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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO
VALTER JOVINIANO DE SANTANA FILHO
Avaliação Hemodinâmica De Ratos Tratados Aguda Ou
Cronicamente Com Amiodarona.
Ribeirão Preto
2006
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Livros Grátis
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VALTER JOVINIANO DE SANTANA FILHO
Avaliação Hemodinâmica de
Ratos Tratados Aguda ou
Cronicamente com
Amiodarona.
Dissertação apresentada a Faculdade de
Medicina de Ribeirão Preto da Universidade
de São Paulo para obtenção do título de
Mestre em Ciências, área Fisiologia.
Orientador: Prof. Dr. Rubens Fazan Jr.
Ribeirão Preto
2006
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AUTORIZO A REPRODUÇÃO E DIVULGAÇÃO TOTAL OU PARCIAL DESTE
TRABALHO, POR QUALQUER MEIO CONVENCIONAL OU ELETRÔNICO,
PARA FINS DE ESTUDO E PESQUISA, DESDE QUE CITADA A FONTE.
FICHA CATALOGRÁFICA
De Santana Fi, Valter Joviniano
Avaliação Hemodinâmica de Ratos Tratados Aguda ou
Cronicamente com Amiodarona. Ribeirão Preto, 2006.
109 p. : il. ; 30cm
Dissertação de Mestrado, apresentada à Faculdade de
Medicina de Ribeirão Preto/USP – Área de concentração:
Fisiologia.
Orientador: Fazan Jr., Rubens.
1. Amiodarona. 2. Hemodinâmica. 3. Uretana. 4. Rato
Anestesiado.
Folha de Aprovação
Valter Joviniano de Santana Filho
Avaliação Hemodinâmica de
Ratos Tratados Aguda ou
Cronicamente com Amiodarona
Dissertação apresentada à
Faculdade de Medicina de Ribeirão
Preto da Universidade de São Paulo
para obtenção do título de Mestre.
Área de Concentração: Fisiologia
Aprovado em:
Banca Examinadora
Prof Dr.___________________________________________________________
Instituição:________________________Assinatura:________________________
Prof Dr.___________________________________________________________
Instituição:________________________Assinatura:________________________
Prof Dr.___________________________________________________________
Instituição:________________________Assinatura:________________________
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A Deus, Pai fiel, comigo em todas as horas: da súplica, do agradecimento e da
entrega;
A meu orientador, Prof. Dr. Rubens Fazan Junior, pela disponibilidade desde o
início (quando participante do curso de verão), credibilidade, orientações,
conselhos, amizade e profissionalismo dispensados a mim durante esse tempo
que compartilhamos; pessoa serena e extremamente profissional;
A meus irmãos Regina, Tânia, Eurídice, Ana Paula e Adilson e sobrinhos, amo
vocês;
À minha grande família, meus tios maravilhosos e divertidos, primos
maravilhosos e divertidíssimos também, agradecendo em especial a grande
ajuda ofertada a mim por tia Socorro e tio Hélio ao cuidar atenciosamente de
minha mãe na minha ausência;
Aos meus ex-orientadores da graduação, cronologicamente, Prof. Dr.
Francisco Prado Reis, Prof. Ms. José Aderval Aragão, Prof. Dr. Walderi
Monteiro da Silva Júnior e Prof. Esp. Ronaldo Queiroz Gurgel, que
participaram comigo desde o começo de tudo (4 anos de iniciação científica na
UNIT), de todo o meu progresso e de todo o conhecimento que absorvi até hoje
sobre o “pensamento científico”, vindo a se tornarem grandes amigos até hoje;
Ao Prof. Dr Hélio César Salgado, do Departamento de Fisiologia, pela
sabedoria com que me direcionou na pós-graduação, o meu muito obrigado;
À Profª. Drª Leda Menescal de Oliveira, do Departamento de Fisiologia, pela
gentileza e paciência com que me recebeu, o meu muito obrigado;
À secretaria da Fisiologia, Elisa, Claudia, Carlos e Fernandinho, pela valiosa,
prestativa e paciente colaboração durante o desenvolvimento desta pesquisa,
verdadeiros anjinhos que me ampararam várias vezes, sempre com o mesmo
sorriso e delicadeza;
À Coordenação do Departamento, na pessoa do Prof. Dr.Benedito Machado, o
qual tem acompanhado mais uma das minhas muitas conquistas, participando
de uma etapa muito importante para o meu enriquecimento profissional;
A Carlos Alberto Aguiar, Mauro de Oliveira e Jaci Castanhia, técnicos do
Laboratório de Fisiologia Cardiovascular, pelo apoio técnico no decorrer da
pesquisa;
Aos meus grandes e melhores amigos, aqueles que deixei no Nordeste (Leo,
João, Ricardo, Jack, Maique, Roni, Victor, Esio, Geo, Dea, Juca, Dezza, Danilo,
Edvalda, Rosi, Eduvan, Cláudio, Tito) e aqueles que conquistei aqui em Ribeirão
Preto (Badá, Keka, Giu, Felipe, Luisinho, Daniel, Poly, Ricardo, Júnior,
Maurício, Jussara, Márcio, Mateus, Maurão, Betão, Alvinho, Jaci, Cadu, Leni,
Fernanda, Li, Niltão, Leandro, Patrícia, Manu), muito obrigado pelo apoio
científico, ético, afetivo e moral, que cada um, ao seu jeito, através de um
sorriso, uma palavra ou um silêncio, pode me fornecer;
Aquelas pessoas que por esquecimento não citei, mas sabem que estão no meu
coração;
O meu MUITO OBRIGADO a todos vocês!!!
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10
1- INTRODUÇÃO..................................................................................................11
FARMACOCINÉTICA DA AMIODARONA:........................................................12
AÇÕES ELETROFISIOLÓGICAS E HEMODINÂMICAS DA AMIODARONA: ..13
2- OBJETIVOS: ....................................................................................................19
3- METODOLOGIA...............................................................................................21
ANIMAIS ESTUDADOS.....................................................................................22
AMIODARONA..................................................................................................22
ESTUDO DO EFEITO AGUDO (ENDOVENOSO) DA AMIODARONA SOBRE:
...........................................................................................................................23
A) A CONTRATILIDADE MIOCÁRDICA........................................................23
B) O DÉBITO CARDÍACO E A RESISTÊNCIA PERIFÉRICA TOTAL...........24
ESTUDO DO EFEITO CRÔNICO (VIA ORAL) DA AMIODARONA ..................25
ANÁLISE ESTATÍSTICA ...................................................................................26
4- RESULTADOS .................................................................................................28
TRATAMENTO CRÔNICO COM AMIODARONA. ............................................37
ELETROCARDIOGRAMA..............................................................................37
PARÂMETROS HEMODINÂMICOS..............................................................39
5- DISCUSSÃO.....................................................................................................44
PRESSÃO ARTERIAL E RESISTÊNCIA VASCULAR TOTAL NO
TRATAMENTO AGUDO COM AMIODARONA.................................................45
FREQUÊNCIA CARDÍACA NO TRATAMENTO AGUDO COM AMIODARONA.
...........................................................................................................................47
DÉBITO CARDÍACO E CONTRATILIDADE MIOCÁRDICA NO TRATAMENTO
AGUDO COM AMIODARONA...........................................................................48
AMIODARONA ADMINISTRADA CRONICAMENTE ........................................51
HEMODINÂMICA E TRATAMENTO CRÔNICO................................................53
6- CONCLUSÕES:................................................................................................58
RESUMO:.............................................................................................................60
ABSTRACT: .........................................................................................................62
7- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: ...............................................................64
8- APÊNDICES:....................................................................................................83
11
12
A amiodarona é um potente antiarrítmico, muito comumente utilizado no
tratamento de arritmias ventriculares, e também supraventriculares. A amiodarona
é um derivado benzofurânico, com peso molecular de 643,3 (681,8 na sua forma
salina: cloridrato de amiodarona) [Mason 1987].
A amiodarona foi sintetizada, na Bélgica, no início da década de 60, a partir
de ensaios que visavam o desenvolvimento de vasodilatadores coronarianos,
para o tratamento da angina pectoris [Baudine e cols 1967, Charlier e cols 1967].
Diversos derivados do benzofluorano (potente vasodilatador coronariano) foram
desenvolvidos, até que a amiodarona substituísse seus antecessores [Charlier e
cols 1968].
As propriedades antiarrítmicas da amiodarona começaram a ser
observadas em 1969, por Charlier e colaboradores, sendo que em 1970 essa
droga surgia como importante agente antiarrítmico [Singh and Vaughan Williamns
1970]. Mais recentemente, a administração aguda de amiodarona vem sendo
utilizada, na prevenção de arritmias potencialmente fatais, em pacientes
submetidos à cirurgia cardíaca ou após isquemia/infarto do miocárdio [Huges e
Binning 2000].
Farmacocinética da Amiodarona:
A molécula de amiodarona é anfifílica, por possuir um núcleo polar e outro
apolar. Apresenta propriedades hidrofílicas (amina terciária) e lipofílicas (anel
benzênico iodado e benzofurânico), sendo um composto muito pouco solúvel em
água. Quando administrada por via oral, possui absorção lenta, variável e
incompleta, apresentando pico plasmático de concentração entre 3 e 7 horas
[Riva e cols 1982, Pourbaix e cols 1985]. Essa droga necessita, geralmente, de 2
13
a 5 dias para demonstrar sua eficácia clínica que, em alguns estudos, relaciona-
se com sua concentração plasmática de em torno de 1 a 2,5 µg/mL [Graboys e
cols 1983]. Sua via de metabolização é hepática, produzindo um metabólito ativo,
a N-desetil-amiodarona. Como certas drogas anfifílicas, a amiodarona, e seu
metabólito ativo, têm a característica de se acumular em certas células e tecidos
alvos. Em seres humanos, as concentrações mais altas de amiodarona foram
encontradas no fígado, pulmões, gordura e pele. A concentração miocárdica da
amiodarona é 50 vezes maior que a sua concentração plasmática [Holt e cols
1983, Storey e cols 1983]. Dados experimentais sobre o acúmulo tecidual de
amiodarona correspondem à observação clínica, de que seus efeitos
antiarrítmicos são demorados após o início do tratamento (latência terapêutica),
bem como, permanecem, por um tempo, depois de suspenso o seu uso.
A amiodarona possui alta afinidade a proteínas plasmáticas sendo mais de
90 % transportada ligada à proteína, apresentando meia vida plasmática média de
45 dias [Kannan e cols 1982, Latin e cols 1984, Pollak 2000].
Quando administrada de forma aguda (endovenosa), a amiodarona inicia
sua ação quase que imediatamente. Sua meia vida plasmática, nessa forma de
administração, é multifásica, uma vez que seu metabólito (N-desetil-amiodarona)
também é ativo, e dura de 3 a 10 dias [Barbieri e cols 1987, Anastasiou-Nana e
cols 1999].
Ações Eletrofisiológicas e Hemodinâmicas da Amiodarona:
Como mencionado anteriormente, apesar da amiodarona ter sido
desenvolvida como um agente anti-anginoso, nos anos seguintes, despertou
grande interesse, experimental e clínico, como um agente antiarrítmico.
14
Atualmente, a amiodarona é um antiarrítmico bastante utilizado no tratamento,
tanto ambulatorial como hospitalar, de arritmias ventriculares e supra-
ventriculares, emergindo, nas ultimas décadas, como o agente de primeira
escolha para tratamento de fibrilação atrial e arritmias ventriculares. As diretrizes
da American Heart Association, publicada em 2004, lista a amiodarona como
opção de primeira escolha para prevenção de arritmias após cirurgia de cardíaca
ou infarto agudo do miocárdio.
