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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE MARINGÁ
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE ANÁLISES CLÍNICAS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM ANÁLISES CLÍNICAS
CECÍLIA SAORI MITSUGUI
AVALIAÇÃO IN VITRO DA ATIVIDADE ANTIMICROBIANA DA
ASSOCIAÇÃO DE POLIMIXINAS E BETA-LACTÂMICOS EM
Pseudomonas aeruginosa
MARINGÁ – PR
2008
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CECÍLIA SAORI MITSUGUI
AVALIAÇÃO IN VITRO DA ATIVIDADE ANTIMICROBIANA DA
ASSOCIAÇÃO DE POLIMIXINAS E BETA-LACTÂMICOS EM
Pseudomonas aeruginosa
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-
Graduação em Análises Clínicas da Universidade
Estadual de Maringá, como requisito parcial para
obtenção do título de Mestre em Análises Clínicas.
Orientadora:
Prof
a
Dr
a
Lourdes Botelho Garcia
MARINGÁ – PR
2008
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CAPÍTULO I
1. INTRODUÇÃO
1.1 Importância clínica de Pseudomonas aeruginosa
Pseudomonas aeruginosa é um bacilo Gram-negativo não fermentador de glicose que
se encontra presente no meio ambiente devido sua capacidade de crescimento em condições
mínimas de nutrientes e tolerância a uma variedade de condições físicas, incluindo altas
temperaturas (NAVON-VENEZIA et al., 2005; ROSSOLINI & MANTENGOLI, 2005). Esta
espécie bacteriana apresenta predileção por ambientes úmidos, como solo, água e superfície
de plantas (ROSSOLINI & MANTENGOLI, 2005; SOARES, 2005; PATERSON, 2006).
Raramente coloniza indivíduos saudáveis, mas quando isto ocorre, os sítios de colonização
incluem o trato gastrintestinal e as regiões com maior umidade como orofaringe, mucosa
nasal, axilas e períneo (LINCOPAN & TRABULSI, 2004). Além disso, contaminações em
piscinas, em águas usadas em recreações, soluções de lentes de contato e drogas injetáveis
ilícitas têm sido descritas na literatura (LINCOPAN & TRABULSI, 2004), porém, raramente
há o envolvimento de amostras multirresistentes (PATERSON, 2006).
Infecções causadas por P. aeruginosa adquiridas na comunidade são pouco comuns e
dentre estas, as mais freqüentes são foliculite, infecção do canal auditivo, ceratite, otite
externa, osteomielite e endocardite (ROSSOLINI & MANTENGOLI, 2005).
Em geral, para que ocorra uma infecção, algumas barreiras cutâneas ou mucosas
devem ser rompidas ou ultrapassadas (traumas, procedimentos cirúrgicos, queimaduras, uso
de cateteres urinários, tubos endotraqueais ou outros procedimentos invasivos), além de poder
ocorrer em função de uma imunossupressão fisiológica (prematuros, neonatos, idosos),
terapêutica (corticóides, radiação, antineoplásicos) ou clínica (diabetes, neoplasia,
imunodeficiências, fibrose cística), ou ainda ocorrer devido à associação de diferentes fatores
(LINCOPAN & TRABULSI, 2004; ROSSOLINI & MANTENGOLI, 2005).
Consequentemente, P. aeruginosa tem sido relacionada principalmente a ambientes
hospitalares (ROSSOLINI & MANTENGOLI, 2005) e emerge como um dos principais
microrganismos identificados em infecções hospitalares, pois através da colonização de
pacientes susceptíveis, pode causar infecções em variados sítios anatômicos e evoluir para
infecções generalizadas como septicemia (NAVON-VENEZIA et al., 2005).
A introdução de P. aeruginosa nos hospitais ocorre através de alimentos trazidos para
o interior destes, especialmente frutas e vegetais, por meio de contaminação em reservatórios
de água e através das mãos de profissionais de saúde, que por sua vez podem contaminar as
torneiras durante o procedimento de lavagem de mãos (NAVON-VENEZIA et al., 2005;
SOARES, 2005).
Dentre as infecções hospitalares, P. aeruginosa é o patógeno mais comumente
envolvido em fibrose cística e está relacionado entre as principais causas de pneumonias, em
especial entre os pacientes em uso prolongado de ventilação mecânica, devido à colonização
do trato respiratório e exposição prévia a antimicrobianos (ROSSOLINI & MANTENGOLI,
2005; THOMSON & BONOMO, 2005; FERRARA, 2006).
