( PDF ) Avaliação da densidade capilar e reatividade microvascular cutâneas em obesos portadores de síndrome metabólica

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UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO

CENTRO BIOMÉDICO

FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

Curso de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental - CLINEX

Avaliação da densidade capilar e reatividade

microvascular cutâneas em obesos portadores de

síndrome metabólica

Elizabete Goes da Silva

Rio de Janeiro

2008

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UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO

CENTRO BIOMÉDICO

FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

Curso de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental - CLINEX

Avaliação da densidade capilar e reatividade

microvascular cutâneas em obesos portadores de

síndrome metabólica

Elizabete Goes da Silva

Dissertação apresentada ao curso de Pós-Graduação em

Fisiopatologia Clínica e Experimental da Universidade do Estado

do Rio de Janeiro para obtenção do título de Mestre em Ciências

Orientadores:

Professora Doutora Virginia Genelhu de Abreu

Professor Doutor Eduardo Tibiriçá

Rio de Janeiro

2008

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FICHA CATALOGRÁFICA

Silva, Elizabete Goes da.

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas em

obesos portadores de síndrome metabólica /

Elizabete Goes da Silva. – Rio de Janeiro,

2008.

xv, 98p.

Orientadores: Virgínia Genelhu de Abreu, Eduardo Tibiriçá.

Dissertação (Mestrado) – Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Centro Biomédico, Curso

de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental.

1. Densidade capilar. 2. Reatividade microvascular. 3. Obesidade. 4. Síndrome metabólica. I.

Genelhu, Virgínia, Tibiriçá, Eduardo. II. Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Faculdade de

Ciências Médicas. Fisiopatologia Clínica e Experimental. III. Título.

iii

UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO

CENTRO BIOMÉDICO

FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

Curso de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental - CLINEX

Avaliação da densidade capilar e reatividade microvascular cutâneas

em obesos portadores de síndrome metabólica

Elizabete Goes da Silva

Orientadores:

Professora Doutora Virginia Genelhu de Abreu

Professor Doutor Eduardo Tibiriçá

Banca examinadora:

Professor Doutor Antônio Cláudio Lucas da Nóbrega

Professora Doutora Eliane de Abreu Soares

Professor Doutor Emílio Antônio Francischetti

Rio de Janeiro

2008

DEDICATÓRIA

Aos meus amados pais

Domingos (in memorian) e Lourdes,

pelo exemplo de perseverança

e superação de dificuldades.

Ao meu amado marido Raphael,

por todo amor e companheirismo

que eu poderia ter nesta etapa

do meu crescimento profissional.

AGRADECIMENTOS

A Deus, pela presença constante em minha vida;

À professora Virginia Genelhu de Abreu, pelo exemplo incentivador, pela orientação

primorosa e pela imensurável dedicação ao ensinar;

Ao professor Emílio Antônio Francischetti, pela oportunidade de realizar este estudo e

principalmente, pelas enriquecedoras discussões sobre obesidade, fundamentais para

o desenvolvimento deste trabalho;

Ao professor Eduardo Tibiriçá, pelos valiosos ensinamentos sobre microcirculação, os

quais contribuíram significativamente para elaboração desta dissertação;

À minha querida família, em especial a minha mãe Lourdes, meu marido Raphael, meus

irmãos Cristina, William e Elisângela, meus padrinhos Raimundo e Francisca, meus

sogros Maria Virgínia e Antônio Carlos, pelo apoio, incentivo, paciência e compreensão

pela minha ausência aos “eventos” familiares;

Aos amigos que se tornaram pacientes e aos pacientes que se tornaram amigos; em

ambos os casos, muito obrigada pela disponibilidade e paciência durante a coleta de

dados e realização do estudo;

À amiga nutricionista Márcia Simas, por ter contribuído para o meu retorno ao Clinex

após o término da residência, pelos ensinamentos compartilhados e por todo o estímulo

nos momentos de dificuldade;

Aos amigos e bolsistas de iniciação científica Bruno Celoria e Elba Rodrigues, pelo

auxílio, apoio, dedicação e participação incansável no desenvolvimento deste estudo;

À amiga nutricionista Isabel Jereissati, por compartilhar trabalhos, conhecimentos,

alegrias, dificuldades e ansiedades ao longo de todo o período de realização do

mestrado;

Às amigas que compõem a equipe do Clinex e que contribuíram decisivamente para

elaboração deste trabalho: secretária da pós-graduação Amélia Gomes e as biólogas

Maria de Lourdes Guimarães e Débora Valença;

Aos secretários Silvana, Fátima, Solange, Rubens e Eliane, pela disposição em ajudar

e colaborar direta e indiretamente para a realização de algumas etapas desta pesquisa;

Às nutricionistas Lívia Nogueira e Marcela Knibel e às bolsistas de iniciação científica

Renata Pina, Rafaella, Fernanda e Paula, pelos momentos de descontração, amizade e

convivência agradável;

Ao biólogo Vagner Ismerim Lobão, por ter gentilmente auxiliado e contribuído para a

realização de exames bioquímicos no Laboratório Central do Hospital Pedro Ernesto.

A todos os colegas do Serviço de Nutrição e Dietética dos Hospitais Clementino Fraga

Filho e Conde Modesto Leal, pela motivação e compreensão das minhas trocas de

plantão e ausências durante a realização deste estudo.

vii

LISTA DE TABELAS

Tabela 1. Características de todos os participantes de acordo com o grupo de

estudo..............................................................................................................................47

Tabela 2. Características dos participantes do estudo: indivíduos eutróficos (n= 30) e

obesos portadores (n= 20) ou não de síndrome metabólica (n= 25)..............................48

Tabela 3. Correlações de Pearson entre as variáveis antropométricas, metabólicas e

hemodinâmicas avaliadas nos pacientes obesos (n= 45)...............................................50

Tabela 4. Comparação entre as características da microcirculação cutânea avaliadas

em indivíduos eutróficos (n= 30) e obesos (n= 45).........................................................51

Tabela 5. Comparação entre as características da microcirculação cutânea avaliadas

em indivíduos eutróficos (n= 30), obesos sem (n= 25) e com síndrome metabólica

(n=20)..............................................................................................................................52

Tabela 6. Correlações de Pearson entre os parâmetros de avaliação microvascular e as

variáveis hemodinâmicas avaliadas nos pacientes obesos (n =45)................................57

Tabela 7. Correlações de Pearson entre os parâmetros de avaliação microvascular e as

variáveis metabólicas avaliadas nos pacientes obesos (n =45)......................................57

viii

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

Figura 1. Alterações da homeostase na célula endotelial vascular sob condições de

resistência e hiperinsulinemia compensatória.................................................................23

Figura 2. Associação entre disfunção microvascular e síndrome metabólica............... 26

Figura 3. Equipamentos utilizados para a avaliação da microcirculação cutânea por

videomicroscopia...................................................................................................................................42

Figura 4. Fluxograma de pacientes do estudo...............................................................46

Figura 5. Comparação entre a densidade capilar cutânea média/ mm² no estado basal,

durante HRPO e após congestão venosa, em cada grupo.............................................54

Figura 6. Comparação entre o recrutamento capilar durante HRPO (aumento

percentual do número de capilares/ mm²) entre os três

grupos..............................................................................................................................54

Figura 7. Redução da densidade capilar cutânea média durante HRPO conforme

elevação dos valores de circunferência de cintura estratificados em

quartis..............................................................................................................................55

Figura 8. Redução da densidade capilar cutânea média durante HRPO conforme

elevação dos valores de IMC estratificados em quartis..................................................56

Figura 9. Redução da densidade capilar cutânea média durante HRPO conforme

elevação dos valores de HOMA-IR estratificados em tercis...........................................58

Figura 10. Correlação entre as concentrações de leptina plasmática e a densidade

capilar cutânea média obtida após indução da congestão venosa................................59

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

AGNE- Ácidos graxos não esterificados

CC- Circunferência da cintura

CV- Congestão venosa

EDHF- Endothelium derived hyperpolarizing factor

ET-1- Endotelina 1

FC- Freqüência cardíaca

HOMA- Homeostasis model assessment

HDL- High density lipoprotein

HRPO- Hiperemia reativa pós-oclusiva

IDF- International Diabetes Federation

IMC- Índice de massa corporal

LDL- Low density lipoprotein

MAP-K- Proteína quinase ativada por mitógeno

MCP-1- Monocyte chemoattractant protein 1

NCEP- ATPIII- National Cholesterol Education Program- Adult Treatment Panel III

NHANES- National Health and Nutrition Survey

NO- Nitric oxide

PAD- Pressão arterial diastólica

PAI-1- Plasminogen activator inhibitor-1

PAM- Pressão arterial média

PAS- Pressão arterial sistólica

PI3-K- Fosfatidilinositol 3 quinase

RCQ- Razão cintura- quadril

TG- Triglicerídeos

TNF-α- Tumoral necrosis factor α

VEGF- Vascular endothelial growth factor

VLDL- Very low density lipoprotein

RESUMO

Silva, EG. Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas

em obesos portadores de síndrome metabólica. Rio de Janeiro, 2008. 98p.

Dissertação (Mestrado) – Curso de Pós-graduação em Fisiopatologia Clínica e

Experimental – Clinex. Universidade do Estado do Rio de Janeiro.

1. Contexto: evidências recentes apontam a obesidade como um dos fatores causais

da disfunção microvascular, a qual contribui para o desenvolvimento das alterações

fisiopatológicas da síndrome metabólica.

2. Objetivo: avaliar a densidade capilar e a reatividade microvascular cutâneas em

obesos portadores de síndrome metabólica comparados a indivíduos eutróficos e

obesos, ambos sem este diagnóstico.

3. Casuística: participaram deste estudo transversal 20 obesos portadores de síndrome

metabólica (SM) definida de acordo com NCEP - ATP III (2001) (idade 37,8±2,3 anos),

25 obesos sem SM (idade 40,12±2,3anos) e 30 eutróficos (idade 42,77±1,2 anos), de

ambos os sexos.

4. Métodos: foram estudadas as seguintes variáveis (através de seus respectivos

métodos): peso, altura, índice de massa corporal (IMC), circunferência da cintura (CC),

circunferência do quadril, razão cintura-quadril, glicose (enzimático hexoquinase), índice

de resistência à insulina (HOMA-IR), insulina, leptina, adiponectina (radioimunoensaio),

colesterol total, HDL-colesterol, triglicerídeos (enzimático), LDL-colesterol (fórmula de

Friedwald), ácido úrico (enzimático), pressão arterial sistólica e diastólica, freqüência

cardíaca (oscilométrico), densidade capilar cutânea média (DCCM) basal e após

estímulos- durante hiperemia reativa pós-oclusiva (HRPO) e pós congestão venosa

(CV) (videomicroscopia), aumentos absoluto e percentual do nº capilares/ mm² durante

HRPO e aumentos absoluto e percentual do nº capilares/ mm² pós-CV.

5. Resultados: obesos (n=45) apresentaram a DCCM durante HRPO e após indução

da CV superiores a que foi determinada sob condições basais (136±4,10 vs.

131,5±3,7;135,5±3,91 vs. 131,5±3,7, respectivamente, p<0,05), conforme verificado em

eutróficos (143,9±4,2 vs. 135,2±4,14; 147,7±4,8 vs. 135,2±4,14, respectivamente,

p<0,0001). No entanto, constatou-se que essa capacidade de recrutamento capilar

durante HRPO de indivíduos obesos foi significativamente inferior à mensurada em

eutróficos (2,6% vs. 7,2%, respectivamente, p=0,03) o que evidencia um

comprometimento da reatividade microvascular nos obesos. Com relação à congestão

venosa, verificou-se a presença de rarefação capilar após sua indução em obesos

quando comparados aos eutróficos (135,5±3,91 vs. 147,7±4,8, respectivamente,

p=0,05). Ao considerar o diagnóstico SM, observou-se que somente os obesos

acometidos por esta condição não exibiram diferenças significativas entre a DCCM

basal e as obtidas após estímulos (vs. HRPO e CV, p= 0,33 e p= 0,14,

respectivamente). Alterações expressivas na reatividade microvascular desses

indivíduos foram demonstradas ao comparar o recrutamento capilar durante HRPO

entre os três grupos estudados (p ANOVA= 0,04; p<0,05 eutróficos vs. obesos com

SM). Detectou-se a ocorrência de correlações inversas e significativas entre CC e

DCCM basal (r= -0,34; p= 0,02), bem como entre IMC e DCCM basal (r= -0,35, p= 0,02)

e após CV (r= -0,35, p= 0,02). Através da análise de CC e IMC em quartis, observou-se

uma redução significativa no número de capilares visualizados durante HRPO (p<0,05)

conforme aumento de ambas medidas antropométricas. À exceção da CC, não

evidenciamos a associação entre os demais componentes da SM (glicemia, pressão

arterial, dislipidemia) e parâmetros de avaliação da função microvascular cutânea,

assim como entre estas mesmas variáveis e as adipocitocinas adiponectina e leptina. A

resistência à insulina parece influenciar a DCCM durante HRPO, uma vez que os

obesos pertencentes ao mais elevado tercil dos valores de HOMA-IR apresentaram

uma redução significativa no número de capilares obtidos durante HRPO.

6. Conclusões: (1) A obesidade encontra-se associada com alterações estruturais

(rarefação capilar) e funcionais na microcirculação cutânea, as quais ocorrem

proporcionalmente ao aumento do grau de obesidade global e central; (2) A presença

de SM permite identificar, dentre os obesos, aqueles que efetivamente apresentam

alterações funcionais no recrutamento capilar quando comparados aos eutróficos; (3)

Dentre os critérios de definição, a CC é o único componente clínico da SM relacionado

significativamente com modificações na microcirculação cutânea; (4) O aumento no

grau de resistência à insulina ocorre paralelamente à redução gradativa e significativa

da densidade capilar cutânea obtida durante HRPO.

xii

ABSTRACT

Silva, EG. Evaluation of skin capillary density and microvascular reactivity in

obese metabolic syndrome carriers. Rio de Janeiro, 2008. 98p. Dissertação

(Mestrado) – Curso de Pós-graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental –

Clinex. Universidade do Estado do Rio de Janeiro.

1. Context: recent evidence indicates obesity as one of the causes of microvascular

dysfunction, which contributes to the development of pathophysiological alterations in

metabolic syndrome.

2. Aim: to evaluate skin capillary density and microvascular reactivity in obese metabolic

syndrome carriers compared with obese and eutrophic subjects, both without this

diagnosis.

3. Casuistic: in this cross-sectional study participated 20 obese metabolic syndrome

carriers, according to ATP-III criteria (aged 37,8 ± 2,3 years), 25 obese without

metabolic syndrome (aged 40,12±2,3 years) and 30 eutrophic subjects (aged 42,77±1,2

years), without distinction of sex.

4. Methods: following variables (through respective methods) were studied: body

weight, height, body mass index (BMI), waist circumference (WC), hip circumference,

waist hip ratio, glucose (enzymatic), insulin resistance index (HOMA-IR), insulin, leptin,

adiponectin (radioimmunoassay), total cholesterol, HDL- cholesterol, triglycerides

(enzymatic), LDL-cholesterol (Friedwald equation), uric acid (enzymatic), blood pressure

systolic and diastolic, cardiac frequency (oscilometric), mean skin capillary density

(MSCD) at baseline and after stimulus- during post-occlusive reactive hyperemia

(PORH) and venous congestion (VC) (video-microscopy), absolute and percentage (%)

increases in the number of capillaries/mm² during PORH, and absolute and % increases

in the capillaries/mm² after VC.

5. Results: obese (n=45) presented the MSCD during PORH and after VC upper than

MSCD determined in baseline conditions (136±4,10 vs. 131,5±3,7; 135,5±3,91 vs.

131,5±3,7, respectively, p<0,05), as verified in eutrophic subjects (143,9±4,2 vs.

135,2±4,14; 147,7±4,8 vs. 135,2±4,14, respectively, p<0,0001). However, this capacity

xiii

of capillary recruitment during PORH was significantly lower than the recruitment

measured in eutrophic (2,6% vs. 7,2%, respectively, p=0,03), what points to

modifications in microvascular reactivity in obese. With regarding to VC, we noted the

presence of capillary rarefaction after its induction in obese compared to eutrophic

(135,5±3,91 vs. 147,7±4,8, respectively, p=0,05). When the MS diagnosis was

considered, we observed that only obese MS carriers did not show significant

differences between the MSCD at baseline and the MSCD obtained after stimulus

(PORH and VC, p= 0,33 and p= 0,14, respectively). Relevant alterations in the

microvascular reactivity were demonstrated when recruitment during PORH was

compared between three studied groups (p ANOVA= 0,04; p<0,05 eutrophic vs. obese

with MS). It was detected the presence of negative and significant correlations between

WC and MSCD at baseline (r= -0,34, p= 0,02), as well as between BMI and MSCD at

baseline (r= -0,35, p= 0,02) and after VC (r= -0,35, p= 0,02). By analyses of WC and

BMI in quartiles, a significant reduction in the number of capillaries during PORH was

observed (p< 0,05) in proportion to elevation of both measures. With exception of WC,

we did not evidence association between the others components of MS (blood glucose,

blood pressure, dyslipidaemia) and parameters of microvascular function evaluation, as

well as between these variables and adipocytokines (adiponectin and leptin). Insulin

resistance seems to influence the MSCD during PORH, once obese included in the

higher HOMA-IR values tertile showed a significant decrease in the number of capillaries

obtained during PORH.