Apesar da comprovada eficácia da amiodarona no controle, e profilaxia, de
arritmias [Rosenbaun e cols 1976, Singh e cols 1980, Graboys e cols 1983, Heger
e cols 1984], o seu real mecanismo de ação ainda não é completamente
conhecido.
Um de seus efeitos mais importantes sobre o coração, é o de aumentar a
duração do potencial de ação miocárdico, retardando a repolarização dos miócitos
[Kodama e cols 1997], o que a classifica como agente antiarrítmico de classe III
(classificação de Vaughn-Williams [Podrid & Kowey 1996]). Esse efeito se deve a
inibição das correntes de potássio, culminando com o aumento do período
refratário efetivo dos miócitos [Watanabe e cols 1996, Kamiya e cols 2001].
Entretanto, a amiodarona apresenta uma série de outros efeitos, tais como:
bloqueio de canais de sódio, preferencialmente em seu estado inativado (efeito
antiarrítmico de classe I) [Follmer e cols 1987]; bloqueio de canais lentos de cálcio
(efeito antiarrítmico de classe IV) [Nishimura e cols 1989]; antagonismo não
competitivo de receptores adrenérgicos dos tipos α e β [Bacq e cols 1976, Kadish
e cols 1990]; ação simpatolítica semelhante a reserpina [Du e cols 1995,
Haikerwal e cols 1999]; ação removedora de radicais livres de oxigênio [Ágoston e
cols 2001]; provável aumento do tono vagal cardíaco [Singh 1983, Dias da Silva e
15
cols 2001, 2002]; e, ainda, antagonismo dos hormônios tireoidianos
[Kodama e
cols 1999, Vassy e cols 2000].
Os efeitos da amiodarona parecem estar relacionados à forma com que ela
é administrada [Gambhir 1996]. Na administração oral, seus efeitos aparecem
após algum tempo de uso (fenômeno da impregnação), enquanto que, na
administração endovenosa, seus efeitos são quase imediatos. A administração
endovenosa é necessária para uma eficácia antiarrítmica imediata, motivo pelo
qual é utilizada em pacientes em condições instáveis, como arritmias na vigência
de insuficiência cardíaca aguda (isquemia ou infarto). Estudo de Fain e
colaboradores [1987] mostrou que a administração aguda, mas não a crônica, de
amiodarona, foi capaz de reduzir a intensidade do desfibrilador em pacientes com
cardio-desfibrilador implantado. A sua administração oral é utilizada quando se
visa prevenir o aparecimento de arritmias, ou em doenças crônicas [Mahoney e
cols 2002, Heidenreich e cols 2002].
Na administração aguda de amiodarona, as propriedades antianginosas,
atribuídas ao seu uso, são secundárias aos seus efeitos diretos no músculo liso
vascular, tanto de vasos coronários quanto periféricos em geral [Takach e cols
1986, Nademanee e cols 1993].
Em diversos estudos experimentais, foi evidenciado, que a amiodarona,
quando administrada agudamente, possui profunda ação vasodilatadora, que leva
a uma hipotensão de grande magnitude em cães [Twidale e cols 1994], coelhos
[Sugiyama e cols 2001] e ratos [Dias da Silva e cols 2002]. Outro efeito
comumente atribuído à administração aguda de amiodarona é a bradicardia. Dias
da Silva e colaboradores [2002] demonstraram que a amiodarona, na dose de 50
mg/kg i.v. em ratos, produz bradicardia, iniciada 5 minutos após a sua
16
administração, que persiste por, pelo menos, 1 hora.
Cheung e colaboradores [2003] observaram, em pacientes durante cirurgia
cardíaca, que a amiodarona causou queda transitória na pressão arterial (PA) nos
primeiros 15 minutos após a sua administração endovenosa, e diminuição na FC
que persistiu por 4 horas após a sua administração.
Quando administrada de forma crônica (via oral), a amiodarona atua
reduzindo a freqüência intrínseca do nó sinusal, prolongando o intervalo PR e
QTc e a aumentando a duração do complexo QRS do eletrocardiograma, bem
com dos intervalos PA, AH e AV do eletrograma do feixe de His. Outros estudos
demonstraram que, nessa forma de administração, a amiodarona causa uma
vasodilatação com elevação na pressão de enchimento ventricular e queda no
índice cardíaco [Gomes 1984, Kato 1988].
Situações onde o miocárdio se encontra eletricamente instável, como, por
exemplo, após infarto agudo do miocárdio, podem resultar em sérias arritmias
ventriculares que, freqüentemente, levam indivíduos à morte súbita. O uso de
amiodarona nessas situações tem sido associado à significativa redução do índice
de morte súbita [Heidenreich 2002].
Além de agir como antiarrítmico, por meio de seus diversos mecanismos de
ação, o efeito inotrópico negativo da amiodarona, com conseqüente diminuição do
metabolismo cardíaco, diminui a demanda de oxigênio (O
2
) pelo miocárdio
[Nademanee e cols 1993]. Vários estudos, tanto clínicos [Mason 1987, Remme e
cols 1991], como experimentais [Singh e William 1970, DeBoer e cols 1982,
Takach e cols 1986] relataram que a amiodarona reduz o consumo de oxigênio do
cardíaco.
Entretanto, a função contrátil cardíaca está freqüentemente comprometida
17
em situações como o infarto/isquemia cardíaca aguda, o que poderia contra-
indicar o uso de qualquer droga que possa comprometer ainda mais o inotropismo
cardíaco.
Drogas antiarrítmicas exercem seus efeitos no ritmo cardíaco por
complexas interações com canis iônicos, determinando mudanças na condutância
iônica que podem afetar a contratilidade dos miócitos cardíacos e do músculo liso
vascular, levando a complexas e profundas mudanças hemodinâmicas [Twidale e
cols 1994].
Existem evidências de que a administração endovenosa de amiodarona
leva a uma redução, dose-dependente, da contratilidade miocárdica [Remme e
cols 1991]. De acordo com Rousseau e colaboradores [2001], a amiodarona exibe
efeitos cardiodepressores em pacientes com função ventricular prejudicada. Foi
observado, ainda, que a amiodarona endovenosa possui um efeito inotrópico
negativo em coelhos não anestesiados [Twidale e cols 1994], em ratos e cães
anestesiados [Hoffmeiser e cols 1997, Sugiyama e cosl 2001] e em corações
isolados de cobaia [Aomine e Singer 1990, Bicer e cols 2002].
Portanto, alterações hemodinâmica causadas pela administração de
amiodarona, que podem ter grande relevância clínica, merecem ser examinados.
Os efeitos cardiovasculares da amiodarona têm sido estudados em em
seres humanos, e em diferentes modelos experimentais, porém, os resultados
são conflitantes. Em estudos de Twidale e colaboradores [1994], foi observado
que a administração endovenosa de amiodarona (5 mg/kg) em coelhos acordados
promoveu elevação de débito cardíaco (DC) e de FC, com redução substancial da
resistência periférica total (RPT). Entretanto, estudo de Lessa e cols [2005]
demonstrou, em coelhos anestesiados, que administração endovenosa da mesma
18
dose de amiodarona reduz o DC e a FC.
Assim, baseado nesses conhecimentos, e na escassez de estudos que
avaliem o efeito hemodinâmico da administração de amiodarona (endovenosa e
oral) in vivo, no presente estudo foram avaliadas as alterações hemodinâmicas, e
da contratilidade miocárdica, promovidas por essa droga, administrada aguda ou
cronicamente em ratos anestesiados.
19
20
Primeiramente, estudar os efeitos agudos (30 min) da administração
endovenosa de amiodarona, sobre a hemodinâmica (pressão arterial, freqüência
cardíaca, débito cardíaco e resistência vascular periférica total) de ratos
normotensos anestesiados.
Avaliar também os efeitos da amiodarona sobre o inotropismo cardíaco, por
meio do registro da pressão ventricular e cálculo de sua primeira derivada no
tempo (dP/dt).
Estudar hemodinâmica, e o tono simpático vascular, de ratos tratados
cronicamente com amiodarona.
21
22
ANIMAIS
Foram utilizados ratos Wistar adultos jovens, fornecidos pelo Biotério
Central da Prefeitura do Campus de Ribeirão Preto da Universidade de São
Paulo. Nos dias que antecederam os experimentos os ratos foram mantidos no
Biotério do Departamento de Fisiologia da FMRP, com livre acesso a ração e
água, num ciclo claro/escuro de 12/12 na temperatura de 24 ± 1°C.
Todos os procedimentos cirúrgicos e protocolos usados estão de acordo
com o Guia de Cuidados Éticos de Animal Experimental [Burgermeister e cols
1998] contidas no “GUIDE FOR THE CARE AND USE OF LABORATORY
ANIMALS” editado pelo “US NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH” (NIH
publication n° 85 – 23, revised 1996).
Os experimentos do presente estudo foram realizados com os animais sob
efeito anestésico de uretana (Sigma Chemical, St. Louis, USA) na dose de 1
g/kg de peso corpóreo, aplicada intraperitonealmente.
AMIODARONA
Amiodarona, adquirida da Galena Química e Farmacêutica Ltda,
Campinas, SP.
Para administração aguda, a amiodarona foi dissolvida em um veículo
contendo uma mistura de Polisorbato 80 (Sigma, MO, USA), álcool etílico 99,5%
(Merck S.A., RJ, Brasil) e água, na proporção volumétrica de 1:1:8,
respectivamente. Para solubilização da amiodarona, a solução foi aquecida a
60°C até se tornar homogeneamente translúcida. A solução foi mantida em frasco
escuro, na temperatura ambiente.
Para administração crônica, a amiodarona foi dissolvida, diariamente, em
23
água aquecida a 60°C e colocada, após resfriamento, no bebedouro para que
fosse ingerida pelos ratos.
ESTUDO DO EFEITO AGUDO (ENDOVENOSO) DA AMIODARONA
a) Na Contratilidade Miocárdica
Os animais tiveram a carótida direita dissecada, e uma cânula de polietileno
(PE 50 Clay-Adams, Parsippany, NJ, diâmetro interno 0,58 mm e externo 0,965
mm) foi introduzida na mesma. Essa cânula foi conectada a um transdutor de
pressão (Stathan PB 23 GB, Palo Alto, USA) para que a PA pudesse ser
monitorizada. Então, observando continuamente o padrão de pulsatilidade da PA,
a cânula foi sendo introduzida pela carótida direita até atingir o interior do
ventrículo esquerdo, quando foi firmemente fixada. A seguir, os ratos receberam
cânulas de polietileno (PE 50) na artéria e veia femorais, para registro direto da
PA e infusão de drogas, respectivamente.
Após 5 minutos do término dos procedimentos cirúrgicos, as cânulas do
ventrículo esquerdo e da artéria femoral foram conectadas a transdutores de PA,
cujo sinal foi amplificado (Multipurpose Amplifier Spectramed, Statham P10 Ez,
USA) e amostrado (1000 Hz) em um microcomputador (IBM/PC) equipado com
uma interface analógico digital (CAD 12/32 Aqdados, Lynx Eletrônica, SP, Brasil).
Após o registro basal da pressão ventricular esquerda (PVE) e da PA, por
aproximadamente 10 minutos, os ratos receberam amiodarona (50 mg/kg, n=7) ou
veículo (n=7), e.v., e o registro continuou por 30 minutos.
A PA e PVE foram analisados por um programa de computador, (Advanced
CODAS, Dataq Instruments Inc., Akron, OH, EUA). A 1° derivada no tempo da
24
PVE (dP/dt) foi calculada para todo o registro. Os valores máximos positivos
(+dP/dt (max)) foram detectados para cada ciclo cardíaco. Os valores da PA
sistólica (PAS), diastólica (PAD) e média (PAM), também foram detectados, a
cada batimento cardíaco. A FC foi calculada pelo intervalo entre sucessivos
valores da PAS.
