25
17
28
35
302
Events
41
0
28
0
12
17
12
15
4
129
Total
65
15
82
34
18
25
16
30
35
320
Weight
28.9%
26.8%
10.1%
8.9%
8.7%
12.3%
4.4%
100.0%
M-H, Fixed, 95% CI
0.28 [0.13, 0.60]
Not estimable
0.45 [0.22, 0.92]
Not estimable
0.23 [0.06, 0.91]
0.60 [0.19, 1.90]
0.23 [0.05, 1.03]
0.40 [0.13, 1.19]
0.73 [0.15, 3.51]
0.38 [0.26, 0.56]
Intervenção Controle Odds Ratio Odds Ratio
M-H, Fixed, 95% CI
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
Favours experimental Favours control
GRÁFICO 26- Metanálise
Otimização Hemodinâmica versus Grupo Controle com taxa de mortalidade
acima de 20%
Resultado: Disfunções Orgânicas
1ª Hipótese nula: a otimização hemodinâmica não reduz taxa de disfunções
orgânicas
Estatística: Z = 4,92 p < 0,05
2ª Hipótese nula: os achados dos ensaios clínicos são homogêneos
Estatística: Chi² = 3,01 p > 0,05
I² = 0% Heterogeneidade com pouca importância
Interpretação: ss achados são homogêneos, e demonstram uma redução
significativa na taxa de disfunções orgânicas.
67
-1 -0.5 0 0.5 1
0
1
2
3
4
5
MD
SE(MD)
GRÁFICO 27 - Estimativa da magnitude do potencial viés de publicação e seu
efeito sobre as estimativas-sumário, com relação ao resultado dias de
internação hospitalar, nos estudos cuja taxa de mortalidade no grupo controle
está entre 0 e 10%.
Gráfico em funil enviesado.
68
Study or Subgroup
Bender, 1997
Berlauk, 1991
Bonazzi, 2002
Conway, 2002
Donati, 2007
Gan, 2002
Kapoor, 2008
Mythen, 1995
Polonen, 2000
Sandham, 2003
Sinclair, 1997
Stone, 2003
Valentine, 1997
Venn, 2002
Wakeling, 2005
Ziegler, 1997
Total (95% CI)
Heterogeneity: Chi² = 117.07, df = 15 (P < 0.00001); I² = 87%
Test for overall effect: Z = 11.68 (P < 0.00001)
Mean
12.5
19.4
12
12
11.3
5
5.8
6.4
6
10
12
13
13
13.5
10
3.1
SD
1.4
11.6
4
7
1
3
1.2
1
1
7
8
1
2
10.9
1
1
Total
51
68
50
29
68
50
13
30
196
997
20
50
60
30
64
32
1808
Mean
12
15.4
11
11
13.4
7
8.8
10.1
7
10
20
13
13
17.5
11.5
3.9
SD
1.3
7.5
3
7
6.1
3
2.1
5.48
1
7
10
1
2
13.9
1
1
Total
53
21
50
28
67
50
14
30
197
997
20
50
60
29
64
40
1770
Weight
6.6%
0.1%
0.9%
0.1%
0.8%
1.3%
1.1%
0.4%
45.6%
4.7%
0.1%
11.6%
3.5%
0.0%
14.8%
8.2%
100.0%
IV, Fixed, 95% CI
0.50 [-0.02, 1.02]
4.00 [-0.23, 8.23]
1.00 [-0.39, 2.39]
1.00 [-2.64, 4.64]
-2.10 [-3.58, -0.62]
-2.00 [-3.18, -0.82]
-3.00 [-4.28, -1.72]
-3.70 [-5.69, -1.71]
-1.00 [-1.20, -0.80]
0.00 [-0.61, 0.61]
-8.00 [-13.61, -2.39]
0.00 [-0.39, 0.39]
0.00 [-0.72, 0.72]
-4.00 [-10.39, 2.39]
-1.50 [-1.85, -1.15]
-0.80 [-1.26, -0.34]
-0.80 [-0.93, -0.66]
Intervenção Controle Mean Difference Mean Difference
IV, Fixed, 95% CI
-1 -0.5 0 0.5 1
Favours experimental Favours control
GRÁFICO 28 - Metanálise
Otimização Hemodinâmica versus Grupo Controle com taxa de mortalidade
entre 0 e 10%
Resultado: Dias de Internação hospitalar
1ª Hipótese nula: a otimização hemodinâmica não reduz dias de internação
hospitalar
Estatística: Z = 11,68 p < 0,05
2ª Hipótese nula: os achados dos ensaios clínicos são homogêneos
Estatística: Chi² = 117,07 p < 0,05
I² = 87% Heterogeneidade com considerável importância
Interpretação: Os achados são heterogêneos, porém demonstram uma redução
significativa nos dias de internação hospitalar.
69
-20 -10 0 10 20
0
4
8
12
16
20
MD
SE(MD)
GRÁFICO 29 - Estimativa da magnitude do potencial viés de publicação e seu
efeito sobre as estimativas-sumário, com relação ao resultado dias de
internação hospitalar, nos estudos cuja taxa de mortalidade no grupo controle
está entre 10 e 20%.
Gráfico em funil enviesado.
70
Study or Subgroup
Boldt, 1998
Pearse, 2005
Takala, 2000
Ueno, 1998
Velmahos, 2000
Wilson, 1999
Total (95% CI)
Heterogeneity: Chi² = 531.96, df = 3 (P < 0.00001); I² = 99%
Test for overall effect: Z = 14.32 (P < 0.00001)
Mean
0
11
27
0
25
96
SD
0
1
11
0
24
90
Total
15
62
137
16
40
46
316
Mean
0
60
24
0
27
83
SD
0
14
12
0
21
22
Total
15
60
140
18
35
46
314
Weight
35.0%
60.1%
4.3%
0.6%
100.0%
IV, Fixed, 95% CI
Not estimable
-49.00 [-52.55, -45.45]
3.00 [0.29, 5.71]
Not estimable
-2.00 [-12.18, 8.18]
13.00 [-13.77, 39.77]
-15.36 [-17.46, -13.26]
Intervenção Controle Mean Difference Mean Difference
IV, Fixed, 95% CI
-20 -10 0 10 20
Favours experimental Favours control
GRÁFICO 30 -. Metanálise
Otimização Hemodinâmica versus Grupo Controle com taxa de mortalidade
entre 10 e 20%
Resultado: Dias de Internação hospitalar
1ª Hipótese nula: a otimização hemodinâmica não reduz dias de internação
hospitalar
Estatística: Z = 14,32 p < 0,05
2ª Hipótese nula: os achados dos ensaios clínicos são homogêneos
Estatística: Chi² = 531,96 p < 0,05
I² = 99% Heterogeneidade com considerável importância
Interpretação: ss achados são heterogêneos, porém demonstram uma
redução significativa nos dias de internação hospitalar.
71
-10 -5 0 5 10
0
2
4
6
8
10
MD
SE(MD)
GRÁFICO 31 - Estimativa da magnitude do potencial viés de publicação e seu
efeito sobre as estimativas-sumário, com relação ao resultado dias de
internação hospitalar, nos estudos cuja taxa de mortalidade no grupo controle
está acima de 20%.
Gráfico em funil enviesado.
72
Study or Subgroup
Bishop, 1995
Boyd, 1993
Chytra, 2007
Fleming, 1992
Lobo, 2000
Lobo, 2006
Lopes, 2007
Shoemaker, 1988
Shultz, 1985
Total (95% CI)
Heterogeneity: Chi² = 24.95, df = 5 (P = 0.0001); I² = 80%
Test for overall effect: Z = 15.61 (P < 0.00001)
Mean
12
0
14.8
0
13
14.5
7
19.3
0
SD
1
0
1
0
3
32
1
2.4
0
Total
50
15
80
33
19
25
17
28
35
302
Mean
16
0
17.5
0
9
14
16
25.2
0
SD
2
0
11
0
8
8.5
17
3.4
0
Total
65
15
82
34
18
25
16
30
35
320
Weight
82.0%
4.5%
1.7%
0.2%
0.4%
11.3%
100.0%
IV, Fixed, 95% CI
-4.00 [-4.56, -3.44]
Not estimable
-2.70 [-5.09, -0.31]
Not estimable
4.00 [0.07, 7.93]
0.50 [-12.48, 13.48]
-9.00 [-17.34, -0.66]
-5.90 [-7.41, -4.39]
Not estimable
-4.04 [-4.54, -3.53]
Intervenção Controle Mean Difference Mean Difference
IV, Fixed, 95% CI
-10 -5 0 5 10
Favours experimental Favours control
GRÁFICO 32- Metanálise
Otimização Hemodinâmica versus Grupo Controle com taxa de mortalidade
acima de 20%
Resultado: Dias de Internação hospitalar
1ª Hipótese nula: a otimização hemodinâmica não reduz dias de internação
hospitalar
Estatística: Z = 15,61 p < 0,05
2ª Hipótese nula: os achados dos ensaios clínicos são homogêneos
Estatística: Chi² = 24,95 p < 0,05
I² = 99% Heterogeneidade com considerável importância
Interpretação: os achados são heterogêneos, porém demonstram uma redução
significativa nos dias de internação hospitalar.
73
0.2 0.5 1 2 5
0
0.5
1
1.5
2
OR
SE(log[OR])
GRÁFICO 33 - Estimativa da magnitude do potencial viés de publicação e seu
efeito sobre as estimativas-sumário, com relação ao resultado Mortalidade, nos
estudos que utilizaram o cateter da artéria pulmonar para aferir o débito
cardíaco.
Gráfico em funil não enviesado.
74
Study or Subgroup
Bender, 1997
Berlauk, 1991
Bishop, 1995
Boldt, 1998
Bonazzi, 2002
Boyd, 1993
Fleming, 1992
Lobo, 2000
Lobo, 2006
Polonen, 2000
Sandham, 2003
Shoemaker, 1988
Shultz, 1985
Takala, 2000
Ueno, 1998
Valentine, 1997
Velmahos, 2000
Wilson, 1999
Ziegler, 1997
Total (95% CI)
Total events
Heterogeneity: Chi² = 36.08, df = 17 (P = 0.004); I² = 53%
Test for overall effect: Z = 3.01 (P = 0.003)
Events
1
1
9
0
0
3
8
3
2
2
78
1
1
27
0
3
6
8
3
156
Total
51
68
50
15
50
53
33
19
25
196
997
28
35
137
16
60
40
46
32
1951
Events
1
2
24
2
0
12
15
9
7
6
77
10
10
22
2
1
4
8
2
214
Total
53
21
65
15
50
54
34
18
25
197
997
30
35
140
18
60
35
46
40
1933
Weight
0.5%
1.6%
9.1%
1.3%
5.9%
5.9%
4.1%
3.4%
3.1%
37.6%
4.9%
5.2%
9.3%
1.2%
0.5%
1.9%
3.5%
0.9%
100.0%
M-H, Fixed, 95% CI
1.04 [0.06, 17.08]
0.14 [0.01, 1.65]
0.38 [0.16, 0.90]
0.17 [0.01, 3.96]
Not estimable
0.21 [0.06, 0.79]
0.41 [0.14, 1.15]
0.19 [0.04, 0.88]
0.22 [0.04, 1.21]
0.33 [0.07, 1.65]
1.01 [0.73, 1.41]
0.07 [0.01, 0.63]
0.07 [0.01, 0.61]
1.32 [0.71, 2.45]
0.20 [0.01, 4.49]
3.11 [0.31, 30.73]
1.37 [0.35, 5.30]
1.00 [0.34, 2.94]
1.97 [0.31, 12.54]
0.71 [0.57, 0.89]
Intervenção Controle Odds Ratio Odds Ratio
M-H, Fixed, 95% CI
0.2 0.5 1 2 5
Favours experimental Favours control
GRÁFICO 34 - Metanálise
Otimização Hemodinâmica versus Grupo Controle nos estudos que utilizaram o
cateter da artéria pulmonar para aferir o deito cardíaco
Resultado: Mortalidade
1ª Hipótese nula: a otimização hemodinâmica não reduz taxa de mortalidade
Estatística: Z = 3,01 p < 0,05
2ª Hipótese nula: os achados dos ensaios clínicos são homogêneos
Estatística: Chi² = 36,08 p < 0,05
I² = 53% Heterogeneidade com substancial importância
Interpretação: os achados são heterogêneos, porém demonstram uma
redução significativa na taxa de mortalidade.