6. Conclusions: (1) Obesity is associated with structural (capillary rarefaction) and

functional alterations in the skin microcirculation, which occurred proportionally to the

increase of global and central obesity grade; (2) The presence of MS allows to identify,

among obese, those who effectively show functional alterations in the skin capillary

recruitment when compared to eutrophic; (3) Among definition criteria, the WC is the

only one clinic component of MS significantly related to modifications in the skin

microcirculation; (4) Increase in the insulin resistance grade occurs parallels with

significant and gradative reduction in MSCD during PORH.

xiv

SUMÁRIO

Páginas

LISTA DE TABELAS………………………………………………………………..................vii

LISTA DE ILUSTRAÇÕES..............................................................................................viii

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS............................................................................ix

RESUMO...........................................................................................................................x

ABSTRACT......................................................................................................................xii

1. INTRODUÇÃO..............................................................................................................1

1.1. Obesidade: uma epidemia mundial.......................................................................2

1.2. Aspectos etiológicos da obesidade.......................................................................3

1.3. Conseqüências fisiopatológicas da obesidade: síndrome metabólica..................4

1.3.1. O impacto da síndrome metabólica sobre o perfil de morbi- mortalidade....9

1.4. Fisiopatologia da Síndrome metabólica..............................................................10

1.4.1. Obesidade abdominal e resistência à insulina...........................................10

1.4.2. O papel dos AGNE no desenvolvimento da resistência à insulina.............12

1.4.3. O papel das adipocitocinas no desenvolvimento da resistência à

insulina..................................................................................................................14

1.5. Principais manifestações clínicas da síndrome metabólica................................17

1.5.1. Hiperglicemia e intolerância à glicose.........................................................17

1.5.2. Hipertensão arterial.....................................................................................17

1.5.3. Dislipidemia aterogênica.............................................................................18

1.6. Síndrome metabólica e microcirculação.............................................................19

1.6.1. Estrutura da microcirculação e do sistema capilar.....................................20

1.6.2. Mecanismos fisiopatológicos da disfunção microvascular na síndrome

metabólica............................................................................................................21

1.6.3. Disfunção microvascular cutânea na síndrome metabólica.......................27

2. OBJETIVOS................................................................................................................30

3. CASUÍSTICA...............................................................................................................32

3.1. Pacientes............................................................................................................33

3.2. Elegibilidade dos pacientes.................................................................................34

4. DESENHO DO ESTUDO E PLANO DE TRABALHO.................................................35

5. MÉTODOS..................................................................................................................36

5.1. Avaliação antropométrica....................................................................................37

5.1.1. índice de massa corporal............................................................................37

5.1.2. Circunferência da cintura (CC), de quadril (CQ) e razão cintura-quadril....37

5.2. Avaliação hemodinâmica....................................................................................37

5.3. Avaliação metabólica..........................................................................................38

5.3.1. Metabolismo glicídico..................................................................................38

5.3.2. Metabolismo lipídico...................................................................................38

5.3.3. Ácido úrico..................................................................................................39

5.3.4. Adipocitocinas.............................................................................................39

5.3.4.1. Leptina sérica................................................................................39

5.3.4.2. Adiponectina plasmática...............................................................39

5.4. Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas.........40

5.5. Análise estatística dos dados..............................................................................42

6. RESULTADOS............................................................................................................44

6.1. Casuística...........................................................................................................45

6.2. Avaliação microvascular cutânea na obesidade e na síndrome metabólica......50

7. DISCUSSÃO...............................................................................................................60

7.1. Casuística...........................................................................................................61

7.2. Características antropométricas, metabólicas e hemodinâmicas.......................62

7.3. Avaliação microvascular cutânea na obesidade e na síndrome metabólica......66

8. CONCLUSÕES...........................................................................................................74

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS................................................................................76

ANEXOS..........................................................................................................................93

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica INTRODUÇÃO

1. INTRODUÇÃO

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica INTRODUÇÃO

1. INTRODUÇÃO

1.1. Obesidade: uma epidemia mundial

Atualmente a obesidade é considerada como um grande problema de saúde pública,

o qual atinge proporções epidêmicas em muitos países (Vasan et al., 2005). Ao definir

sobrepeso e obesidade pela presença de um índice de massa corporal superior a 25 e

30 kg/m², respectivamente, a Organização Mundial de Saúde (2006) estima a existência

de aproximadamente 1,6 bilhão de adultos com excesso de peso e pelo menos 400

milhões de indivíduos clinicamente obesos, dados que evidenciam sua magnitude em

nível mundial (WHO, 2006).

Nos Estados Unidos, cerca de 65% da população adulta encontra-se acima do peso

adequado (Stein & Colditz, 2004). De acordo com dados do National Health and Nutri-

tion Examination Survey (NHANES), o período compreendido entre as duas últimas dé-

cadas do século XX caracterizou-se pelo aumento de 40% e 110 % na prevalência de

pessoas acima do peso desejável e obesidade, respectivamente (Rasouli et al., 2007;

Ogden et al., 2007). Recentemente Ogden et al. (2006) encontrou um aumento

significativo na ocorrência de obesidade em homens entre 1999-2000 e 2003-2004

(aumento da prevalência de 27,5 % para 31,7%). Em mulheres, não foi encontrada

diferença relevante nas taxas de prevalência ao comparar esses dois períodos,

permanecendo significativamente elevada (34%).

Tendências similares de aumento na prevalência de sobrepeso e de obesidade po-

dem ser observadas em outros países e regiões do mundo. Na Europa, verificou-se que

em uma década houve um aumento expressivo de 10 a 40% na prevalência de obesi-

dade na maioria dos países, destacando-se a Inglaterra, com um aumento superior ao

dobro, entre os anos 80 e a década de 90 (Pinheiro, 2004). Em 1980, cerca de 6% dos

homens e 8 % das mulheres britânicas podiam ser classificados como obesos; em 2002

a proporção de homens e mulheres acometidos pela obesidade aumentou para 23 e

25%, respectivamente (Rennie & Jebb, 2005).

Corroborando a tendência de aumento global da prevalência de indivíduos acima do

peso, dados do inquérito nacional realizado recentemente (Pesquisa de Orçamentos

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica INTRODUÇÃO

Familiares-POF, 2002-2003) demonstram que cerca de 40% dos indivíduos adultos

apresentam excesso de peso, não havendo diferença significativa entre homens e mu-

lheres, ao passo que a obesidade acomete cerca de 8,9% dos homens e 13,1% das

mulheres adultas. Quando comparados com os resultados de dois grandes estudos de

caráter nacional realizados anteriormente, Estudo Nacional de Despesa Familiar-

ENDEF (1974/75) e Pesquisa Nacional sobre Saúde e Nutrição- PNSN (1989), estas

estimativas tornam-se mais preocupantes: a prevalência de excesso de peso na

população masculina mais que duplica entre a primeira e a terceira pesquisa, enquanto

que a prevalência de obesos mais que triplica; com relação a evolução de excesso de

peso e obesidade entre mulheres, verifica-se aumentos da ordem de 50% entre 1974-

1975 e 1989 e relativa estabilidade entre 1989 e 2002-2003 (IBGE, 2004).

1.2. Aspectos etiológicos da obesidade

A determinação da etiopatogenia da obesidade representa um verdadeiro desafio

para os serviços de saúde, provavelmente devido ao seu caráter marcadamente hetero-

gêneo e multifatorial. Segundo a WHO (World Health Organization, 2003a), a ocorrência

de obesidade reflete a interação complexa entre fatores dietéticos, ambientais e predis-

posição genética. Em outras palavras, apesar de ser bem aceito que o estilo de vida e

outros fatores ambientais tenham influência sobre os determinantes da obesidade, sa-

be-se que sua suscetibilidade é em parte determinada pelo sinergismo entre genes e

meio ambiente, o que significa que um ambiente “obesogênico” é tipicamente necessá-

rio para a expressão do fenótipo (Loos & Bouchard, 2003).

A prevalência elevada da obesidade tem sido apontada como conseqüência não

intencional dos avanços econômicos, sociais e tecnológicos nas últimas décadas, que

contribuíram para a aquisição de hábitos alimentares não saudáveis e comportamento

sedentário (Aronne, 2002). Ambos encontram-se relacionados com o desequilíbrio crô-

nico entre a ingestão de energia e gasto energético, o que resulta no balanço energéti-

co positivo, aumento no estoque de energia e ganho de peso (Pereira et al. 2003; Loos

& Bouchard, 2003).

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica INTRODUÇÃO

Dentre os diversos componentes da dieta, destaca-se o excesso de energia consu-

mida, principalmente a proveniente de lipídios, favorecendo o aumento da adiposidade

(WHO, 2003b). Apesar de existirem evidências robustas de que o elevado consumo de

lipídios encontra-se significativamente associado com obesidade (Riccardi et al., 2004),

ainda permanece controverso se a maior influência sobre o ganho de peso advém da

composição da dieta (com alta concentração de gorduras e carboidratos simples) ou de

sua densidade energética, independente da contribuição de um macronutriente espe-

cífico (Pinheiro et al., 2004).

Em adição aos efeitos adversos sobre a composição corporal, deve-se levar em

consideração que o padrão alimentar tipicamente relacionado com a obesidade parece

aumentar o estresse oxidativo e potencial pró-inflamatório, principalmente por encon-

trar-se associado com anormalidades metabólicas no estado pós-prandial, o que corro-

bora a importância do papel da dieta sobre a morbidade em indivíduos obesos (Espo-

sito & Giugliano, 2006).

1.3. Conseqüências fisiopatológicas da obesidade: síndrome metabólica

Por encontrar-se significativamente relacionada com o desenvolvimento de diabetes

tipo 2, hipertensão arterial e dislipidemia, dentre outras condições mórbidas, a obesi-

dade constitui um dos mais importantes fatores de risco para a ocorrência de doenças

cardiovasculares (Caballero, 2003). Estudos observacionais prospectivos têm demons-

trado que uma elevação relativa do peso corporal, mais freqüentemente como conse-

qüência do aumento do conteúdo de gordura corporal, está associada com a maior

prevalência de co-morbidades (Després, 2001). A maioria desses estudos tem usado o

Índice de Massa Corporal (IMC) como indicador da presença de obesidade e de adipo-

sidade relativa, sendo considerado por Low et al. (2006) uma medida favorável do

excesso de peso capaz de correlacionar-se com ambas morbidade e mortalidade.

A constelação de anormalidades metabólicas freqüentemente relacionadas à obesi-

dade, como intolerância a glicose, resistência à insulina, dislipidemia aterogênica, hiper-

tensão arterial, estados pró-inflamatório e pró-trombótico constitui a chamada síndrome

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica INTRODUÇÃO

metabólica (Meigs, 2006), um fenótipo reconhecidamente preditor de risco cardio-

vascular e de diabetes tipo 2 (Ford, 2005a; Galassi et al., 2006).

Segundo Ford et al. (2004), múltiplos fatores podem contribuir para o aparecimento

da síndrome metabólica, dentre os quais podem ser considerados o estilo de vida se-

dentário e a ocorrência de obesidade. A síndrome parece ser relativamente incomum

na ausência de excesso de peso (Park et al., 2003) e uma justificativa para esse

achado consiste na influência deletéria que o acúmulo de gordura corporal exerce sobre

as anormalidades vigentes em indivíduos com elevada suscetibilidade metabólica.

Dentre as condições predisponentes ao aumento dessa suscetibilidade, podem ser

consideradas a presença de defeitos na cascata de sinalização de insulina, variabili-

dade poligênica em determinados grupos étnicos, envelhecimento e disfunção endó-

crina (Grundy, 2007). Além desses fatores, os resultados do Coronary Artery Risk De-

velopment in Young Adults (CARDIA) Study apontaram para a necessidade de valorizar

outros potenciais contribuintes para a síndrome; neste estudo, a baixa ingestão de fi-

bras dietéticas e a elevada ingestão de carboidratos e gorduras representaram impor-

tantes fatores de risco para a ocorrência da síndrome metabólica (Carnethon et al.,

2004), o que sugere uma etiopatogenia com elevada complexidade e provavelmente

multicausal.

O conceito de síndrome metabólica, também conhecida como síndrome X (Reaven,

1988) ou síndrome de resistência à insulina (DeFronzo et al., 1991), existe há décadas

e diversos critérios foram propostos para sua definição. Atualmente existem 6 defi-

nições distintas (Ritchie & Connell, 2007), que concordam em alguns componentes

essenciais como intolerância a glicose, hipertensão arterial e dislipidemia (Eckel et al,

2005), mas que se diferenciam nos parâmetros necessários e a maneira pela qual es-

sas anormalidades são utilizadas para o diagnóstico (Reaven, 2006).

A primeira iniciativa em estabelecer uma definição internacional foi proposta pela

Organização Mundial de Saúde em 1998, seguida pelos critérios estabelecidos pelo

European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) em 1999. Nestas duas

propostas de classificação, o diagnóstico de síndrome requer a presença de resistência

à insulina como uma das condições sine qua non (Meigs, 2006), com a finalidade

enfatizar a sua importância como fator de risco e causa primária da síndrome. Em 2001,

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica INTRODUÇÃO

os parâmetros para definição de síndrome metabólica publicados pelo National Cho-

lesterol Education Program- Adult Treatment Panel III (NCEP- ATP III) surgiram como

uma alternativa aos anteriores, uma vez que não estipulavam a necessidade de doas-

gem de insulina, a realização de teste oral de tolerância à glicose ou mesmo a técnica

do clamp euglicêmico hiperinsulinêmico para avaliação direta de resistência à insulina

(Eckel et al., 2005; Ritchie & Connell, 2007), o que facilitou o seu uso rotineiro na pra-

tica clínica e a tornou amplamente utilizada. Recentemente, os fatores de risco sugeri-

dos pelo ATPIII foram revisados pela American Heart Association (ADA), sendo modifi-

cados os valores correspondentes à glicemia de jejum (redução de 110 para <100 mg/

dl), em concordância com o novo ponto de corte estabelecido pela American Diabetes

Association para glicemia de jejum alterada (Genuth et al. 2003; Grundy et al., 2005).

Com o intuito de redirecionar a resistência à insulina ao patamar de fator de risco

metabólico primordial, em 2003 a American Association of Clinical Endocrinologists

(AACE) considerou a presença de intolerância à glicose ou glicemia de jejum elevada

como uma das condições necessárias para definição da “síndrome de resistência à

insulina”, as quais deveriam ser investigadas somente naqueles indivíduos que apre-

sentassem elevado risco para resistência a ação do hormônio, identificados pela pré-

sença de idade superior a 40 anos, estilo de vida sedentário, história familiar de diabe-

tes tipo 2, doença cardiovascular ou hipertensão, síndrome do ovário policístico, estea-

tose hepática, dentre outros fatores de risco (Einhorn et al., 2003). Para Meigs (2006),

esta definição é a menos específica dentre as que foram propostas, possivelmente por

incluir no grupo de indivíduos considerados de risco para o desenvolvimento da resis-

tência à insulina aqueles que apresentavam condições marcadamente heterogêneas.

O diagnóstico de síndrome metabólica proposto em 2005 pelo International Diabe-

tes Federation (IDF) enfatizou a presença de uma elevada circunferência de cintura

(marcador de obesidade abdominal) como pré-requisito para sua definição, uma vez

que a distribuição central de gordura corporal encontra-se associada de forma indepen-

dente com os demais componentes da síndrome metabólica, inclusive a resistência à

insulina (Carr et al., 2004). Conforme verificado no quadro comparativo a seguir, assim

como o ATPIII, o IDF não considerou a avaliação direta da resistência à insulina como

essencial para definição da síndrome metabólica, em função das dificuldades de men-

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica INTRODUÇÃO

suração e necessidade de padronização dos resultados (IDF, 2005). A proposta do IDF

consistiu em estabelecer parâmetros que permitissem a identificação da síndrome

metabólica em diferentes populações (Alberti et al., 2005). No entanto, até o momento

não foram estabelecidos valores específicos da circunferência da cintura (CC) para a

América Latina e a recomendação atual consiste na utilização de pontos de corte suge-

ridos para a população sul-asiática; a obesidade abdominal deve ser definida pela pré-

sença de CC igual ou superior a 90 e 80 cm em homens e mulheres, respectivamente.

Estes valores de definição constituem os mesmos propostos para chineses e japo-

neses, ao passo que para europeus, as medidas estipuladas de CC correspondem a

94cm em homens e 80 cm em mulheres. Nos Estados Unidos, a obesidade abdominal

deve permanecer definida pelos os pontos de corte sugeridos pelo ATPIII (IDF, 2005).

A determinação da prevalência da síndrome metabólica vai depender principalmente

da definição utilizada, além da faixa etária, sexo e etnia da população estudada (Ritchie

& Connell, 2007), o que notavelmente dificulta a comparação entre os resultados dos

estudos sobre prevalência.

Enquanto que a maior ocorrência de síndrome metabólica em um determinado se-

xo parece depender da etnia da população em estudo, de um modo geral a prevalência

tende a elevar-se com a o aumento da idade, independente de sexo ou grupo étnico

(Reynolds & He, 2005). No NHANES 1999-2000, a prevalência foi superior em mulhe-

res (29,3%) quando comparada a de homens (24,1%) e ambas elevaram-se conforme

aumento da faixa etária analisada; em homens e mulheres com idade igual ou superior

a 60 anos, a prevalência de síndrome metabólica encontrada foi em torno de 46,1% e

39,7%, respectivamente (Ford, 2004).

Nos Estados Unidos, a prevalência de síndrome metabólica definida de acordo com

os critérios do ATPIII entre os períodos de 1988-1994 e 1999-2000 aumentou de forma

expressiva em indivíduos com idade superior a 20 anos (principalmente em mulheres-

aumento de 23,5%), perfazendo cerca de 55 milhões (27%) de portadores de síndrome

metabólica neste país (Ford, 2004). Em 2002, baseada nos mesmos parâmetros de

definição, a prevalência aumentou para 34,6% e quando utilizados os critérios do IDF,

encontrou-se em torno de 39,1% (Ford, 2005b). Utilizando a definição da WHO

modificada pelo EGIR, Hu et al. (2004) encontraram uma prevalência de síndrome

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica INTRODUÇÃO

metabólica em adultos europeus em torno de 15%, a qual foi obtida a partir da análise

de 11 estudos longitudinais prospectivos, que contaram com a participação de mais de

11 mil indivíduos de ambos os sexos, com idade entre 30 e 89 anos, acompanhados

em média por 8,8 anos.

Quadro comparativo dos parâmetros adotados e os níveis de definição das prin-

cipais propostas de diagnóstico da síndrome metabólica.

Critérios WHO (1998) NCEP- ATPIII (2001) IDF (2005)

Condições prévias Resistência a insulina*

ou glicemia de jejum ≥

110mg/dl ou

intolerância à glicose†

Obesidade abdominal

(valores específicos de

acordo com a etnia)

Número de

anormalidades

e 2 dos seguintes

critérios

≥3 dos seguintes

critérios

e 2 dos seguintes

critérios

Obesidade IMC > 30 kg/m² e/ou

RCQ >0,9 (♂) ou

RCQ > 0,85 (♀)

CC >102 cm (♂)

ou > 88 cm (♀)

Glicemia ≥110 mg/dl ≥ 100 mg/dl ou

diagnóstico de diabetes

HDL-colesterol <35 mg/dl (♂)

<40 mg/dl (♀)

<40 mg/dl (♂)

<50 mg/dl (♀)

<40 mg/dl (♂); <50 mg/dl (♀)

ou em tratamento com drogas

para HDL-c reduzido

Triglicerídeos ≥ 150 mg/dl ≥ 150 mg/dl ≥ 150 mg/dl ou em tratamento

com drogas para TG elevados

Hipertensão

(PAS/PAD)

≥140/ 90 mmHg ≥130/ ≥85 mm Hg ≥130 (PAS) ou ≥85 (PAD)

mm Hg ou tratamento

com drogas para hipertensão

Outros Microalbuminúria-

excreção de

albumina urinária

≥20μg/min

WHO: World Health Organization; NCEP-ATP III - National Cholesterol Education Program-Adult Treat-

ment Panel III; IDF: International Diabetes Federation; TG: triglicerídeos; IMC: índice de massa corporal;

RCQ: razão cintura-quadril; CC: circunferência da cintura; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão

arterial diastólica. * Resistência à insulina avaliada através da técnica do clamp euglicêmico hiperinsulinê-

mico;

† intolerância à glicose definida pela glicose plasmática ≥ 140 mg/dl 2 horas após ingestão de 75 g

glicose durante realização do teste oral de tolerância à glicose.