Foram quantificados os valores de dP/dt (+dP/dt (max)), PAM e FC no
período basal, e 1, 3, 10 e 30 minutos após administração de amiodarona ou
veículo.
b) No Débito Cardíaco e na Resistência Periférica Total
Os animais foram instrumentados para medida do DC e resistência
periférica total (RPT) por termodiluição. Foi realizada canulação da jugular direita
dos ratos com cateter de polietileno PE-50, cuja extremidade foi posicionada no
interior do átrio direito. Pela carótida direita, foi introduzido um termístor (sensor
de temperatura) miniaturizado, que foi posicionado na aorta ascendente do
animal. Tanto o termístor como o cateter jugular, foram conectados a um sistema
computadorizado de registro do DC (CARDIOMAX II, Model 85, Columus
Instruments, Columbus, Ohio, EUA). A medida do DC por esse sistema
computadorizado baseia-se no método da termodiluição. Um volume de solução
salina gelada (0,2 mL, 10±1 ºC) é injetado automaticamente no átrio direito. A
temperatura do sangue na aorta ascendente é continuamente monitorizada, de
modo que a curva de diluição da temperatura da salina gelada no sangue do
animal fornece uma estimativa precisa do DC (método de Fick).
Após 10 minutos do término da instrumentação cirúrgica, sob registro
contínuo da PA, o DC basal dos ratos foi determinado em triplicata. A seguir os
25
ratos receberam amiodarona (50 mg/kg, n=7) ou veículo (n=7), e.v., e a medida
do DC foi repetida 1, 3, 10 e 30 minutos após a administração da amiodarona ou
seu veículo.
Após o término dos experimentos, os ratos tiveram o tórax aberto para
verificação da posição do termístor na aorta ascendente. Os ratos, nos quais o
termístor não foi posicionado corretamente, não foram considerados no estudo.
A RPT foi calculada, no período basal e após a administração de
amiodarona pela razão entre a PAM e o DC:
DC
PAM
RPT =
onde, RPT: resistência periférica total
PAM: pressão arterial média
DC: débito cardíaco
ESTUDO DA ADMINISTRAÇÃO CRÔNICA (VIA ORAL) DA AMIODARONA
Para o estudo dos efeitos crônicos da amiodarona, os ratos foram
submetidos ao tratamento crônico com essa droga, na concentração de 100
mg/kg/dia durante 6 semanas, a qual foi administrada diluída na água de beber
(n=7). Ratos controle receberam apenas água (n=7). Antes do início do
tratamento crônico, os ratos foram anestesiados com tribromoetanol (Aldrich
Chemical Company Inc., 250 mg/kg de peso corporal, i.p.) para avaliação
eletrocardiográfica. Para essa avaliação, eletrodos subcutâneos foram
posicionados de modo a obter a derivação D I, de Enthoven, e o sinal foi
amplificado (Multipurpose Amplifier Spectramed, Statham P10 Ez, USA) e
26
amostrado (1000 Hz) em um microcomputador (IBM/PC) equipado com uma
interface analógico digital (CAD 12/32 Aqdados, Lynx, SP, Brasil). Durante o
tratamento crônico os ratos tiveram a PAM e FC determinadas indiretamente, por
pletismografia de cauda (IITC Inc., Woodland Hills, CA, USA), semanalmente.
Ao final do tratamento (6 semanas), os ratos foram novamente
anestesiados com tribromoetanol para nova análise eletrocardiográfica, conforme
descrito anteriormente.
Dois dias após o segundo registro eletrocardiográfico, os ratos foram
anestesiados com uretana e instrumentados para avaliação do DC, PA e RPT de
conforme descrito anteriormente para o protocolo agudo.
Após o término da instrumentação, foi iniciado o registro basal da PA por
10 minutos. Durante esse período, o DC foi aferido em triplicata, obtendo-se,
através da média dessas aferições, o valor basal do DC. Em seguida, foi
administrado prazosin (1 mg/kg, i.v.) e o registro foi continuado por mais 10
minutos, onde, novamente o DC foi aferido, por triplicata. A PA foi continuamente
avaliada durante todo o período experimental.
A resposta à administração do prazosin para cada parâmetro estudado
(PAM, FC, DC e RPT) nesse protocolo foi calculada pela diferença (∆) entre o
parâmetro estudado após a administração da droga, e seu valor basal.
ANÁLISE ESTATÍSTICA
Os resultados estão apresentados como média ± erro padrão da média
(EPM). Para comparações de parâmetros antes e depois da administração de
prazosin, foi utilizado o teste t de Student, em par para médias. Para
27
comparações entre as respostas à administração de amiodarona ou veículo no
mesmo grupo, foi realizado análise de variância (ANOVA), para medidas
repetidas, com pós-teste de Tukey. Diferenças foram consideradas significativas
quando os valores de p foram menores que 0,05.
28
29
AVALIAÇÃO DA RESPOSTA À ADMINISTRAÇÃO AGUDA DE AMIODARONA.
Os ratos anestesiados com uretana apresentaram PAM de 99±8 mmHg e
FC de 423±14 bpm, (n=15).
A figura 1 ilustra um registro da PA e FC de um rato representativo do
grupo tratado agudamente com amiodarona. Note, que imediatamente após a
administração endovenosa de amiodarona, existe uma redução acentuada da
PAM, entretanto ocorreu uma recuperação parcial desse parâmetro durante os 30
minutos de registro.
Na mesma figura pode ser observado o comportamento da FC após a
administração endovenosa de amiodarona. Uma bradicardia é observada no
primeiro minuto, que atinge um valor máximo no décimo minuto permanecendo
estável até o final do experimento.
A figura 2 ilustra os resultados do efeito agudo da amiodarona ou veículo
na PA e FC no conjunto de ratos estudados.
Nos animais que receberam veículo, não foram evidenciadas alterações na
PAM ou FC durante o período experimental (figura 2).
30
Pressão Arterial
(mmHg)
0
50
100
150
200
Frequência Cardíaca
(bpm)
100
200
300
400
500
1 min
BASAL 10 min 30 min
Figura 1: Registro representativo da pressão arterial (painel superior), pulsátil e
média (linha branca), bem como da freqüência cardíaca (painel inferior), antes e
após a administração endovenosa de amiodarona (seta) na dose de 50 mg/kg.
31
PAM
(mmHg)
0
40
80
120
Amiodarona
Veículo
Minutos
0 5 10 15 20 25 30
FC
(bpm)
200
300
400
500
*
*
*
*
*
*
*
*
Figura 2: Conjunto de valores (média ± EPM) da pressão arterial média (PAM) e
freqüência cardíaca (FC), antes a após a administração de amiodarona (50
mg/kg) ou veículo. * p<0,05 comparado ao período basal, e ao grupo que recebeu
veículo.
32
Os ratos submetidos ao estudo da PVE apresentaram uma +dP/dt(max) de
5084 ± 462 mmHg/s no período basal. A figura 3 ilustra um registro da PVE e de
sua primeira derivada no tempo (dP/dt).
Imediatamente após administração de amiodarona, ocorreu uma
acentuada queda na +dP/dt(max) que se manteve reduzida até o final do
experimento (30 minutos) (figura 4). No grupo em que foi administrado o veículo,
não houve alteração na +dP/dt(max) no período estudado (figura 4).
33
PVE
(mmHg)
0
50
100
150
dP/dt PVE
(mmHg/s x 1000)
-10
-5
0
5
10
Figura 3: Registro representativo da pressão no ventrículo esquerdo (PVE, painel
superior) e cálculo da sua primeira derivada no tempo (dP/dt, painel inferior).
34
Minutos
0 5 10 15 20 25 30
+dP/dt(max)
mmHg/s
2000
3000
4000
5000
6000
Amiodarona
Veículo
*
*
*
*
Figura 4: Conjunto de valores máximos (média ± EPM) da primeira derivada no
tempo (+dP/dt(max)) da pressão no ventrículo esquerdo, antes a após a
administração de amiodarona (50 mg/kg) ou veículo. * p<0,05 comparado ao
período basal, e ao grupo que recebeu veículo.
35
Os ratos anestesiados com uretana apresentaram DC de 196 ± 8 mL/min e
RPT de 0,51 ± 0,05 mmHg/mL/min (n=8) no período basal.
A figura 5 mostra que, após a administração endovenosa de amiodarona,
os animais apresentaram uma queda do DC no primeiro minuto, permanecendo
com valores inferiores aos do período basal durante todo o período experimental.
Nos animais que receberam veículo, não foi observada nenhuma alteração no
DC.
Os valores da RPT estão mostrados na figura 5. Imediatamente após a
administração de amiodarona observa-se uma significativa vasodilatação
periférica (queda da RPT). Entretanto, 10 minutos após a amiodarona a RPT já
havia retornado a valores semelhantes aos do período basal e, no trigésimo
minuto, evidenciou-se uma tendência de aumento deste parâmetro, que não
atingiu níveis de significância estatística.
Assim como com outros parâmetros estudados, os animais que receberam
veículo, não apresentaram alterações da RPT (figura 5).
36
DC
(mL/min)
0
75
150
225
Amiodarona
Veículo
Basal 1 3 10 30
RPT
(mmHg/mL/min)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
*
*
*
*
*
*
Figura 5: Conjunto de valores (média ± EPM) do débito cardíaco (DC, pinel
superior) e da resistência periférica total (RPT, painel inferior), antes a após a
administração de amiodarona (50 mg/kg) ou veículo. * p<0,05 comparado ao
período basal, e ao grupo que recebeu veículo.
37
TRATAMENTO CRÔNICO COM AMIODARONA
ELETROCARDIOGRAMA
A figura 6 ilustra um registro eletrocardiográfico de um rato representativo
do grupo tratado cronicamente com amiodarona, e outro do grupo tratado com
água (não tratado). A tabela 1 mostra os valores dos intervalos R_R, P_R e Q_T
dos ratos tratados, ou não, com amiodarona.
Como pode ser observado na tabela 1, imediatamente antes do início do
tratamento, os animais apresentavam intervalos R_R semelhantes. Porém, ao
final do período de tratamento, tanto os ratos tratados com amiodarona, como os
que receberam apenas água, apresentaram um aumento no intervalo R-R.
Entretanto, o aumento do intervalo R_R não alcançou significância estatística em
nenhum dos grupos. Quanto ao intervalo P_R, pode-se observar que antes do
início do tratamento, os dois grupos possuíam valores semelhantes, e, após seis
semanas, apenas os animais que receberam amiodarona, apresentaram um
aumento significativo nos valores desse intervalo. O segmento QTc apresentou
valores semelhantes em ambos os grupos, antes do tratamento (tabela 1). Porém,
ao final do tratamento, houve significativo aumento na duração do segmento QTc
no grupo que recebeu tratamento crônico com amiodarona, e, o grupo não
tratado, não apresentou alteração nos valores deste segmento.
38
TRATADO NÃO TRATADO
P_Q
Q_T
P_Q
Q_T
30 ms
Figura 6: Registro eletrocardiográfico representativo de um animal que recebeu
tratamento crônico com amiodarona (esquerda) e outro controle (direita).
39
Tabela 1: Valores (média ± EPM) dos valores dos intervalos R_R, P_R e Q_T dos
ratos, antes e após o tratamento crônico com amiodarona ou água (não tratados).