75
0.2 0.5 1 2 5
0
0.5
1
1.5
2
OR
SE(log[OR])
GRÁFICO 35 - Estimativa da magnitude do potencial viés de publicação e seu
efeito sobre as estimativas-sumário, com relação ao resultado Mortalidade, nos
estudos que utilizaram as variáveis IC, IDO2, IVO2 como objetivos de
otimização hemodinâmica.
Gráfico em funil não enviesado
76
Study or Subgroup
Bender, 1997
Berlauk, 1991
Bishop, 1995
Boldt, 1998
Bonazzi, 2002
Boyd, 1993
Fleming, 1992
Kapoor, 2008
Lobo, 2000
Lobo, 2006
Pearse, 2005
Sandham, 2003
Shoemaker, 1988
Takala, 2000
Ueno, 1998
Valentine, 1997
Velmahos, 2000
Wilson, 1999
Total (95% CI)
Total events
Heterogeneity: Chi² = 29.12, df = 15 (P = 0.02); I² = 48%
Test for overall effect: Z = 2.54 (P = 0.01)
Events
1
1
9
0
0
3
8
0
3
2
7
78
1
27
0
3
6
8
157
Total
51
68
50
15
50
53
33
13
19
25
62
997
28
137
16
60
40
46
1763
Events
1
2
24
2
0
12
15
0
9
7
9
77
10
22
2
1
4
8
205
Total
53
21
65
15
50
54
34
14
18
25
60
997
30
140
18
60
35
46
1735
Weight
0.5%
1.7%
9.5%
1.3%
6.2%
6.2%
4.3%
3.6%
4.5%
39.5%
5.2%
9.7%
1.3%
0.5%
2.0%
3.7%
100.0%
M-H, Fixed, 95% CI
1.04 [0.06, 17.08]
0.14 [0.01, 1.65]
0.38 [0.16, 0.90]
0.17 [0.01, 3.96]
Not estimable
0.21 [0.06, 0.79]
0.41 [0.14, 1.15]
Not estimable
0.19 [0.04, 0.88]
0.22 [0.04, 1.21]
0.72 [0.25, 2.08]
1.01 [0.73, 1.41]
0.07 [0.01, 0.63]
1.32 [0.71, 2.45]
0.20 [0.01, 4.49]
3.11 [0.31, 30.73]
1.37 [0.35, 5.30]
1.00 [0.34, 2.94]
0.75 [0.60, 0.94]
Intervenção Controle Odds Ratio Odds Ratio
M-H, Fixed, 95% CI
0.2 0.5 1 2 5
Favours experimental Favours control
GRÁFICO 36 - Metanálise
Otimização Hemodinâmica versus Grupo Controle nos estudos que utilizaram
as variáveis IC, IDO2, IVO2 como objetivos de otimização hemodinâmica
Resultado: Mortalidade
1ª Hipótese nula: a otimização hemodinâmica não reduz taxa de mortalidade
Estatística: Z = 2,54 p < 0,05
2ª Hipótese nula: os achados dos ensaios clínicos são homogêneos
Estatística: Chi² = 29,12 p < 0,05
I² = 48% Heterogeneidade com considerável importância
Interpretação: os achados são heterogêneos, porém demonstram uma redução
significativa na taxa de mortalidade.
77
0.01 0.1 1 10 100
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
OR
SE(log[OR])
GRÁFICO 37 - Estimativa da magnitude do potencial viés de publicação e seu
efeito sobre as estimativas-sumário, com relação ao resultado Mortalidade, nos
estudos que utilizaram as variáveis SVO2, SVCO2 como objetivos de
otimização hemodinâmica.
Gráfico em funil não enviesado.
78
Study or Subgroup
Kapoor, 2008
Polonen, 2000
Ziegler, 1997
Total (95% CI)
Total events
Heterogeneity: Chi² = 2.04, df = 1 (P = 0.15); I² = 51%
Test for overall effect: Z = 0.67 (P = 0.50)
Events
0
2
3
5
Total
13
196
32
241
Events
0
6
2
8
Total
14
197
40
251
Weight
78.6%
21.4%
100.0%
M-H, Fixed, 95% CI
Not estimable
0.33 [0.07, 1.65]
1.97 [0.31, 12.54]
0.68 [0.22, 2.10]
Intervenção Controle Odds Ratio Odds Ratio
M-H, Fixed, 95% CI
0.05 0.2 1 5 20
Favours experimental Favours control
GRÁFICO 38 - Metanálise
Otimização Hemodinâmica versus Grupo Controle nos estudos que utilizaram
as variáveis SVO2, SVCO2 como objetivos de otimização hemodinâmica.
Resultado: Mortalidade
1ª Hipótese nula: a otimização hemodinâmica não reduz taxa de mortalidade
Estatística: Z = 0,67 p > 0,05
2ª Hipótese nula: os achados dos ensaios clínicos são homogêneos
Estatística: Chi² = 2,04 p > 0,05
I² = 51% Heterogeneidade com substancial importância
Interpretação: os achados são homogêneos e não demonstram uma redução
significativa na taxa de mortalidade.
79
0.01 0.1 1 10 100
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
OR
SE(log[OR])
GRÁFICO 39 - Estimativa da magnitude do potencial viés de publicação e seu
efeito sobre as estimativas-sumário, com relação ao resultado Mortalidade, nos
estudos que utilizaram a variável Lactato como objetivo de otimização
hemodinâmica.
Gráfico em funil com um estudo apenas.
80
Study or Subgroup
Polonen, 2000
Total (95% CI)
Total events
Heterogeneity: Not applicable
Test for overall effect: Z = 1.35 (P = 0.18)
Events
2
2
Total
196
196
Events
6
6
Total
197
197
Weight
100.0%
100.0%
M-H, Fixed, 95% CI
0.33 [0.07, 1.65]
0.33 [0.07, 1.65]
Intervenção Controle Odds Ratio Odds Ratio
M-H, Fixed, 95% CI
0.01 0.1 1 10 100
Favours experimental Favours control
GRÁFICO 40 - Metanálise
Otimização Hemodinâmica versus Grupo Controle nos estudos que utilizaram a
variável Lactato como objetivo de otimização hemodinâmica
Resultado: Mortalidade
1ª Hipótese nula: a otimização hemodinâmica não reduz taxa de mortalidade
Estatística: Z = 1,35 p > 0,05
2ª Hipótese nula: os achados dos ensaios clínicos são homogêneos
Não aplicável
I² = Não aplicável
Interpretação: os achados não demonstram uma redução significativa na taxa
de mortalidade.
81
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
OR
SE(log[OR])
GRÁFICO 41 - Estimativa da magnitude do potencial viés de publicação e seu
efeito sobre as estimativas-sumário, com relação ao resultado Disfunção
Orgãnica, nos estudos que utilizaram as variáveis IC, IDO2, IVO2 como
objetivos de otimização hemodinâmica.
Gráfico em funil enviesado.
82
Study or Subgroup
Bender, 1997
Berlauk, 1991
Bishop, 1995
Boldt, 1998
Bonazzi, 2002
Boyd, 1993
Fleming, 1992
Kapoor, 2008
Lobo, 2000
Lobo, 2006
Pearse, 2005
Sandham, 2003
Shoemaker, 1988
Takala, 2000
Ueno, 1998
Valentine, 1997
Velmahos, 2000
Wilson, 1999
Total (95% CI)
Total events
Heterogeneity: Chi² = 63.63, df = 15 (P < 0.00001); I² = 76%
Test for overall effect: Z = 4.77 (P < 0.00001)
Events
7
11
16
0
2
7
0
2
6
14
27
487
8
58
4
20
15
14
698
Total
51
68
50
15
50
53
33
13
19
25
62
997
28
137
16
60
40
46
1763
Events
7
9
41
0
4
40
0
4
12
17
41
518
15
60
3
11
20
28
830
Total
53
21
65
15
50
54
34
14
18
25
60
997
30
140
18
60
35
46
1735
Weight
1.2%
2.4%
5.1%
0.8%
7.2%
0.7%
1.8%
1.6%
5.0%
55.9%
2.2%
7.2%
0.4%
1.5%
2.8%
4.1%
100.0%
M-H, Fixed, 95% CI
1.05 [0.34, 3.22]
0.26 [0.09, 0.76]
0.28 [0.13, 0.60]
Not estimable
0.48 [0.08, 2.74]
0.05 [0.02, 0.14]
Not estimable
0.45 [0.07, 3.04]
0.23 [0.06, 0.91]
0.60 [0.19, 1.90]
0.36 [0.17, 0.75]
0.88 [0.74, 1.05]
0.40 [0.13, 1.19]
0.98 [0.61, 1.58]
1.67 [0.31, 8.93]
2.23 [0.96, 5.19]
0.45 [0.18, 1.14]
0.28 [0.12, 0.67]
0.71 [0.62, 0.82]
Intervenção Controle Odds Ratio Odds Ratio
M-H, Fixed, 95% CI
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
Favours experimental Favours control
GRÁFICO 42 - Metanálise
Otimização Hemodinâmica versus Grupo Controle nos estudos que utilizaram
as variáveis IC, IDO2, IVO2 como objetivos de otimização hemodinâmica
Resultado: Disfunção Orgânica
1ª Hipótese nula: a otimização hemodinâmica não reduz taxa de disfunção
orgânica
Estatística: Z = 4,77 p < 0,05
2ª Hipótese nula: os achados dos ensaios clínicos são homogêneos
Estatística: Chi² = 63,63 p < 0,05
I² = 76% Heterogeneidade com considerável importância
Interpretação: os achados são heterogêneos, porém demonstram uma redução
significativa na taxa de disfunção orgânica.
83
0.05 0.2 1 5 20
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
OR
SE(log[OR])
GRÁFICO 43 - Estimativa da magnitude do potencial viés de publicação e seu
efeito sobre as estimativas-sumário, com relação ao resultado Disfunção
Orgânica, nos estudos que utilizaram as variáveis SVO2, SVCO2 como
objetivos de otimização hemodinâmica.
Gráfico em funil com poucos estudos.
84
Study or Subgroup
Kapoor, 2008
Polonen, 2000
Ziegler, 1997
Total (95% CI)
Total events
Heterogeneity: Chi² = 3.80, df = 2 (P = 0.15); I² = 47%
Test for overall effect: Z = 1.82 (P = 0.07)
Events
2
2
7
11
Total
13
196
32
241
Events
4
11
8
23
Total
14
197
40
251
Weight
16.6%
55.2%
28.2%
100.0%
M-H, Fixed, 95% CI
0.45 [0.07, 3.04]
0.17 [0.04, 0.80]
1.12 [0.36, 3.51]
0.49 [0.23, 1.06]
Intervenção Controle Odds Ratio Odds Ratio
M-H, Fixed, 95% CI
0.05 0.2 1 5 20
Favours experimental Favours control
GRÁFICO 44 - Metanálise
Otimização Hemodinâmica versus Grupo Controle nos estudos que utilizaram
as variáveis SVO2, SVCO2 como objetivo de otimização hemodinâmica
Resultado: Disfunção Orgânica
1ª Hipótese nula: a otimização hemodinâmica não reduz taxa de disfunção
orgânica
Estatística: Z = 1,82 p > 0,05
2ª Hipótese nula: os achados dos ensaios clínicos são homogêneos
Estatística: Chi² = 3,80 p > 0,05
I² = 47% Heterogeneidade com moderada importância
Interpretação: os achados são homogêneos, e não demonstram uma redução
significativa na taxa de disfunção orgânica.
85
0.01 0.1 1 10 100
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
OR
SE(log[OR])
GRÁFICO 45 - Estimativa da magnitude do potencial viés de publicação e seu
efeito sobre as estimativas-sumário, com relação ao resultado Mortalidade, nos
estudos que utilizaram a variável Lactato como objetivos de otimização
hemodinâmica.
Gráfico em funil com um estudo apenas.
86
Study or Subgroup
Polonen, 2000
Total (95% CI)
Total events
Heterogeneity: Not applicable
Test for overall effect: Z = 2.25 (P = 0.02)
Events
2
2
Total
196
196
Events
11
11
Total
197
197
Weight
100.0%
100.0%
M-H, Fixed, 95% CI
0.17 [0.04, 0.80]
0.17 [0.04, 0.80]
Intervenção Controle Odds Ratio Odds Ratio
M-H, Fixed, 95% CI
0.05 0.2 1 5 20
Favours experimental Favours control
GRÁFICO 46 - Metanálise
Otimização Hemodinâmica versus Grupo Controle nos estudos que utilizaram a
variável Lactato como objetivo de otimização hemodinâmica
Resultado: Disfunção Orgânica
1ª Hipótese nula: a otimização hemodinâmica não reduz taxa de disfunção
orgânica
Estatística: Z = 2,25 p < 0,05
2ª Hipótese nula: os achados dos ensaios clínicos são homogêneos
Não aplicável
I² = Não aplicável
Interpretação: os achados demonstram uma redução significativa na taxa de
disfunção orgânica
DISCUSSÃO
88
5 DISCUSSÃO
Existe um subgrupo de pacientes submetidos a procedimentos
cirúrgicos, que tem um potencial para complicações no período perioperatório
maior que os demais.