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica INTRODUÇÃO

1.3.1. O impacto da síndrome metabólica sobre o perfil de morbi-mortalidade

Apesar da heterogeneidade na definição e prevalência, a maioria dos estudos sobre

síndrome metabólica, independente dos parâmetros adotados, tem demonstrado sua

importância em identificar indivíduos com elevado risco para doença cardiovascular e

diabetes tipo 2 (Wilson et al., 2005, Lorenzo et al., 2006, Kolovou et al., 2007).

Um dos primeiros estudos longitudinais prospectivos que permitiu a avaliação do

impacto da síndrome metabólica sobre mortalidade por doença cardiovascular foi o

Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study, o qual teve a participação de mais

de 1200 indivíduos acompanhados em média por 11,4 anos. Em 2002, Lakka et al.

demonstraram que nesta população as taxas de mortalidade por doença cardiovascular

e por todas as causas encontraram-se significativamente elevadas em homens que

apresentavam síndrome metabólica, mesmo após ajuste para outros fatores de risco

convencionais. Vale ressaltar que para esta análise no baseline foram excluídos indiví-

duos com diabetes, considerado um fator de risco independente para doença cardio-

vascular (Rader, 2007) e cuja presença poderia comprometer a interpretação dos resul-

tados. No entanto, a associação entre síndrome metabólica e doença cardiovascular

independente do status glicêmico foi evidenciada posteriormente por Alexander et al.

(2003). Neste estudo, embora os indivíduos portadores de síndrome e diabetes apre-

sentassem uma elevada prevalência de doença coronariana (19,2%), esta permaneceu

significativamente elevada mesmo na ausência de diabetes (13,9%).

Achados similares ao Kuopio foram encontrados no Diabetes Epidemiology: Collabo-

rative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe (DECODE) Study, o qual evidenciou a

maior ocorrência de óbitos em indivíduos não-diabéticos, portadores de síndrome

metabólica, participantes de 11 estudos de coorte europeus. As razões de hazard para

a mortalidade por todas as causas e por doença cardiovascular nestes indivíduos

foram, respectivamente, 1,44 e 2,26 em homens e 1,38 e 2,78 em mulheres, mesmo

após ajuste para idade, colesterolemia e tabagismo (Hu et al., 2004).

Os resultados de uma meta-análise recém publicada por Galassi et al. (2006), obtida

a partir da avaliação de 21 estudos prospectivos, demonstraram que a síndrome meta-

bólica aumentou o risco para doença cardiovascular em 61% e contribuiu para a maior

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica INTRODUÇÃO

risco de incidência de doença cardiovascular (risco relativo [RR] 1,53; 95% intervalo de

confiança [IC], 1,26- 1,87), doença coronariana (RR 1,52; 95% IC, 1,37-1,69) e acidente

vascular encefálico (RR 1,76; 95% IC, 1,37-2,25). Neste estudo, a análise em subgru-

pos evidenciou que a síndrome constituiu um fator de risco para doença cardiovascular

mais expressivo no sexo feminino.

Com a finalidade de avaliar o impacto da síndrome metabólica sobre a incidência de

doença cardiovascular e diabetes, Wilson et al. (2005) avaliaram a incidência destes

agravos em 3323 participantes do Framingham Offspring Study, acompanhados em mé-

dia por 8 anos. Em homens, os riscos relativos ajustados para a idade e com 95% de

intervalo de confiança para doença cardiovascular, doença coronariana e diabetes tipo

2 foram 2,88, 2,54 e 6,92, respectivamente. Contrariamente ao que foi observado por

Galassi et al. (2006), mulheres portadoras de síndrome metabólica apresentaram menor

risco relativo para doença cardiovascular quando comparadas ao sexo masculino (RR

2,25; 95% IC, 1,31-3,88), porém com valor similar de risco para diabetes tipo 2 (RR 6,9;

95% IC, 4,34- 10,94). Esses dados corroboram a relevância do diagnóstico de síndrome

metabólica, o qual elevou em 7 vezes o risco para o desenvolvimento de diabetes tipo 2

em ambos os sexos.

Em adição a esses achados, evidências robustas apontam para a associação entre

síndrome metabólica e diversas condições patológicas, como colelitíase (Méndez-Sán-

chez et al., 2005), doença renal crônica (Chen et al., 2004), síndrome dos ovários poli-

císticos (Carvalheira & Saad, 2006) e esteatose hepática não alcoólica (Zivkovic et al.,

2007). Dado o exposto, o diagnóstico de síndrome metabólica pressupõe que um amplo

espectro de repercussões adversas pode ocorrer neste grupo de indivíduos.

1.4. Fisiopatologia da síndrome metabólica

1.4.1. Obesidade abdominal e resistência à insulina

Um importante mecanismo através do qual a obesidade contribui para a presença

de alterações metabólicas e hemodinâmicas na síndrome parece ser a resistência à

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica INTRODUÇÃO

ação periférica da insulina, principalmente quando a obesidade central está presente

(Eckel et al., 2005). Resultante do acúmulo de tecido adiposo na região superior do

abdômen, a obesidade central tem sido correlacionada com diversos fatores de risco

cardiometabólicos (Grundy, 2004).

A primeira observação de que a maior adiposidade na porção superior do corpo

poderia estar associada com a presença de doenças como diabetes, aterosclerose e

gota foi realizada por Vague em 1956, pioneiro em fazer na década anterior a distinção

entre os padrões de distribuição corporal de gordura relacionados ao gênero- obesi-

dade andróide e ginecóide (Frayn, 2002).

O excesso de gordura na porção superior do abdômen pode ser secundária ao

maior depósito de tecido adiposo no peritônio (gordura intra-abdominal ou visceral) e/

ou no tecido subcutâneo e as contribuições específicas de cada compartimento para a

ocorrência de resistência à insulina, dentre outras alterações metabólicas, têm sido foco

constante de discussão na literatura (Grundy et al., 2005). Apesar das evidências de

que o tecido adiposo subcutâneo desempenha um papel na resistência à insulina

(Smith et al., 2001), a gordura visceral correlaciona-se de forma independente com

todos os critérios utilizados para definição da síndrome metabólica (Carr et al. 2004), o

que sugere uma importante participação desse compartimento nos seus mecanismos

fisiopatológicos.

A determinação do conteúdo de gordura abdominal pode ser realizada de forma

mais precisa através da tomografia computadorizada e ressonância magnética (Shen et

al., 2003), porém a circunferência da cintura tem sido utilizada como uma alternativa de

menor custo e que apresenta uma elevada correlação com massa de gordura abdo-

minal (subcutânea e visceral) (Pouliot et al., 1994) e risco cardiometabólico (Lemieux et

al., 2000; Klein et al., 2007).

A obesidade abdominal tem sido apontada como um importante contribuinte para a

ocorrência da resistência à insulina, considerada uma das condições responsáveis pelo

aparecimento das alterações fisiopatológicas da síndrome metabólica (Bergman, 2007).

A insulina exerce importantes funções endócrinas mediante sua interação com

receptores de membrana. Por estimular a captação de glicose pelo músculo esquelético

e adipócitos, bem como inibir a sua produção hepática (através da inibição da gliconeo-

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica INTRODUÇÃO

gênese e glicogenólise), este hormônio constitui um dos mais importantes reguladores

dos níveis de plasmáticos de glicose. Além dessas funções, a insulina estimula a

lipogênese, a glicogênese e a síntese de proteínas no tecido adiposo, no músculo

esquelético e nos hepatócitos (Wassink et al., 2007).

Resistência à insulina (RI) pode ser definida como uma resposta insuficiente de

órgãos-alvo (fígado, células do músculo esquelético e tecido adiposo) a níveis fisioló-

gicos de insulina plasmática e um dos principais mecanismos envolvidos parece ser um

distúrbio na via de transdução de sinal deflagrada pelo hormônio (Sesti, 2006). A RI

leva a um aumento compensatório na produção de insulina pela célula β pancreática, o

que resulta em hiperinsulinemia. Além da obesidade, podem ser citados como possíveis

fatores predisponentes a maior susceptibilidade genética, envelhecimento (Rader,

2007) e retardo do crescimento intra-uterino (Barker, 2004), dentre outros.

As vias metabólicas que associam obesidade abdominal e RI parecem envolver

principalmente a presença de elevados níveis séricos de ácidos graxos não-esterifi-

cados (AGNE) e modificação na síntese de algumas adipocitocinas; ambos podem de-

sempenhar um papel central na patogênese da resistência à insulina relacionada à

obesidade e síndrome metabólica (Van Gaal et al., 2006).

1.4.2. O papel dos AGNE no desenvolvimento da resistência à insulina

A elevação das concentrações séricas de AGNE é comum em indivíduos obesos,

principalmente naqueles com obesidade abdominal (Lebovitz, 2006). O tecido adiposo

visceral é menos responsivo às ações antilipolíticas da insulina (Després & Lemieux,

2006) e mais responsivo aos efeitos lipolíticos de catecolaminas do que o tecido

adiposo subcutâneo (Lebovitz, 2006); ambos mecanismos contribuem para a maior

liberação de AGNE nas circulações porta e sistêmica. O aumento plasmático de AGNE

favorece o acúmulo ectópico de lipídios no músculo esquelético, no fígado e pâncreas,

o que predispõe ao desenvolvimento de resistência insulínica, alteração no metabolis-

mo hepático e dislipidemia aterogênica (Rasouli et al., 2007).

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica INTRODUÇÃO

Apesar das evidências de que a exposição a maiores concentrações de AGNE por

um período curto de tempo promovem secreção de insulina (Nolan et al., 2006), alguns

estudos têm sugerido que a elevação crônica de AGNE plasmáticos são “lipotóxicos”

para o pâncreas e conduzem a uma redução na secreção de insulina através da indu-

ção da apoptose da célula β. A lipotoxicidade seria mediada pela presença de maiores

quantidades de produtos metabólicos, como as ceramidas, que contribuiriam para a for-

mação de óxido nítrico e estímulo a apoptose (Lebovitz, 2006). Além desses efeitos,

tem sido postulado que a presença de uma elevada concentração de AGNE conduziria

a um aumento na β oxidação em detrimento da via glicolítica, o que resultaria em uma

menor captação de glicose pela célula β pancreática e por conseguinte, uma redução

na secreção de insulina estimulada pela glicose (Zraika et al., 2002).

Nas células musculares esqueléticas, a maior concentração de ácidos graxos ou de

seus metabólitos prejudicam a cascata de fosforilação de insulina uma vez que pro-

movem a indução da fosforilação dos resíduos de serina /treonina do substrato do

receptor de insulina 1 (IRS-1). Dessa forma, não ocorre a fosforilação da tirosina do

IRS-1, o que resulta em uma ativação prejudicada da fosfotidilinositol- 3 quinase (PI3-

K), redução da translocação do GLUT-4 para a membrana plasmática e portanto

redução da captação de glicose estimulada pela insulina (Savage et al., 2005). Nos

adipócitos, os AGNE também reduzem a captação de glicose (Wassink et al., 2007);

além disso, o efeito inibitório exercido pela insulina sobre a lipólise é suprimido, o que

leva a um aumento na produção de AGNE e estabelecimento de um ciclo vicioso (Singh

et al., 2006).

O exato mecanismo fisiopatológico pelo qual os AGNE contribuem para RI no fígado

permanece incerto (Wassink et al., 2007). O fígado pode influenciar os níveis plasmá-

ticos de glicose através da gliconeogênese e glicogenólise, e as duas vias contribuem

para a produção endógena de glicose. Em indivíduos saudáveis, a elevação aguda de

AGNE estimula a gliconeogênese, mas não modifica a produção total de glicose hepá-

tica, devido a uma redução compensatória na glicogenólise (auto-regulação hepática)

(Chen et al., 1999). Entretanto, em pacientes com diabetes tipo 2, a elevação sérica de

AGNE estimula tanto a gliconeogênese quanto a glicogenólise, o que contribuiu para

um aumento na produção hepática de glicose (Boden et al., 2001). Em obesos, a maior

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica INTRODUÇÃO

concentração de AGNE circulantes também parece predispor a uma maior produção

endógena de glicose (Singh et al., 2006).

1.4.3. O papel das adipocitocinas no desenvolvimento da resistência à insulina

A descoberta da leptina e de suas funções biológicas em 1994 permitiu o conhe-

cimento de outras atribuições do tecido adiposo, além de estoque de energia (Ronti et

al., 2006). Atualmente reconhecido como órgão com significativa atividade autócrina,

parácrina e endócrina, o tecido adiposo participa de diversos processos metabólicos e

hemodinâmicos principalmente através da secreção de moléculas denominadas adipo-

citocinas (Van Gaal et al., 2006).

Adipocitocinas são mediadores bioativos liberados pelos adipócitos (leptina, resis-

tina, adiponectina, angiotensinogênio, inibidor do ativador do plasminogênio 1 [PAI- 1] )

e/ ou por outras células presentes no tecido adiposo, como células inflamatórias

infiltradas (tumor necrosis factor α [TNF- α], interleucina 6 [IL-6], monocyte chemo-

attractant protein 1 [MCP-1], IL-1) as quais podem contribuir, de forma direta ou indireta,

para a resistência à insulina, hipertensão arterial e aterosclerose (Tilg & Moschen, 2006;

Ritchie & Connell, 2007).

A leptina é uma molécula produzida pelo tecido adiposo de forma predominante,

porém não exclusiva, uma vez que é sintetizada em menor quantidade pelo epitélio do

fundo gástrico, células vasculares, placenta, ovário, músculo esquelético e fígado

(Guzik et al., 2006). Além de regular o gasto energético através da termogênese, a

ligação da leptina a seus receptores hipotalâmicos permite sua atividade sobre o

controle da ingestão alimentar: estimula a liberação de peptídios anorexígenos e pro-

move a inibição de peptídios orexígenos, como o neuropeptídio Y e a proteína agouti

(Ronti et al., 2006).

A presença do receptor de leptina em vários tecidos supõe uma ampla atividade

periférica (Ailhaud, 2006). Com relação a sua atuação em outras vias metabólicas, a

leptina reduz o conteúdo de lipídios no músculo esquelético, fígado e células pan-

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica INTRODUÇÃO

creáticas, provavelmente por favorecer a β oxidação, o que contribui para melhorar a

sensibilidade à ação da insulina (Ronti et al., 2006).

Os níveis plasmáticos de leptina estão relacionados com o estoque de gordura

corporal e encontram-se elevados em indivíduos obesos e em modelos experimentais

de obesidade (Ailhaud, 2006), o que sugere uma resistência à sua atividade nesta

condição. A resistência a leptina pode ser o resultado de uma redução no seu trans-

porte para o sistema nervoso central, atenuação da cascata de sinalização no hipo-

tálamo (Munzberg & Myers, 2005; Ahima, 2006) ou por fatores genéticos (Beltowski,

2006).

Por conseguinte, a resistência a leptina pressupõe que seus mecanismos de ação

encontram-se prejudicados. A ocorrência de alterações no balanço energético pode

favorecer o aumento de peso corporal e menor sensibilidade periférica à insulina em

função da obesidade. Além disso, a hiperleptinemia parece atuar diretamente sobre

IRS-1 e 2, promovendo a sua fosforilação no resíduo de serina/treonina, o que prejudica

a atividade da enzima PI3-K e conseqüentemente, a transdução adequada dos sinais

intracelulares deflagrados pela insulina (Ren, 2004).

Adiponectina é uma citocina anti-inflamatória produzida exclusivamente pelos adipó-

citos (Singh et al., 2006) e que apresenta seus níveis fisiológicos no plasma negativa-

mente correlacionados com obesidade visceral, resistência à insulina e síndrome meta-

bólica (Côté et al., 2005, Patel et al., 2006) contrariamente ao que costuma ser

observado com relação às demais adipocitocinas (Berg & Scherer, 2005).

Vários mecanismos têm sido descritos na tentativa de elucidar a relação entre

concentração plasmática de adiponectina e sensibilidade à insulina. No fígado, a adipo-

nectina parece aumentar a sensibilidade à insulina por reduzir o influxo de AGNE,

aumentar a oxidação de ácidos graxos (Wassink et al., 2007) e reduzir a síntese de

glicose endógena através da supressão das vias gliconeogênicas hepáticas (Pajvani &

Scherer, 2003; Côté et al., 2005). No músculo, a adiponectina atuaria estimulando a

captação de glicose e oxidação de ácidos graxos (Kadowaki &Yamauchi, 2005). Esses

efeitos seriam mediados através do aumento da fosforilação da proteína quinase de-

pendente do AMP-cíclico (AMPK), que uma vez ativada no músculo esquelético, fígado

e adipócitos, afeta muitos aspectos do metabolismo celular, dentre os quais podem ser

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica INTRODUÇÃO

citados: a translocação do GLUT-4 para superfície celular, o que acelera a captação de

glicose e a fosforilação e inativação da acetil Coa carboxilase, o que contribui para um

aumento na oxidação de ácidos graxos (Hopkins et al, 2007).

TNF- α é uma citocina pró inflamatória originalmente definida em função da sua

capacidade de induzir necrose hemorrágica em células neoplásicas (Argilés et al.,

1997) que tem recebido um grande destaque na literatura, principalmente nas últimas

décadas, devido a sua participação como molécula reguladora no tecido adiposo

(Warne, 2003). Em 1993, o TNF- α foi o primeiro produto do tecido adiposo a ser

proposto como um possível elo molecular entre obesidade e resistência a insulina

(Katsuki et al., 1998, Ronti et al, 2006), o que permitiu a sua classificação como

adipocitocina.