ÁGUA AMIODARONA
antes após antes após
Interv. R_R (ms)
137 ± 3 146 ± 2 139 ± 3 153 ± 3
Interv. P_R (ms)
49 ± 0,9 50 ± 1,1
52 ± 1,4
59 ± 1,4 *
Interv. Q_T (ms)
16 ± 0,9 15 ± 0,7
16 ± 1,2
21 ± 0,8 *
* p<0,05 em relação ao período pré-tratamento, n = 24.
PARÂMETROS HEMODINÂMICOS
Ao se observar a evolução temporal da PAM e da FC, medidas
indiretamente por pletismografia de cauda, durante o tratamento crônico com
amiodarona ou água, nota-se, que a FC sofreu uma redução nos ratos que
receberam amiodarona, a partir da segunda semana de tratamento (figura 7).
Quanto a PAM não foi evidenciada alteração desse parâmetro durante o
tratamento crônico, porém os animais que receberam amiodarona apresentaram
uma tendência à hipotensão (figura 7).
40
PA (mmHg)
80
90
100
110
Amiodarona
Veículo
Antes 1 se 2 se 3 se 4 se 5 se
FC (bpm)
300
350
400
450
* *
*
*
Figura 7: Conjunto de valores (média ± EPM) da pressão arterial (PA, painel
superior) e da freqüência cardíaca (FC, painel inferior), medidas indiretamente,
por pletismografia de cauda, durante o tratamento crônico com amiodarona ou
água. * p<0,05 comparado ao período basal, e ao grupo veículo.
41
Na avaliação hemodinâmica dos animais submetidos ao tratamento crônico
com amiodarona, não foi verificada diferença entre o DC, PAM, FC e RPT basal
dos grupos tratado ou não com amiodarona (tabela 2).
A administração de prazosin levou a uma imediata hipotensão em ambos
os grupos estudados, sendo que a magnitude desta queda foi maior nos animais
não tratados (figura 8).
Após administração endovenosa de prazosin houve uma redução
significante do DC, em ambos os grupos, quando comparados ao DC basal.
A RPT também foi reduzida após a administração de prazosin nos dois
grupos, evidenciando-se maior magnitude de queda no grupo não tratado, como
mostra a figura 8.
Com relação à FC, ao se administrar prazosin endovenoso, evidenciou-se
uma queda da FC nos dois grupos, sendo esta queda mais pronunciada no grupo
tratado (figura 8).
42
Tabela 2: Valores (média ± EPM) dos parâmetros hemodinâmicos medidos:
pressão arterial média (PAM), débito cardíaco (DC), resistência periférica total
(RPT) e freqüência cardíaca (FC) dos ratos, antes e após o tratamento crônico
com amiodarona ou água (não tratados).
ÁGUA AMIODRONA
PAM (mmHg)
115 ± 4 118 ± 3
DC (mL/min)
212 ± 13 187 ± 8
RPT (mL/min/mmHg)
0,57 ± 0,05 0,64 ± 0,03
FC (bpm)
450 ± 12 443 ± 9
43
DÉBITO CARDÍACO
∆
∆
∆
∆
%
-25
-20
-15
-10
-5
0
PRESSÃO ARTERIAL MÉDIA
∆
∆
∆
∆ %
-75
-60
-45
-30
-15
0
Amiodarona
Veículo
RESISTÊNCIA PERIFÉRICA TOTAL
∆
∆
∆
∆
%
-75
-60
-45
-30
-15
0
FREQÜÊNCIA CARDÍACA
∆
∆
∆
∆ %
-25
-20
-15
-10
-5
0
*
*
*
Figura 8: Gráficos, ilustrando a variação percentual dos valores de débito
cardíaco, pressão arterial média, resistência periférica total e freqüência cardíaca,
induzidos pela administração de prazosin i.v. Valores expressos como média ±
EPM. * p<0,05 em grupo tratado com água.
44
45
PRESSÃO ARTERIAL E RESISTÊNCIA VASCULAR TOTAL NO
TRATAMENTO AGUDO COM AMIODARONA.
A administração endovenosa de amiodarona levou a uma imediata
hipotensão e queda da RPT.
Hipotensão associada a amiodarona endovenosa, tem sido observada em
outros modelos experimentais, assim como em humanos [Levini e cols 1996,
Gallik e cols 2002, Cheung e cols 2003]. Segundo Cheung e colaboradores [2003]
a hipotensão é, clinicamente, um dos efeitos adversos mais freqüentes após a
administração endovenosa de amiodarona. Esse efeito deve estar relacionado a
uma ação da amiodarona tanto sobre o coração como sobre os vasos, podendo
estar relacionada a diferentes mecanismos, tais como: ação simpatolítica
semelhante a reserpina [Du e cols 1995], ação bloqueadora de receptores a-
adrenérgicos, e ativação da síntese do óxido nítrico e da via da coclooxigenase
[Grossmann e cols 1998]. Além disso, um efeito direto da amiodarona no músculo
liso vascular, por meio do bloqueio de canais de Ca
2+
e, também redução do
inotropismo cardíaco, devem ser considerados.
É conhecido que a amiodarona possui uma ação simpatolítica semelhante
a reserpina, produzindo uma redução na concentração de norepinefrina nas
vesículas terminais dos nervos adrenérgicos [Du e cols 1995]. Sugere-se que a
amiodarona atue na recaptação de monoaminas para as vesículas
axoplasmáticas pré-sinápticas por meio da inibição do transportador de
monoamina, causando uma possível alteração hemodinâmica gerada pela
diminuição do tono simpático no sistema cardiovascular [Haikerwal e cols 1999].
Além disso, o bloqueio de receptores alfa adrenérgicos poderia estar envolvido na
hipotensão causada pela administração endovenosa de amiodarona, entretanto o
46
mecanismo pelo qual a amiodarona exerce esses efeitos ainda não está bem
esclarecido [Dias da Silva e cols 2001, Toyama e cols 2004, Singh 2005].
A ativação da via de óxido nítrico ou da via da ciclo-oxigenase também
pode estar envolvida na hipotensão produzida pela amiodarona [Grossman e cols
1998, Guiraudou e cols 2004]. Experimentos demonstraram que a amiodarona
aumenta a concentração de Ca
2+
citoplasmático de células endoteliais [Rodrigues
e cols 2005], ativando a via dependente de calmodulina, que libera substancias
vasoativas e hormônios como o oxido nítrico endotelial e ciclo-oxigenase,
causando vasodilatação. Além disso, há evidências que a amiodarona pode levar
a vasodilatação atuando diretamente sobre receptores de proteína G de
membrana dos miócitos vasculares [Hageluken e cols 1995]. Entretanto, um efeito
direto no músculo liso vascular através das suas propriedades de bloquear canais
de Ca
2+
, atuando diretamente sobre a membrana celular, também deve ser
considerado [Lubic e cols 1994].
Em alguns estudos, a hipotensão causada após a administração aguda de
amiodarona tem sido atribuída ao Tween-80, um dos componentes do veículo
utilizado na preparação da droga [Somberg e cols 2004]. Porém, no presente
estudo, o veículo utilizado não induziu qualquer efeito hemodinâmico significativo,
sugerindo que os efeitos observados estejam relacionados à administração
endovenosa da amiodarona.
Pode ser observada também, no presente estudo, uma recuperação da
RPT que, ao final do experimento tendeu a se elevar em comparação ao período
pré-administração de amiodarona. Sugere-se que sistemas regulatórios possam
estar atuando de forma a reverter a vasodilatação ocorrida coma a administração
endovenosa de amiodarona.
47
FREQUÊNCIA CARDÍACA NO TRATAMENTO AGUDO COM AMIODARONA.
A administração aguda de amiodarona provocou uma redução da FC que
se iniciou imediatamente após a sua administração, atingindo um valor máximo
em aproximadamente 10 minutos, e assim permanecendo até o final do
experimento (30 min). Esse achado corrobora com dados da literatura que
mostram que a amiodarona administrada agudamente causa uma marcada
bradicardia [Hou e cols 1995, Oliveira e cols 2005].
Em estudos de Dias da Silva e colaboradores [2002], foi observado um
aumento da atividade vagal e diminuição da atividade simpática, induzidos pela
amiodarona aguda, o que pode apresentar uma importante relação com a
diminuição da FC induzida por essa droga. Segundo experimentos de Charlier
[1970], este efeito simpatolítico é devido a um bloqueio alfa e beta adrenérgico
não competitivo.
Também se deve considerar que a amiodarona, quando administrada
agudamente, apresenta uma série de ações eletrofisiológicas, devido a seus
diversos efeitos em miócitos atriais e ventriculares [Morady e cols 1986, Gomes e
cols 1984]. Este efeito gera uma diminuição na condução intra-ventricular por
bloquear canais de sódio, alem de retardar a condução do nodo átrio-ventricular
pelo bloqueio de canais de cálcio e de receptores beta adrenérgicos, bem como
prolongando a repolarização ventricular e atrial pela inibição dos canais de
potássio [Mostow ND e cols 1986] causando, assim, uma marcada bradicardia.
De acordo com dados de Ikeda e colaboradores [1984], pode-se inferir que
a rápida instalação da bradicardia causada pela amiodarona, administrada via
48
endovenosa, está relacionada com a alta concentração da droga no tecido
cardíaco, logo após a sua administração.
DÉBITO CARDÍACO E CONTRATILIDADE MIOCÁRDICA NO TRATAMENTO
AGUDO COM AMIODARONA.
Foram observadas uma redução do DC e dos valores máximos da dP/dt do
ventrículo esquerdo logo após a administração de amiodarona, que perduraram
durante todo o período experimental.
O uso da dP/dt do VE, como método de avaliação da contratilidade
miocárdica, é bem estabelecido [Ware 1991, Gotzsche 1994]. Esse índice é
obtido pelo exame das curvas de PV durante o ciclo cardíaco. A inclinação da
fase ascendente (sístole) da curva da PVE durante o período de contração
isométrica correlaciona-se com a velocidade máxima da força desenvolvida pelo
ventrículo (velocidade máxima da variação da pressão em função do tempo: dP/dt
máxima) [Berne & Levi 2000].
Este efeito da amiodarona sobre a função contrátil miocárdica pode ter sido
exercido diretamente sobre o miocárdio, ou indiretamente, via ações mediadas
por receptores do sistema adrenérgico, que tem grande importância no controle
da função ventricular. Experimentos de Du e colaboradores [1995] demonstraram
que, após o tratamento agudo com amiodarona, há uma diminuição na liberação
de norepinefrina pelo nervo, ao ser estimulado, em corações perfundidos. Um
outro fator importante é o bloqueio das correntes dos canais de Ca
+2
tipo L,
mostrando sua atividade como antagonista de cálcio (propriedades antiarrítmica
classe IV). Esse fato corrobora com a redução transitória de cálcio, e com a
49
diminuição da contratilidade miocárdica, encontrado após a administração aguda
de amiodarona por Nishimura [1989].
Path e colaboradores [1991] observaram um aumento do fluxo coronário,
ocasionado, provavelmente, pela dilatação das artérias coronárias,
secundariamente à redução da contratilidade miocárdica e da pressão diastólica
final do ventrículo esquerdo após amiodarona aguda. Esses fatores
hemodinâmicos favorecem uma diminuição do consumo de oxigênio, um dos
efeitos benéficos da amiodarona [DeBoer e cols 1982, Riva e cols 1989, Moreau e
cols 1999, Varbiro e cols 2003].
O método utilizado para avaliar o DC, a termodiluição, é muito utilizado e
validado pela literatura, de modo que os valores obtidos demonstram a real
situação do DC [Mannesmann e cols 1980, Muller e cols 1981, Slama e cols
2002].