Para responder questões sobre possíveis intervenções com
objetivo de reduzir esse potencial, o melhor tipo de estudo primário é o ensaio
clínico aleatório controlado, sendo a revisão sistemática desses ensaios
clínicos, o melhor tipo de estudo secundário (Atkins, Best et al. 2004).
A revisão sistemática, quando apresenta uma boa qualidade
metodológica, consegue analisar e criticar uma quantidade enorme de
informações, levando a uma decisão clínica baseada na melhor evidência
possível (Montori and Guyatt 2002).
Realizou-se uma busca na literatura sendo recuperado um
número de quatro revisões sistemáticas, prévias a esta, cujo objetivo era
avaliar otimização hemodinâmica em pacientes cirúrgicos. Com exceção de
uma (Boyd 2003), todas as outras mesclavam pacientes cirúrgicos e clínicos
(Heyland, Cook et al. 1996); (Kern and Shoemaker 2002); (Poeze, Greve et al.
2005).
Boyd (2003) chama a atenção para o fato de que, apesar de ter
encontrado um odds ratio para a redução da mortalidade de 0,45 (0,33-0,60
com 95% de intervalo de confiança) nos 17 estudos clínicos aleatórios, existe a
necessidade de mais pesquisas em relação às reservas fisiológicas limitadas
destes pacientes e de estratégias de tratamento.
89
Heyland (1996), talvez a primeira revisão sistemática sobre
estudos clínicos aleatórios designados para atingir valores supranormais de IC,
IDO2 e IVO2 em pacientes críticos, atribuiu um rigor metodológico e selecionou
apenas sete artigos de 64 identificados e concluiu que existe uma tendência
não estatisticamente significativa de diminuição da taxa de mortalidade, risco
relativo de 0,86 (0,62 – 1,20 com 95% de intervalo de confiança), sendo que
em dois estudos que iniciaram preoperatoriamente o protocolo de otimização o
risco relativo foi 0,20 (0,07 – 0,55 com 95% de intervalo de confiança),
contrastando significativamente com os resultados dos estudos remanescentes
que iniciaram após admissão em terapia intensiva, e que tiveram um risco
relativo combinado estimado em 0,98 (0,79 – 1,22 com 95% de intervalo de
confiança, p<0,01).
Kern (2002), revisando estudos aleatórios controlados que
tinham como objetivo hemodinâmico valores de IC > 4,5 l.min.m2, IDO2 > 600
ml.min.m2 e IVO2 > 170 ml.min.m2, utilizando infusão de líquidos intravenosos
e/ou drogas inotrópicas, relatou uma diminuição na taxa de mortalidade dos 21
artigos selecionados, apenas no subgrupo de pacientes com taxa de
mortalidade no grupo controle maior que 20% e que iniciaram o protocolo de
otimização hemodinâmica antes da falência orgânica se instalar. Utilizando
método baseado na variância, o resultado para esse subgrupo foi -0,23(+/-
0,07), p<0,05.
Poeze (2005) relacionou os estudos clínicos recuperados
através de uma revisão sistemática da literatura com suas respectivas
qualidades metodológicas, utilizando uma tabela de pontuação validada
90
anteriormente (Chalmers, Smith et al. 1981). No total de 30 estudos
selecionados, tanto em pacientes cirúrgicos quanto em pacientes clínicos,
houve uma redução na taxa de mortalidade combinada,quando se utilizou
intervenções para otimização hemodinâmica, com uma razão de risco relativo
de 0,75 (0,62 – 0,90 com 95% de intervalo de confiança). Quando os estudos
incluíram pacientes com sepse ou disfunção orgânica, foram analisados
separadamente, e não foi demonstrado benefício, tendo uma razão de risco
relativo de 0,92 (0,75 – 1,11 com 95% de intervalo de confiança).
Assim, há a necessidade de constante atualização científica
para esse assunto tão complexo e contraditório, motivando esta revisão
sistemática e todas as outras que ainda virão, na tentativa de elucidar, baseada
na melhor evidência possível, todas as questões pertinentes (Cook and Guyatt
1994).
5.1 DISCUSSÃO DA METODOLOGIA
A partir da década de 80, surgiu à conscientização da
necessidade de revisões, em uma forma sistematizada, da literatura médica,
analisando as repercussões epidemiológicas das intevenções realizadas dentro
da área médica, seja ela clínica ou cirúrgica. Através desse tipo de análise é
possível desenvolver diretrizes ou orientações baseadas nas revisões
bibliográficas consideradas de boa qualidade metodológica (Schoenfeld, Guyatt
et al. 1999).
91
Por tanto, diferente da revisão narrativa tradicional que
apresenta aspectos mais abertos, sem protocolos rígidos para a sua
realização, ficando a seleção dos artigos por conta da subjetividade do
julgamento do autor, a revisão feita de maneira sistemática, procura identificar,
selecionar e avaliar estudos primários, permitindo a somatória (metanálise) de
seus resultados, com o objetivo de responder a uma pergunta específica (Mills,
Montori et al. 2005).
Esta revisão sistemática foi realizada nos moldes determinados
pela Colaboração Cochrane, e comparando os resultados com as outras
revisões já publicadas.
5.1.1 FORMULAÇÃO DA PERGUNTA
Com a população e a terapêutica a ser estudada bem
estabelecida, ou seja, intervenções para otimizar a hemodinâmica de pacientes
cirúrgicos de alto risco, diferente das outras revisões sistemáticas recuperadas
na literatura médica, foi excluído da revisão os estudos com pacientes mistos
(clínicos e cirúrgicos no mesmo estudo) e os que tinham pacientes com sepse
grave e/ou choque séptico como população alvo, já que esses últimos tinham
desde o início do protocolo, a presença de pelo menos uma disfunção
orgânica, e portanto, o objetivo não seria otimizar uma possível hipoperfusão
tissular e sim tratar o distúrbio hemodinâmico que estaria levando-os a falência
orgânica, e conforme estudos prévios, eles não se beneficiam de uma
supranormalização da sua hemodinâmica (Kern and Shoemaker 2002).
92
5.1.2 LOCALIZAÇÃO DOS ESTUDOS
Igualmente às outras revisões sistemáticas, as bases de dados
primárias como MEDLINE, EMBASE, LILACS, foram consultadas no sentido de
recuperar os estudos publicados (Montori, Wilczynski et al. 2005), porém,
devido a problemas logísticos, a procura pelos possíveis estudos não
publicados não foi realizada, aumentando assim, a chance de viés de
publicação desta revisão sistemática.
Questões relacionadas com intervenções terapêuticas são
melhores respondidas por estudos clínicos aleatórios, controlados e encobertos
(Guyatt, Sackett et al. 1993), por tanto, uma estratégia de busca desses
estudos foi realizada utilizando o truncamento de palavras chaves e
modificando para cada base de dados pesquisada. Com a utilização do método
de pesquisa proposto por esta revisão, foram incluídos 31 estudos clínicos
aleatórios, um número superior ao das revisões feitas por Heyland et a.l (1996)
que foi de 7 artigos, Kern & Shoemaker (2002) que recuperou 21 estudos, Boyd
(2003) 17 e Poeze et al. (2005) que icluiu 30 artigos, provavelmente por ter sido
aceito tanto os estudos com taxa de mortalidade zero no seu grupo controle
quanto todo os objetivo de intervenção terapêutica aplicada a pacientes
cirúrgicos de alto risco.
93
5.1.3 AVALIAÇÃO CRÍTICA DOS ESTUDOS
Após a recuperação dos artigos na literatura, os 31 estudos
clínicos incluídos para a revisão final foram submetidos a uma avaliação da
qualidade metodológica (Guyatt, Sackett et al. 1994), utilizando uma tabela de
pontuação proposta e validada por (Chalmers, Smith et al. 1981), e
previamente utilizada nas revisões feitas por Heyland et al.(1996) e Poeze et al.
(2005) cujo conteúdo se encontra no Anexo 2
Conforme a figura 10, a média da pontuação dos estudos
incluídos foi 9,48, isso representa 59,27% da pontuação total de 16,
comparando com as revisões que utilizaram a mesma validação, Heyland et
al.(1996) encontraram uma representação de 52,74% e Poeze et al. (2005)
encontraram 57%, não houve discrepâncias, porém chama atenção a
deficiência metodológica da maioria dos estudos clínicos primários que
utilizaram intervenções terapêuticas com objetivo de aumentar variáveis
hemodinâmicas, podendo ser um grande fator confusional na elaboração final
do efeito-sumário.
5.1.4 COLETA DE DADOS
Foi utilizado um formulário padrão (Anexo 1), para coleta de
dados, sendo os desfechos clínicos utilizados em grau de importância
decrescente: Taxa de mortalidade, Taxa de morbidade (definida como número
de pacientes que tiveram pelo menos uma disfunção orgânica, contra aqueles
94
que não tiveram nenhuma) e dias de internação hospitalar, optou-se para as
variáveis dicotômicas taxa de mortalidade e morbidade (presença ou ausência
de pelo menos uma disfunção orgânica) o modelo de análise de Mantel-
Haenszel, com efeito fixo, determinando a razão de chances (odds ratio) com
intervalo de confiança de 95% por ser o método padrão da Colaboração
Cochrane, inclusive o seu software REVMAN ®
,
vem calibrado para esse
método. O mesmo método foi utilizado por Boyd (2003), sendo que Heyland et
al.(1996) e Poeze et al. (2005) utilizaram a diferença de risco relativo e Kern &
Shoemaker (2002) utilizaram o método baseado na variância inversa para
calcular seu efeito-sumário.
Outra particularidade da metanálise é a presença de resultados
homogêneos como condição metodológica para se combinar os resultados sob
a forma de efeito-sumário, onde cada resultado é tratado como se contribuísse
para testar uma mesma intervenção em circunstâncias parecidas, assim como
para os outos estudos incluídos na análise. Se os resultados dos vários
estudos não forem semelhantes, é possível que os estudos não tenham
testado exatamente a mesma intervenção em contextos semelhantes.
Infelizmente, os testes estatísticos formais costumam ter baixo poder para
detectar a heterogeneidade. Assim, foi utilizado nesta revisão o teste de I², que
calcula a porcentagem da variação total dos estudos que se deve à
heterogeneidade. A Colaboração Cochrane estimula essa abordagem. Sob o
ponto de vista prático, essa heterogeneidade quando encontrada deve ser
avaliada para se encontrar as fontes. Assim cada gráfico de efeito sumário traz
uma interpretação do I² no final do mesmo. Além desse teste, foi calculado o
95
teste de qui-quadrado para esse fim com p<0,05 para rejeitar a hipótese nula
de que os estudos são homogêneos.
Com relação à estimativa da magnitude do potencial viés de
publicação, já que por motivos logísticos não houve uma procura por potenciais
artigos não publicados (lembrando que o mais provável tipo de estudo não
publicado é aquele de pequeno porte e/ou que contenha ausência de
associação entre o fator causal ou intervenção e os desfechos), foi utilizado a
curva em funil, onde na ausência de viés de publicação, se os tamanhos de
amostra (ou peso do estudo) forem plotados contra os desfechos, o resultado
deve apresentar uma curva em forma de funil com o ápice próximo da
estimativa-sumário do efeito, no caso razão de chances (odds ratio). Há uma
curva em funil para cada gráfico de efeito-sumário e sua respectiva
interpretação.