Sintetizado pelos adipócitos e por macrófagos infiltrados no tecido adiposo (Berg &

Scherer, 2005), o TNF- α apresenta suas concentrações elevadas em humanos e em

roedores obesos (Warne, 2003). Evidências sugerem que um dos mecanismos pelo

qual o TNF- α pode promover resistência à insulina inclui a indução de defeitos na

cascata de sinalização (Lebovitz, 2006). In vitro, adipócitos sob exposição crônica de

TNF- α exibiram uma expressiva redução da captação de glicose estimulada pela

insulina e os mecanismos envolvidos incluíram alterações na auto-fosforilação do

receptor estimulada pelo próprio hormônio e redução da fosforilação do substrato do

receptor de insulina 1, o maior substrato desse receptor in vivo (Hotamisligil et al.,

1994a). Essas alterações parecem ser secundárias a modificações do IRS-1 por

fosforilação em serina, o que torna essa molécula inibitória para a sinalização do

receptor. In vivo, a neutralização de TNF- α resultou em um aumento na auto-

fosforilação de ambos, substrato e receptor de insulina (Hotamisligil et al., 1994b,

Wassink et al., 2007). Esses achados sugerem que o TNF- α exerce importantes efeitos

sobre a sensibilidade a ação periférica da insulina e metabolismo de glicose.

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica INTRODUÇÃO

1.5. Principais manifestações clínicas da síndrome metabólica

1.5.1. Hiperglicemia e intolerância à glicose

Na vigência de resistência a insulina, a captação de glicose nos adipócitos e no

músculo esquelético é reduzida, enquanto que a produção hepática de glicose é au-

mentada; ambos efeitos contribuem para uma elevação compensatória na produção de

insulina pela célula β pancreática com o objetivo de manter os níveis séricos de glicose

normais (Reaven, 2005). Apesar da normoglicemia de jejum, geralmente os indivíduos

desenvolvem hiperinsulinemia e tolerância à glicose reduzida (Lebovitz, 2006). Contu-

do, o aumento da demanda sobre a célula β favorece a ocorrência de falha neste me-

canismo compensatório, o que resulta em hiperglicemia (Wassink et al., 2007). A hi-

perglicemia encontra-se relacionada com a maior geração de espécies reativas de oxi-

gênio e maior produção de produtos finais de glicação avançada, o que pode contribuir

para a disfunção endotelial (Kim et al., 2006).

1.5.2. Hipertensão arterial

Múltiplos mecanismos parecem estar envolvidos no desenvolvimento da hipertensão

relacionada com a obesidade (Francischetti & Genelhu, 2007). Tem sido demonstrado

que hiperinsulinemia, a hiperleptinemia e a elevação plasmática de ácidos graxos livres

(Sarafidis & Bakris, 2007), anormalidades freqüentemente observadas em obesos,

promovem um aumento da atividade do sistema nervoso simpático, a qual encontra-se

relacionada com vasoconstricção, aumento do débito cardíaco e da reabsorção renal de

sódio; todos esses efeitos podem contribuir para o desenvolvimento da hipertensão

(Montani et al., 2002; Rahmouni et al., 2005). Vale ressaltar que sob condição de

resistência, a ação vasodilatadora da insulina é atenuada, como resultado da redução

da síntese e biodisponibilidade de óxido nítrico, enquanto que a produção de

endotelina-1 (ET-1), um vasoconstritor, pode estar aumentada, o que contribui para a

elevação da pressão sanguínea (Muniyappa et al., 2007).

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica INTRODUÇÃO

Além da noção de que a resistência à insulina constitui um importante fator que

predispõe a ocorrência de hipertensão arterial, achados recentes demonstram a

influência da redução plasmática de adiponectina sobre a pressão arterial média de

forma independente da resistência à insulina (Francischetti et al., 2007); embora os

mecanismos que relacionam hipertensão e hipoadiponectinemia não sejam completa-

mente conhecidos, tem sido postulado que um dos possíveis mediadores dessa asso-

ciação consiste na ativação do sistema renina-angiotensina no tecido adiposo

secundária à hipoadiponectinemia (Massiera et al., 2001).

O angiotensinogênio, precursor de um dos mais potentes vasoconstrictores - a

angiotensina II, é expresso e produzido nos adipócitos. Evidências apontam para a

associação entre hipertensão e um aumento na produção de angiotensinogênio encon-

trado na obesidade (Ronti et al., 2006). Por um outro lado, a redução moderada de

peso corporal mostrou ser capaz de reduzir os componentes do sistema renina-

angiotensina no plasma de obesos, modificações significativamente associadas com a

diminuição da pressão arterial diastólica (Barbato et al., 2006). Além de seus efeitos

vasoconstrictores, a angiotensina II diretamente estimula a expressão de várias

moléculas de adesão nas células vasculares e reduz a biodisponibilidade de óxido

nítrico, fatores relacionados com disfunção endotelial (Wassink et al., 2007).

1.5.3. Dislipidemia aterogênica

A dislipidemia na síndrome metabólica é caracterizada pela elevação plasmática de

triglicerídeos (TG), redução das concentrações de HDL-colesterol e a presença de

valores normais ou levemente elevados de partículas de LDL-c, as quais encontram-se

pequenas e densas (Wassink et al., 2007).

Sob condições normais, a insulina inibe a secreção excessiva de VLDL na circu-

lação sistêmica por atuar sobre a degradação de apo B através de uma via dependente

de PI3K. Na RI, o sinergismo entre o maior influxo de AGNE no fígado e a menor

degradação de partículas de apo B favorece o aumento na produção hepática de par-

tículas de VLDL ricas em triglicerídeos (TG) e apo B (Semenkovich, 2006). Essas lipo-

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica INTRODUÇÃO

proteínas apresentam menor clivagem periférica pela lípase lipoprotéica (LLP), uma vez

que essa enzima encontra-se com atividade reduzida (no tecido adiposo mais do que

no muscular) sob condições de resistência à insulina. Esta alteração na atividade da

LLP, entretanto, parece contribuir menos para a hipertrigliceridemia do que o aumento

que ocorre na síntese de VLDL (Eckel et al., 2005).

Como conseqüência, ocorre uma degradação lenta de partículas que contém TG, o

que resulta não somente no seu aumento sérico, como conduz a uma menor dispo-

nibilidade de proteínas de superfície e fosfolipídios necessários para a formação de

HDL (Wassink et al., 2007). Além disso, uma elevação plasmática de VLDL resulta, pela

ação da proteína de transferência de éster de colesterol, em uma redução na con-

centração de colesterol e um aumento de TG nas partículas de HDL. Essas mudanças

no metabolismo e composição conduzem à formação de HDL ricos em TG, os quais

são pequenos e densos. Essa mudança estrutural favorece uma depuração mais rápida

pelo fígado através da lípase hepática, o que resulta na redução dos seus níveis

plasmáticos (Rana et al., 2007).

Além do HDL, a composição de LDL também é modificada de forma similar (Semen-

kovich, 2006). Estas mudanças na composição do LDL são atribuíveis a depleção

relativa colesterol não esterificado, de colesterol esterificado e fosfolipídios, com nenhu-

ma mudança ou com um aumento nos TG na partícula de LDL. Pequenas e densas

partículas de LDL são mais aterogênicas (St-Pierre et al., 2001)

por serem mais tóxicas

ao endotélio, mais hábeis em atravessar a membrana basal endotelial, mais suscetíveis

à oxidação e por se ligarem mais seletivamente aos receptores “scavengers” dos

macrófagos derivados dos monócitos, dentre outras características (Eckel et al., 2005).

1.6. Síndrome metabólica e microcirculação

As conseqüências adversas associadas à obesidade e síndrome metabólica favo-

recem o aumento do risco de diabetes tipo 2 e doença cardiovascular, considerada a

principal causa de óbito no Brasil (DATASUS, 2004).

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica INTRODUÇÃO

No entanto, segundo De Jongh et al. (2004a), a associação entre obesidade e doen-

ça cardiovascular não se limita à ocorrência de alterações patológicas somente em

grandes artérias, como infarto do miocárdio e acidente vascular encefálico. Evidências

recentes apontam a obesidade como um dos fatores causais da disfunção microvas-

cular, a qual contribui significativamente para o risco de desenvolvimento de microna-

giopatia, hipertensão arterial e resistência à insulina.

Os mecanismos fisiopatológicos que relacionam a obesidade e disfunção micro-

vascular parecem ser de caráter multifatorial. As diversas substâncias bioativas produzi-

das pelo tecido adiposo (como AGNE, adiponectina, TNF- α, leptina) influenciam a

função microvascular através de atividade direta sobre a resistência vascular, vasodila-

tação e função endotelial (Serné et al., 1999). Além disso, a resistência às ações da

insulina prejudica seus efeitos hemodinâmicos, o que contribui para a ocorrência de

alterações na homeostasia vascular. Nesse sentido, a disfunção na microcirculação

pode ser considerada como sendo a base fisiopatológica de uma constelação de mani-

festações clínicas decorrentes do desarranjo metabólico relacionado com a obesidade.

1.6.1. Estrutura da microcirculação e do sistema capilar

A definição exata da microcirculação permanece em discussão. Do ponto de vista

morfológico, a microcirculação compreende vasos com diâmetro inferior a 150 μm, o

que inclui arteríolas, capilares e vênulas. No entanto uma outra definição tem sido

proposta, baseada em aspectos fisiológicos ao invés de estruturais: todos os vasos que

respondem ao aumento de pressão através de uma redução miogênica no seu lúmen

(pequenas artérias e arteríolas) deveriam ser incluídos na microcirculação, em adição

aos capilares e vênulas (Levy et al., 2001, Serné et al., 2007).

Cada artéria nutridora que entra em um órgão ramifica-se de 6 a 8 vezes antes que

as artérias se tornem suficientemente pequenas para serem chamadas de arteríolas, as

quais continuam ramificando-se até alcançar diâmetros de 5 a 9 micrômetros em suas

extremidades, onde suprem os capilares (Guyton & Hall, 2002).

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica INTRODUÇÃO

O sangue da arteríola passa através de uma série de metarteríolas, que apresen-

tam estrutura intermediária entre a das arteríolas terminais e a dos capilares. As metar-

teríolas não têm revestimento muscular contínuo, mas as fibras do músculo liso envol-

vem o vaso em pontos intermitentes, denominados esfíncteres pré-capilares, os quais

controlam a fluxo sanguíneo em função das necessidades teciduais (Aguiar et al.,

2007).

Os capilares são estruturas extremamente delgadas, com paredes tubulares forma-

das somente por uma camada de células endoteliais altamente permeáveis, circunda-

das por uma membrana basal (Guyton & Hall, 2002). Sua principal função consiste em

promover as trocas de nutrientes, oxigênio e produtos de excreção celular entre os te-

cidos e o sangue circulante, secundárias às variações na demanda (Levy et al., 2001).

Densidade capilar corresponde ao número de capilares presentes por área de tecido

e determina a distância de difusão entre o leito vascular e as células, o que favorece o

intercâmbio de substâncias (Shore, 2000). A densidade capilar muscular encontra-se

positivamente correlacionada com sensibilidade à insulina; tem sido proposto que a

insulina reduz o tônus arteriolar pré-capilar e/ou altera a vasomoção, redirecionando o

fluxo sanguíneo de vasos não nutritivos para a rede de capilares nutritivos, o que re-

sulta em um aumento expressivo no número de capilares perfundidos, processo deno-

minado recrutamento capilar funcional (Baron, 2000; Serné et al., 2002). Por um outro

lado, quanto maior o número de capilares presentes, menor será a distância de difusão

para as células musculares, o que favorece o acesso da insulina e a sua interação com

receptor de membrana.

1.6.2. Mecanismos fisiopatológicos da disfunção microvascular na síndrome

metabólica

Estudos experimentais e clínicos têm indicado a rarefação capilar como um impor-

tante mecanismo envolvido na patogênese da hipertensão arterial e da redução da sen-

sibilidade à ação periférica da insulina em indivíduos obesos (De Jongh et al., 2004a).

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica INTRODUÇÃO

A diminuição da densidade e do recrutamento capilar pode ser secundária a alte-

rações na vasodilatação dependente de endotélio no nível pré-capilar nestes indivíduos

(Serné et al., 1999). Em condições fisiológicas, o relaxamento vascular ocorre quando

receptores da membrana das células endoteliais são ativados por fatores humorais

(acetilcolina, bradicinina, adenosina difosfato, insulina) ou quando há um aumento do

atrito exercido pelo fluxo sanguíneo sobre a camada endotelial (shear stress), levando à

ativação da óxido nítrico sintase endotelial (e-NOS) presentes nestas células e à

conseqüente produção de óxido nítrico (NO, do inglês nitric oxide), um potente vaso-

dilatador (Dusse et al., 2003).

As vias de sinalização deflagradas pela insulina que contribuem para a ativação da

e-NOS e síntese de NO são completamente distintas dos mecanismos que envolvem a

participação de receptores acoplados a proteína G cálcio-dependentes. A partir da inte-

ração com seu receptor, a insulina promove o início da cascata de transdução de sinais

a partir da fosforilação do IRS-1, que culmina com a fosforilação e ativação da PI3-K,

PDK-1 e subseqüentemente Akt, a qual diretamente fosforila e ativa a e-NOS (Mon-

tagnani, 2001; Kim et al., 2006).

A vasodilatação e o aumento do fluxo sanguíneo são as maiores conseqüências

fisiológicas da produção de NO estimulada pela insulina no endotélio vascular (Kim et

al., 2006). O NO produzido difunde-se para as células musculares lisas subjacentes e

parece promover a vasodilatação em dois estágios. Em estudos experimentais, de-

monstrou-se que inicialmente ocorre a dilatação das arteríolas terminais e abertura dos

esfíncteres pré-capilares, o que aumenta o número de capilares perfundidos (recruta-

mento capilar) em poucos minutos, sem mudança concomitante no fluxo sanguíneo to-

tal. No segundo estágio, ocorre o relaxamento de grandes vasos de resistência após

cerca de 60- 90 minutos de estimulação com concentrações fisiológicas de insulina

(Vincent et al., 2002; Muniyappa et al., 2007).

Em adição às ações promotoras de vasodilatação, a insulina estimula a secreção de

endotelina-1 (Potenza et al., 2005), um vasoconstrictor, a partir da via de sinalização

dependente da proteína quinase ativada por mitógeno (MAP-K) e independente da via

da PI3-K(Kim et al., 2006). Parece que o estímulo para a expressão de moléculas de

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica INTRODUÇÃO

adesão celulares, E- seletina (Montagnani, 2002) e um fator pró trombótico, o inibidor

do ativador do plasminogênio 1, também sejam dependentes da via MAP-K.

Sob condições fisiológicas, essas ações hemodinâmicas opostas da insulina perma-

necem em equilíbrio, o que contribui para a homeostase cardiovascular (Muniyappa et

al., 2007). No entanto, na presença de resistência à insulina, hiperinsulinemia compen-

satória e alterações associadas com a síndrome metabólica, há um detrimento da via

da PI3K, enquanto que as vias relacionadas com a MAP-K nas células vasculares per-

manecem funcionando normalmente, ou mesmo elevadas (Jonk et al., 2007), o que

contribui para uma superposição dos efeitos vasoconstrictores aos vasodilatadores

(Figura 1).

Além disso, a constelação de anormalidades vigentes no contexto da obesidade e

síndrome metabólica predispõe a ocorrência de disfunção endotelial, a qual pode ser

definida como uma alteração na capacidade de relaxamento vascular dependente de

endotélio e caracterizada pelo desequilíbrio na produção de mediadores que controlam

o tônus vascular, agregação plaquetária, coagulação e fibrinólise (Beltowski, 2006).

Figura 1. Alteração da homeostase na célula endotelial vascular sob condições de resistência e

hiperinsulinemia compensatória. A redução da atividade do IRS-1 e/ou PI3K compromete a síntese de

NO estimulada pela insulina. Em contrapartida ao detrimento da via vasodilatadora, a síntese de ET-1

dependente de MAP-K permanece, o que favorece as ações vasoconstrictoras da insulina. Adaptado de

Jonk et al., 2007.

Via MAP

quinase

Célula

endotelial

Vasoconstricção

asodilatação

Obesidade

TNF

- α

Leptina

AGNE

TNF

- α

AGNE

Célula muscular lisa vascula

Via MAP

quinase

Célula

endotelial

Vasoconstricção

asodilatação

Obesidade

TNF

- α

Leptina

AGNE

TNF

- α

AGNE

Célula muscular lisa vascular

Insulina

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica INTRODUÇÃO

A obesidade encontra-se associada com um aumento na inflamação sistêmica (Berg

& Scherer, 2005). O tecido adiposo visceral tem sido apontado como o responsável por

alterações nos valores plasmáticos de proteína C reativa, IL-6, TNF-α, angiotensino-

gênio, fibrinogênio, PAI-1, MCP-1, adiponectina e leptina, as quais encontram-se rela-

cionadas com a indução e manutenção dos estados pró-inflamatório e pró-trombótico

presentes na obesidade (Shoelson et al., 2006; Van Gaal et al., 2006). Neste contexto,

vale ressaltar que macrófagos infiltrados no tecido adiposo também participam ativa-

mente da produção de citocinas pró-inflamatórias (IL-6, TNF-α), as quais contribuem

diretamente para a ocorrência da disfunção endotelial através de mecanismos que

conduzem a uma redução da atividade e expressão da e-NOS, menor biodisponibilida-

de de NO (promovem aumento na produção de espécies reativas de oxigênio), estimu-

lam a expressão da ET-1(Jonk et al., 2007) e favorecem a ativação da via do NF-κ B.

Uma vez induzida, esta via aumenta a expressão de citocinas e de moléculas de

adesão endoteliais, como ICAM, VCAM e E-seletina (Kim et al., 2006; Muniyappa et al.,

2007), as quais relacionam-se com patologias vasculares por favorecer a adesão, o

rolamento e a infiltração de monócitos na parede do vaso, dando início ao processo de

aterogênese.

A leptina consiste em uma adipocitocina com ação pleiotrópica e que apresenta efei-

tos relevantes sobre o sistema vascular. Tem sido proposto o conceito de resistência

seletiva a leptina, segundo o qual somente seu efeito anorexígeno estaria comprome-

tido na obesidade (Mark et al., 2002). Além de contribuir para a resistência à insulina, o

que per se compromete a função endotelial, evidências obtidas a partir de estudos in

vitro e in vivo indicam que a leptina apresenta propriedades pró-aterogênicas e pró-

inflamatórias, as quais podem exacerbar-se na vigência da hiperleptinemia presente na

obesidade; os mecanismos parecem envolver indução da disfunção endotelial, aumento

da expressão de moléculas de adesão ICAM e VCAM, elevação da pressão sanguínea

(Guzik et al., 2006; Beltowski, 2006) e de PAI-1 (Mertens et al., 2006).