O DC é calculado através do produto do débito sistólico (volume de sangue
ejetado a cada sístole) pela a freqüência cardíaca. O débito sistólico, por sua vez,
está diretamente relacionado com a contratilidade miocárdica. Corroborando com
este fato, e com a diminuição da contratilidade encontrada nesse estudo (menor
dP/dt da PVE), o DC nos animais estudados também se apresentou reduzido.
Outro aspecto de relevância é a ação conjunta da amiodarona (efeito
cardíaco e vascular). Como se verificou, a amiodarona possui uma grande
interação com o tecido cardíaco, ocasionando uma redução acentuada e
prolongada da FC. O efeito vascular da droga, como pode ser evidenciado,
mostrou uma tendência a recuperação e, mesmo assim, o DC se manteve estável
e numa faixa menor que a do período basal. Com isso, pode-se inferir que a ação
da amiodarona sobre o coração foi mais duradoura do que seu efeito vascular.
50
Cote e colaboradores [1979] mostraram que a amiodarona, quando
administrada de forma endovenosa, em bolus, em pacientes submetidos à
arteriografia coronariana, causa um discreto aumento do índice cardíaco que não
foi evidenciado após administração lenta da droga. Em estudo de Schwart e
colaboradores [1983], também em seres humanos, mostrou-se que o índice
cardíaco sofria uma queda após 10 minutos de administração endovenosa,
retornando aos seus valores normais, após 60 minutos. Essa diferença
encontrada, parece estar relacionada com a performance cardíaca dos pacientes
estudados [Kosinski 1984].
Pacientes com fração de ejeção maior que 0,35, apresentam uma melhora
na performance cardíaca, enquanto que aqueles com fração de ejeção mais baixa
apresentaram uma queda de 20% do índice cardíaco, quando tratados com
amiodarona endovenosa [Kosinski e cols 1984]. Em estudos utilizando modelos
animais, foi observado, que a administração aguda de amiodarona pode causar
um aumento no DC, relacionado a uma diminuição na resistência periférica total,
aumentando o retorno venoso [Twidale e cols 1994]. Esses dados diferem dos
apresentados no presente estudo, provavelmente, por diferenças metodológicas
dos estudos.
Devido a freqüente utilização da amiodarona em pacientes com
miocardiopatia avançada, muitos deles com insuficiência cardíaca, trabalhos que
visem elucidar um melhor entendimento dos efeitos desse agente são
necessários.
51
AMIODARONA ADMINISTRADA CRONICAMENTE
Conforme mencionado anteriormente, na administração oral de amiodarona
(tratamento crônico), os seus efeitos aparecem após algum tempo de uso
(fenômeno da impregnação), enquanto que, na administração endovenosa, os
efeitos são quase imediatos. A administração endovenosa é necessária para uma
eficácia antiarrítmica imediata, por isso é aplicada em pacientes em condições
instáveis, como arritmias seguidas por disfunções cardiovasculares agudas
(isquemia ou infarto) [Gambhir 1996]. Entretanto, utiliza-se a administração oral,
quando se visa prevenir o aparecimento de arritmias, ou em doenças mais
crônicas [Mahoney e cols 2002, Heidenreich e cols 2002].
Uma das maneiras para avaliação dos efeitos da amiodarona administrada
cronicamente foi o acompanhamento eletrocardiográfico dos ratos tratados, pois
diversos trabalhos caracterizaram as alterações eletrocardiográficas induzidas
pelo tratamento crônico com amiodarona.
No presente estudo foi observado um aumento do intervalo R_R em ambos
os grupos (tratados com amiodarona ou não), entretanto, de maior magnitude nos
animais tratados cronicamente com amiodarona. Quanto ao intervalo P_R e o
segmento Q_T, observou-se um aumento significativo dos mesmos nos animais
tratados cronicamente com amiodarona quando comparados aos não tratados.
Na literatura existem estudos que mostram que o envelhecimento está
intimamente relacionado com hipertrofia, dilatação e fibrose do ventrículo
esquerdo e, que essas alterações estão documentadas em diversos mamíferos,
incluindo humanos, cães e roedores [Lakatta 1993]. Com isso, há um aumento de
tecido elástico e colagenoso em todas as partes do sistema de condução
cardíaco, além de um maior depósito de gordura no nodo sino atrial [Fleg 1988].
52
Associada a isto, a calcificação ocorrida nos anéis aórticos e mitrais e septo
interventricular causam, devido à proximidade dessas alterações com o nodo
átrio-ventricular e feixe de Hiss, uma interferência no sistema de condução
cardíaco que pode resultar no bloqueio cardíaco primário ou idiopático.
Um outro fator que pode estar relacionado com o envelhecimento e
alterações na FC é a interação do mesmo com os mecanismos auto-regulatórios
(balanço simpato-vagal). Experimentos demonstraram que a variação respiratória
da FC, a qual é determinada pelo tono autonômico, está diminuída com o avançar
da idade [Davies 1975], bem como a variação espontânea na FC monitorada por
Holter de 24 horas [Kawamoto e cols 1989, Kostis e cols 1982] ou pela análise
espectral [Korkushko e cols 1991, Schwartz e cols 1991].
O tratamento, com amiodarona ou água, foi iniciado nos ratos avaliados
cronicamente, na idade adulta (ratos em torno de 250 g de peso corporal). Desse
modo, mesmo considerando que o período de tratamento (6 semanas) não tenha
sido tão prolongado, para que os ratos sejam considerados “velhos”, o aumento
do intervalo R_R observado nos ratos não tratados com amiodarona no presente
estudo, poderia estar relacionada ao processo natural de envelhecimento.
Nos animais submetidos ao tratamento crônico com amiodarona, o
aumento dos intervalos R_R, P_R e Q_T, observados no eletrocardiograma,
devem estar relacionados à ação direta da amiodarona nos miócitos cardíacos.
Isso demonstra que o tempo de tratamento foi suficiente para que a amiodarona,
administrada oralmente, manifestasse seus efeitos.
Diversos estudos sugerem, que o principal efeito da amiodarona é o
aumento da duração do potencial de ação cardíaco em miócitos atriais e
ventriculares de coelhos [Singh e cols 1970]. Estudos subseqüentes
53
demonstraram que o tratamento crônico com amiodarona, não somente promove
aumento da duração do potencial de ação do músculo cardíaco, como também do
nodo sino atrial e átrio ventricular [Ikeda e cols 1984, Kadoya e cols 1985, Kato e
cols 1988, Venkatesh e cols 1986]. Esse efeito também foi observado em outros
modelos experimentais tais como: cobaias [Aornine 1988, Mason 1987, Varro e
cols 1988], ratos [Lambert e cols 1987], cães [Levine e cols 1988, Quinteiro e cols
1994] e também em humanos [Antmisiaris e cols 1994].
Em estudo de Kodama e colaboradores [1999], tem-se que a amiodarona
exerce um efeito na duração do potencial de ação cardíaco, por diminuir a
densidade dos canais i
k
(canal de potássio retificador retardado) e i
to
(corrente
transiente de efluxo) e promove uma “down-regulation” no gene que expressa
canais de potássio (Kv 1,5 mRNA) em ratos. Além disso, esses autores relatam
que os efeitos da amiodarona dependem de seu acúmulo nos tecidos.
Kadoya e colaboradores [1985] também demonstraram que há um
aumento da duração do potencial de ação e período refratário efetivo com o uso
crônico da amiodarona. Os autores relataram ainda que a ação da amiodarona no
nodo sinusal e nodo atrioventricular se deve a inibição simpática não competitiva,
e, que sua ação, tanto na musculatura atrial quanto ventricular, se deve à redução
da concentração sérica de triiodotironina.
HEMODINÂMICA E TRATAMENTO CRÔNICO
Na administração crônica, é sabido que a amiodarona causa uma
bradicardia acentuada, devido a fatores já expostos. Quanto à PA, há evidencias
na literatura, que a amiodarona causa hipotensão apenas em animais hipertensos
[Dias da Silva e cols 2001]. Em humanos, o tratamento crônico com amiodarona
54
tem sido bastante utilizado, com baixo índice de ocorrência de efeitos colaterais,
quando comparados a outras drogas da mesma categoria, até mesmo nos
pacientes mais críticos.
Os resultados do presente estudo demonstraram, que
hemodinamicamente, não existem diferenças entre os ratos tratados ou não
cronicamente com amiodarona. Um dos fatores que deve ser levado em conta no
presente estudo, é o fato dos animais terem sido avaliados hemodinamicamente
sobe efeito da anestesia. É atribuído ao anestésico utilizado, uretana, o efeito de
elevar PA e FC [Shimokawa e cols 1998]. A causa desse efeito não é
completamente conhecida, porém parece estar relacionada com sua ação no
sistema nervoso central e periférico. Experimentos de Takayama e colaboradores
[1994] mostraram que com o uso da uretana há uma maior expressão de
neurônios marcados com Fos (marcador de ativação neuronal) na área
rostroventolateral da ponte e núcleo paraventricular do hipotálamo, áreas que
enviam projeções diretamente para neurônios simpáticos préganglionares,
elevando a atividade simpática.
O prazosin, um antagonista de receptores α-adrenérgicos, foi utilizado para
avaliar o efeito do tratamento crônico com amiodarona sobre tono simpático
vascular. Conforme mencionado anteriormente, a amiodarona possui ação
simpatolítica e, segundo Dias da Silva e colaboradores [2001], a amiodarona
crônica causa uma redução da PA de ratos hipertensos, associada com redução
na modulação simpática e aumento da sensibilidade do baroreflexo cardíaco.
Assim, ao se administrar um agente que bloqueia totalmente o tono simpático
vascular, observamos a resposta do animal pré-tratado ou não com amiodarona.
55
Os efeitos da administração aguda de prazosin são bem descritos.
Atkinson e colaboradores [1986] demonstraram que a administração aguda de
prazosin causa uma queda na PAM com liberação de renina.
No presente estudo, os animais que receberam tratamento crônico com
amiodarona, apresentaram uma menor redução da PAM, RPT e DC após
administração aguda de prazosin.
Dias da Silva e colaboradores [2001] mostraram que, em ratos
espontaneamente hipertensos, o tratamento crônico com amiodarona causou uma
redução significativa da PA e FC, associada a uma redução na hipertrofia
cardíaca. Os autores ainda observaram, que o uso crônico de amiodarona levou a
uma redução do componente de oscilação de baixa freqüência na variabilidade da
PA (um marcador da atividade simpática), além de aumentar a sensibilidade do
baroreflexo cardíaco. Efeito semelhante, também foi demonstrado em cães por
Winslow e colaboradores [1990].
A vasodilatação (queda da RPT) decorrente do bloqueio adrenérgico
vascular foi menor nos animais tratados com amiodarona. Conforme evidenciado
anteriormente, e segundo experimentos de Kaye e colaboradores [1999], o
tratamento crônico com amiodarona exerce uma função simpatolítica que,
segundo os autores, demonstra ser específica, provavelmente sendo mediada por
uma redução na síntese de norepinefrina, indicando, realmente, uma possível pré-
inibição do tono simpático nos ratos pré-tratados com amiodarona.
Ao administrar prazosin em ambos os grupos, verificou-se uma menor
magnitude de queda da PAM nos ratos tratados com amiodarona em comparação
com os não tratados. Sugere-se que havia uma prévia inibição desses receptores
pela amiodarona nos animais pré-tratados, sendo, essa prévia inibição,
56
evidenciada após o bloqueio completo dos receptores alfa adrenérgicos com o
prazosin.