Infecções por P. aeruginosa multirresistente podem ser frequentes em pacientes com
doença pulmonar obstrutiva crônica grave, com síndrome respiratória aguda e com fibrose
cística, estando entre os fatores predisponentes o uso frequente e prolongado de antibióticos
orais, intravenosos e inalatórios indicados para o tratamento desses pacientes (FERRARA,
2006; SAIMAN, 2007).
P. aeruginosa frequentemente causa infecções em pacientes internados em unidades
de terapia intensiva ou submetidos a terapias imunossupressoras (SADER & JONES, 2005),
em pacientes com infecções do trato urinário, ou naqueles submetidos à cateterização ou
outros procedimentos invasivos e pode causar infecções de superfície em pacientes com
ferimentos, especialmente aqueles causados por queimaduras (ROSSOLINI &
MANTENGOLI, 2005), e em portadores de doenças como diabetes mellitus (pé diabético)
(TASCINI et al., 2006). Estas doenças podem gerar um risco significativo para o
desenvolvimento de bacteremias (CHOW & YU, 1999; ROSSOLINI & MANTENGOLI,
2005; VAN DELDEN, 2007) e o tratamento é dificultado pelo limitado número de opções
terapêuticas (HACHEM, et al., 2007).
A importância clínica de P. aeruginosa é intensificada pela dificuldade crescente no
tratamento de infecções causadas por este agente devido à resistência intrínseca a vários
antibióticos, bem como pela capacidade em desenvolver resistência a antimicrobianos
empregados usualmente no tratamento das infecções (CARSENTI-ETESSE et al., 2001;
SOARES, 2005; MESAROS et al., 2007).
1.2 Mecanismos de resistência em P. aeruginosa
P. aeruginosa é intrinsecamente resistente a muitos agentes antimicrobianos, incluindo
a maioria dos
β-lactâmicos, fluoroquinolonas, cloranfenicol, tetraciclina, macrolídeos,
sulfametoxazol-trimetoprim e rifampicina (ROSSOLINI & MANTENGOLI, 2005).
Dentre os principais mecanismos de resistência aos antibióticos em bacilos Gram-
negativos, podemos citar: inativação de antibióticos por enzimas endógenas, mutação nos
genes estruturais ou regulatórios que codificam proteínas alvos, alteração na membrana
externa que resulta na diminuição da permeabilidade do antimicrobiano, e extrusão do
antibiótico da célula bacteriana através de efluxo ativo (GOOTZ, 2006).
As enzimas inativadoras de antibióticos produzidas por P. aeruginosa conferem
resistência a β-lactâmicos e aminoglicosídeos. Dentre as β-lactamases, as de espectro
extendido (ESBL) e as carbapenemases (principalmente metallo-β-lactamases) são as que
estão sendo mais difundidas nos últimos tempos. As ESBLs conferem resistência a todos os
β-lactâmicos com exceção dos carbapenêmicos, e as metallo-β-lactamases hidrolisam os
carbapenêmicos e inativam todos os
β-lactâmicos preservando a atividade apenas dos
monobactâmicos (MESAROS et al., 2007). As enzimas inativadoras de aminoglicosídeos
induzem a resistência a esta classe de antibióticos através de modificações na estrutura
química de sua molécula por meio de acetilação, fosforilação ou adenilação (McGOWAN,
2006).
A resistência às fluoroquinolonas pode ocorrer principalmente em decorrência de
mutações nos genes estruturais gyr A e par C, que codificam as enzimas-alvo das
fluoroquinolonas, DNA gyrase e topoisomerase IV, respectivamente. A DNA gyrase é o alvo
principal de mutações em isolados clínicos de P. aeruginosa (FERRARA, 2006; GOOTZ,
2006; McGOWAN, 2006), mas a presença de mutação simultânea nos dois genes está
associada a altos níveis de resistência às quinolonas (FERRARA, 2006). Outros mecanismos
importantes de resistência a esta classe de antibióticos incluem a extrusão do antimicrobiano
através de bombas de efluxo e a expressão reduzida de porinas para este antibiótico na
membrana externa (FERRARA, 2006; GOOTZ, 2006).