A adiponectina apresenta importantes propriedades anti-aterogênicas e anti-infla-

matórias (Guzik et al., 2006), contudo seus níveis plasmáticos encontram-se reduzidos

na obesidade, diabetes e outras condições de resistência à insulina (Van Gaal et al.,

2006). Estudos in vitro indicam que essa alteração pode ser atribuída, pelo menos par-

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica INTRODUÇÃO

cialmente, ao TNF-α secretado pelo tecido adiposo, embora outros fatores possam con-

tribuir para a redução da expressão do gene que a codifica (Whitehead et al., 2006).

Tem sido demonstrado que a adiponectina apresenta a capacidade de inibir a expres-

são de moléculas de adesão estimulada pelo TNF-α, principalmente por promover a

inativação da via do NF-κ B nuclear (Ouchi et al., 2000; Brooks et al., 2007). Em adição

a esses achados, uma série de estudos in vitro e in vivo sugere que a adiponectina

exerça ações protetoras sobre as células endoteliais. Por promover a ativação da

AMPK, a adiponectina favorece a fosforilação e ativação da e-NOS endotelial (Chen et

al., 1999, Hopkins et al., 2007). Além disso, a atividade da adiponectina contribui para a

redução da expressão de receptores scavengers nos macrófagos (Ouchi et al., 2001;

Kadowaki & Yamauchi et al., 2005), o que pode prevenir a formação de células espu-

mosas a partir da captação de partículas de lipoproteínas oxidadas.

Embora não represente um critério clínico de definição da síndrome metabólica, a

hiperuricemia constitui uma anormalidade relativamente comum na obesidade e resis-

tência à insulina (Carvalheira & Saad, 2006) e que parece contribuir para a disfunção

endotelial. Estudos experimentais têm demonstrado sua capacidade de estimular a

proliferação de células da musculatura lisa vascular (Rao et al., 1991) e de exercer

efeitos pró-inflamatórios, principalmente através da indução da síntese de MCP-1 e

TNF- α (Johnson et al., 2003). A geração de espécies reativas de oxigênio pela xantina

oxidorredutase, enzima responsável pela produção de ácido úrico, pode favorecer a

ocorrência de alterações na função endotelial por comprometer a disponibilidade de NO

(Berry & Hare, 2004).

Dado o exposto, algumas anormalidades presentes na obesidade e síndrome meta-

bólica comprometem o recrutamento capilar e a função microvascular por dois impor-

tantes mecanismos. As diversas moléculas bioativas liberadas pelo tecido adiposo

(AGNE, adipocitocinas) podem prejudicar a cascata de sinalização da insulina e,

portanto, seus efeitos vasodilatadores nas arteríolas terminais e nos esfíncteres pré-

capilares. Além disso, esses fatores ao atuarem diretamente sobre as células endo-

teliais, podem favorecer a sua disfunção, o que contribui para a ocorrência de altera-

ções estruturais e funcionais na microcirculação (Figura 2) (Serné et al., 2007).

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica INTRODUÇÃO

Figura 2. Associação entre disfunção microvascular e síndrome metabólica. As diversas moléculas

produzidas pelo tecido adiposo podem contribuir de forma direta para a redução da vasodilatação

microvascular e do recrutamento capilar através da indução da disfunção endotelial ou indiretamente por

interferirem nas ações hemodinâmicas da insulina. As conseqüências deletérias incluem aumento da

resistência vascular periférica e resistência à insulina, o que predispõe a ocorrência de diabetes tipo 2 e

hipertensão arterial. Adaptado de Serné et al., 2007.

Estudos clínicos observacionais encontraram uma significativa correlação negativa

entre pressão sanguínea sistólica e densidade capilar, possivelmente pelo aumento da

resistência vascular periférica secundária a rarefação de capilares (Antonios et al.,

1999a; Serné et al., 2001; Debbabi et al., 2006).

Embora a rarefação microvascular possa constituir uma conseqüência da elevação

da pressão arterial (Levy et al., 2001), a redução do número de capilares não é uma

anormalidade encontrada somente em tecidos de pacientes hipertensos. Indivíduos

com elevação intermitente nos valores de pressão arterial (Antonios et al., 1999b) e

normotensos com predisposição genética para hipertensão arterial (Noon et al., 1997;

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica INTRODUÇÃO

Antonios et al., 2003) apresentaram rarefação capilar, o que sugere que alterações na

microcirculação precedem a elevação da pressão sanguínea e podem desempenhar

um papel causal. Cálculos obtidos a partir de um modelo matemático desenvolvido em

um estudo experimental demonstraram que a rarefação superior a 42% pode elevar a

resistência vascular em 21% (Greene et al., 1989; Serné et al., 2007).

Além dessas associações, mudanças na perfusão capilar têm sido relacionadas a

resistência à insulina por alterar a disponibilidade de glicose (Irving et al., 2002). A den-

sidade capilar funcional mostrou ser negativamente correlacionada com a resistência a

insulina; a ocorrência de disfunção microvascular, a qual envolve recrutamento

prejudicado de capilares nutritivos, tem sido apontada como uma condição que em

parte explica os defeitos na habilidade da insulina em aumentar a captação de glicose

nos estados de resistência ao hormônio (De Jongh et al., 2004a).

A redução da área de superfície capilar e função endotelial microvascular alterada

podem contribuir para a resistência a insulina por diversos mecanismos, dentre eles o

aumento da distância de difusão da insulina e glicose do espaço vascular para as

células musculares, a qual prejudica o transporte transcapilar dessas substâncias

(Gudbjornsdottinr et al., 2005) e a interação da insulina com o seu receptor de mem-

brana. Portanto, o sinergismo desses efeitos dificulta a captação de glicose mediada

pelo hormônio (figura 2) (Serné et al., 1999, Serné et al., 2007).

1.6.3. Disfunção microvascular cutânea na síndrome metabólica

A disfunção microvascular constitui um processo sistêmico que ocorre de forma

similar no leito vascular de múltiplos tecidos. A identificação de modificações na função

da microcirculação e vaso-reatividade por técnicas não invasivas pode levar a identi-

ficação precoce de indivíduos com elevado risco de doença coronariana e vascular peri-

férica (Abularrage et al., 2005).

Embora o tecido muscular seja o principal sítio periférico de captação de glicose

mediada pela insulina e resistência vascular, os estudos clínicos têm avaliado o tecido

cutâneo devido a sua capacidade de ser diretamente visualizado e avaliado in vivo (De

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica INTRODUÇÃO

Jongh et al., 2004a). Os efeitos metabólicos e microvasculares mediados pela insulina e

pela pressão sanguínea demonstrados no músculo e na pele parecem ser comparáveis

(Serné et al., 2001; Frisbee, 2007), o que torna o estudo da função microvascular cutâ-

nea um modelo representativo da microcirculação muscular. Além disso, o aumento do

risco de doença coronariana avaliado através do escore de Framingham encontrou-se

significativamente associado com alterações no recrutamento capilar cutâneo, o que

permitiu corroborar a existência da relação entre fatores de risco cardiovasculares e

função microvascular avaliada neste tecido (Ijzerman et al., 2003).

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica INTRODUÇÃO

Justificativa do Estudo

Em função de sua abrangência crescente e do impacto adverso que promove sobre

o perfil de morbi-mortalidade, a obesidade constitui um dos principais desafios para os

serviços de saúde pública na atualidade. O aprimoramento do conhecimento sobre os

mecanismos fisiopatológicos relacionados com as conseqüências deletérias da

obesidade pode proporcionar a caracterização de biomoléculas e vias metabólicas

envolvidas com a exacerbação e/ou atenuação dessas anormalidades. Até o presente

momento, não foi encontrado na literatura um estudo que investigasse as caracte-

rísticas da função microvascular em obesos portadores de síndrome metabólica através

da videomicroscopia, a qual permite avaliar, de forma não-invasiva e sob condições

absolutamente fisiológicas (sem administração de drogas ou contrastes), a reatividade

microvascular e o recrutamento capilar. Evidências apontam para a relevância desses

fatores na manutenção da homeostase vascular, que uma vez comprometida na vigên-

cia do excesso de peso, favorece a presença de uma constelação de alterações

metabólicas e hemodinâmicas que elevam o risco cardiometabólico neste grupo de

pacientes.

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica OBJETIVOS

2. OBJETIVOS

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica OBJETIVOS

2. OBJETIVOS

2.1. Objetivo geral:

Avaliar as características estruturais e funcionais da microcirculação cutânea de

pacientes obesos portadores de síndrome metabólica comparados a indivíduos

eutróficos e obesos, ambos sem este diagnóstico.

2.2. Objetivos específicos:

Verificar a associação entre parâmetros de avaliação das características estruturais

e funcionais da microcirculação cutânea de indivíduos obesos e:

1. variáveis antropométricas (índice de massa corporal, circunferência da cintura e

razão cintura-quadril);

2. adipocitocinas circulantes (leptina e adiponectina) ;

3. metabolismo lipídico (colesterol total, HDL- colesterol, LDL- colesterol e

triglicerídeos);

4. metabolismo glicídico (glicemia de jejum, insulina sérica de jejum, índice de

resistência à insulina- HOMA- IR);

5. os níveis séricos de ácido úrico;

6. variáveis hemodinâmicas (freqüência cardíaca e os valores de pressão arterial

sistólica, diastólica e média).

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica CASUÍSTICA

3. CASUÍSTICA

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica CASUÍSTICA

3. CASUÍSTICA

3.1. Pacientes

Foram convidados a participar deste estudo através de carta ou telefonema, os 200

pacientes que constituíram a casuística de um projeto de doutorado sobre genética da

obesidade desenvolvido no Laboratório de Fisiopatologia Clínica e Experimental –

CLINEX. Também foram selecionados candidatos entre os funcionários e alunos do

Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE), pacientes atendidos na Clínica de

Hipertensão (CLINEX - HUPE) e no Ambulatório Geral de Nutrição (HUPE), bem como

contatos indicados pelos próprios pacientes, perfazendo um universo de 175 indivíduos

obesos e 33 indivíduos eutróficos (IMC < 25 kg/m²) que compareceram a uma

entrevista inicial. Nesta ocasião, os indivíduos eutróficos, que posteriormente

constituíram um dos grupos utilizados como controle, submeteram-se à avaliação

clínico-laboratorial para investigação de suas condições de saúde (anexo 1). A análise

da microcirculação foi realizada naqueles cuja cor da pele permitia a aplicação do

método de capilaroscopia (brancos e mulatos). Os critérios de inclusão/ exclusão

(descritos a seguir - item 3.2) foram estabelecidos previamente para a seleção dos

grupos constituídos por pacientes obesos.

Este estudo foi iniciado somente após a aprovação pelo Comitê de Ética em Pes-

quisa (CEP) do Hospital Universitário Pedro Ernesto (número do projeto no CEP: 517-

CEP/ HUPE). Todos os participantes tiveram pleno conhecimento do estudo e de seus

objetivos e, caso concordassem em participar, assinaram o termo de consentimento

livre e esclarecido (anexo 2).

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica CASUÍSTICA

3.2. Elegibilidade dos pacientes

Os pacientes que foram efetivamente incluídos no grupo de estudo preencheram os

seguintes critérios:

1 Homens ou mulheres com idade mínima de 18 anos;

2 Obesos, apresentando IMC igual ou superior a 30 Kg/m² (WHO, 2003);

3 Portadores de síndrome metabólica, definida pela presença de três ou mais

critérios a seguir: circunferência da cintura com valores > 88 cm para mulheres e

> 102 cm para homens, valores de pressão arterial sistólica ≥ 130 mm Hg e

diastólica ≥ 85 mm Hg; valores de glicemia ≥ 110 mg/dl; níveis séricos de

triglicerídeos ≥ 150 mg/ dl; níveis séricos de HDL- colesterol < 40 mg/dl para

homens e < 50 mg/dl para mulheres (NCEP- ATP III, 2001);

4 Terem assinado o termo de consentimento livre e esclarecido.

Foram excluídos do estudo os pacientes:

1 Com hiperpigmentação cutânea ou os que apresentavam cor e/ou espessura de

epiderme que dificultassem a aplicação do método de videocapilaroscopia

cutânea;

2 Portadores de diabetes mellitus; lúpus eritematoso sistêmico; doenças reuma-

tológicas; fenômeno de Raynaud; psoríase e outras patologias cutâneas; infarto

do miocárdio ou acidente vascular encefálico; insuficiência cardíaca (classe III ou

IV NYHA); níveis de creatinina sérica superiores a 1,3 mg/dl ou clearance de

creatinina ≤ 60 ml/min, doenças hepáticas; doenças psiquiátricas e hipertensão

arterial estágio II, definida pela presença de valores de pressão sistólica ≥ 160

mm Hg ou pressão diastólica ≥ 100 mm Hg de acordo com o JNC 7 Report

(Chobanian et al., 2003);

3 Impossibilitados de serem submetidos a washout de medicações (hipolipemian-

tes e anti-hipertensivos) por um período de 2 semanas, sendo essa suspensão

avaliada mediante critério clínico pelo médico responsável.

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica DESENHO DO ESTUDO

4. DESENHO DO ESTUDO E PLANO DE TRABALHO

O ensaio clínico caracteriza-se por ser do tipo observacional, transversal e contro-

lado. Na visita V1 foi feita a seleção dos pacientes de acordo com os critérios de

inclusão e exclusão. Nesta visita os pacientes que não faziam uso de medicação foram

orientados a comparecer a uma visita V2 no Laboratório do CLINEX às 07:30 horas,

com a recomendação de jejum de 12 horas antecedendo a coleta de sangue. Todo o

processamento de sangue foi feito atendendo as especificações próprias de cada

variável. Alíquotas de plasma e soro foram estocadas a – 20ºC ou a – 70ºC, conforme

apropriado, para as determinações laboratoriais.

Nesta ocasião, os pacientes foram submetidos à avaliação nutricional, para deter-

minação das medidas antropométricas; avaliação laboratorial, para coleta de sangue;

avaliação clinica, quando foram feitos os registros de pressão arterial (anexo 1) e

avaliação videocapilaroscópica, para análise da microcirculação cutânea.

Na primeira visita os pacientes que faziam uso de medicações foram submetidos

somente à avaliação nutricional e a uma consulta clínica, na qual foi considerada a

possibilidade de suspensão de drogas mediante critério clínico pelo médico respon-

sável. Após washout de 2 semanas, os pacientes cuja medicação foi suspensa compa-

receram a uma visita V2, na qual foi realizada avaliação laboratorial, bem como

avaliação videocapilaroscópica.

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica MÉTODOS

5. MÉTODOS

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica MÉTODOS

5.1. Avaliação antropométrica

5.1.1. Índice de massa corporal (IMC)

Este índice foi calculado através da divisão do peso (em kg) pela estatura elevada

ao quadrado (em m²) (WHO, 2000).

O peso foi estimado através do uso de uma balança antropométrica da marca Fili-

zola (precisão de 0,1 kg) e a estatura foi aferida através do uso de um estadiômetro

(precisão 0,5 cm), com os pacientes sem sapatos.

5.1.2. Circunferência da cintura (CC), de quadril (CQ) e razão cintura-quadril (RCQ)

As circunferências da cintura (CC) e de quadril (CQ) foram mensuradas com o

auxílio de uma fita métrica inextensível, graduada em centímetros, com o paciente em

pé. A circunferência da cintura foi determinada no ponto médio entre a crista ilíaca e a

borda inferior do último arco costal. A circunferência do quadril foi medida na maior

circunferência na extensão posterior das nádegas.

A razão cintura-quadril foi obtida a partir da divisão da circunferência da cintura pela

circunferência do quadril.

5.2. Avaliação hemodinâmica

A pressão arterial e a freqüência cardíaca foram aferidas pelo método oscilométrico

através do uso do Dinamap (1846, Critikon), com manguito de tamanho apropriado, no

membro superior não dominante com o paciente sentado. Após 5 minutos de repouso,

foram consideradas 3 medidas seqüenciais de pressão arterial com intervalos de 3

minutos, que não se diferenciassem mais do que 10 mm Hg nos valores de pressão

arterial sistólica e 5 mm Hg nos valores de pressão arterial diastólica. A média da pres-

são arterial foi obtida a partir da média aritmética dos valores de pressão arterial

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica MÉTODOS

sistólica e pressão arterial diastólica dessas 3 medidas. A pressão arterial média foi

obtida pelo cálculo do dobro da média da pressão arterial diastólica, somado à média

da pressão arterial sistólica, sendo este resultado dividido por três. A freqüência

cardíaca foi determinada a partir do cálculo da média aritmética dos valores obtidos nos

três momentos de aferição da pressão arterial.

5.3. Avaliação metabólica

5.3.1. Metabolismo glicídico

As amostras para dosagem da glicemia foram coletadas após 12 horas de jejum,

em tubo sem anticoagulante, com centrifugação após 30 minutos e dosagem por meto-

do enzimático-hexoquinase, no mesmo dia da coleta. Os valores foram expressos em

mg/dl.

As concentrações séricas de insulina de jejum foram determinadas por radioium-

noensaio usando reagentes da LINCO Research, St Louis, USA, específicos para insu-

lina humana. Neste ensaio a reatividade cruzada com a pro-insulina humana é inferior

a 0,2% (Morgan & Lazarow, 1963). Os valores foram expressos em μU/ml.

O índice de resistência à insulina foi obtido utilizando-se a Fórmula da Avaliação

do Modelo Homeostático (HOMA), na qual a resistência é determinada pelo produto da

insulinemia de jejum (μU/ml) e da glicemia de jejum (mmol/L) dividido por 22,5; este

índice é altamente correlacionado com o clamping euglicêmico hiperinsulinêmico

(Mathews et al., 1985; Avignon et al.,1999).

5.3.2. Metabolismo lipídico

O colesterol total foi dosado pelo método de Huang modificado, o HDL-colesterol

pelo sistema enzimático COD-ANA, Lab Test e os triglicerídeos, após saponificação,

pela reação de Hantzch, usando o método de Soloni modificado.

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica MÉTODOS

O LDL-colesterol foi estimado usando-se a fórmula de Friedwald, válida quando os

valores de triglicerídeos são inferiores a 400 mg/dl: Colesterol total – (HDL-colesterol +

triglicerídeos / 5) (Friedwald et al., 1972). Os valores foram expressos em mg/dl.

5.3.3. Ácido úrico

O ácido úrico foi dosado pelo método enzimático (uricase) através do Kit BT 3000

(Winer) e seus valores foram expressos em mg/ dl.