Segundo Schwartz e colaboradores [1982], o prazosin exerce uma ação
cronotrópica cardíaca direta no nó sinusal de cães, sendo este efeito mediado em
parte por interferências mediadas em receptores alfa-1 adrenérgicos localizados
perto do nodo sinusal. Em outro estudo, Persson e colaboradores [1981]
relataram, também, que a administração aguda de prazosin causa bradicardia em
ratos, sugerindo que essa bradicardia seja mediada por uma inibição central da
descarga simpática, e que diferenças encontradas na avaliação desse parâmetro
podem ser interpretadas como diferentes sensibilidades de receptores α-
adrenérgicos centrais.
No presente estudo, nos animais tratados com amiodarona, a queda na FC
foi de maior magnitude. Esse achado sugere que houve uma potencialização dos
efeitos da administração aguda de prazosin sobre a FC, efeito esse, causado
pelas propriedades eletrofisiológicas da amiodarona. Vários trabalhos
descreveram a amiodarona como agente que prolonga a duração do intervalo
QRS, QT e QTc [Lambert e cols 1986, Winslow e cols 1990]. Na literatura, é
relatado que esses efeitos da amiodarona crônica estão relacionados com suas
propriedades de bloquear canis iônicos tais como: inibição das correntes de
potássio (corrente retificadora retardada de influxo I
Kr,
corrente retificadora
retardada de efluxo I
Ks,
corrente gerada pela bomba de sódio potássio I
KNa
,
corrente de potássio ativado por acetilcolina I
KAch
) que culmina com o aumento do
período refratário efetivo nos tecidos cardíacos [Watanabe e cols 1996, Kamiya e
cols 2001]; apresentando uma série de outros efeitos tais como bloqueio de
canais de sódio (efeito antiarrítmico de classe I) [Follmer e cols 1987]; bloqueio de
57
canais lentos de cálcio (efeito antiarrítmico de classe IV) [Nishimura e cols 1989];
antagonismo α e β-adrenérgico não competitivo [Bacq e cols 1976, Kadish e cols
1990].
Quanto ao DC, após a administração de prazosin, o mesmo sofreu uma
queda, que foi menor nos animais tratados quando comparados à apresentada
pelos não tratados.
Semelhantemente ao tratamento agudo, uma possível relação envolvendo
efeito cardíaco e vascular pode interferir no DC do animal tratado cronicamente
com amiodarona, culminando com uma menor redução desse parâmetro nos
animais tratados. Devido a suas ações nos canais iônicos, a amiodarona
demonstrou reduzir a FC e, por meio de uma provável inibição simpática, atuou
em nível vascular.
58
59
A administração aguda, endovenosa, de amiodarona promoveu uma
marcante hipotensão, bradicardia e queda do DC, além de uma marcada redução
na contratilidade miocárdica (deda da +dP/dt(max)). A resistência vascular total
também reduziu com o tratamento agudo com amiodarona, porém sua queda foi
transitória, e, ao final do experimento (30 min), tendeu a se elevar. Essa
recuperação da vasodilatação aguda foi responsável pela recuperação parcial da
hipotensão causada pela amiodarona, uma vez que a redução do DC se manteve
até o fim dos experimentos. Quanto ao tratamento crônico com amiodarona,
pode-se concluir, que essa droga causou uma bradicardia basal e um menor tono
simpático vascular.
60
RESUMO
A amiodarona (AM) é um agente antiarrítmico, comumente utilizado para o
tratamento de arritmias ventriculares e supra ventriculares. AM possui efeitos
hemodinâmicos complexos e não completamente conhecidos. O presente estudo
objetivou avaliar os efeitos da administração, aguda ou crônica, de AM sobre a
pressão arterial (PA), freqüência cardíaca (FC), débito cardíaco (DC) e resistência
periférica total (RPT), em ratos anestesiados. Ratos Wistar (300 ± 25 g) foram
anestesiados com uretana (1 g/kg) e implantados com cânulas de polietileno na
artéria e veia femoral, e jugular direita. Também foi introduzido um sensor de
temperatura, pela carótida direita, até a aorta ascendente. Sob registro contínuo
da PA e FC os ratos tiveram o DC medido antes e 1, 3, 10 e 30 min após AM (50
mg/kg i.v.) ou veículo. A resistência periférica total (RPT) foi calculada pela razão
PAM/DC. Para o estudo crônico, um grupo de ratos recebeu AM (100 mg/kg/dia)
na água de beber, durante 6 semanas, enquanto um grupo controle recebia
apenas água. Antes de iniciar, e no último dia de tratamento, os animais foram
anestesiados com tribromoetanol (2,5 mg/kg) para avaliação eletrocardiográfica.
Dois dias após a segunda avaliação eletrocardiográfica, os animais foram
anestesiados com uretana e instrumentados para avaliação hemodinâmica
conforme descrito anteriormente. O DC e RPT foram mensurados em triplicata
sendo, em seguida administrado prazosin e mesurado novamente em triplicata o
DC e RPT enquanto a PA e FC avaliada continuamente. Na avaliação do
tratamento agudo nos ratos que receberam AM houve uma redução acentuada da
PA com uma recuperação parcial. Quanto a FC, observou-se uma bradicardia no
primeiro minuto após AM, que perdurou até o final do experimento.
Comportamento semelhante à FC apresentou a +dP/dt(max) e o DC que sofreram
61
uma redução imediata, ap’os AM, permanecendo até o final do experimento. A
RPT caiu no primeiro minuto, mas 10 minutos após AM, já havia recuperado e, ao
final do experimento, tendeu a se elevar. Nos animais que receberam veículo não
foi observada nenhuma alteração nos parâmetros estudados. Quanto ao
tratamento crônico, foi observado ao exame eletrocardiográfico, aumento dos
intervalos P_R e Q_T nos animais tratados tratados com AM. Na avaliação
hemodinâmica não foram observadas alterações no período basal entre os
grupos. Porém, após administração de prazosin, houve uma queda de menor
magnitude na PAM e RPT nos animais tratados com AM enquanto que na FC, a
queda foi maior nesses animais, quando comparados aos não tratados. Com isso
conclui-se que a AM, administrada agudamente, tem um efeito depressor da
atividade cardíaca (bradicardia e redução do DC) que persiste por pelo menos 30
minutos, e também, determina uma vasodilatação periférica (queda da RPT) que
desaparece em alguns minutos. E quando administrada cronicamente a AM causa
uma bradicardia e uma redução do tono simpático vascular.
62
ABSTRACT:
Amiodarone (AM) is an antiarrithhmic agent widely used to treat ventricular
and supraventricular arrhythmias. The hemodynamic effects of amiodarone are
complex and not completely understood. The aim of this study was to evaluate the
effect of acute or chronic administration of AM on arterial blood pressure (BP),
heart rate (HR), cardiac output (CO) and total peripheral resistance (TPR), in
anesthetized rats. Wistar rats (300 ± 25 g), anesthetized with urethane (1 g/kg),
received polyethylene catheters into right femoral artery and vein, and also in
jugular vein. A temperature probe was inserted through the right carotid until
ascending aorta. Under continuous measurement of BP and HR, CO was
determined by thermodylution of cold saline injected through jugular. TPR was
calculated by the ratio BP/CO. After basal measurements of the CO the rats
received AM (50 mg/kg) or vehicle iv. Measurements of CO were repeated 1, 3, 10
and 30 minutes after AM or vehicle. To study chronic effects of AM, one group of
rats received AM (100 mg/kg/day) during 6 weeks in drinking water. Control rats
received only water. Before, and at the end of the treatment period, the animals
were anesthetized with tribromoetanol (2.5 mg/kg) to eletrocardioghrafic
evaluation. 2 after the second eletrocardioghrafic recording, the animals were
anesthetized with urethane and instrumented to hemodynamic evaluation as
described previously. CO and TPR were evaluated before and after the
administration of prazosin. Rats that received AM acutely, presented a reduction in
BP with a partial recovery in 30 min. A bradicardia was observed in the first minute
after AM and lasted until the end of the experiment. Maximum +dP/dt(max) of left
ventricle pressure and CO were reduced immediately after AM until the end of the
experiment. TPR felt in the 1st minute after AM but recovered to basal levels after
63
10 min. Vehicle did not affect any of the parameters studied. In chronically treated
rats an increase in P_R and Q_T intervals were observed. Hemodynamic
parameters were not different between treated and untreated rats. Prazosin
induced a fall BP and PR that was smaller in amiodarone treated as compares to
non-treated rats.
In conclusion, AM administered acutely has a depressor effect of cardiac
activity (bradicardia and reduction in CO) that last at least for 30 minutes.
Peripheral vasodilatation also happens with acute AM but recover in a few
minutes. When administered chronically AM causes a bradicardia and vascular
sympathetic inhibition.
64
65
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83
84
REGITRO DO DÉBITO CARDÍACO POR TERMODULUIÇÃO: CARDIOMAX II
Cardiomax II (Columbus Instruments) modelo 85, é um sistema
computadorizado de termodiluição, para aferição do débito cardíaco, que
proporciona ao usuário as seguintes vantagens:
1- Leitura direta do débito cardíaco numa faixa de variação de 75 mL/min a 100
L/min. O Cardiomax II pode ser usado para monitorizar taxas de fluxo além dessa
faixa de variação pela multiplicação do valor amostrado do debito cardíaco por
uma constante proporcional.
2- Mensuração de Freqüência cardíaca numa faixa de variação de 50 a 600 bpm.
3- Cálculo do volume sistólico
4- Mensuração da temperatura do sangue e da salina injetada.
5- Monitorização da Pressão Arterial e visualização dos valores de pressão
arterial sistólica, diastólica e média.
O Cardiomax II modelo 85 é um microprocessador alocado numa cabine
que mede 13x12x7 (polegadas) e pesando aproximadamente 6 kg. Seu pequeno
tamanho e peso o faz uma unidade facilmente transportável. O Cardiomax II
suporta um número de opções facilitam seu uso. Um processador especial de
circuitaria elimina o erro causado pela recirculação do indicador e rejeita curvas
de diluição que não estão com variações usuais. Correções de linha de base são
realizadas automaticamente.
O Cardiomax II modelo 85 aplica o método da termodiluição para aferição
do débito cardíaco. Nesse método, um volume de injetado (dextrose ou salina) é
85
introduzido no animal. Um sensor de temperatura é colocado no indivíduo para
verificar mudanças na temperatura do fluxo sanguíneo causada pela diluição do
injetado no sangue. O computador grava a variação de temperatura no tempo e
integra a curva originada pela diluição com o basal. O débito cardíaco é
computado utilizando a seguinte equação:
erros presentes na aplicação da técnica de termodiluição são:
1- recirculação do indicador, causando sub estimação do débito cardíaco.
2- Mudanças na temperatura do sangue do animal durante o tempo requerido
para instituir à curva de diluição.
3- Erros de procedimento no manuseio do injetado antes da injeção.
A curva de diluição tem característica bem definida. A curva tem uma
subida rápida e depois desce suavemente como uma curva exponencial. Artefatos
podem estar presentes na fase de descida da curva como resultado da
recirculação do indicador. Devido à característica exponencial da curva, nessa
região, o Cardiomax II
®
pode aplicar um método de extrapolação da área restante
da curva, sem a presença do artefato causado pela recirculação. O método
envolve a gravação da área gerada pela curva até um certo ponto da sua descida
(em torno de 75% do seu pico). A extrapolação da área restante realizada, com
base em uma técnica computadorizada, patenteada da Columbus Instruments,
Inc.
O Cardiomax II computa a freqüência cardíaca do animal pela
monitorização do sinal da pressão arterial. Essa informação é uma média de um
período de 10 segundos.
86
Volume sistólico é computado dividindo o débito cardíaco pela freqüência
cardíaca.
A temperatura do injetado é medida pelo Cardiomax II
®
através do uso de
uma precisa sonda de platina (método de avaliar temperatura utilizado pelo
“National Bureau os Standards”).