5.2 DISCUSSÃO DA QUALIDADE METODOLÓGICA DOS ESTUDOS
CLÍNICOS
A figura 10 demonstra a distribuição conforme a pontuação da
avaliação metodológica dos estudos incluídos na revisão. Em uma escala que
variou de 0 a 16 pontos, a média foi 9,48, a mediana foi 9 e a moda 10,
sugerindo uma distribuição próxima da normal. Com isso, foi realizada uma
divisão, para realização de metanálise com os resultados Mortalidade e
Morbidade (presença de pacientes com pelo menos uma disfunção orgânica),
em estudos clínicos com pontuação entre 0 e 9 (abaixo da média) e entre 10 e
96
16 (acima da média). Os de menor rigor metodológico mostraram um benefício
maior em favor da otimização hemodinâmica peroperatória diminuindo as
chances de morte (p< 0,05, Gráfico 2) e aparecimento de disfunção orgânica
(p< 0,05, Gráfico 6) no pós-operatório, do que os de maior rigor metodológico,
que demonstraram uma redução significativa em favor da otimização apenas
na redução da disfunção orgânica (p< 0,05, Gráfico 8) e uma tendência à
redução da mortalidade (p=0,13, Gráfico 4); Poeze (2005) obteve o mesmo
resultado com um odds ratio de 0,45 (0,32-0,64 com 95% de intervalo de
confiança) para os estudos com um menor rigor metodológico e 0,84 (0,66-1,07
com 95% de intervalo de confiança) para os estudos com maior rigor
metodológico. Sendo assim não se pode relacionar o resultado da otimização
hemodinâmica a um melhor desenho metodológico dos estudos clínicos
incluídos nesta revisão.
5.3 CARACTERÍSTICAS DOS ESTUDOS INCLUÍDOS
A literatura médica demonstra que os pacientes cirúrgicos com
piores resultados são idosos, com doenças coexistentes e que se submetem a
cirurgias de urgência e/ou emergências (Boyd and Bennett 1999).
Kern (2005) dividiu a sua metanálise em dois grandes grupos,
conforme a taxa de mortalidade no grupo controle, um com taxa menor que
15% e outro com taxa igual ou superior a 20%, mais grave, e que melhor se
beneficiou da otimização hemodinâmica quando ela foi realizada
precocemente, antes do desenvolvimento das falências orgânicas. O grande
97
detalhe é que, dos 7 estudos clínicos que compuseram o grupo de maior
mortalidade, 6 diziam respeito a pacientes cirúrgicos (cirurgias de urgência e
politraumatizados) e apenas 1 a pacientes clínicos.
Por tanto, para definir melhor os resultados desta revisão, os
31 estudos clínicos aleatórios controlados com pacientes cirúrgicos ou
politraumatizados, foram divididos em 3 subgrupos conforme a taxa de
mortalidade no grupo controle (Figura 3); um primeiro com taxa de mortalidade
entre 0 e 10% no seu grupo controle, no qual se espera uma população menos
grave; um segundo com taxa de mortalidade intermediária, entre 10 e 20%; e
finalmente, um terceiro com taxa de mortalidade acima de 20%, sendo esse
último grupo, provavelmente, os de maior gravidade e que se beneficiariam
desta otimização, principalmente antes de desenvolver disfunções orgânicas.
Assim, com relação aos desfechos estudados, taxa de
mortalidade, taxa de morbidade (relacionada ao número de pacientes que
desenvolveram pelo menos uma disfunção orgânica no pós-operatório) e
redução de dias de internação hospitalar, as metanálises demonstraram uma
redução estatisticamente significativa tanto na redução da taxa de mortalidade -
odds ratio de 0,71 com 95% de intervalo de confiança entre 0,58 - 0,87 (Gráfico
10), quanto no número de pacientes com disfunção orgânica - odds ratio de
0,64 com 95% de intervalo de confiança entre 0,57 - 0,73 (Gráfico 12) e
diminuindo o tempo de internação hospitalar - diferença de médias de -1,06
com 95% de intervalo de confiança entre - 1,19 / - 0,93 (Gráfico14), quando
todos os 31 estudos clínicos foram incluídos juntos. Embora os resultados se
apresentem de uma maneira geral heterogêneos e com algum grau de viés de
98
publicação, fica claro o beneficío para pacientes cirúrgicos de alto risco, que
sua hemodinâmica seja otimizada perioperatoriamente.
Já com relação ao subgrupo menos grave, com taxa de
mortalidade no grupo controle de 0 a 10%, não há diferença estatisticamente
significativa em se realizar ou não otimização hemodinâmica
peroperatoriamente, quando se pensa em reduzir mortalidade - odds ratio de
0,96 com 95% de intervalo de confiança entre 0,72 - 1,27 (Gráfico 16), porém
há benefício na redução de disfunções orgânicas - odds ratio de 0,75 com 95%
de intervalo de confiança entre 0,65 - 0,86 (Gráfico 22) e no tempo de
internação hospitalar - diferença de médias de -0,80 com 95% de intervalo de
confiança entre -0,93/ -0,66 (Gráfico 28). As características desses 3 578
pacientes que fizeram parte desse subgrupo são muito diferentes dos
pacientes considerados de alto risco (Shoemaker, Appel et al. 1988), ou seja,
são pacientes mais jovens (média de idade menor que 65 anos), submetidos a
cirurgias de grande porte porém, de maneira eletiva, com um tempo hábil para
compensar possíveis comorbidades. Mesmo assim, há benefício, com menos
complicações pós-operatórias e consequentemente menos tempo de
internação hospitalar na otimização hemodinâmica, mesmo em pacientes
menos graves.
No grupo intermediário, com taxa de mortalidade do grupo
controle entre 10 e 20%, também não houve diferença estatisticamente
significativa na redução da taxa de mortalidade - odds ratio de 1,02 com 95%
de intervalo de confiança entre 0,66 - 1,57 (Gráfico 18) dos 630 pacientes
estudados nessa condição, porém há diminuição importante do número de
99
disfunção orgânica- odds ratio de 0,61 com 95% de intervalo de confiança entre
0,44 - 0,85 (Gráfico 24) e de dias de internação hospitalar- diferença de médias
de -15,36 com 95% de intervalo de confiança entre -17,46/ -13,26 (Gráfico 30).
Chama a atenção o fato que em dois estudos, um com
duodenopancreatectomia (Boldt, Papsdorf et al. 1998) e outro com
hepatectomias (Ueno, Tanabe et al. 1998), duas condições sabidamente
potenciais de complicações, não houve mortes no grupo submetido à
otimização hemodinâmica.
O único grupo com redução estatisticamente significativa na
taxa de mortalidade foi aquele em que em seu grupo controle, ela superava os
20%, os 622 pacientes estudados nesse grupo, tiveram uma redução no seu
odds ratio para mortalidade (Gráfico 20) de 0,33 (0,22-0,49 com 95% de
intervalo de confiança), sendo os resultados caracterizados estatisticamente
como homogêneos. Houve também redução no número de pacientes com
disfunções orgânicas (Gráfico 26) no pós-operatório (odds ratio de 0,38 com
95% de intervalo de confiança entre 0,26 - 0,56), e dos dias de internação
hospitalar- diferença de médias de -4,04 com 95% de intervalo de confiança
entre -4,54/ - 3,53 (Gráfico 32), corroborando com os achados das outras
revisões feitas por Kern (2002) e Poeze (2005).
100
5.4 DETERMINAÇÃO DO DÉBITO CARDÍACO ATRAVÉS DO CATETER
DA ARTÉRIA PULMONAR NOS ESTUDOS INCLUÍDOS
A utilização do cateter da artéria pulmonar para monitorização
do débito cardíaco a beira do leito, embora seja considerado padrão ouro, vem
sendo questionada ao longo dos últimos anos. Em um dos estudos incluídos
nesta revisão, o grupo submetido à intervenção hemodinâmica foi manejado
com o cateter da artéria pulmonar, não sendo evidenciado nenhum benefício
em relação ao grupo que não utilizou o cateter (Sandham, Hull et al. 2003).
Existem estudos inclusive, mostrando um aumento da mortalidade com o uso
do cateter (Connors, Speroff et al. 1996).
Todavia, o cateter da artéria pulmonar é apenas um
instrumento de monitorização diagnóstica e não uma modalidade terapêutica. A
modulação hemodinâmica proporcionada, como a titulação da infusão de
fluídos e drogas vasoativas peroperatórias, pode melhorar os resultados
clínicos e não o uso isolado do cateter (Vincent and De Backer 2004).
Um estudo europeu multicêntrico investigou a utilização do
cateter da artéria pulmonar em pacientes de terapia intensiva, e não encontrou
associação entre aumento de mortalidade e uso do cateter da artéria pulmonar
(Sakr, Vincent et al. 2005).
O fato é que, dos 31 estudos clínicos aleatórios que fizeram
parte desta revisão sistemática, 19 deles (61,29%) utilizaram o cateter da
artéria pulmonar acoplado a algum tipo de protocolo para otimização
hemodinâmica peroperatória (Figura 9). A metanálise demonstrou uma redução
101
estatisticamente significativa na taxa de mortalidade, com uma redução no
odds ratio de 0,71 (0,57 – 0,89 com 95% de intervalo de confiança), existindo
assim, um benefício evidente na utilização do cateter em pacientes de alto risco
cirúrgico (Gráfico 34), de maneira precoce, antes da instalação de disfunções
orgânicas no pós-operatório, em contraste com a falta de benefício quando ele
é utilizado em terapia intensiva, com disfunções orgânicas presentes (Gattinoni,
Brazzi et al. 1995), e existindo até mesmo um aumento na mortalidade com o
seu uso tardio em pacientes graves (Hayes, Timmins et al. 1994).
5.5 PERFIL DAS VARIÁVEIS DE PERFUSÃO TECIDUAL
Uma vez instalado o quadro de hipoperfusão tissular e iniciado
mecanismos reflexos de compensação, variáveis clínicas, ditas também de
variáveis tradicionais, são úteis na identificação inicial, porém são limitadas na
sua habilidade de acompanhamento do mesmo (Mikhail 1999). Na realidade,
embora rotineiramente monitorizadas no intra-operatório, são incapazes de
reconhecer distúrbios de perfusão tissular quando estão presentes estados
inflamatórios e alterações de microcirculação (Shoemaker, Wo et al. 1999).
Dessa forma, por exemplo, níveis pressóricos normais não garantem adequada
perfusão tecidual (Mikhail 1999).
A pressão arterial sanguínea tem uma função crucial na
determinação da perfusão de vários órgãos incluindo cérebro, rim, coração,
intestino, sendo a pressão arterial média, um indicador melhor do que as
medidas sistólica ou diastólica isoladas, refletindo os limites de autoregulação
102
do fluxo sanguíneo tecidual (Pinsky and Payen 2005). Uma vez iniciado os
mecanismos compensatórios do estado de má perfusão tecidual, aparecem
alterações de frequência cardíaca e vasoconstrição que manterão a pressão
arterial média em níveis normais até o momento em que entrarem em
exaustão. Assim a monitorização isolada da pressão arterial falha em
demonstrar alterações precoces de má perfusão tecidual (Rady 2005). A
utilização da pressão arterial sanguínea como um objetivo durante a
reanimação volêmica não foi suficiente para discriminar hipovolemia, sendo
necessário recorrer a medidas diretas de fluxo ou a outros marcadores como
lactato, saturação venosa de oxigênio, déficit de bases, em pacientes
politraumatizados atendidos em sala de emergência (Pinsky and Payen 2005),
e em pacientes que se mantiveram estáveis hemodinamicamente, submetidos
às cirurgias de alto risco (Meregalli, Oliveira et al. 2004). Esta situação pode
caracterizar choque críptico ou hipóxia oculta e se relaciona ao aumento de
morbimortalidade quando não reconhecida e não tratada precocemente
(Rivers, Nguyen et al. 2001).
A frequência cardíaca é outra variável monitorizada durante a
reanimação hemodinâmica. Infelizmente ela é suscetível a uma série de fatores
(uso de medicamentos, presença de marca-passo, atletas condicionados por
exemplo), tornando-a um indicador inespecífico para determinação precoce de
má perfusão, inclusive outras situações, como dor, ansiedade, febre, podem
alterá-la sem que exista estados de choque instalado (Mikhail 1999).
103
Diminuição do nível de consciência é sugestivo de
hipoperfusão cerebral. A despeito da sua importância em determinar a
progressão do choque, muitas condições podem alterá-lo, uso de drogas ou
álcool, sem que exista distúrbio de perfusão sanguínea, ou até mesmo, pode-
se perder a chance de monitorizá-lo de maneira seriada, quando há
necessidade de sedação e intubação orotraqueal (Mikhail 1999).
Débito urinário se constitui num valioso indicador de perfusão
renal e mesmo perfusão sanguínea global, porém também é afetado por outros
fatores como uso de diuréticos, condições clínicas prévias como falência renal
ou cardíaca. Assim um débito urinário adequado, usado sozinho como objetivo
de reanimação volêmica nem sempre reflete adequada perfusão tecidual
(Mikhail 1999).