5.3.4. Adipocitocinas

5.3.4.1. Leptina sérica

As concentrações séricas de leptina de jejum foram determinadas por radioimuno-

ensaio usando reagentes da LINCO Research, St Louis, USA, específicos para leptina

humana.

Alíquotas de 500 μl de soro, coletadas em jejum de pelo menos 12 horas, foram

armazenadas em freezer com a temperatura mantida a -20º C. O coeficiente de

variação intra-ensaio do kit é de 5,0 ± 0,86% e inter-ensaio de 4,5 ± 0,55%. Os valores

foram expressos em ng/ml.

5.3.4.2. Adiponectina plasmática

As amostras foram coletadas após jejum de 12 horas, em tubo com anticoagulante

EDTA. Depois foram centrifugadas e armazenadas em alíquotas no freezer a -80ºC, até

o momento do ensaio.

A concentração de adiponectina plasmática foi determinada por radioimunoensaio

usando reagentes da LINCO Research, St Louis, USA, específicos para adiponectina

humana.Os valores obtidos foram multiplicados pela diluição e divididos por 1.000,

sendo expressos em μg/ml. O coeficiente de variação intra-ensaio do kit é de 3,9 ±

1,28% e inter-ensaio de 8,5 ± 0,78%.

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica MÉTODOS

5.4. Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas

A microcirculação cutânea consiste em dois leitos vasculares: o leito de capilares

nutritivos e o termorregulatório, que constitui o padrão dominante e contribui com apro-

ximadamente 85% do fluxo sanguíneo total. Apesar de contribuir com somente 15% do

fluxo, a rede de capilares nutritivos é a que mantém a viabilidade do tecido.

Videocapilaroscopia intravital é o único método que permite a visualização direta

de capilares nutritivos cutâneos em humanos (Hern & Mortimer, 1999) e que tem sido

utilizado para avaliar a rarefação capilar e suas causas (estruturais ou funcionais). O

número de capilares cutâneos espontaneamente perfundidos no estado basal foi

considerado a densidade capilar basal. Contudo, como é um método que depende da

presença de hemácias nos capilares para sua identificação, poderia não evidenciar

capilares não-perfundidos sob condições basais; estes capilares preenchidos de forma

intermitente representam uma importante reserva funcional, a qual deve ser capaz de

atender às variações na demanda tecidual. Para obter a sua visualização, a indução da

congestão venosa e hiperemia reativa pós-oclusiva têm sido utilizadas. A congestão

venosa aumenta a pressão no interior das vênulas e favorece o retorno do fluxo

sanguíneo para a rede capilar, o que permite a passagem passiva de hemácias para os

capilares não-perfundidos ou intermitentemente perfundidos (Serné et al., 2001). Tem

sido postulado que o máximo da densidade capilar (número de capilares por mm² de

pele) durante congestão venosa depende principalmente do número anatômico de

capilares (densidade estrutural), enquanto que a hiperemia reativa, por promover e

induzir a atuação de mecanismos vasodilatadores nas células endotelialis (dentre eles o

shear stress) secundários ao bloqueio temporário com posterior liberação do fluxo

sanguíneo arterial, pode auxiliar na detecção do recrutamento de capilares inicialmente

não perfundidos (reatividade microvascular), e nesse caso, refletir fatores estruturais e

funcionais (Antonios et al, 2003; Serné et al, 1999).

O estudo da microcirculação foi conduzido em um ambiente com temperatura con-

trolada (21º a 24º C), ajustada se necessário, após o indivíduo permanecer sob aclima-

tização por pelo menos 20 minutos. A temperatura cutânea foi monitorada durante todo

o período de realização da avaliação, a qual foi conduzida com o paciente sentado e

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica MÉTODOS

com a mão não dominante no nível da altura do coração. Os pacientes foram orienta-

dos a abster-se de bebidas que contivessem cafeína e a manter o padrão usual de ativi-

dade física na véspera do estudo.

A densidade capilar cutânea média, ou seja, o número de capilares por mm² de

pele dos pacientes, foi avaliada através de microscopia intravital de alta resolução em

cores (Moritex, Cambridge, UK), utilizando um sistema de vídeo-microscopia com

objetiva de imersão (amplificação em 200 vezes) equipada de sistema de epi-ilumi-

nação na pele do dorso da segunda falange do dedo médio da mão não dominante

(Figura 3) (Antonios et al., 1999a). Com a finalidade de corrigir as irregularidades da su-

perfície da pele e obter uma melhor translucência cutânea, aplicou-se óleo de parafina

no local a ser avaliado quando necessário (Hern & Mortimer, 1999). A aquisição, assim

como o registro em disco e análise posterior das imagens foram realizados através de

um sistema integrado semi-automático (Microvision Instruments, Evry, France). A con-

tagem do número total de capilares por campo microscópico (1 mm²) foi obtida através

de programa de análise de imagens semi- automático calibrado previamente (Saisam,

Microvision Instruments, Evry, France), por dois observadores diferentes, os quais

estavam cegos com relação a classificação dos indivíduos obesos em portadores ou

não de síndrome metabólica. Os coeficientes de variação intra e inter-observador

corresponderam a 4,3 e 3,3%, respectivamente; o primeiro foi determinado a partir da

análise de 20 imagens em 2 ocasiões separadas por um mesmo avaliador, enquanto

que o coeficiente de variação inter-observador foi obtido mediante avaliação de 15

imagens por um segundo observador e comparados com a contagem efetuada pelo

primeiro avaliador.

A densidade capilar média foi obtida pelo cálculo da média aritmética do número

de capilares contados em três campos microscópicos contíguos no estado basal, assim

como após indução da congestão venosa e da hiperemia reativa pós-oclusiva, para

diferenciação entre as alterações funcionais e estruturais envolvidas na redução da

densidade capilar dos pacientes (Serné et al., 2001). A densidade capilar anatômica foi

avaliada durante indução de congestão venosa através de manguito digital inflado até a

pressão de 60 mmHg durante 2 minutos, posicionado no braço dos pacientes. Dez

minutos após a liberação da congestão venosa, a hiperemia reativa foi induzida pelo

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica MÉTODOS

bloqueio do fluxo sanguíneo arterial durante 3 minutos através de manguito acoplado a

um esfingmomanômetro inflado a 30 mmHg acima da pressão arterial sistólica do

paciente. As imagens foram então gravadas imediatamente (15- 30 segundos) após

liberação do fluxo arterial.

Figura 3. Equipamentos utilizados para a avaliação da microcirculação cutânea por videomicroscopia.

5.5. Análise estatística dos dados

Utilizou-se para a descrição das variáveis contínuas, as médias aritméticas com

seus respectivos erros padrões ou medianas, seguidas dos valores mínimo e máximo

da distribuição. Para apresentação das variáveis categóricas, foram utilizados o número

absoluto e freqüência relativa. As variáveis que não apresentaram distribuição normal,

foram transformadas em logaritmo: triglicerídeos, leptina e HOMA-IR. As comparações

entre as distribuições das variáveis de obesos e eutróficos foram feitas através do teste

t de Student não pareado; para comparação das médias das variáveis de obesos

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica MÉTODOS

portadores de síndrome metabólica, obesos sem síndrome metabólica e indivíduos

eutróficos, utilizou-se a análise de variância (ANOVA), seguida do pós-teste de Tukey

para determinação das diferenças entre os grupos. Teste t de Student pareado foi

utilizado para comparar a densidade capilar média basal e a obtida durante indução da

hiperemia reativa pós-oclusiva, assim como a densidade capilar média basal e a

visualizada pós-congestão venosa, em cada grupo estudado. A apreciação estatística

da comparação de proporções foi baseada no teste Qui-quadrado. Foi calculada a

correlação entre variáveis contínuas através do coeficiente de correlação de Pearson e

procedeu-se à regressão linear múltipla stepwise com a finalidade de verificar a

associação entre algumas variáveis de interesse. O nível de significância estatística

considerado foi p< 0,05. A análise estatística foi realizada no software SPSS versão

12.0.

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica RESULTADOS

6. RESULTADOS

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica RESULTADOS

6. RESULTADOS

6.1. Casuística

Compareceram 175 pacientes obesos e 33 indivíduos eutróficos a uma entrevista

inicial, a qual contemplou a aplicação dos critérios de elegibilidade estabelecidos pre-

viamente e culminou com a exclusão de 99 pacientes, dentre eles 25 diabéticos tipo 2 e

os demais em função da cor e/ ou espessura da pele. Após esta consulta, foram consi-

derados 76 indivíduos obesos elegíveis, de ambos os sexos, os quais foram orientados

a comparecer no Laboratório do CLINEX para serem submetidos às avaliações labo-

ratorial, clinica, nutricional e videocapilaroscópica. Verificou-se a possibilidade de sus-

pensão de drogas em 24 pacientes obesos que faziam uso de medicação, porém

mediante avaliação médica, somente 9 puderam ser submetidos a washout. Na primeira

semana, os pacientes foram reavaliados em uma nova consulta clínica e todos pude-

ram permanecer com a medicação suspensa até o término do período de 2 semanas.

Foram excluídas todas as imagens obtidas a partir do estudo da microcirculação de

16 indivíduos obesos e 3 eutróficos cuja nitidez comprometia a análise microvascular de

forma adequada; a visualização dos capilares depende do grau de pigmentação e/ou

espessura de epiderme e a dificuldade imposta por esses fatores pode tornar-se evi-

dente somente no momento da aplicação do método de videocapilaroscopia.

Conforme verificado no fluxograma dos pacientes do estudo (Figura 4), após análise

dos critérios definidores de elegibilidade e das imagens obtidas através de

videomicroscopia cutânea, incluíram-se 45 indivíduos obesos de ambos os sexos, dos

quais 20 foram classificados como portadores de síndrome metabólica definida

segundo critérios da NCEP - ATP III (2001), além dos indivíduos que constituíram os

dois grupos utilizados para controle. O primeiro grupo controle foi composto por 25 obe-

sos sem a presença de síndrome metabólica e o segundo foi formado por 30 indivíduos

saudáveis do ponto de vista clínico e metabólico, com valores de Índice de Massa

Corporal (IMC) inferiores a 25 Kg/ m².

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica RESULTADOS

Figura 4: Fluxograma de pacientes do estudo.

As características antropométricas, metabólicas e hemodinâmicas de todos os par-

ticipantes do estudo, constituídos por indivíduos eutróficos e obesos, são apresentadas

na Tabela 1.

175 obesos

76 obesos

Aplicação dos critérios de

elegibilidade

Exclusão: 99 pacientes; 74

em função da cor/espessura

da pele e 25 diabéticos tipo 2

Avaliação quanto a realização de

washout em 24 pacientes

Exclusão: 15 pacientes sem

possibilidade de washout

61 obesos

Avaliação por videomicroscopia Exclusão: 16 pacientes obesos

45 obesos

25 obesos sem

síndrome metabólica

20 obesos com

síndrome metabólica

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica RESULTADOS

Tabela 1. Características de todos participantes de acordo com o grupo de

estudo.

Características Eutróficos

(n= 30)

Obesos

(n= 45)

P valor

Idade (anos) 42,77 ± 1,18 39,09 ±1,65 0,074

Sexo masculino, n (%) 8 (26) 17 (37,7) 0,453

Fumantes, n (%) 7 (23,3) 10 (22,2) 0,910

Peso (kg) 61,56 ± 1,7 98,53 ± 2,45 0,000

Índice de massa corporal (kg/m²) 22,76 ± 0,36 35,44 ± 0,64 0,000

Circunferência de cintura (cm) 80,27 ± 1,29 107,26 ± 1,47 0,000

Circunferência de quadril (cm) 96,72 ± 0,84 116,37 ± 3,10 0,000

Razão cintura- quadril 0,82 ± 0,01 0,90 ± 0,01 0,000

PAS (mmHg) 108,24 ± 2,09 123,06 ± 2,13 0,000

PAD (mmHg) 66,07 ± 2,04 77,67 ± 1,58 0,000

Pressão arterial média (mmHg) 81,47 ± 2,28 92,80 ± 1,67 0,000

Freqüência cardíaca (bpm) 69,23 ± 1,90 72,90 ± 1,46 0,126

Ácido úrico (mg/dl) 3,72 ± 0,18 5,45 ± 0,23 0,000

Colesterol Total (mg/dl) 215,75 ± 7,59 202,33 ± 5,27 0,152

Triglicerídeos (mg/dl) 110,16 ± 7,05 159,51 ± 13,91 0,002

HDL-colesterol (mg/dl) 54,28 ± 2,01 47,13 ± 1,55 0,006

LDL-colesterol (mg/dl) 139,43 ± 6,84 123,33 ± 5,03 0,056

Glicose (mg/dl) 90,94 ± 1,29 98,16 ± 2,44 0,013

Insulina (μU/ml) 10,16 ± 0,67 21,92 ± 1,47 0,000

HOMA-IR 2,26 ± 0,15 5,42 ± 0,49 0,000

Leptina (ng/ml) 10,36 ± 1,04 38,75 ± 3,88 0,000

Adiponectina (μg/ml) 7,91 ± 0,77 6,48 ± 0,58 0,134

Valores são expressos como média ± erro padrão da média.

PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; HDL: lipoproteína de alta densidade;

LDL: lipoproteína de baixa densidade; HOMA-IR: índice de resistência à insulina.

Dentre as variáveis estudadas, comparando-se ambos os grupos, observou-se que

não houve diferença significativa entre eles com relação ao sexo, idade, número de fu-

mantes, freqüência cardíaca, adiponectina, além dos valores séricos de colesterol total

e LDL- colesterol.

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica RESULTADOS

A Tabela 2 apresenta as características dos indivíduos eutróficos e dos pacientes

obesos, classificados de acordo com o diagnóstico de síndrome metabólica segundo

NCEP- ATPIII (2001).

Tabela 2. Características dos participantes do estudo: indivíduos eutróficos

(n=30) e obesos portadores (n= 20) ou não de síndrome metabólica (n= 25).

Características Eutróficos

(n=30)

Obesos sem SM

(n=25)

Obesos com SM

(n=20)

P valor

Idade (anos) 42,77 ± 1,18 40,12 ± 2,34 37,8 ± 2,32

0,191

Sexo masculino, n (%) 8 (27) 9 (36)

8 (40)

0,310

Fumantes, n (%) 7 (23) 5 (20) 5 (25) 0,927

Peso (kg) 61,56 ± 1,7† 93,74 ± 2,83* 104,53 ± 3,91 0,000

Índice de massa corporal (kg/m²) 22,76 ± 0,36† 34,50 ± 0,70 36,62 ± 1,12 0,000

Circunferência de cintura (cm) 80,27 ± 1,29† 104,7 ± 1,81* 110,47 ± 2,26 0,000

Circunferência de quadril (cm) 96,72 ± 0,84† 116,66 ± 2,02 116,01 ± 6,62 0,000

Razão cintura-quadril 0,82 ± 0,01† 0,90 ± 0,01 0,91 ± 0,02 0,000

PAS (mmHg) 108,24 ± 2,09† 117,55 ± 2,53* 129,94 ± 3,00 0,000

PAD (mmHg) 66,07 ± 2,04† 74,25 ± 1,97* 81,95 ± 2,29 0,000

Pressão arterial média(mmHg) 81,47 ± 2,28† 88,68 ± 2,01* 97,94 ± 2,40 0,000

Freqüência cardíaca (bpm) 69,23 ± 1,90 70,48 ± 1,31 75,93 ± 2,75 0,061

Ácido úrico (mg/dl) 3,72 ± 0,18† 5,06 ± 0,25 5,94 ± 0,39 0,000

Colesterol total (mg/dl) 215,75 ± 7,59 200,36 ± 7,66 204,8 ± 7,2 0,312

Triglicerídeos (mg/dl) 110,16 ± 7,05‡ 113,6 ± 11,6* 216,90 ± 21,99 0,000

HDL-colesterol (mg/dl) 54,28 ± 2,01‡ 51,28 ± 1,69* 41,95 ± 2,34 0,000

LDL-colesterol (mg/dl) 139,43 ± 6,84 126,36 ± 7,43 119,55 ± 6,59 0,135

Glicose (mg/dl) 90,94 ± 1,29‡ 93,44 ± 2,28* 103,7 ± 2,46 0,003

Insulina (μU/ml) 10,16 ± 0,67† 19,12 ± 1,16* 25,41 ± 2,82 0,000

HOMA- IR 2,26 ± 0,15† 4,42 ± 0,31* 6,68 ± 0,98 0,000

Leptina (ng/ml) 10,36 ± 1,04† 40,47 ± 5,41 36,49 ± 5,62 0,000

Adiponectina (μg/ml) 7,91 ± 0,77 6,76 ± 0,72 6,14 ± 0,96 0,290

Valores apresentados em média ± erro padrão da média. SM- síndrome metabólica; PAS- pressão

arterial sistólica; PAD- pressão arterial diastólica; HDL- lipoproteína de alta densidade; LDL- lipoproteína

de baixa densidade; HOMA-IR- índice de resistência à insulina. Análise pós-teste (Teste de Tukey): † p<

0,05 eutróficos vs. obesos com e sem síndrome metabólica; * p< 0,05 obesos sem síndrome metabólica

vs. obesos com síndrome metabólica; ‡ p< 0,05 eutróficos vs. obesos com síndrome metabólica.

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica RESULTADOS

Ao comparar os três grupos estudados, verificou-se que os mesmos não diferiram

com relação à idade, sexo, número de fumantes, freqüência cardíaca e os níveis séri-

cos de colesterol total e LDL-colesterol, bem como os valores plasmáticos de adiponec-

tina. Indivíduos eutróficos apresentaram diferenças significativas com relação à maioria

das variáveis metabólicas e hemodinâmicas avaliadas quando comparados aos obesos,

independente de ser portador ou não de síndrome metabólica. No entanto, observamos

que algumas características específicas (triglicerídeos, HDL-c e glicemia) foram

estatisticamente diferentes somente ao comparar eutróficos e os obesos com síndrome

metabólica. Além das esperadas diferenças significativas entre obesos com e sem

síndrome metabólica, principalmente quanto aos critérios definidores do diagnóstico,

nossos achados demonstraram que obesos portadores de síndrome metabólica eram

mais resistentes à insulina do que os que não apresentaram a síndrome, ainda que a

presença da resistência à insulina não seja condição incluída na definição de síndrome

pelo NCEP-ATPIII (2001).

A Tabela 3 mostra as correlações obtidas a partir da análise da associação entre as

variáveis antropométricas, metabólicas e hemodinâmicas no grupo de indivíduos

obesos (n= 45).