A baixa permeabilidade da membrana externa isoladamente, não é um mecanismo que
confere níveis elevados de resistência. Entretanto, a diminuição da passagem de antibióticos
para o interior da célula bacteriana, permite que outros mecanismos, como efluxo de
antibióticos ou degradação enzimática, possam atuar mais efetivamente (HANCOCK, 2000).
Dentre as porinas expressas por P. aeruginosa, que são específicas a determinados
antibióticos, a mais importante é a OprD, que confere especificidade predominantemente para
imipenem e em menor grau ao meropenem (SOARES, 2005). A permeabilidade reduzida da
membrana causada por alteração mutacional qualitativa ou quantitativa da porina OprD,
representa um importante mecanismo de resistência aos carbapenêmicos (FERRARA, 2006;
MESAROS et al., 2007).
As bombas de efluxo constituem um mecanismo de transporte ativo de
antimicrobianos para fora da célula bacteriana e são capazes de promover resistência cruzada
com drogas de diferentes classes (MESAROS et al., 2007). Em geral, as bombas de efluxo se
encontram presentes em P. aeruginosa, mas não são suficientes para produzir resistência
plena aos antibióticos empregados nas terapias de infecções por este patógeno. Entretanto, a
aquisição de genes externos ou a seleção de mutantes que superexpressam as bombas de
efluxo podem produzir resistência à maioria das classes de antimicrobianos (McGOWAN,
2006). Alguns dos sistemas de efluxo já conhecidos são MexAB-OprM, MexCD-OprJ e
MexEF-OprN que contribuem para a resistência intrínseca aos
β-lactâmicos, incluindo
meropenem, e à fluoroquinolonas, enquanto a combinação de bombas MexXY-OprM tem
sido relacionada com resistência às classes de antimicrobianos citadas e também aos
aminoglicosídeos (LIVERMORE, 2001; FERRARA, 2006; MESAROS et al., 2007;).
Ainda que os relatos de resistência bacteriana às polimixinas sejam raros (GALES et
al., 2006), a resistência às polimixinas pode ocorrer por dois mecanismos: adaptação e
mutação. A primeira refere-se à adaptação da bactéria em meios de cultura contendo
polimixinas e pode ser causada por alterações químicas ou estruturais na superfície celular, ou
seja, pode ocorrer devido à redução de proteínas específicas da membrana externa, pela
redução dos conteúdos de cálcio, magnésio e lipopolissacarídeos na parede celular e por
alterações lipídicas. O segundo mecanismo envolve mutação genética, que leva à alteração na
membrana externa diferente da resistência adaptativa, como o aumento da proteína H1 e
concomitante diminuição de magnésio na parede celular (MOORE et al., 1984)
1.3 Terapia de infecções causadas por P. aeruginosa
Os agentes antimicrobianos que ainda são considerados mais ativos contra P.
aeruginosa são os carbapenêmicos, piperacilina, cefepima, ceftazidima, ciprofloxacina,
amicacina e tobramicina (FERRARA, 2006), entretanto, a resistência aos β-lactâmicos,
aminoglicosídeos e quinolonas aumenta progressivamente (GUNDERSON et al., 2003). Nos
casos em que o uso destes agentes torna-se inviabilizado, as polimixinas constituem a última
opção terapêutica (LIVERMORE, 2002; FALAGAS et al., 2006a; LI et al., 2006;
ZAVASCKI et al., 2007).
As polimixinas são antibióticos peptídicos que têm efeito detergente na superfície da
parede celular de bactérias Gram-negativas. Este efeito ocorre quando o anel do peptídeo
policatiônico do antibiótico liga-se à membrana externa e provoca a ruptura das pontes de
cálcio e magnésio que estabilizam a molécula de lipopolissacarídeo. Os lipopolissacarídeos
interagem com as cadeias de ácidos graxos das polimixinas, permitindo que este
antimicrobiano seja inserido na membrana, rompendo-a e causando a lise celular
(HANCOCK & CHAPPLE, 1999; ARNOLD et al., 2007; ZAVASCKI et al., 2007).
As polimixinas empregadas clinicamente são Polimixina B e colistina (polimixina E),
ambas com espectro de ação muito similar, sendo ativas contra a maioria das bactérias Gram-
negativas e sem atividade clínica significativa contra bactérias Gram-positivas e espécies
fúngicas (FALAGAS & KASIAKOU, 2005; ARNOLD et al., 2007).