Avaliação da perfusão cutânea inclui verificação de cor,
temperatura, tempo de enchimento capilar. Durante estados de choque,
mecanismos compensatórios causam vasoconstrição e diminuição da perfusão
cutânea que são traduzidos como pele fria, úmida, com lentificação do
enchimento capilar. Estas alterações são de difícil quantificação e são
considerados sinais tardios de hipovolemia (Pinsky and Payen 2005).
Infelizmente, tem sido demonstrado que a monitorização
isolada das variáveis acima citadas, possuem uma correlação muito fraca com
oxigenação e perfusão tecidual sistêmica (Rady 2005), podendo se normalizar
durante a reanimação, a despeito da existência de débito de oxigênio, falhando
no reconhecimento de estados de choque compensado e necessidade de
prolongar a reanimação hemodinâmica (Rivers, Nguyen et al. 2001).
104
Portanto é necessário adicionar outros índices de perfusão
tecidual às variáveis clínicas, contribuindo assim, para um reconhecimento
mais precoce de hipóxia tissular e diminuindo disfunções orgânicas pós-
operatórias (Rady 2005).
5.5.1 VARIÁVEIS GLOBAIS DE PERFUSÃO TECIDUAL
A habilidade de mensurar de maneira rotineira variáveis como
saturação de oxigênio no sangue venoso misto e arterial, bem como estimar
débito cardíaco, calcular o transporte (DO2) e consumo (VO2) de oxigênio,
permitiu a formulação do conceito de dependência patológica (Cain 1984).
Segundo esse conceito, haveria uma relação linear entre DO2
e VO2, na qual existe utilização de oxigênio e metabolismo aeróbico,
independente de alterações no seu fornecimento, ou seja, uma independência
fisiológica, até um determinado ponto dessa relação em que a utilização de
oxigênio se torna dependente do seu fornecimento, gerando um déficit de
metabolismo aeróbico e presença de metabolismo anaeróbico - dependência
patológica (Cain 1984). Portanto, a monitorização dessas variáveis ditas
globais de perfusão tecidual pode melhorar os resultados em pacientes
submetidos à cirurgia de alto risco (Shoemaker, Appel et al. 1986).
105
5.5.2 DÉBITO DE OXIGÊNIO
Estudos referindo principalmente a fisiologia do exercício
intenso em poucos minutos, levaram ao conceito de débito de oxigênio, ou
seja, durante o esforço o consumo de oxigênio aumenta de 0,2-0,3 l/min (taxa
metabólica ao repouso) para 3-5 l/min, mantendo-se neste nível até o final do
exercício muscular. O consumo de oxigênio então declina de maneira
exponencial, porém, mantém-se maior que os níveis basais, para o qual retorna
após 20 minutos a 2 horas. Este “consumo de oxigênio extra” foi chamado de
“débito de oxigênio”, refletindo o consumo de adenosina trifosfato (ATP) pela
contração muscular que excede sua síntese devido ao fornecimento de
oxigênio insuficiente (di Prampero and Ferretti 1999).
O lactato produzido pelo músculo através da utilização da via
anaeróbica é transferido para o fígado, o qual o converte em glicose, que
então, retorna ao músculo para ser transformada em glicogênio. Assim o
“débito de oxigênio do músculo” foi pago pelo fígado. Dessa forma, o conceito
da presença de um “débito de oxigênio” a ser pago, acompanhou a evolução
do estudo da hemodinâmica a partir da introdução do cateter da artéria
pulmonar na prática clínica, e continua até hoje, sendo motivo de intenso
debate (di Prampero and Ferretti 1999).
Pode-se dizer que o transporte de oxigênio (DO2) se inicia
quando o oxigênio é captado da atmosfera, difundindo-se do espaço alveolar
para o sangue capilar, onde é transportado ligado à hemoglobina e, em
pequena quantidade, dissolvido no plasma. Então, através do débito cardíaco
106
(DC), o fluxo sanguíneo é distribuído na circulação sistêmica e, posteriormente,
na microcirculação. Finalmente, o oxigênio é liberado da hemoglobina e se
difunde do espaço intravascular para o espaço intracelular, onde é utilizado
para manter as funções vitais, o que se traduz na obtenção de energia, através
do ciclo de Krebs e da cadeia respiratória (Hameed, Aird et al. 2003).
Processos celulares essenciais, tais como transporte de
membrana, síntese protéica, trabalho mecânico podem ser afetados caso a
quantidade de ATP não seja adequada, assim, se a disponibilidade de oxigênio
é limitada, os estoques de energia são esgotados e o consumo de oxigênio fica
dependente do seu fornecimento (Hameed, Aird et al. 2003).
Nos estados de má perfusão tissular, a causa mais importante
para o desequilíbrio intracelular decorre da hipoxemia e da disóxia. Quatro
motivos principais levam à disóxia celular:
a) Inadequada oferta de oxigênio decorrente de má perfusão aos
tecidos. Esta situação pode ser encontrada em condições de
baixo débito cardíaco, determinadas por falta de volume
circulante (grandes hemorragias, desidratação extremas), ou por
falência de bomba cardíaca (choque cardiogênico).
b) Inadequada oferta de oxigênio por um conteúdo de oxigênio no
sangue arterial insuficiente. Esta situação ocorre em pacientes
com reduzido potencial de transporte de oxigênio por perda de
hemoglobina (anemia extrema), ou ainda, em pacientes com
concentração de hemoglobina normal, mas com acentuada
107
dessaturação resultando em grave hipoxemia, freqüentemente
encontrada nos casos em que a troca gasosa pulmonar está
comprometida por pneumopatia grave.
c) Inadequada extração de oxigênio. Há fluxo tecidual adequado,
conteúdo de oxigênio do sangue arterial normal, mas há
incapacidade de liberação do oxigênio pela hemoglobina. Esta
situação, muito rara, pode ocorrer em casos de extremo desvio
da curva de dissociação de hemoglobina para a esquerda, como
na hipotermia profunda, alcalose extrema ou ainda, na redução
do fosfato orgânico intra-eritrocitário, o 2,3 difosfoglicerato
(2,3DPG).
d) Inadequada utilização de oxigênio. Decorrente de processos ainda
mal compreendidos, que desestruturam o metabolismo intermediário
e que têm sido relatados como “hipóxia citopática” (Lobo, De Backer
et al. 2003).
Primeiramente, a hipóxia leva a uma resposta sistêmica,
gerada por um aumento da atividade do sistema nervoso simpático
(CHERNIACK, 2004), levando junto com o controle tissular intrínseco, à
redistribuição de fluxo sanguíneo (Vallet, Chopin et al. 1993).
Segundo, a falta de oxigênio é reconhecida pelas células por
uma variedade de sensores de oxigênio (Wenger 2000), cuja ativação, em
última análise promove um aumento das vias glicolíticas e diminui as enzimas
108
relacionadas ao ciclo de Krebs (Ratcliffe, O'Rourke et al. 1998), maximizando a
produção de ATP anaeróbico e lactato. Pode ocorrer também, em alguma
extensão, uma diminuição no consumo de oxigênio, de maneira particular para
a síntese protéica, como observado em músculo cardíaco, músculo
esquelético, e hepatócitos (Schumacker, Chandel et al. 1993).
De fato, a resposta adaptativa do doente crítico pode consistir
em uma modesta diminuição do consumo de oxigênio devido à diminuição do
metabolismo celular e aumento da utilização da glicólise anaeróbica. A
depressão metabólica (diminuição do VO2) pode ser vista como parte da
relação de dependência DO2/VO2, enquanto que o aumento da energia
anaeróbica resulta em aumento do lactato e acidose (Gnaiger 2003).
Tem sido sugerido que estados de acidose pode ter efeitos
protetores durante hipóxia severa (Portner, Finke et al. 1996). Na realidade,
embora por mecanismos ainda não completamente elucidados, algumas
evidências experimentais sugerem uma inibição pH-dependente, dos canais de
troca iônica Na+/H+ e Na+/Ca+, levando a redução do consumo de energia da
atividade Na+/K+ ATPase (Atsma, Bastiaanse et al. 1996).
Contudo isso, dificilmente uma célula se manteria viva por
longo período de privação de oxigênio. De fato, a produção de energia
anaeróbica é muito ineficiente, a extrema acidose pode inibir a via glicolítica e a
diminuição da síntese protéica pode levar às alterações estruturais da
mitocôndria, incompatíveis com a vida (Atsma, Bastiaanse et al. 1996).
A quantidade de oxigênio disponível na célula é determinada
por um número de fatores centrais e periféricos. Os fatores centrais dependem
109
de adequada função cárdio-respiratória (índice cardíaco e pressão parcial de
oxigênio arterial) e da concentração de hemoglobina. Fatores periféricos
dependem da distribuição do débito cardíaco aos vários órgãos, e a regulação
da microcirculação, a qual é determinada pelo controle autonômico do tônus
vascular, por respostas microvasculares locais, e o grau de afinidade da
molécula de hemoglobina pelo oxigênio.
Entre os fatores centrais, o débito cardíaco é mais importante
que o conteúdo arterial de oxigênio, no que diz respeito ao transporte de
oxigênio (DO2). A diminuição da hemoglobina ou da saturação de oxigênio
arterial pode ser compensada por um aumento do débito cardíaco, o contrário
não é verdadeiro, uma transfusão sanguínea para compensar uma possível
queda do débito cardíaco pode diminuí-lo ainda mais por um aumento da
viscosidade (De Backer 2000). Portanto, as alterações nos fatores centrais e
periféricos que determinam o fornecimento de oxigênio e nutrientes (perfusão
tissular), influenciarão o aparecimento de complicações, em última análise
falência orgânica e morte, no pós-operatório de cirurgias de grande porte.
Vários estudos experimentais em animais, usando diferentes
modelos, têm mostrado que o consumo de oxigênio (VO2) permanece
independente de seu transporte em ampla extensão de valores, devido a uma
adaptação da taxa de extração (TE) de oxigênio celular. Assim, quando se
reduz agudamente o DC, a TE aumenta, permanecendo o VO2 estável, até um
valor de DO2, chamado DO2 crítico, quando o VO2 começa a diminuirr. Um
progressivo aumento de lactato sanguíneo ocorre, indicando metabolismo
anaeróbio (Cain 1977).
110
Na presença de mediadores inflamatórios, o VO2 pode se
tornar dependente do DO2 mesmo quando este último está normal ou elevado
(Zhang and Vincent 1993). Em humanos, essa relação DO2/VO2 bifásica foi
observada em hemodiluição profunda (van Woerkens, Trouwborst et al. 1992),
e durante a retirada da terapia de suporte (Ronco, Fenwick et al. 1993). Juntas,
estas observações podem caracterizar os principais tipos de alteração de
perfusão tecidual (alterações de volemia, cardíacas, obstrutivas ou
distributivas).
Devido à sua complexidade, a aplicação destes conceitos não é
tão uniforme e é menos convincente que nos estudos em animais. A primeira
limitação deriva das dificuldades encontradas pela presença de fatores
confusionais nos pacientes, que diferem a respeito da gravidade do choque,
perfil hemodinâmico, estágio de evolução da doença e intervenções
terapêuticas. Inclusive alguns autores chamam a atenção sobre a possibilidade
de existirem armadilhas metodológicas no estudo da relação DO2/VO2, estas
incluem alterações na demanda de oxigênio, acoplamento matemático de
dados e efeito termogênico (de BACKER, 2000).
Alterações no VO2 que podem ser observadas durante várias
intervenções como fisioterapia, dor e ansiedade, podem mimetizar
dependência VO2/DO2, portanto essa análise deve ser feita dentro de um
intervalo de tempo curto e distante destas intervenções em um ambiente
quieto. Quanto ao acoplamento matemático de dados, tanto o DO2 quanto o
VO2 determinados pela equação do princípio de Fick são calculados a partir
das mesmas variáveis, isto é, débito cardíaco, hemoglobina, saturação arterial
111
de oxigênio, permitindo o aparecimento de questionamentos sobre o valor real
dessa relação. Assim o VO2 calculado a partir da análise dos gases
expiratórios (calorimetria ou espirometria) seria mais fidedigno (Pepe and
Culver 1985). O aumento do metabolismo pela utilização de agentes
termogênicos, por exemplo, catecolaminas, no intuito de aumentar o DO2,
podem simular efeito de dependência de VO2/DO2, se há relevância clínica
neste fenômeno, permanece a discussão (Vincent and Preiser 1993).