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica RESULTADOS

Tabela 3. Correlações de Pearson entre as variáveis antropométricas, metabólicas

e hemodinâmicas avaliadas nos pacientes obesos (n= 45).

Variáveis IMC (Kg/m

) Circunferência

Cintura (cm)

Razão cintura-

quadril

r P valor r P valor r P valor

Glicose (mg/dl) 0,11 0,47 0,09 0,54 0,04 0,81

Insulina (μU/ml)

0,43 0,00 0,41 0,01 0,24 0,11

HOMA-IR 0,38 0,01 0,36 0,02 0,21 0,17

Leptina (ng/ml) 0,59 0,00 0,39 0,00 0,27 0,07

Adiponectina (μg/ml) -0,16 0,29 -0,06 0,72 -0,08 0,60

Colesterol total (mg/dl) 0,00 0,98 -0,03 0,87 0,02 0,89

HDL-colesterol (mg/dl) 0,09 0,57 -0,08 0,61 -0,09 0,57

LDL-colesterol (mg/dl) 0,00 0,99 0,02 0,87 0,03 0,82

Triglicerídeos (mg/dl) -0,01 0,93 -0,05 0,74 0,07 0,67

PAS (mm Hg) 0,38 0,01 0,35 0,02 0,37 0,01

PAD (mm Hg) 0,22 0,15 0,14 0,36 0,29 0,05

PAM (mm Hg) 0,29 0,05 0,23 0,13 0,34 0,02

FC (bpm) 0,12 0,45 0,26 0,09 -0,18 0,25

HOMA-IR: índice de resistência à insulina; HDL: lipoproteína de alta densidade; LDL: lipoproteína de

baixa densidade; PAS: pressão arterial sistólica, PAD: pressão arterial diastólica; PAM: pressão arterial

média, FC: freqüência cardíaca. Valores ajustados para sexo, idade e tabagismo.

6.2. Avaliação microvascular cutânea na obesidade e na síndrome metabólica

Ao avaliar as características da microcirculação cutânea em indivíduos obesos e

eutróficos (Tabela 4), verificou-se que não houve diferenças significativas entre os

grupos com relação à densidade capilar média basal, a qual reflete o número de

capilares espontaneamente perfundidos. A densidade capilar cutânea média obtida

durante a indução da hiperemia reativa pós-oclusiva (HRPO) e a determinada após a

realização da congestão venosa foram significativamente superiores à média do

número de capilares visualizados no estado basal, em obesos (136 ± 4,10 vs. 131,5 ±

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica RESULTADOS

3,7; 135,5 ± 3,91 vs. 131,5 ± 3,7, respectivamente, p<0,05) e em eutróficos (143,9 ± 4,2

vs. 135,2 ± 4,14; 147,7 ± 4,8 vs. 135,2 ± 4,14, respectivamente, p<0,0001). No entanto,

os dois grupos apresentaram diferenças significativas com relação ao recrutamento

capilar funcional durante HRPO (aumento relativo no número de capilares/mm²),

evidenciadas por uma elevação percentual mais expressiva no número de capilares

perfundidos sob esta condição em indivíduos eutróficos quando comparados aos

obesos (7,2% [-1,2; 15,6] vs. 2,6% [-13,6; 23,1], respectivamente, p= 0,03). Achados

similares foram encontrados após indução da congestão venosa; os valores

correspondentes aos aumentos absoluto e relativo na densidade capilar em obesos

foram significativamente inferiores aos observados em eutróficos (p= 0,002). Além

disso, a densidade capilar cutânea média após congestão venosa foi menor no grupo

de obesos quando comparados aos eutróficos (135,5 ± 3,91 vs. 147,7 ± 4,8,

respectivamente, p=0,05), o que demonstra a presença de diferenças estruturais entre

os grupos.

Tabela 4. Comparação entre as características da microcirculação cutânea avalia-

das em indivíduos eutróficos (n= 30) e obesos (n= 45).

Variáveis Eutróficos

(n=30)

Obesos

(n=45)

P valor

Densidade capilar cutânea média (nº capilares/mm²)

Basal 135,2 ± 4,14 131,5 ± 3,70 0,52

Durante HRPO 143,9 ± 4,20* 136 ± 4,10** 0,19

Após congestão venosa 147,7 ± 4,8* 135,5 ± 3,91** 0,05

Aumento absoluto no nº capilares/ mm²†

Durante HRPO 9 (-2,0; 24,7) 3,7 (-18,5; 28) 0,03

Após congestão venosa 11,3 (-6,1; 38,7) 2,7 (-18,0; 26) 0,002

Aumento relativo (%) no nº capilares/ mm²†

Durante HRPO 7,2 (-1,2; 15,6) 2,6 (-13,6; 23,1) 0,05

Após congestão venosa 8,7 (-4,0; 24,3) 2,0 (-14,9; 18) 0,002

Valores são expressos como média ± erro padrão da média. †- Valores apresentados em mediana

(mínimo; máximo). HRPO: hiperemia reativa pós oclusiva. * p< 0,0001 vs. basal; ** p< 0,05 vs. basal.

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica RESULTADOS

As características da microcirculação de indivíduos eutróficos e pacientes obesos,

portadores ou não de síndrome metabólica, estão descritas na Tabela 5.

Tabela 5. Comparação entre as características da microcirculação cutânea avalia-

das em indivíduos eutróficos (n= 30), obesos sem (n= 25) e com síndrome

metabólica (n= 20).

Variáveis Eutróficos

(n= 30)

Obesos sem SM

(n= 25)

Obesos com SM

(n= 20)

P valor

Densidade capilar cutânea média (nº capilares/ mm²)

Basal 135,2 ± 4,14 132,25 ± 5,43 130,62 ± 4,98 0,795

Durante HRPO 143,9 ± 4,2* 138,61 ± 5,81** 132,79 ± 5,78 0,329

Após congestão venosa 147,7 ± 4,8* 136,51 ± 5,55** 134,24 ± 5,57 0,151

Aumento absoluto no nº de capilares/ mm²†

Durante HRPO 9 (-2,0; 24,7) 7,3 (-11,5; 28) 1,8 (-18,5; 20,3) 0,045‡

Após congestão venosa 11,3 (-6,1; 38,7) 2,5 (-17,3; 23) 3,1 (-18; 26) 0,008§

Aumento relativo (%) no nº de capilares/ mm²†

Durante HRPO 7,2 (-1,2; 15,6) 5,3 (-8,7; 23,1) 1,45 (-13,6; 17,1) 0,049‡

Após congestão venosa 8,7 (-4,0; 24,3) 1,8 (-9,3; 18) 2,55 (-14,9; 15,4) 0,009§

Valores apresentados em média ± erro padrão da média. †- valores apresentados em mediana (mínimo;

máximo). SM- síndrome metabólica; HRPO- hiperemia reativa pós oclusiva.

* p< 0,0001 vs. basal; ** p< 0,05 vs. basal.Análise pós-teste (teste de Tukey): ‡ p< 0,05 eutróficos vs.

obesos com SM; § p< 0,05 eutróficos vs. obesos com e sem SM.

A avaliação da densidade capilar cutânea média no estado basal e após induções

da HRPO e da congestão venosa permitiu constatar que os grupos não apresentaram

diferenças significativas com relação à média do número de capilares visualizados nes-

tas três condições, ou seja, não detectamos rarefação capilar (estrutural ou funcional)

(Tabela 5), apesar da relevante diferença observada entre eutróficos e obesos com

síndrome metabólica durante HRPO (143,9 ± 4,8 vs. 132,8 ± 5,8) e congestão venosa

(147,7 ± 4,8 vs. 134,3 ± 5,6). Além disso, observou-se que embora os obesos sem

síndrome metabólica consigam recrutar capilares, o aumento na perfusão não ocorreu

de forma tão expressiva como o que foi verificado em indivíduos eutróficos. Nossos

dados demonstraram que os aumentos absoluto e relativo na densidade capilar média

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica RESULTADOS

após indução da congestão venosa foram significativamente diferentes entre eutróficos

e obesos, independente do diagnóstico de síndrome metabólica.

Conforme observado na Tabela 5 e na Figura 5, somente obesos portadores de

síndrome metabólica não apresentaram um aumento significativo no número de

capilares perfundidos durante HRPO (p= 0,33) e após indução da congestão venosa

(p= 0,14), comparativamente à densidade capilar média no estado basal, o que indica a

ocorrência de alterações estruturais e funcionais na microcirculação cutânea destes

indivíduos.

Em adição a esses achados, a Tabela 5 demonstra que os prejuízos a função

microvascular de pacientes obesos portadores de síndrome metabólica podem ser

evidenciados quando procedemos à comparação entre recrutamento capilar alcançado

pelos grupos (aumento absoluto e relativo no número de capilares durante HRPO). A

análise pós-teste de Tukey revelou que indivíduos eutróficos exibiram um maior

recrutamento capilar funcional quando comparados somente ao grupo de obesos com

síndrome metabólica (7,2% vs. 1,4%; p= 0,04) (Figura 6), o que permite constatar que

este grupo apresenta um comprometimento importante da reatividade microvascular e

do recrutamento capilar cutâneo. Essas alterações no recrutamento da reserva capilar

funcional sugerem que, sob condições basais, os capilares de obesos portadores de

síndrome metabólica provavelmente encontram-se recrutados ao máximo.

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica RESULTADOS

Figura 5: Comparação entre a densidade capilar cutânea média/ mm² no estado basal, durante indução

da HRPO e congestão venosa, em cada grupo. HRPO: hiperemia reativa pós-oclusiva; CV: congestão

venosa; SM: síndrome metabólica. * p< 0,0001 vs. basal; ** p< 0,05 vs. basal.

Figura 6. Comparação entre o recrutamento capilar durante HRPO (aumento percentual do número de

capilares/ mm²) entre os três grupos. HRPO: hiperemia reativa pós-oclusiva; SM: síndrome metabólica.

*p< 0,05 eutróficos vs obesos com síndrome metabólica.

Eutróficos

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica RESULTADOS

No grupo de indivíduos obesos, a natureza inversa da relação entre a densidade ca-

pilar cutânea média após indução do recrutamento capilar através da hiperemia reativa

e os parâmetros antropométricos (IMC e circunferência da cintura) pode ser visualizada

nas Figuras 7 e 8. Ao estratificar a distribuição das variáveis IMC e circunferência de

cintura em quartis, observa-se que à medida que são considerados os valores mais ele-

vados de ambas medidas antropométricas, ocorre uma redução significativa no número

de capilares durante HRPO.

Figura 7. Redução da densidade capilar cutânea média durante HRPO conforme elevação dos valores

de circunferência de cintura estratificados em quartis. HRPO: hiperemia reativa pós-oclusiva.

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica RESULTADOS

Figura 8. Redução da densidade capilar cutânea média durante HRPO conforme elevação dos valores

de IMC estratificados em quartis. HRPO- hiperemia reativa pós-oclusiva.

Verificou-se, também, correlação inversa e significativa entre circunferência da

cintura e a densidade capilar média basal (r= -0,34; p= 0,02), bem como entre as

medidas de IMC e a média do número de capilares no estado basal

(r= -0,35; p= 0,019) e após congestão venosa (r= -0,35; p= 0,02).

Com relação aos demais parâmetros hemodinâmicos e metabólicos, conforme

observado nas Tabelas 6 e 7, não houve correlação significativa entre o recrutamento

capilar cutâneo, a densidade capilar cutânea média (sob condições basais e após con-

gestão venosa) e os valores de pressão arterial sistólica, diastólica, média e a frequên-

cia cardíaca, assim como entre esses mesmos parâmetros de avaliação microvascular

e as concentrações sanguíneas de glicose, insulina, índice de HOMA, lipídios (coleste-

rol total, triglicerídeos, LDL-colesterol, HDL-colesterol) e adiponectina. Na tabela 7, evi-

denciamos a ocorrência de correlações inversas e significativas entre leptina e a den-

sidade capilar média basal (r= -0,33; p= 0,03), assim como entre esta adipocitocina e a

densidade capilar média obtida após indução da congestão venosa (r= -0,33; p= 0,03).

Além desses resultados, constatou-se uma tendência de correlação inversa entre o

recrutamento capilar após HRPO e os níveis séricos de ácido úrico (r= -0,28, p= 0,057).

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica RESULTADOS

Tabela 6: Correlações de Pearson entre os parâmetros de avaliação microvas-

cular e as variáveis hemodinâmicas avaliadas nos pacientes obesos (n= 45).

Variáveis Densidade capilar

média basal

Recrutamento capilar

durante HRPO¹

Densidade capilar

média após CV

r P valor r P valor r P valor

PAS (mm Hg) -0,08 0,62 -0,23 0,12 -0,04 0,80

PAD (mm Hg) -0,06 0,7 -0,23 0,12 -0,07 0,66

PAM (mm Hg) -0,07 0,65 -0,25 0,10 -0,06 0,69

FC (bpm) 0,13 0,39 -0,12 0,42 0,17 0,26

Valores ajustados para sexo, idade e tabagismo. PAS: pressão arterial sistólica, PAD: pressão arterial

diastólica, PAM: pressão arterial média, FC: freqüência cardíaca, HRPO: hiperemia reativa pós oclusiva,

CV: congestão venosa.

¹ Definido pelo aumento percentual do número de capilares visualizados durante indução da hiperemia

reativa pós oclusiva.

Tabela 7: Correlações de Pearson entre os parâmetros de avaliação microvas-

cular e as variáveis metabólicas avaliadas nos pacientes obesos (n= 45).

Variáveis Densidade capilar

média basal

Recrutamento capilar

durante HRPO¹

Densidade capilar

média após CV

r P valor r P valor r P valor

Glicose (mg/dl) 0,02 0,88 -0,07 0,62 0,07 0,66

Insulina (μU/ml)

-0,19 0,21 -0,11 0,46 -0,21 0,16

HOMA-IR -0,16 0,29 -0,12 0,45 -0,17 0,26

Colesterol total (mg/dl) -0,04 0,78 0,03 0,87 0,00 1

HDL-colesterol (mg/dl) 0,09 0,56 -0,06 0,67 0,05 0,74

LDL-colesterol (mg/dl) -0,05 0,73 0,13 0,40 0,00 0,99

Triglicerídios (mg/dl) -0,10 0,50 -0,09 0,57 -0,08 0,58

Leptina (ng/ml) -0,33 0,03 0,17 0,28 -0,33 0,03

Adiponectina (μg/ml) -0,12 0,42 0,07 0,64 -0,10 0,52

Valores ajustados para sexo, idade e tabagismo. HOMA-IR: índice de resistência à insulina;

HDL: lipoproteína de alta densidade; LDL: lipoproteína de baixa densidade; HRPO: hiperemia reativa pós

oclusiva, CV: congestão venosa.

¹ Definido pelo aumento percentual do número de capilares visualizados durante indução da hiperemia

reativa pós oclusiva.

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica RESULTADOS

Observou-se uma redução gradativa e significativa na densidade capilar cutânea

média durante indução da HRPO conforme aumento da resistência à insulina avaliada

por HOMA-IR (Figura 9), ou seja, à medida que são considerados os graus mais

elevados de resistência à insulina, verificou-se uma redução significativa na densidade

capilar durante indução do recrutamento microvascular, o que permite supor que a

resistência à insulina participe de vias ou mecanismos envolvidos com reatividade

microvascular.

A Figura 10 apresenta a correlação significativa verificada entre valores plasmáticos

de leptina e o número máximo de capilares evidenciados a partir da indução da conges-

tão venosa em indivíduos obesos, após ajuste para sexo, idade e tabagismo.

Figura 9. Redução da densidade capilar cutânea média durante HRPO conforme elevação dos valores

de HOMA-IR estratificados em tercis. HRPO: hiperemia reativa pós-oclusiva; HOMA-IR: índice de

resistência à insulina.

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica RESULTADOS

Figura 10. Correlação entre as concentrações de leptina plasmática e a densidade capilar cutânea média

obtida após indução da congestão venosa.

Com a finalidade de verificar se a associação entre leptina e densidade capilar (sob

condições basais e após congestão venosa) ocorreu de forma independente da adipo-

sidade, foi realizada uma análise de regressão linear stepwise através de um modelo

que considerou a densidade capilar média basal como variável dependente e incluiu as

medidas antropométricas (IMC e CC), assim como a concentração plasmática de lepti-

na, como variáveis independentes. Nesta análise, somente a CC foi capaz de relacio-

nar-se de forma significativa com a densidade capilar basal, explicando cerca de 14,9%

da variação deste parâmetro de avaliação microvascular (R²= 14,9%; B= -0,982;

β= -

0,386, p= 0,01). Um modelo similar também foi elaborado, porém nesse caso utilizou-se

a densidade capilar média após congestão venosa como variável dependente e os

mesmos parâmetros utilizados no primeiro modelo como variáveis independentes.

Demonstrou-se que somente o IMC determinou a ocorrência de variações nos valores

de densidade capilar média pós-congestão venosa (R²= 14,7%; B= - 2,3; β = -0,383; p=

0,01).

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica DISCUSSÃO

7. DISCUSSÃO

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica DISCUSSÃO

7. DISCUSSÃO

7.1. Casuística

A aplicação dos critérios de elegibilidade estabelecidos no presente estudo contri-

buiu para a exclusão de um número expressivo de pacientes (43%) que compareceu a

entrevista inicial. Levando-se em consideração a origem multiétnica da população

brasileira, composta aproximadamente por 45% de indivíduos não-brancos (IBGE,

2000), justifica-se uma perda considerável de prováveis participantes em função da

impossibilidade de avaliação videocapilaroscópica em indivíduos de raça negra ou que

apresentem características cutâneas que dificultem a visualização de capilares. A

presença de hiperceratose cutânea, relativamente comum na pele exposta ao sol de

forma freqüente, também constitui um outro fator que contribui para prejudicar a

avaliação dos capilares por videomicroscopia, uma vez que o aumento na espessura

cutânea interfere na visualização da microcirculação localizada no interior das papilas

dérmicas.

A decisão de excluir a participação de indivíduos portadores de diabetes adveio do

conhecimento já bem estabelecido de que a doença caracteriza-se por importantes alte-

rações funcionais e estruturais na macro e microcirculação (Caballero et al., 1999; Tibi-

riçá et al., 2007), o que poderia comprometer a interpretação dos achados sobre a in-

fluência de outros fatores de risco cardiometabólico, além da disglicemia, sobre a micro-

circulação avaliada em indivíduos obesos. Além do diabetes mellitus, considerou-se

como critério de exclusão o diagnóstico de doenças cutâneas ou de patologias sistêmi-

cas com manifestações cutâneas, como por exemplo fenômeno de Raynaud e doenças

reumatológicas, as quais caracterizam-se pela presença de alterações microvasculares

específicas, inclusive micro-hemorragias e capilares ectasiados (Silva et al., 1997;

Shore, 2000). No entanto, nenhum dos pacientes foi excluído em função do diagnóstico

desses agravos ou de evidências clínicas sugestivas da presença de patologias micro e

macrovasculares.