As polimixinas foram empregadas clinicamente entre 1960 e 1970, mas a partir dessa
década, devido à elevada manifestação de efeitos adversos, seu uso clínico foi sendo
substituído gradativamente por novos antimicrobianos que apresentavam o mesmo espectro
de ação que os antibióticos peptídicos e com menores riscos de produção de neuro e
nefrotoxicidade (OUDERKIRK et al., 2003; FALAGAS & KASIAKOU, 2006; LI et al.,
2006). No entanto, mais recentemente, a alta mortalidade causada por bacilos Gram-negativos
multirresistentes, principalmente em unidades de terapia intensiva, e a falta de disponibilidade
de novas opções terapêuticas, provocaram o ressurgimento das polimixinas na prática médica,
em especial da colistina (LINDEN et al., 2003). Os resultados demonstrados recentemente na
literatura sugerem que o uso das polimixinas está associado com menor frequência e
gravidade de toxicidade que os descritos em trabalhos anteriores (OUDERKIRK et al., 2003;
SOBIESZCZYK, 2004; FALAGAS & KASIAKOU, 2005; FALAGAS & KASIAKOU,
2006; PATERSON, 2006).
Em situações onde as infecções são causadas por amostras de P. aeruginosa
multirresistentes as opções terapêuticas tornam-se muito limitadas e, nestas condições, os
clínicos frequentemente optam pelo uso de combinações de antimicrobianos para obter efeito
sinérgico (LIVERMORE, 2002).
Dentre os benefícios esperados nas terapias combinadas estão incluídas coberturas
terapêuticas de amplo espectro, possibilidade de minimizar o surgimento de resistência
antimicrobiana e obtenção da interação sinérgica entre os agentes associados (CHOW & YU,
1999; SONG et al., 2003; ROSSOLINI & MANTENGOLI, 2005; RAHAL, 2006; SAIMAN,
2007). Dentre as desvantagens destas terapias estaria o possível aumento da toxicidade, em
especial quando um aminoglicosídeo é um dos componentes da associação, além do aumento
do custo do tratamento (CHOW & YU, 1999).
As combinações mais utilizadas no tratamento de infecções por P. aeruginosa são
β-
lactâmicos com aminoglicosídeos ou com fluoroquinolonas (LINCOPAN & TRABULSI,
2004; NAVON-VENEZIA et al., 2005). Entretanto, devido à crescente manifestação de
multirresistência nesta espécie bacteriana, torna-se cada vez mais necessária a combinação de
polimixinas com outros antimicrobianos com o objetivo de combater as infecções e prevenir a
emergência de resistência a essa classe de antibióticos (LANDMAN et al., 2005; FALAGAS
et al., 2006b).
O efeito sinérgico tem sido observado em vários estudos, em combinações entre
polimixinas e outros agentes antimicrobianos. A colistina ao ser associada in vitro à
rifampicina resultou em sinergismo quando testadas em amostras multirresistentes de
Acinetobacter baumannii (GIAMARELLOS-BOURBOULIS et al., 2001; PANTOPOULOU
et al., 2007). BASSETI et al. (2008), obtiveram resultados clínicos e microbiológicos
favoráveis quando esta mesma combinação foi utilizada in vivo. GIAMARELLOS-
BOURBOULIS et al. (2002), também descreveram sinergismo ao combinar trimetoprim-
sulfametoxazol com colistina e testar contra amostras de Stenotrophomonas maltophilia
multirresistente. TIMURKAYNAK et al. (2006), observaram in vitro efeito sinérgico na
combinação de colistina e rifampicina em amostras de P. aeruginosa e A. baumannii
resistentes. Semelhante resultado foi obtido por GUNDERSON et al. (2003) ao associar in
vitro colistina com ceftazidima e testar contra duas amostras de P. aeruginosa. Sinergismo na
associação da colistina com rifampicina e imipenem foi observado in vivo, quando utilizada
como terapia contra infecção causada por P. aeruginosa multirresistente em paciente com pé
diabético (TASCINI et al., 2006). O mesmo efeito foi obtido na combinação de polimixina B
com rifampicina (OSTRONOFF et al., 2006).
2. JUSTIFICATIVA
As infecções causadas por P. aeruginosa multirresistente tornaram-se um problema
em muitos hospitais em todo o mundo, estando associadas a altas taxas de morbidade e
mortalidade entre os pacientes acometidos.