Na realidade, talvez a melhor abordagem fosse a análise da
inclinação da curva de relação DO2/VO2 e não a análise de seus valores
absolutos sozinhos, sempre associados à dosagem de marcadores de
metabolismo anaeróbio, lactato sérico por exemplo. De fato a parte
independente da relação não é plana, uma pequena inclinação positiva (menos
que 10%) foi observada tanto em estudos com animais (Zhang and Vincent
1993), quanto em humanos (van Woerkens, Trouwborst et al. 1992), muito
menor que a inclinação da parte dependente, que esteve entre 30% e 50%
nestes estudos. Esta pequena inclinação da parte independente seria
provavelmente devido às alterações do VO2 induzidas pelo trabalho do
miocárdio ou pela filtração glomerular. Outra abordagem, diz respeito à
utilização da relação entre índice cardíaco e extração de oxigênio, que por
serem variáveis independentes de simples interpretação, excluiria o fator de
acoplamento matemático, além de evitar cálculos complexos (Silance and
Vincent 1994).
Transferir o conceito de “débito de oxigênio” introduzido a partir
de estudos sobre a fisiologia normal do músculo para pacientes criticamente
112
doentes, com má perfusão tecidual e/ou disfunção mitocondrial parece
interessante, à primeira vista. Entretanto importantes diferenças devem ser
enfatizadas. Primeiro, o débito de oxigênio, medido como um aumento no VO2
na fisiologia muscular, nos pacientes criticamente doentes é estimado como
uma diminuição no VO2 com relação a uma linha de base hipotética (que por
sua vez, pode ser difícil de ser estabelecido, quando o paciente está realmente
sobre stress energético). Segundo, a formação do débito de oxigênio implica
que a célula continue a trabalhar, tendo algum gasto energético durante a
“linha de base”. Isto pode ser aplicado em hemorragia aguda, como mostrado
experimentalmente em cães (Siegel, Fabian et al. 2003) e porcos (Rixen,
Raum et al. 2001)). Nestas condições a hemorragia é aguda (minutos), o VO2
diminui, e os marcadores de débito de oxigênio passam a ser o aumento do
lactato, aumento do déficit de bases e aparecimento de acidose metabólica.
Em um tempo maior (dias), parece difícil de aceitar o conceito de “débito de
oxigênio”. Assumindo, como um exemplo, que o gasto energético para ser
mantido em 250 mlO2/min, um débito de oxigênio de 10% para ser pago pela
produção de ATP anaeróbico implicaria na produção de 0,017 moles de ATP (1
mole de ATP fornece 7,3 Kcal). Uma quantidade de lactato (0,017 moles/min)
deverá ser produzido durante o processo (cerca de 12240 mmol lactato/24h).
Isto não é realístico. Para sobreviver, a célula deve parar o seu gasto
energético, desaparecendo o conceito de “débito de oxigênio”. Assim para
alguns autores (RIXEN et al., 2001; SIEGEL et al., 2003), é difícil aplicar o
conceito de “débito de oxigênio” em pacientes criticamente doentes comparado
com outros marcadores de falha energética.
113
De qualquer maneira, pode ser relevante distinguir no cenário
clínico, entre má perfusão tissular e disfunção mitocondrial devido a um insulto
direto (disfunção primária) e perda estrutural mitocondrial devido à prolongada
hipóxia (disfunção secundária), já que o tratamento hemodinâmico agressivo
normalmente é perigoso quando a falha energética deriva da disfunção
mitocondrial e não de inadequado status hemodinâmico (Brealey, Brand et al.
2002). Para discriminar, de maneira aproximada, estas duas causas de falha
energética (ao lado da oximetria venosa mista - SVO2, baixa na falência
hemodinâmica), dois testes são úteis: uma carga de fluídos e o uso de
dobutamina, o primeiro não implica por si, em um aumento do VO2, e o
segundo pode contribuir para um aumento do VO2 por efeito termogênico da
dobutamina (De Backer 2000). Se a causa final da falha energética for devido
a uma hemodinâmica baixa, o aumento do transporte de oxigênio deverá
aumentar o consumo de oxigênio e diminuir ou corrigir o lactato sérico.
Demonstrando função mitocondrial ainda íntegra, caso contrário, pode-se inferir
que há desestrutura mitocondrial.
Nesta revisão sistemática, dos 31 estudos clínicos aleatórios
incluídos, 18 utilizaram como objetivo de otimização hemodinâmica, as
variáveis índice cardíaco, IDO2 e/ou IVO2, isso resultou na metanálise, em
uma redução estatisticamente significativa tanto da taxa de mortalidade- odds
ratio de 0,75 com 95% de intervalo de confiança entre 0,60 e 0,94 (Gráfico 36),
quanto do número de pacientes com disfunções orgânicas no pós-operatório-
odds ratio de 0,71 com 95% de intervalo de confiança entre 0,62 e 0,82
(Gráfico 42).
114
5.5.3 OXIMETRIA VENOSA
A saturação venosa de oxigênio, que mensurada a partir de
amostra de sangue da artéria pulmonar é denominada saturação venosa mista
(SVO2), e quando as amostras provem da veia cava superior, é denominada
de saturação venosa central (SVCO2), reflete de uma maneira global, o
balanço entre a oferta e consumo de oxigênio, podendo servir como um índice
indireto de oxigenação tissular (Reinhart and Bloos 2005).
É bem estabelecido na literatura médica que até 50% dos
pacientes ditos reanimados hemodinamicamente, caracterizados por
normalização dos sinais vitais após determinadas medidas terapêuticas, podem
apresentar má perfusão tecidual, demonstrada entre outras medidas, por uma
baixa saturação venosa de oxigênio, é o que se denomina de hipóxia oculta
(Rady 2005).
Na realidade uma baixa saturação venosa de oxigênio está
relacionada ao aumento de mortalidade em diversos estados patológicos como:
Falência cardíaca(Bloos and Reinhart 2005), insuficiência respiratória (Springer
and Stevens 1979), sepse (Rivers, Nguyen et al. 2001), cirurgia cardíaca
(Polonen, Ruokonen et al. 2000).
A SVO2 depende do fornecimento de oxigênio a uma dada
região do organismo, ou do consumo de oxigênio nesta região durante um
tempo determinado. De acordo com a equação de Fick:
SVO2 = SaO2 – VO2/Q X 1/(1,36 X HB)
115
Esta equação, mostra claramente que a SVO2 é uma função de
algumas variáveis, de fluxo (Q = débito cardíaco ou hemodinâmica), saturação
arterial (função respiratória, SaO2), metabolismo (VO2), e disponibilidade de
um carreador de oxigênio (hemoglobina, HB), de fato, alterações de SVO2 são
muito sensíveis, porém não específicas como sinal de má perfusão tecidual.
Assim a saturação venosa de oxigênio, principalmente medida
no sangue venoso misto (SVO2), pode ser usada como um índice global do
balanço entre a oferta de oxigênio (DO2) e o consumo de oxigênio (VO2),
algumas vezes substituindo-os (Rivers, Nguyen et al. 2001).
Quando o DO2 é reduzido durante um estado de doença crítica
seja por hipoxemia (hipóxia hipóxica), anemia (hipóxia anêmica), diminuição do
débito cardíaco (hipóxia estagnante) ou por qualquer combinação destes, o
VO2 se mantém de maneira constante (independência fisiológica), até um
determinado ponto (DO2 crítico) em que o VO2 começa a diminuir
concomitantemente (dependência patológica), levando em última análise à
acidose lática, disfunção orgânica, instabilidade fisiológica e morte (Routsi,
Vincent et al. 1993). Durante este estado de dependência patológica, a SVO2
diminuí, refletindo um aumento da captação tissular de oxigênio à custa de
aumento da taxa de extração e da diferença artério-venosa de oxigênio. Isto
sugere que a SVO2 pode provê um sinal precoce para determinar uma
adequação do DO2. È importante perceber que a taxa de extração não é
máxima no ponto crítico de DO2, ela continua a aumentar quando o DO2
diminuí abaixo dele, embora não seja suficiente para manter o VO2 o qual se
torna dependente de seu fornecimento. Uma SVO2 normal, refletindo o
116
equilíbrio entre DO2 e VO2, está entre 65% e 75% (KANDEL & ABERMAN,
1983).
A SVO2 diminui quando DO2 está reduzido ou há um aumento
no VO2 que excede seu fornecimento, porém isso é refletido de uma maneira
global nesta alteração da SVO2, assim, se cada tecido tem uma capacidade
diferente de elevar sua taxa de extração de oxigênio, uma SVO2 normal não
significa que todos os tecidos estejam protegidos da hipóxia, o que é
comumente observado em estados de inflamação sistêmica, onde apesar de
valores normais de SVO2, dessaturação regional pode ocorrer (Krafft, Steltzer
et al. 1993).
Vários fatores diminuem a SVO2 seja por aumentarem o VO2
(estresse, dor, febre, calafrios), ou por diminuírem o DO2 (dessaturação da
hemoglobina arterial, diminuição da hemoglobina ou do débito cardíaco). Em
contrapartida, fatores que diminuem o VO2 (hipotermia, anestesia), ou que
elevam o DO2 (elevação da hemoglobina ou do débito cardíaco), podem elevar
a SVO2. Em pacientes sépticos, pode ser observada uma elevação da SVO2
refletindo uma utilização inadequada de oxigênio em nível celular, o que pode
ser devido à hipóxia citopática por disfunção mitocondrial (Fink 2001), ou por
alterações microcirculatórias (Ince 2004).
A SVO2 é rotineiramente medida pela retirada de uma amostra
de sangue da ponta distal de um cateter de artéria pulmonar não encunhado,
ou de maneira contínua, através de um cateter de fibra óptica. Algumas vezes
o acesso ao cateter de artéria pulmonar pode não ser fácil, sendo atualmente
motivo de intenso debate na literatura, o seu real valor em termos de resultado
117
final (Connors, Speroff et al. 1996). Assim, através da cateterização da veia
cava superior, procedimento relativamente simples e comum no cuidado
padrão de pacientes críticos, pode-se aferir a saturação venosa central de
oxigênio (SVCO2), que similarmente à SVO2, procura-se abordar a relação
DO2/VO2 de uma maneira global. Se a SVCO2 espelha fielmente a SVO2,
ainda é motivo de dúvidas, porém o fato é que à partir da introdução na prática
clínica do cateter de artéria pulmonar, essa relação é motivo de investigação (e
atualmente vem ganhando espaço cada vez maior na abordagem de pacientes
graves clínicos (Rivers, Nguyen et al. 2001); e cirúrgicos (Pearse and Hinds
2006).
Com um pouco de cautela e base fisiológica é possível
entender as armadilhas que a relação SVCO2 e SVO2 podem representar.
Primeiro, é preciso entender que a saturação venosa de oxigênio difere entre
os vários órgãos e que isso é dependente da sua taxa de extração de oxigênio.
Assim as medidas também serão diferentes à depender do sítio anatômico
mensurado. Em um estudo com 26 voluntários saudáveis, demonstrou-se que
a saturação de oxigênio na veia cava inferior (SVCI) é maior que na veia cava
superior (SVCO2) e, uma vez que a saturação medida na artéria pulmonar
nada mais é que uma mistura do sangue proveniente das veias cavas com
alguma contribuição do sangue do seio venoso coronariano, sua medida se
situa em posição intermediária – Médias de: SVCI: 83%; SVO2: 78%; SVCO2:
76,8% (Barratt-Boyes and Wood 1957). A explicação teórica para essa
diferença reside na baixa extração de oxigênio que os circuitos vasculares do
118
rim, portal e hepático, que drenam na veia cava inferior, apresentam (Marx and
Reinhart 2006).
Essa diferença fisiológica entre as saturações venosas de
oxigênio não é constante e pode ser afetada por algumas condições. Durante
anestesia geral, por exemplo, a SVCO2 pode exceder em até 6% a SVO2,
devido ao aumento do fluxo sanguíneo cerebral pelo anestésico inalatório,
diminuindo a taxa de extração de oxigênio do cérebro (Reinhart, Kersting et al.
1986). Um efeito similar pode ser visto em pacientes com elevada pressão
intracraniana, onde o trauma cerebral e coma barbitúrico podem diminuir o
metabolismo cerebral. Pacientes com elevadas pressões intracranianas podem
apresentar altas diferenças entre SVO2 e SVCO2 (Reinhart, Kuhn et al. 2004).