A temperatura do animal é obtida pelo termístor (sensor de temperatura)
localizado no cateter, no animal.
87
Figura 9: Esquema representativo do registro do Débito Cardíaco com o
Cardiomax II
®
Termômetro
Salina
Gelada
Micro Injetor
Transdutor
de Pressão
Termístor
88
TRANSDUTOR DE PRESSÃO ARTERIAL
A medida da pressão arterial e, em especial, a medida da pressão no
ventrículo esquerdo, realizadas nesse estudo fora feitos com transutores de
pressão com alta sensibilidade e rápida resposta.
A velocidade de resposta de um sistema de registro de pressão arterial,
depende da sensibilidade do transdutor, e das características dos elementos que
conectam o transdutor ao sistema arterial (comprimento e diâmetros da conexão,
presença de bolhas, material dos cateteres, etc.).
A sensibilidade do transdutor, por sua vez, é função da complacência da
sua membrana (alteração de volume na campânula co transdutor em função da
pressão aplicada).
A complacência da membrana do transdutor, associada às características
dos elementos de conexão com o sistema arterial, determinam a freqüência
natural de oscilação do sistema de registro.
A figura abaixo ilustra as características do transdutor utilizado para
registro da pressão no ventrículo esquerdo (PVE - cálculo da dP/dt), bem como
um gráfico da freqüência natural de oscilação do transdutor com diferentes
comprimentos e diâmetros de cateteres.
89
Figura 10: No painel superior estão representadas as características do
transdutor utilizado para registro da pressão no ventrículo esquerdo (PVE -
cálculo da dP/dt). No painel inferior têm-se um gráfico da freqüência natural de
oscilação do transdutor com diferentes comprimentos e diâmetros de cateteres.
90
A figura abaixo representa um registro da freqüência natural de oscilação
do transdutor utilizado no presente estudo, para registro da PVE. Para tal, uma
intensa, e abrupta, pressão negativa foi aplicada ao cateter conectado ao
transdutor. Após o término da aplicação da pressão negativa, a membrana do
transdutor oscila na freqüência natural do sistema de registro.
A freqüência de oscilação do sistema utilizado no presente estudo, foi de
51,76 Hz, o que garante uma boa sensibilidade e velocidade de resposta do
sistema às alterações de pressão.
Figura 11: Figura representativa de um registro da freqüência natural de
oscilação do transdutor utilizado no presente estudo
TEMPO (s)
0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25
PRESSÃO (mmHg)
-180
-40
-20
0
20
40
193 ms
91
Débito Cardíaco Protocolo Agudo Grupo Tratado (mL/min)
Animal Basal 1 minuto 3 minutos 10 minutos 30 minutos
1 188 64 66 78 70
2
225 71 88 150 130
3
190 163 103 88 130
4 202 123 140 173 140
5
186 161 144 135 127
6
233 221 140 150 153
7 170 135 160 178 127
8
173 140 146 166 137
MEDIA ± EPM 196 ± 8.10 135 ± 18.01 123 ± 11.79 140 ± 13.35 127 ± 8.67
Tabela 1: Valores individuais do DC antes e 1, 3, 10 e 30 minutos após a administração endovenosa de 50 mg/kg de amiodarona
92
Pressão Arterial Média Protocolo Agudo Grupo Tratado (mmHg)
Animal Basal 1 minuto 3 minutos 10 minutos 30 minutos
1
101 22 29 49 65
2
95 23 31 54 61
3 81 25 13 24 50
4
113 43 45 69 76
5 106 63 54 67 68
6
93 29 35 54 67
7 67 26 38 62 68
8
139 53 59 78 89
MEDIA ± EPM 99 ± 7.68 36 ± 5.51 38 ± 5.19 57 ± 5.80 68 ± 3.98
Tabela 2: Valores individuais da PAM antes e 1, 3, 10 e 30 minutos após a administração endovenosa de 50 mg/kg de amiodarona
93
Frequência Cardíaca Protocolo Agudo Grupo Tratado (bpm)
Animal Basal 1 minuto 3 minutos 10 minutos 30 minutos
1 412 228 168 192 216
2 400 264 240 264 264
3 452 212 192 180 228
4 400 324 300 264 276
5 476 384 324 288 250
6
396 312 252 240 240
7 368 276 288 264 250
8
476 336 312 276 276
MEDIA ± EPM 423 ± 14.26 292 ± 20.42 260 ± 20.15 246 ± 13.98 250 ± 7.66
Tabela 3: Valores individuais da FC antes e 1, 3, 10 e 30 minutos após a administração endovenosa de 50 mg/kg de amiodarona
94
Resistência Periférica Total Protocolo Agudo Grupo Tratado (mmHg/mL/min)
Animal Basal 1 minuto 3 minutos 10 minutos 30 minutos
1
0.53 0.34 0.43 0.62 0.92
2 0.42 0.32 0.35 0.36 0.47
3
0.42 0.15 0.12 0.27 0.38
4 0.56 0.34 0.32 0.39 0.54
5
0.57 0.37 0.37 0.49 0.56
6 0.40 0.12 0.20 0.36 0.43
7
0.39 0.17 0.23 0.34 0.56
8
0.80 0.37 0.40 0.46 0.64
MEDIA ± EPM 0.51 ± 0.05 0.27 ± 0.04 0.30 ± 0.04 0.41 ± 0.04 0.56 ± 0.06
Tabela 4: Valores individuais da RPT antes e 1, 3, 10 e 30 minutos após a administração endovenosa de 50 mg/kg de amiodarona
95
Débito Cardíaco Protocolo Agudo Grupo Não Tratado (mL/min)
Animal Basal 1 minuto 3 minutos 10 minutos 30 minutos
1
242 270 300 279 235
2
220 226 240 246 250
3
112 114 109 104 100
4
164 200 180 140 190
5
115 116 132 91 130
6
208 208 207 213 175
7
129 145 148 175 153
8
167 216 197 141 165
MEDIA ± EPM 170 ± 17.53 187 ± 19.82 189 ± 21.84 174 ± 23.82 175 ± 17.77
Tabela 5: Valores individuais do DC antes e 1, 3, 10 e 30 minutos após a administração endovenosa de veículo
96
Pressão Arterial Média Protocolo Agudo Grupo Não Tratado (mmHg)
Animal Basal 1 minuto 3 minutos 10 minutos 30 minutos
1
114 104 103 109 104
2
92 92 91 77 74
3
108 107 104 94 94
4 106 102 104 95 107
5
90 97 98 78 90
6 102 108 91 84 93
7 90 95 92 95 102
8
124 113 121 112 82
MEDIA ± EPM 103 ± 4.30 102 ± 2.53 101 ± 3.56 93 ± 4.61 93 ± 3.99
Tabela 6: Valores individuais da PAM antes e 1, 3, 10 e 30 minutos após a administração endovenosa de veículo
97
Frequência Cardíaca Protocolo Agudo Grupo Não Tratado (bpm)
Animal Basal 1 minuto 3 minutos 10 minutos 30 minutos
1 432 408 420 432 444
2
452 432 444 444 420
3
428 408 408 420 432
4 444 432 456 444 444
5 424 396 420 372 420
6
408 420 396 408 435
7
460 432 432 468 480
8
434 396 384 408 408
MEDIA ± EPM 435 ± 5.83 416 ± 5.53 420 ± 8.49 425 ± 10.38 435 ± 7.76
Tabela 7: Valores individuais da FC antes e 1, 3, 10 e 30 minutos após a administração endovenosa de veículo
98
Resistência Periférica Total Protocolo Agudo Grupo Não Tratado (mmHg/mL/min)
Animal Basal 1 minuto 3 minutos 10 minutos 30 minutos
1
0.47 0.38 0.34 0.39 0.44
2
0.41 0.40 0.38 0.31 0.30
3 0.96 0.93 0.95 0.90 0.94
4
0.64 0.51 0.57 0.67 0.56
5
0.78 0.83 0.74 0.85 0.69
6
0.49 0.51 0.43 0.40 0.58
7
0.70 0.65 0.62 0.54 0.66
8 0.74 0.52 0.61 0.79 0.49
MEDIA ± EPM 0.65 ± 0.07 0.59 ± 0.07 0.58 ± 0.07 0.61 ± 0.08 0.58 ± 0.07
Tabela 8: Valores individuais da RPT antes e 1, 3, 10 e 30 minutos após a administração endovenosa de veículo
99
+dP/dt
max
Protocolo Agudo Grupo Tratado (mmHg/s)
Animal Basal 1 minuto 3 minutos 10 minutos 30 minutos
1 6294 2732 3222 4019 4225
2
3660 2487 2320 2419 2700
3
3503 1913 1973 2064 2392
4
6506 3333 3616 2418 2506
5 5472 2852 2930 2879 3871
6
5715 2385 2345 2345 3503
7 4441 2385 2345 2345 3503
MEDIA ± EPM 5084 ± 462.25 2583 ± 169.17 2678 ± 222.87 2641 ± 247.08 3242 ± 269.77
Tabela 9: Valores individuais da +dP/dt
max
antes e 1, 3, 10 e 30 minutos após a administração endovenosa de 50 mg/kg de
amiodarona
100
+dP/dt
max
Protocolo Agudo Grupo Não Tratado (mmHg/s)
Animal Basal 1 minuto 3 minutos 10 minutos 30 minutos
1
4725 4702 4875 5061 4069
2
4927 4632 4689 4536 4602
3 4058 4393 4716 4857 4715
4
4804 4790 4718 4709 4835
5
4001 3842 3878 3844 3980
6
4923 5096 4937 4686 4809
7
4441 4018 4064 3801 4047
MEDIA ± EPM 4454 ± 148.99 4496 ± 167.19 4554 ± 155.74 4499 ± 185.21 4437 ± 146.16
Tabela 10: Valores individuais da +dP/dt
max
antes e 1, 3, 10 e 30 minutos após a administração endovenosa de veículo.
101
Grupo Amiodarona Intervalo R-R (ms)
Pós Tratamento
Animal Pré Tratamento
Resp.
∆
∆
∆
∆
∆
∆
∆
∆
%
%
%
%
1 135 151 16 12
2 147 155 7 5
3 151 168 17 11
4 147 149 2 2
5 145 169 24 16
6 148 174 26 18
7 125 152 26 21
8 140 146 6 4
9 135 148 13 9
10 131 138 7 5
11 131 148 17 13
12 130 139 9 7
MÉDIA ± EPM 139± 2.50 153±3.34 14±2.36 10±1.73
Tabela 11: Valores individuais do intervalo R-R antes e após o tratamento crônico (6 semanas) com amiodarona 100 mg/kg/dia
102
Grupo Amiodarona Intervalo P-R (ms)
Pós Tratamento
Animal Pré Tratamento
Resp.
∆
∆
∆
∆
∆
∆
∆
∆
%
%
%
%
1 49 59 10 20
2 56 60 4 7
3 56 62 6 11
4 64 69 5 8
5 51 54 3 6
6 45 59 14 31
7 48 52 4 8
8 50 55 5 10
9 52 61 9 17
10 54 65 11 20
11 47 51 4 9
12 57 63 6 11
MÉDIA±EPM 52±1.41 59±1.44 7±0.92 13±2.02
Tabela 12: Valores individuais do intervalo P-R antes e após o tratamento crônico (6 semanas) com amiodarona 100 mg/kg/dia
103
Grupo Amiodarona Segmento QT (ms)
Pós Tratamento
Animal Pré Tratamento
Resp.