Devido à falta de perspectivas concretas de novas drogas serem lançadas
comercialmente como opção terapêutica para o controle destas infecções, antibióticos antigos
como as polimixinas têm sido reintroduzidas na prática clínica. Entretanto, relatos de
amostras de P. aeruginosa com reduzida susceptibilidade a esta classe de antimicrobianos
preocupam a comunidade médica e científica e, consequentemente, todas as medidas tomadas
com intuito de preservar ou restaurar a atividade dos antimicrobianos disponíveis atualmente
devem ser valorizadas.
A combinação de antimicrobianos tem sido usada com o objetivo de ampliar o
espectro antimicrobiano, diminuir a toxicidade, prevenir a emergência de mutantes resistentes
durante a terapia, e obter efeito antimicrobiano sinérgico. No entanto, são necessários maiores
estudos sobre a atividade antimicrobiana da associação de diferentes antibióticos, em especial
das polimixinas, quanto aos efeitos produzidos, reações adversas e correlação dos resultados
obtidos in vitro e in vivo.
3. OBJETIVO
Para investigar o potencial para o desenvolvimento de sinergismo na combinação de
polimixinas com outros antibióticos, o presente estudo teve como objetivo avaliar in vitro a
atividade antimicrobiana da associação de polimixinas e
β-lactâmicos em amostras clínicas de
Pseudomonas aeruginosa.
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CAPÍTULO II
Artigo “AVALIAÇÃO IN VITRO DA ATIVIDADE ANTIMICROBIANA DA
ASSOCIAÇÃO DE POLIMIXINAS E BETA-LACTÂMICOS EM Pseudomonas
aeruginosa”, pág. 18-33, submetido para publicação aguardando resultado.
Address correspondence:
Dra Lourdes Botelho Garcia
Universidade Estadual de Maringá, Departamento de Análises Clínicas
Av. Colombo, 5790; Maringá – PR – Brasil; 87020-900
Telefone (+55 44) 3261-4952 / FAX: (+55 44) 3261-4860
E-mail: lbgarcia@uem.br
CAPÍTULO III
CONCLUSÕES
Não detectamos sinergismo entre polimixinas e
β-lactâmicos em nossos experimentos.
Também não observamos antagonismo nas associações testadas.
Dentre as amostras testadas, 79% (sendo 56% multirresistentes) apresentaram redução
da CIM para pelo menos um dos antimicrobianos quando testados em associação.
Vários isolados apresentaram reduções simultâneas para β-lactâmicos e polimixinas de
1/2 a 1/8 do valor da concentração inibitória mínima inicial, sendo que sete deles
apresentaram inclusive mudança da categoria resistente para sensível para o β-lactâmico.
Entre as amostras multirresistentes, as associações da colistina com ceftazidima,
cefepima e piperacilina resultaram em um número maior de amostras com reduções das CIMs
iniciais para os antimicrobianos em relação às associações com a polimixina B.
Os resultados de redução das CIMs e de mudança da categoria resistente ou
intermediariamente resistente para sensível obtidos em nosso estudo devem ser melhor
investigados na tentativa de propor novas opções terapêuticas para o tratamento de infecções
causadas por P. aeruginosa multirresistente.
PERSPECTIVAS FUTURAS
Desde 1980, após o lançamento dos carbapenêmicos (imipenem), nenhuma classe
nova de antibióticos foi introduzida para o tratamento de infecções causadas por bacilos Gram
negativos multirresistentes e, infelizmente, num futuro próximo não há expectativas de
lançamentos de novos antimicrobianos com esse espectro de ação.
Atualmente, o controle de bactérias hospitalares multirresistentes depende do uso
racional dos antimicrobianos disponíveis comercialmente. Por esse motivo, as combinações
desses antimicrobianos podem representar novas opções terapêuticas para o controle das
infecções causadas por essas bactérias e, portanto, merecem ser melhor investigadas in vivo e
in vitro .
A aplicação de antimicrobianos em associação na prática médica pode ser melhor
avaliada in vivo através do acompanhamento clínico do paciente.
O fato das CIMs da colistina para a maioria das amostras testadas estarem muito
próximas do ponto de corte entre a sensibilidade e a resistência intermediária, demonstra a
importância da continuidade de pesquisas quanto ao uso das combinações de antibióticos,
uma vez que, no futuro, as monoterapias antimicrobianas podem representar opções
terapêuticas pouco efetivas.
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