A reversão da diferença fisiológica entre SVO2 e SVCO2 pode
ser encontrada em estados de má perfusão tissular, onde a deterioração
hemodinâmica leva a uma diminuição do fluxo sanguíneo mesentérico, seguido
por um aumento da extração de oxigênio por esses órgãos, em contra partida,
a manutenção do fluxo cerebral por um período maior de tempo atrasa a queda
da SVCO2 mais que a SVO2, invertendo a relação (Reinhart, Kuhn et al. 2004).
Na realidade vários estudos demonstram essa reversão da
relação fisiológica entre SVCO2 e SVO2 presente nos mais diversos estados
de choque, sugerindo que a extração de oxigênio pelos tecidos está diminuída,
seja por alteração da microcirculação e desvio do fluxo tecidual, seja por
disfunção celular grave, morte progressiva e falência orgânica. (Bloos and
Reinhart 2005).
119
Existe um intenso debate atualmente com relação à
equivalência entre as medidas de SVO e SVCO2, especialmente em taxas
acima de 65% (Edwards and Mayall 1998). Embora em valores absolutos elas
sejam diferentes, estudos vêm demonstrando uma relação estreita de evolução
em várias condições hemodinâmicas (Reinhart, Rudolph et al. 1989).
Alguns autores chamam atenção para outro aspecto em
relação ao método estatístico utilizado para comparar SVCO2 e SVO2. Nos
estudos que utilizaram método de regressão linear e sua correlação de forma
isolada, pode levar a um erro de sugestão, por exemplo, se os dados de SVO2
e SVCO2 fossem constantemente diferentes em 20%, teriam uma correlação
de 1,0, porém claramente não teriam o mesmo valor. Assim para verificar se
dois métodos diferentes podem ser intercambiáveis, deve-se utilizar o método
de BLAND-ALTMAN (Rigg, Nightingale et al. 1993).
De qualquer modo, a utilização da SVO2/SVCO2 vem se
tornando uma ferramenta útil, seja como uma forma de discriminar pacientes
graves que mesmo com sinais vitais normais, necessitariam de mais
intervenções (Rady 2005); como substituto na abordagem da relação
DO2/VO2, plotando em uma curva SVO2 e índice cardíaco, buscando fugir de
possíveis armadilhas metodológicas e permitindo otimização do transporte de
oxigênio (Vincent 1996); no acompanhamento de reanimação de parada
cardíaca onde uma falha em alcançar SVCO2 de pelo menos 40% durante as
manobras de reanimação foi associada com 100% de mortalidade (Rivers,
Rady et al. 1992); no curso de choque hipovolêmico ou trauma, onde uma
SVCO2 menor que 65% discriminou os pacientes que necessitariam de uma
120
reanimação adicional ou procedimento cirúrgico (Scalea, Hartnett et al. 1990);
em casos de choque cardiogênico, demonstrando uma significativa prevalência
de “choque cardiogênico oculto”, caracterizado por uma variação da SVCO2
entre 26,4% e 36,8%, na presença de sinais vitais normais, demonstrando a
necessidade de reanimação adicional, na abordagem da sepse severa/ choque
séptico, em que a utilização da SVCO2 como objetivo precoce de reanimação
(primeiras seis horas após o diagnóstico, com alvo de SVCO2 >70%) reduziu
mortalidade em 28 dias de 48,2% para 30,5% entre outros benefícios (Rivers,
Nguyen et al. 2001). Isso é interessantíssimo, se compararmos com um
trabalho prévio, onde o objetivo em uma população heterogênea de pacientes
em terapia intensiva, foi a busca de uma SVO2 > 65%, o qual não demonstrou
nenhum benefício, muito provavelmente por ter sido iniciada mais tardiamente
e na vigência de disfunções orgânicas (Gattinoni, Brazzi et al. 1995).
O fato é que devido ao sucesso da utilização da SVCO2 como
ferramenta discriminatória de estados de choque compensado , mesmo na
presença de inflamação sistêmica e que sua normalização melhora resultados
pós-tratamento (Rivers, Kruse et al. 2007), junto com a facilidade e rapidez com
que pode ser aferida, existe uma tendência atual, de uma forma cautelosa, de
obter dados que descrevam modelos de alterações da SVCO2 após cirurgias
de alto risco (Pearse and Hinds 2006).
Assim, a partir de dados coletados de 118 pacientes submetidos
a um protocolo de otimização hemodinâmica Peri operatória, observou-se
flutuações significantes na SVCO2 no período de pós-operatório imediato, e
que um valor menor que 64,4% foi um fator preditivo de morbidade tão
121
importante quanto à presença de um índice cardíaco baixo. O mais
interessante é que estas flutuações na SVCO2 não são sempre associadas
com alterações de DO2, sugerindo que o VO2 seja também um importante
determinante da SVCO2 (Pearse, Dawson et al. 2005).
Em outro estudo mais recente, multicêntrico, os autores
verificaram perioperatoriamente, as variações da SVCO2 e, diferentemente da
grande maioria dos trabalhos prévios que utilizaram cateter de fibra óptica e
monitorização contínua da SVCO2, neste foi retirada amostras sanguíneas
antes do início da cirurgia e a seguir a intervalos regulares de duas horas
durante a cirurgia e até doze horas de pós-operatório. Assim, em 60 pacientes
que apresentaram dois ou mais critério de alto risco de Shoemacker ou estado
físico ASA igual ou maior que 2, submetidos a cirurgia intra abdominal ou retro
peritoneal com duração de 2 horas ou mais, ou cirurgia de aorta abdominal,
baixa SVCO2 Peri operatória esteve relacionada a um maior risco de
complicações no pós operatório. O valor médio de SVCO2 que discriminou os
pacientes que desenvolveram ou não complicações foi 73% (Pearse and Hinds
2006).
Nesta revisão sistemática, dos 31 estudos clínicos aleatórios
controlados, apenas 3 estudos utilizaram a SVO2 ou SVCO2 como objetivo de
otimização hemodinâmica perioperatória, que reunidos em uma metanálise,
embora sugira uma tendência a diminuição da taxa de mortalidade e do
número de disfunções orgânicas, elas não foram estatisticamente significativas-
odds ratio de 0,68 com 95% de intervalo de confiança entre 0,22 e 2,10 para o
resultado mortalidade (Gráfico 38) e odds ratio de 0,49 com 95% de intervalo
122
de confiança entre 0,23 e 1,06 para o resultado disfunção orgânica (Gráfico
44), sugerindo a necessidade de realização de mais estudos aleatórios
controlados com esse objetivo, para realmente termos alguma posição bem
definida do valor dessas variáveis.
5.5.4 LACTATO
A hipoperfusão tecidual é responsável por uma série de
alterações celulares que se não controladas, levará à disfunção orgânica e
morte. Experimentalmente e clinicamente, caso o fornecimento celular de
oxigênio não seja suficiente para manter as suas necessidades, normalmente o
nível sanguíneo de lactato irá aumentar, refletindo metabolismo anaeróbio
(Meregalli, Oliveira et al. 2004).
Assim o nível sérico de lactato e, talvez mais importante, sua
evolução durante o período de choque, se relaciona ao prognóstico em
pacientes criticamente doentes (Bakker, Coffernils et al. 1991). Porém é
necessário ter em mente que nem sempre a hiperlactatemia pode ser
considerada marca de disóxia tecidual, caso contrário, conclusões errôneas
podem ser tiradas levando à intervenções terapêuticas não justificadas
(Gutierrez, Wulf-Gutierrez et al. 2004).
O lactato é um bioproduto da glicólise. Nesse processo
metabólico, dois distintos processos ocorrem. A primeira série de reações
enzimáticas ocorre no citosol celular (via de Enden-Mierhoff), transformando de
maneira anaeróbica, uma molécula de glicose em duas moléculas de piruvato,
123
gerando duas moléculas de ATP. O piruvato pode então ser convertido em
lactato, produzindo uma molécula adicional de ATP ou, iniciar uma segunda
seqüência de reações enzimáticas, dentro do núcleo celular, mais
principalmente na mitocôndria (ciclo de Krebs), sendo necessária a presença
de oxigênio, onde a oxidação do piruvato gera CO2 e H2O produzindo 18
moléculas de ATP. Na ausência de oxigênio, o piruvato não pode entrar no
ciclo de Krebs, e preferencialmente é transformado em lactato para manter
alguma produção de energia. Isto causa um aumento na relação
lactato/piruvato (razão normal de 10/1). Uma vez restabelecido o fornecimento
de oxigênio e assumindo que a função mitocondrial esteja preservada, o
excesso de lactato é rapidamente metabolizado em piruvato, reiniciando a via
do ciclo de Krebs. Algumas células, tais como hemácias, não possuem
mitocôndria e por isso são produtores primários de lactato. Uma vez que o
lactato seja rapidamente metabolizado pelo fígado e músculo esquelético, a
sua elevação pelas células primariamente anaeróbicas, é clinicamente
irrelevante (De Backer 2003).
Uma vez na corrente sanguínea, o lactato é metabolizado
principalmente pelo fígado (50%) e pelos rins (20%), sendo influenciado,
portanto pelas disfunções hepáticas e renais (principalmente cortical).
Condições extremas de pH podem influenciar também o clearence do lactato.
Outros tecidos como músculo estriado, coração e cérebro também
metabolizam o lactato em algumas situações. Assim o balanço entre a
produção e o clearence de lactato é o responsável pela manutenção de um
nível basal metabólico entre 0,5 e 1 mEq/l. Portanto, embora tradicionalmente
124
uma elevação do nível de lactato em pacientes hemodinamicamente instáveis,
traduza choque, hipoxemia arterial ou ambos, outros fatores podem coexistir,
complicando a interpretação da hiperlactatemia (Trzeciak and Rivers 2005).
As primeiras medidas dos níveis de lactato, descritas por
Gaglio em 1886, necessitavam de uma amostra de 100 – 200 ml de sangue, e
levavam alguns dias para serem completadas, impossibilitando a tomada de
decisões terapêuticas baseadas em sua mensuração. Em 1964, Broder e Weil
foram os primeiros a usarem um método de fotoespectrometria para medir o
lactato sérico. Atualmente aparelhos de mão e analisadores de gases
sanguíneos utilizam uma mínima quantidade de sangue, levando minutos para
fornecer seus níveis séricos, permitindo com essa tecnologia uma rapidez e
facilidade para o diagnóstico, tratamento e monitorização em pacientes críticos
(Brinkert, Rommes et al. 1999).
A relação entre aumento do lactato sanguíneo e a presença de
débito de oxigênio (hipóxia tissular) é sugerida desde os primórdios do século
vinte (Meakins and Long 1927), onde, em pacientes com sinais clínicos de
choque, o nível de lactato tem sido referido como o melhor indicador objetivo
da severidade do choque (Rackow and Weil 1990), e mais recentemente o seu
clearence precoce é associado a um melhor resultado, principalmente na
presença de estado inflamatório sistêmico (Nguyen, Rivers et al. 2004).
A monitorização de outras variáveis como pH sanguíneo,
excesso de base ou anion gap, falha em prevê hiperlactatemia. A
hiperventilação corrige o pH sanguíneo, medidas de excesso de base ou anion
gap refletem níveis de lactato na acidose láctica pura, porém podem ser
125
influenciados por outros fatores em situações complexas. Concomitantemente
insuficiência renal, desordens ácido-básicas pré-existentes, e diminuição do
nível de albumina alteram a sensibilidade e especificidade da medida de
excesso de base. Assim medidas séricas do lactato são mandatórias para
detectar hiperlactatemia (Levy, Sadoune et al. 2000).
Assim, o lactato é mensurado no plasma usando o método de
colorimetria enzimática com a desidrogenase láctica. Analisadores mais
recentes utilizam a amperometria enzimática com a oxidação do lactato e
formação de H2O2, o qual é detectado por eletrodos. O tempo de resposta com
esses dois métodos é de aproximadamente 1 hora. Alternativamente, níveis de
lactato sanguíneo podem ser medidos por um analisador de gases sanguíneos
usando a mesma técnica de amperometria enzimática com tempo de resposta
de apenas dois minutos, porém para ser válido, o tempo entre a coleta e a
análise deve ser curto ( menos que cinco minutos, com a seringa estocada no
gelo). A utilização da amperometria enzimática é o método de referência
quando medidas mais acuradas são necessárias, especialmente para estimar
diferenças artério-venosas de lactato (De Backer 2003).