∆
∆
∆
∆
∆
∆
∆
∆
%
%
%
%
1 11 21 10 91
2 20 17 -3 -15
3 10 18 8 80
4 18 19 1 6
5 12 17 5 42
6 13 22 9 69
7 18 24 6 33
8 10 21 11 110
9 18 20 2 11
10 21 23 2 10
11 21 18 -3 -14
12 21 27 6 29
MÉDIA±EPM 16±1.21 21±0.82 5±1.27 38±11.10
Tabela 13: Valores individuais do segmento QT antes e após o tratamento crônico (6 semanas) com amiodarona 100 mg/kg/dia
104
Grupo Água Intervalo R-R (ms)
Pós Tratamento
Animal Pré Tratamento
Resp.
∆
∆
∆
∆
∆
∆
∆
∆
%
%
%
%
1 152 150 -1 -1
2 121 138 17 14
3 135 144 8 6
4 142 151 9 6
5 132 146 15 11
6 141 149 8 6
7 139 148 8 6
8 132 131 -1 -1
9 130 151 21 16
10 149 156 7 5
11 143 153 10 7
12 132 138 6 5
MÉDIA±EPM 137±2.47 146±2.09 9±1.85 7±1.46
Tabela 14: Valores individuais do intervalo R-R antes e após o tratamento crônico (6 semanas) com água.
105
Grupo Água Intervalo P-R (ms)
Pós Tratamento
Animal Pré Tratamento
Resp.
∆
∆
∆
∆
∆
∆
∆
∆
%
%
%
%
1 52 48 -4 -8
2 53 57 4 8
3 49 56 7 14
4 55 48 -7 -13
5 49 46 -3 -6
6 46 48 2 4
7 47 54 7 15
8 47 48 1 2
9 44 46 2 5
10 48 50 2 4
11 48 49 1 2
12 48 48 0 0
MÉDIA±EPM 49±0.89 50±1.08 1±1.20 2±2.37
Tabela 15: Valores individuais do intervalo P-R antes e após o tratamento crônico (6 semanas) com água.
106
Grupo Água Segmento QT (ms)
Pós Tratamento
Animal Pré Tratamento
Resp.
∆
∆
∆
∆
∆
∆
∆
∆
%
%
%
%
1 20 18 -2 -10
2 19 13 -6 -32
3 17 12 -5 -29
4 14 16 2 14
5 16 18 2 13
6 10 14 4 40
7 18 17 -1 -6
8 15 14 -1 -7
9 12 13 1 8
10 17 15 -2 -12
11 19 19 0 0
12 10 10 0 0
MÉDIA±EPM 16±0.92 15±0.73 -1±0.77 -2±5.21
Tabela 16: Valores individuais do segmento QT antes e após o tratamento crônico (6 semanas) com água
107
Acompanhamento PAM Grupo Tratado (mmHg)
Animal Início 1°Semana 2° Semana 3° Semana 4° Semana 5° Semana
1 95 89 95 77 86 89
2 95 76 89 86 74 92
3
99 91 91 74 95 86
4
108 116 102 100 84 92
5
104 81 87 88 79 80
6 101 103 81 92 96 90
7 91 103 97 104 101 99
8 110 102 95 97 97 96
9
122 103 96 92 91 92
10
100 114 94 104 101 94
11
107 82 98 100 110 102
12 100 92 87 91 91 90
MÉDIA ± EPM 103 ± 2.40 96 ± 3.71 93 ± 1.68 92 ± 2.81 92 ± 2.93 92 ± 1.66
Tabela 17: Valores individuais da
PAM antes e 1, 2, 3 4 e 5 semanas após o tratamento crônico (6 semanas) com amiodarona 100
mg/kg/dia.
108
Acompanhamento FC Grupo Tratado (bpm)
Animal Início 1°Semana 2° Semana 3° Semana 4° Semana 5° Semana
1 400 375 375 313 313 355
2 397 321 321 316 316 325
3
417 370 370 375 375 317
4
373 357 357 340 340 306
5
364 353 353 390 390 320
6
341 316 316 370 370 306
7
441 375 375 353 353 333
8 351 375 375 375 359 359
9
426 359 410 410 316 316
10
390 414 300 300 325 325
11
429 349 310 310 333 333
12 390 350 394 394 394 309
MÉDIA ± EPM 393 ± 9.15 360 ± 7.50 355 ± 10.19 354 ± 10.78 349 ± 8.40 325 ± 5.02
Tabela 18: Valores individuais da FC antes e 1, 2, 3, 4 e 5 semanas após o tratamento crônico (6 semanas) com a
miodarona 100
mg/kg/dia.
109
Acompanhamento PAM Grupo Não Tratado (mmHg)
Animal Início 1°Semana 2° Semana 3° Semana 4° Semana 5° Semana
1
95 106 101 85 85 95
2
103 98 102 118 74 115
3 105 101 95 94 94 134
4
109 97 84 101 103 98
5
80 95 96 89 104 103
6 101 93 103 93 95 107
7 100 91 102 96 96 94
8 112 92 97 114 81 90
9 98 101 91 100 95 99
10
110 93 94 122 116 98
11 99 78 76 84 84 90
12 95 99 99 101 103 102
MÉDIA ± EPM 101 ± 2.48 95 ± 2.03 95 ± 2.33 100 ± 3.60 94 ± 3.37 102 ± 3.55
Tabela 19: Valores individuais da PAM antes e 1, 2, 3, 4 e 5 semanas após o tratamento crônico (6 semanas) com água.
110
Acompanhamento FC Grupo Não Tratado (bpm)
Animal Início 1°Semana 2° Semana 3° Semana 4° Semana 5° Semana
1 395 414 395 353 395 349
2 335 400 335 440 335 345
3 400 373 400 396 400 357
4 377 371 377 377 377 352
5
411 364 411 326 411 469
6
432 359 432 364 351 351
7
400 324 355 355 347 347
8
417 330 350 350 310 310
9
400 317 304 304 354 354
10
395 330 440 440 364 364
11
395 323 400 400 400 355
12
395 430 395 369 369 356
MÉDIA ± EPM 396 ± 6.80 361 ± 11.02 383 ± 11.60 373 ± 11.86 368 ± 8.75 359 ± 10.71
Tabela 20: Valores individuais da FC antes e 1, 2, 3 4 e 5 semanas após o tratamento crônico (6 semanas) com água.
111
Débito Cardíaco Grupo Amiodarona (mL/min)
Após Prazosin
Animal Basal
Resp.
∆
∆
∆
∆
∆
∆
∆
∆%
1 185 160 -26 -14
2
194 167 -27 -14
3 201 146 -56 -28
4
202 188 -15 -7
5
198 182 -16 -8
6
185 162 -23 -13
7 143 147 4 3
MÉDIA±EPM 187±7.80 164±6.06 -22±6.81 -11±3.50
Tabela 21: Valores individuais do DC nos animais tratados cronicamente (6 semanas) com amiodarona (100 mg/kg/dia) antes e
após administração aguda de prazosin (1 mg/kg).
112
Pressão Arterial Média Grupo Amiodarona (mmHg)
Após Prazosin
Animal Basal
Resp.
∆
∆
∆
∆
∆
∆
∆
∆%
1
107 56 -52 -48
2
112 53 -59 -53
3 129 40 -90 -69
4 119 63 -56 -47
5
128 70 -59 -46
6
119 57 -63 -53
7
115 64 -52 -45
MÉDIA±EPM 118±3.06 57±3.65 -61±4.95 -51±3.20
Tabela 22: Valores individuais da PAM nos animais tratamentos cronicamente (6
semanas) com amiodarona (100 mg/kg/dia) antes
e após administração aguda de prazosin (1 mg/kg).
113
Resistência Periférica Total Grupo Amiodarona (mmHg/mL/min)
Após Prazosin
Animal Basal
Resp.
∆
∆
∆
∆
∆
∆
∆
∆%
1
0.58 0.35 -0.23 -40
2
0.58 0.32 -0.26 -45
3 0.64 0.27 -0.37 -58
4
0.60 0.34 -0.27 -44
5
0.64 0.38 -0.26 -41
6 0.65 0.35 -0.30 -47
7 0.80 0.43 -0.37 -46
MÉDIA±EPM 0.64±0.03 0.35±0.02 -0.29±0.02 -46±2.20
Tabela 23: Valores individuais da RPT nos animais tratamentos cronicamente (6 semanas) com amiodarona (100 mg/k
g/dia) antes
e após administração aguda de prazosin (1 mg/kg).
114
Frequência Cardíaca Grupo Amiodarona (bpm)
Após Prazosin
Animal Basal
Resp.
∆
∆
∆
∆
∆
∆
∆
∆%
1 444 390 -54 -12
2 410 351 -59 -14
3
428 353 -75 -18
4
479 400 -79 -16
5
429 355 -74 -17
6 443 345 -98 -22
7 467 395 -72 -15
MÉDIA±EPM 443±8.97 370±9.03 -73±5.40 -16±1.17
Tabela 24: Valores individuais da FC nos animais tratamentos cronicam
ente (6 semanas) com amiodarona (100 mg/kg/dia) antes e
após administração aguda de prazosin (1 mg/kg).
115
Débito Cardíaco Grupo Água (mL/min)
Após Prazosin
Animal Basal
Resp.
∆
∆
∆
∆
∆
∆
∆
∆%
1
186 168 -18 -10
2
212 172 -40 -19
3 219 168 -52 -24
4
269 153 -117 -43
5
193 201 8 4
6 234 159 -75 -32
7 170 168 -2 -1
MÉDIA±EPM 212±12.57 170±5.79 -42±16.52 -18±6.40
Tabela 25:
Valores individuais do DC nos animais tratamentos cronicamente (6 semanas) com água antes e após administração
aguda de prazosin (1 mg/kg).
116
Pressão Arterial Média Grupo Água (mmHg)
Após Prazosin
Animal Basal
Resp.
∆
∆
∆
∆
∆
∆
∆
∆%
1
101 37 -64 -63
2
117 41 -76 -65
3 114 36 -78 -68
4
104 43 -61 -59
5 120 37 -83 -69
6 118 47 -71 -60
7
129 30 -99 -77
MÉDIA±EPM 115±3.63 39±2.08 -76±4.84 -66±2.33
Tabela 26: Valores individuais da PAM nos animais tratamentos cronicamente (6
semanas) com água antes e após administração
aguda de prazosin (1 mg/kg).
117
Resistência Periférica Total Grupo Água (mmHg/mL/min)
Após Prazosin
Animal Basal
Resp.
∆
∆
∆
∆
∆
∆
∆
∆%
1
0.66 0.21 -0.45 -68
2
0.55 0.19 -0.36 -66
3
0.51 0.20 -0.31 -61
4 0.36 0.20 -0.16 -44
5
0.62 0.18 -0.44 -71
6 0.51 0.18 -0.33 -64
7
0.76 0.24 -0.52 -68
MÉDIA±EPM 0.57±0.05 0.20±0.01 -0.37±0.04 -63±3.37
Tabela 27:
Valores individuais da RPT nos animais tratamentos cronicamente (6 semanas) com água antes e após administração
aguda de prazosin (1 mg/kg).
118
Frequência Cardíaca Grupo Água (bpm)
Após Prazosin
Animal Basal
Resp.
∆
∆
∆
∆
∆
∆
∆
∆%
1
412 404 -8 -2
2
492 423 -69 -14
3
453 404 -49 -11
4
415 405 -10 -2
5 456 406 -50 -11
6 490 456 -34 -7
7 430 405 -25 -6
MÉDIA±EPM 450±12.42 415±7.35 -35±8.50 -8±1.73
Tabela 28: Valores individuais da FC nos animais tratamentos cronicamente
(6 semanas) com água antes e após administração
aguda de prazosin (1 mg/kg).
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