A concentração normal de lactato no sangue é menor que 2
mmol/l, em condições de repouso, e até 5 mmol/l durante o exercício. A
acidose láctica, por definição, está presente quando existe uma alteração no
PH sanguíneo (menor que 7,35) e o lactato está aumentado. Alguns autores
definem de maneira básica dois tipos de acidose láctica: tipo A, onde a
hipoperfusão tecidual está presente, e tipo B, onde a causa tem uma origem
mais obscura (sepse, insuficiência hepática, insuficiência renal, diabetes
126
mellitus, drogas e toxinas, exercícios físicos extenuantes), portanto,
independente das limitações, os níveis de lactato têm importância definida nos
estados de choque (Mizock and Falk 1992).
A princípio, o aumento da produção de lactato é marcador de
ativação do metabolismo anaeróbico, mas a anaerobiose pode ocorrer como
fenômeno normal metabólico de alguns pools celulares, como os leucócitos
ativados (10% da demanda metabólica), e também como resultados de
bloqueios metabólicos intramitocondriais por mediadores pró-inflamatórios,
como endotoxinas, interleucina 1, fator de necrose tumoral alfa, situação que
configura uma doença mitocondrial primária e não um déficit de acoplamento
entre oferta e consumo de oxigênio. A redução do clearence de lactato pode
ocorrer por déficit de perfusão hepática e renal ou disfunção celular primária
desses órgãos (De Backer 2003).
Embora muitos estudos clínicos e experimentais demonstrem
uma relação entre elevação do lactato sérico e hipóxia tissular, mostrando um
valor prognóstico em vários ambientes clínicos e cirúrgicos (Bakker and de
Lima 2004), ainda não dispomos de dados suficientes que demonstrem que
intervenções terapêuticas com objetivo específico de normalizar o nível sérico
de lactato, diminuam mortalidade (De Backer 2003), porém, o reconhecimento
e intervenção precoce, em estados de má perfusão tissular compensados onde
há normalização dos sinais vitais e presença concomitante de débito de
oxigênio (hipóxia oculta), suspeitado através de um quadro de hiperlactatemia,
diminuem mortalidade, por exemplo, em sepse/choque séptico (Rivers, Nguyen
127
et al. 2001), pós-operatório imediato de cirurgias de alto risco (Meregalli,
Oliveira et al. 2004), e em politraumatizados (Blow, Magliore et al. 1999).
Nesta revisão sistemática, dos 31 estudos clínicos aleatórios
controlados, apenas 1 estudo utilizou o lactato sérico como objetivo de
otimização hemodinâmica perioperatória, mostrando uma tendência a
diminuição da taxa de mortalidade, que não foi estatisticamente significativa -
odds ratio de 0,33 com 95% de intervalo de confiança entre 0,07 e 1,65,
(Gráfico 40), porém, a redução do número de pacientes com disfunções
orgânicas foi estatisticamente significativa - odds ratio de 0,17 com 95% de
intervalo de confiança entre 0,04 e 0,80 (Gráfico 46)
.
CONCLUSÃO
129
6 CONCLUSÃO
1 Os 31 estudos clínicos aleatórios controlados incluídos nesta revisão
sistemática apresentaram problemas metodológicos, estando a
média da pontuação em torno de 60% da pontuação total; os
estudos abaixo dessa média apresentaram reduções
estatisticamente significativas tanto da taxa de mortalidade quanto
do número de pacientes com alguma disfunção, e os de melhor teor
metodológico apresentaram uma tendência de maneira não
significativa na redução da taxa de mortalidade e uma redução no
número de disfunções orgânicas estatisticamente significante, como
a metanálise de todos os estudos juntos demonstrou um benefício
estatisticamente significante tanto na redução da taxa de
mortalidade quanto na de redução do número de disfunções
orgânicas, foi concluído que a qualidade metodológica dos estudos
clínicos incluídos não influenciou no resultado final.
2 O principal método de aferição do débito cardíaco foi através da
utilização do cateter de artéria pulmonar, utilizado em 19 dos 31
estudos clínicos aleatórios incluídos. Seu uso determinou uma
redução estatisticamente significativa tanto na taxa de mortalidade
quanto na taxa de disfunções orgânicas. Assim, conclui-se que há
benefício na utilização precoce do cateter da artéria pulmonar em
130
pacientes cirúrgicos com um alto risco para complicações pós-
operatórias.
3 Como objetivo de otimização hemodinâmica, as variáveis de
perfusão tissular global, derivadas do transporte (IDO2) e consumo
de oxigênio (IVO2), foram utilizadas em 18 dos 31 estudos clínicos
aleatórios incluídos, demonstrando um benefício estatisticamente
significante tanto na redução da taxa de mortalidade quanto na
redução do número de disfunções orgânicas; a SVO2 e/ou SVCO2
foram utilizadas em 3 estudos e o lactato sérico em apenas 1, como
objetivos de otimização, levando a uma redução estatisticamente
significativa na taxa de disfunções orgânicas, porém apenas
sugerem uma diminuição na taxa de mortalidade, sem diferença
estatística significativa. Por tanto, foi concluído que há benefício com
a utilização precoce das variáveis derivadas do transporte e
consumo de oxigênio em pacientes cirúrgicos de alto risco para
complicações pós-operatórias, sendo necessário, mais estudos
clínicos aleatórios controlados para se verificar o real valor da
utilização da SVO2, SVCO2 e do lactato em reduzir mortalidade
neste tipo de população.
4 Finalmente, a metanálise total dos 31 estudos aleatórios controlados
que foram incluídos nesta revisão sistemática, demonstrou um real
benefício, estatisticamente significativo, na utilização precoce de um
131
protocolo de otimização hemodinâmica em pacientes cirúrgicos de
alto risco tanto na redução da taxa de mortalidade, quanto no
número de disfunções orgânicas no pós-operatório e do tempo de
internação hospitalar. Esse benefício ficou muito mais evidente
quanto maior a taxa de mortalidade do grupo controle (acima de
20%).
REFERÊNCIAS
BIBLIOGRÁFICAS
133
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ANEXOS
151
Anexo 1 – Formulário de coleta de dados das variáveis estudadas
EXTRAÇÃO DOS DADOS
Estudo ID:________________________________ Data ____/___/___
Título resumido: _____________________________________________
Referência(s):_______________________________________________
Variáveis Dicotômicas
Variável Tempo
(dias)
Grupo experimental Grupo controle
Observados
Total Observados
Total
Variáveis Contínuas
Variável
Tempo
(dias)
Grupo experimental Grupo controle
N Média DP N Média DP
Legenda: N = tamanho da amostra; DP = desvio-padrão
152
Anexo 2 – Controle de qualidade metodológica dos estudos
Score
Critério 0 1 2
Metodológico
Aleatorização Não aleatório Aleatório
Mascaramento Não mascarado Duplo-
mascaramento
Análise Outras Intenção de
tratamento
Desfecho primário Outro que não
mortalidade
Mortalidade
como desfecho
secundário
Mortalidade como
desfecho primário
População
Seleção Pacientes eleito ou
não evidente
Pacientes
eleitos
consecutivos
Populações comparáveis
na linha de base
Não ou não
evidência
Sim
Seguimento Incompleto Completo
Intervenção
Protocolo Não evidente Reprodutível
Co-intervenções Não descritas Descritas,
porém não
idênticas ou
não evidentes.
Bem descritas e
evidentes
Cruzamento Não descritas > 10 % < 10%
153
Anexo 3 - Formulário para avaliação dos critérios de inclusão
AVALIAÇÀO INICIAL DOS ESTUDOS
Estudo ID:________________________________ Data ____/___/___
Título resumido: _____________________________________________
Referência(s):_______________________________________________
Sim
não
Indeterminado
Alocação aleatória
Participantes apropriados
Intervenção claramente definida
Presença de um grupo controle
Desfechos clínicos bem estabelecidos
154
Anexo 4 - Atributos dos estudos clínicos incluídos
Estudos Tipo de cirurgia Intervenção Pontuação
metodológica
Objetivos de tratamento
Fluídos, sangue,
drogas.
8 PCWP 8-14; IC>2,8;
RVS<1100
Fluídos, drogas 9 PCWP 8-15; IC>2,8;
RVS<1100
Fluídos, drogas 10
PCWP <18; IC>4,5;
IDO2>670; IVO2>166
!
drogas 8 PCWP 12-14; IC>2,5;
PAM>70
""#$$#
Fluídos, drogas
10 PCWP <18; IC>3;
IDO2>600; RVS<1450
%&
Fluídos, drogas
10 IDO2>600
%#$$
'
( "
Fluídos, sangue,
drogas
10 FTc 0,35-0,40
) %#$$#
Fluídos
8 IC OTIMIZADO
#$$
Fluídos, sangue,
drogas
10 TE < 27%
( #
'
( "
Fluídos, sangue,
drogas
7 IC>4,5; IDO2>670;
IVO2>166
#$$#
Fluídos
10 VS OTIMIZADO
#$$ *
Fluídos, drogas
9 IC-2,54,2; IDO2-450-600;
VVS<10%; SVCO2>70%;00-
2500 RVS -15
#$$$
Fluídos, drogas
11 IDO2>600
#$$+
Fluídos, drogas
11 IDO2>600
#$$
Fluídos
8 DPP <10 %
( %
*
Fluídos
8 VS OTIMIZADO
#$$
Fluídos, sangue,
drogas
11 IDO2>600
#$$$
*
Fluídos, sangue,
drogas
7 SVO2>70; LACTATO<2
( #$$&
Fluídos, sangue,
drogas
11 IDO2 550-600; IC 3,5-4,5
(
Fluídos, drogas
5 IC>4,5; IDO2>600;
IVO2>170
"
,(
Fluídos, drogas
8 LVSW/PCWP OTIMIZADO
,(
Fluídos
8 FTc 0,35-0,40
#$$&
(
Fluídos, drogas
13 VS OTIMIZADO
#$$$
(
Fluídos, sangue,
drogas
13 IC>2,5
!
Fluídos, drogas
7 IC>4,5; IDO2>600;
IVO2>170;
Fluídos, sangue,
drogas
10 PCWP <15; IC>2,8;
RVS<1100
(
#$$$
'
( "
Fluídos, sangue,
drogas
11 IC>4,5; IDO2>600;
IVO2>170; SPO2/FIO2 >200
#$$#
,(
Fluídos
10 VS OTIMIZADO
) #$$
(
Fluídos
12 VS OTIMIZADO
)
drogas
12 IDO2>600
"
Fluídos, sangue,
drogas
9 SVO2>65; PCWP>12;
HB>10
155
Anexo 5 – Resumo das estimativas sumários
Categoria Odds ratio (95% de
intervalo de confiança)
p para heterogeneidade
Todos os estudos clínicos
Mortalidade 0,71 (0,58 – 0,87) >0.05
Disfunções orgânicas 0,64 (0,57 – 0,73) <0,05
Score metodológico 0 -9
Mortalidade 0,27 (0,15 - 0,49) <0,05
Disfunções orgânicas
0,46 (0,31
–
0,69)
>0,05
Score metodológico 10 -16
Mortalidade 0,84 (0,68 – 1,05) >0,05
Disfunções orgânicas 0,67 (0,59 – 0,76) <0,05
Mortalidade do grupo
controle entre 0 e 10%
Mortalidade 0,96 (0,72 – 1,27) >0,05
Disfunções orgânicas 0,75 (0,65 – 0,86) <0,05
Mortalidade d
o grupo
controle entre 10 e 20%
Mortalidade
1,02 (0,66
–
1,57)
>0,05
Disfunções orgânicas 0,61 (0,44 – 0,85) <0,05
Mortalidade do grupo
controle acima de 20%
Mortalidade 0,33 (0,22 – 0,49) >0,05
Disfunções orgânicas
0,38 (0,26
–
0,56)
>0,05
Utilização do cateter de
artéria pulmonar
Mortalidade 0,71 (0,57 – 0,89) <0,05
156
Utilização do IC / IDO2 /
IVO2
Mortalidade 0,75 (0,60 – 0,94) <0,05
Disfunções orgânicas 0,71 (0,62 – 0,82) <0,05
Utilização da SVO2 /
SVCO2
Mortalidade 0,68 (0,22 – 2,10) >0,05
Disfunções orgânicas 0,49 (0,23 – 1,06) >0,05
Utilização do Lactato
Mortalidade 0,33 (0,07 – 1,65) Não aplicável
Disfunções orgânicas 0,17 (0,04 – 0,80) Não aplicável
p< 0,05 demonstra achado heterogêneo
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