Optou-se por estudar as características da microcirculação cutânea somente em

indivíduos que pudessem ser submetidos a washout ou que não fizessem uso de medi-

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica DISCUSSÃO

cações, uma vez que têm sido demonstrados importantes efeitos de determinadas

drogas sobre a densidade capilar e reatividade microvascular, o que poderia interferir

na interpretação dos resultados deste trabalho. Debbabi et al. (2006) constataram que o

uso crônico de anti-hipertensivos foi capaz de corrigir a rarefação estrutural presente

em pacientes hipertensos, uma vez que nos mesmos a densidade capilar, tanto basal

quanto a obtida após indução da congestão venosa, foi significativamente superior

quando comparada a de normotensos e indivíduos hipertensos que nunca foram

submetidos a um tratamento. Nesse contexto, a não-inclusão de pacientes portadores

de hipertensão estágio II pode ser justificada pela provável inviabilidade de suspensão

de medicações anti-hipertensivas neste grupo. Ademais, Khan et al. (1999)

demonstraram que a administração de estatinas contribuiu para mudanças benéficas na

reatividade microvascular avaliada em pacientes com hipercolesterolemia.

7.2. Características antropométricas, metabólicas e hemodinâmicas

Os resultados do presente estudo permitem dizer que indivíduos eutróficos e obesos

apresentam diferenças marcantes com relação às variáveis metabólicas e hemo-

dinâmicas avaliadas, em concordância com achados prévios de que o aumento no peso

corporal caracteriza-se pela elevação concomitante nos valores de pressão arterial (Doll

et al., 2002) e por modificações nos parâmetros de avaliação do metabolismo glicídico e

lipídico (Dalton et al., 2003). Embora os nossos pacientes obesos apresentassem seus

níveis de pressão arterial dentro da faixa de normalidade (Chobanian et al., 2003),

quando comparados com indivíduos eutróficos, observou-se diferença de

aproximadamente 15 mmHg na pressão arterial sistólica (PAS) e cerca de 11 mmHg na

diastólica. Corroborando essa tendência na elevação da pressão arterial de acordo com

o aumento do peso corporal, ao utilizar dados do NHANES III, Brown et al. (2000)

verificaram que na população por ele estudada a média da pressão arterial sistólica foi

9 mmHg maior em homens e 11 mmHg em mulheres que apresentavam IMC superior a

30 kg/m² quando comparados aos indivíduos de mesmo sexo com valores de IMC

inferiores a 25 kg/m². Uma diferença na pressão arterial diastólica (PAD)

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica DISCUSSÃO

correspondente a 7 mmHg e 6 mmHg observada em homens e mulheres,

respectivamente, foi verificada ao comparar essas duas categorias de IMC.

No presente estudo, uma discrepância mais acentuada pôde ser verificada quando

comparamos os valores de pressão arterial entre obesos portadores de síndrome meta-

bólica e indivíduos eutróficos: 21,7 mmHg para PAS e 15,8 mmHg para PAD, porém

inferiores as medidas encontradas por Bahia et al. (2006). Nesse estudo, a diferença

observada na PAS e PAD ao comparar dois grupos constituídos por indivíduos

eutróficos e obesos com síndrome metabólica foi de 34,9 mmHg e 15,9 mmHg,

respectivamente. Esses dados indicam que, além da obesidade, a constelação de

anormalidades presentes na síndrome parece contribuir substancialmente para a

elevação da pressão arterial, o que pode repercutir adversamente sobre o risco de

doenças cardiovasculares. Evidências apontam que o risco de mortalidade por doença

coronariana isquêmica e acidente vascular encefálico dobra para cada aumento de 20

mmHg na PAS ou 10 mmHg na PAD (Lewington et al., 2002; Chobanian et al. 2003).

A necessidade de valorizar a distribuição corporal de gordura, mais do que a

definição de obesidade pelo IMC, tem sido respaldada pelas numerosas evidências

clínicas que sugerem forte associação entre o conteúdo de gordura na região

abdominal e risco cardiometabólico (Lemieux, 2000; Carr et al, 2004; Yusuf et al., 2005;

Klein et al., 2007). Apesar de existirem controvérsias na literatura a respeito de qual

parâmetro de distribuição de gordura corporal seria o mais apropriado para identificação

de indivíduos com elevado risco cardiometabólico (Després et al., 2001; Yusuf et al.,

2005), resultados recentes de uma meta-análise elaborada por Koning et al. (2007)

demonstraram que a CC e a RCQ constituem medidas capazes de evidenciar a

magnitude do acúmulo de tecido adiposo visceral e, portanto, associam-se signifi-

cativamente com o risco de doença cardiovascular. No presente estudo, além do IMC,

as medidas antropométricas indicadoras de acúmulo de gordura na região superior do

corpo associaram-se de forma positiva e significativa com a pressão arterial sistólica

(CC e razão cintura- quadril- RCQ), pressão arterial diastólica (RCQ), níveis

plasmáticos de insulina, HOMA-IR e leptina (CC), o que enfatiza a necessidade de

valorizar ambas medidas antropométricas na prática clínica.

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica DISCUSSÃO

Múltiplos mecanismos têm sido propostos como mediadores da relação entre níveis

pressóricos e obesidade; o aumento nas concentrações plasmáticas de leptina (Carlyle

et al., 2002), ácidos graxos livres (Sarafidis & Bakris, 2007) e insulina (Muniyappa et al.,

2007), dentre outras anormalidades freqüentemente observadas em obesos, podem

atuar sinergicamente através da ativação de vias que contribuem para a elevação da

pressão arterial. Principalmente por promoverem o aumento da atividade simpática, dis-

função endotelial e uma up- regulation na atuação do sistema renina- angiotensina, es-

ses fatores elevam a retenção renal de sódio, promovem expansão do volume plas-

mático, favorecem a vasoconstricção e a indução de um estado pró- oxidativo, condi-

ções reconhecidamente associadas com o aumento da pressão arterial sistólica e dias-

tólica (Rahmouni et al., 2005; Francischetti & Genelhu, 2007).

A influência do excesso de gordura corporal sobre o aparecimento de anormalidades

no metabolismo glicídico tem sido bem demonstrada na literatura. Dados do Nurses’

Health Study, o qual envolveu a participação de mais 84.000 mulheres, demonstraram

que a obesidade constitui um dos mais importantes fatores de risco para o diabetes tipo

2 (Hu et al., 2001), cuja prevalência aumenta substancialmente à medida que são

considerados os valores mais elevados de IMC, em ambos os sexos (Must, 1999). No

presente estudo, apesar dos níveis glicêmicos encontrarem-se em média abaixo do

limite superior de normalidade estabelecido pela ADA (2007), os pacientes obesos

exibiram valores de insulina plasmática em jejum e do índice de resistência à insulina

avaliado por HOMA-IR aproximadamente o dobro aos que foram encontrados em

eutróficos. Quando classificamos os obesos com relação ao diagnóstico de síndrome

metabólica, observou-se que os portadores da síndrome apresentaram aumento de

aproximadamente 33% na concentração plasmática de insulina e de 51% nos valores

de HOMA-IR, comparativamente aos registrados em obesos sem síndrome metabólica.

Esses resultados confirmam que a resistência à insulina constitui uma relevante

característica da síndrome metabólica e que os parâmetros utilizados para esse

diagnóstico na prática clínica possibilitam a identificação daqueles indivíduos que

agregam importantes fatores de risco cardiometabólico adicionais. Nossos achados,

também demonstraram associação positiva e significativa entre insulina, HOMA-IR e as

variáveis IMC (r= 0,43; p= 0,001 e r= 0,38; p= 0,01, respectivamente) e CC (r= 0,41; p=

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica DISCUSSÃO

0,01 e r= 0,36; p= 0,02, respectivamente), confirmando os resultados obtidos por Siani

et al. (2002) em homens participantes do Olivetti Heart Study. A importância desses

achados consiste na verificação de que o excesso de peso corporal e a obesidade

central encontram-se relacionados com resistência à insulina e hiperinsulinemia

compensatória, anormalidades que freqüentemente precedem a elevação da glicemia e

que contribuem para o aparecimento dos componentes da síndrome metabólica.

Com relação ao metabolismo lipídico, algumas alterações tradicionalmente atribuí-

das ao excesso de peso corporal puderam ser verificadas quando comparamos as con-

centrações plasmáticas de triglicerídeos e HDL-c entre obesos e eutróficos. No entanto,

apesar das evidências obtidas a partir do The Framingham Offspring Study (Lamon-

Fava et al., 1996) de que a elevação do IMC encontra-se associada a um aumento nos

níveis séricos de colesterol, o presente estudo não mostrou diferença significativa deste

parâmetro entre os dois grupos. Achados semelhantes foram obtidos por Cercato et al.

(2004), os quais demonstraram elevação dos níveis de triglicerídeos e redução nos

valores de HDL-c, mas sem diferenças significativas nos valores de colesterol total ao

comparar indivíduos obesos e eutróficos, de ambos os sexos. Embora não significativa,

a presença de uma concentração superior de colesterol total e de LDL-c no grupo de

eutróficos participantes do nosso estudo pode ser justificada pela influência de outros

fatores, além do excesso de peso corporal, sobre os níveis de colesterol. Brown et al.

(2000) verificaram que a prevalência de hipercolesterolemia aumentou paralelamente à

elevação do IMC; no entanto, quando os autores consideraram a influência da idade

sobre a relação entre essas variáveis, uma menor prevalência de hipercolesterolemia

foi observada em indivíduos obesos (16,5%) com idade inferior a 39 anos quando

comparados aos eutróficos (19,4%) que pertenciam à faixa etária 40- 59 anos. Esses

resultados evidenciam a necessidade de considerarmos a diferença de idade entre os

dois grupos do presente estudo, ainda que não seja estatisticamente significativa.

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica DISCUSSÃO

7.3. Avaliação microvascular cutânea na obesidade e na síndrome metabólica

Ao avaliar a microcirculação cutânea de obesos e eutróficos, verificou-se que não

houve diferenças significativas entre os grupos com relação à densidade capilar média

basal, a qual reflete o número de capilares espontaneamente perfundidos. Conforme

observado em eutróficos, os indivíduos obesos também apresentaram densidade

capilar cutânea média durante HRPO e após indução de congestão venosa maior que a

observada sob condições basais. No entanto, verificou-se que essa capacidade de

recrutamento capilar foi significativamente inferior a que foi mensurada em eutróficos, o

que evidencia um comprometimento da reatividade microvascular. Além dessas

alterações funcionais, a presença de rarefação capilar após indução de congestão

venosa no grupo de obesos aponta para a ocorrência de anormalidades estruturais na

microcirculação nesses indivíduos. Quando procedemos à análise microvascular

cutânea levando-se em consideração o diagnóstico de síndrome metabólica, constatou-

se que somente no grupo de obesos acometidos por esta condição não houve

diferenças significativas entre a densidade capilar média basal e a obtida após

estímulos (HRPO e congestão venosa). Estes achados indicam que os capilares sob

condições basais encontram-se recrutados ao máximo e, portanto, os que são intermi-

tentemente preenchidos provavelmente não representam uma reserva funcional rele-

vante, provavelmente em decorrência de alterações funcionais e estruturais na micro-

circulação cutânea. Ainda que a rarefação capilar não tenha sido evidenciada neste

grupo, observou-se a presença de alterações expressivas na reatividade microvascular

somente em obesos portadores de síndrome metabólica quando comparados aos

eutróficos, o que sugere a provável participação de uma constelação de anormalidades

metabólicas e hemodinâmicas vigentes neste perfil de pacientes na ocorrência de

disfunção microvascular.

Evidências obtidas a partir de estudos experimentais e clínicos corroboram os acha-

dos de que a obesidade e a síndrome metabólica encontram-se associadas com disfun-

ção microvascular. Quando comparados aos seus congêneres eutróficos, ratos obesos

Zucker insulino-resistentes apresentaram rarefação microvascular no tecido muscular

esquelético (Frisbee, 2003a) e alterações na reatividade arteriolar (Frisbee, 2003b). Em

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica DISCUSSÃO

humanos, Gavin et al. (2005) verificaram redução significativa da densidade capilar no

músculo esquelético de indivíduos obesos, em ambos os tipos de fibras musculares. A

presença de alterações funcionais na microcirculação cutânea de obesos foi primeira-

mente descrita por De Jongh et al. (2004a), pioneiros em constatar que o recrutamento

capilar cutâneo após oclusão arterial e a vasodilatação microvascular dependente de

endotélio encontram-se prejudicados em mulheres obesas. Posteriormente, Clerk et al.

(2006) confirmaram os achados de redução do recrutamento microvascular no músculo

esquelético de indivíduos obesos, o que ratifica a possibilidade de que a disfunção

microvascular na obesidade ocorra no leito vascular de diferentes tecidos.

No presente estudo, verificou-se a existência de correlações inversas e significativas

entre medidas antropométricas (IMC e CC) e parâmetros de avaliação da função

microvascular, o que evidencia a influência adversa que o excesso de peso corporal e a

obesidade central exercem sobre as características estruturais e funcionais da micro-

circulação. Estes resultados foram condizentes aos obtidos por De Jongh et al. (2006).

Estes autores constataram que o recrutamento capilar induzido por hiperemia reativa

encontra-se inversamente associado aos indicadores de distribuição central de gordura

corporal e adiposidade global, determinados através de ressonância magnética (área

de tecido adiposo visceral na região abdominal) e variáveis antropométricas, dentre

elas a CC e o IMC. Levando-se em consideração que a casuística desse estudo foi

constituída por adultos saudáveis e com sobrepeso, pressupõe-se que os efeitos

prejudiciais à microcirculação ocorram precocemente em indivíduos que apresentem

seu peso corporal acima do desejável e, portanto, antecedem o aparecimento clínico da

obesidade.

Vários mecanismos têm sido propostos na tentativa de elucidar a complexa inter-

relação entre obesidade e disfunção microvascular. Embora seus determinantes não

sejam completamente conhecidos, tem sido postulado que a rarefação capilar seja

secundária à redução da atividade biológica de substâncias vasodilatadoras, condição

inerente à disfunção endotelial freqüentemente observada na obesidade (Jonk et al.,

2007). Frisbee (2005) respaldou esse conceito ao demonstrar que a redução crônica na

biodisponibilidade de óxido nítrico contribuiu para a rarefação microvascular no músculo

esquelético de ratos obesos; uma possível explicação para esses achados seria a

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica DISCUSSÃO

perda da atividade do óxido nítrico como molécula pró-angiogênica e anti-apoptótica

(Cooke & Losordo, 2002). Alterações na capacidade de angiogênese (Tang et al., 2004)

ou a ocorrência de apoptose de células endoteliais (Kobayashi et al., 2005) têm sido

consideradas prováveis fatores que predispõem a rarefação estrutural vigente em

modelos experimentais de hipertensão, o que conduziu a suposição de que estes

mecanismos pudessem participar da patogênese da rarefação capilar na obesidade.

Apesar dessas evidências, Gavin et al. (2005) não encontraram diferenças significativas

entre indivíduos obesos e eutróficos no que se refere à expressão no tecido muscular

do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF, do inglês vascular endothelial

growth factor), importante regulador da estrutura capilar no músculo esquelético e um

dos mais potentes fatores angiogênicos. Esses resultados não afastam a possibilidade

de que defeitos na angiogênese desempenhem um papel na disfunção microvascular

na obesidade, porém demonstram a complexidade e o provável caráter multifatorial dos

mecanismos envolvidos.

Além da concepção de que a fisiopatologia das alterações funcionais e estruturais

na microcirculação de obesos compartilha de vias e mecanismos comuns aos que

contribuem para a disfunção microvascular na hipertensão, tem sido sugerido que

anormalidades da microcirculação não somente precederiam a elevação da pressão

arterial (Antonios et al., 1999a) como poderiam manter ou mesmo amplificar a

hipertensão vigente em obesos (Jonk et al., 2007). Por um outro lado, o aumento da

pressão arterial poderia contribuir para a ocorrência de rarefação e disfunção

microvascular, o que favoreceria a implantação de um “ciclo vicioso”. Apesar das

evidências de que o recrutamento capilar cutâneo encontra-se inversamente associado

com a pressão arterial em indivíduos eutróficos (Serné et al., 1999) e em obesos

normotensos (De Jongh et al., 2004a), os resultados do presente estudo não

confirmaram esses achados, uma vez que não verificamos relação entre as medidas de

pressão arterial e indicadores da função microvascular. Tais observações conduzem a

importantes implicações. Ainda que exista uma certa dificuldade em discernir qual a

contribuição específica de cada uma das condições patológicas presentes na

obesidade sobre a função microvascular, no contexto de múltiplas alterações

metabólicas, possivelmente a pressão arterial não representa a mais prejudicial. Essa

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica DISCUSSÃO

noção foi bem descrita por Frisbee (2005), o qual verificou que em ratos obesos Zucker,

modelo experimental de síndrome metabólica, a administração de terapia anti-hiper-

tensiva evitou qualquer elevação na pressão arterial, porém não foi capaz de prevenir o

desenvolvimento da rarefação microvascular no músculo esquelético desses animais, o

que sugere a participação de outros fatores presentes na síndrome metabólica na

patogênese da rarefação microvascular.

Dentre as anormalidades presentes na síndrome metabólica, a resistência à insulina

tem sido considerada como um dos componentes responsáveis pelo desenvolvimento

das alterações na reatividade microvascular. A insulina, em concentrações fisiológicas,

promove o recrutamento de capilares no músculo esquelético de roedores (Rattigan et

al., 1997) e de humanos saudáveis não-obesos (Coggins et al., 2001). Achados

semelhantes foram demonstrados no tecido cutâneo por Serné et al. (2002); além da

observação de que a insulina induziu o recrutamento capilar cutâneo e aumentou a

vasodilatação microvascular dependente de endotélio, este estudo realizado em

indivíduos saudáveis mostrou que o recrutamento capilar cutâneo promovido pela

insulina encontra-se associado significativamente com o número de capilares

recrutados durante hiperemia reativa pós-oclusiva (r= 0,71; p< 0,05). Embora o

mecanismo exato através do qual a insulina promova o recrutamento capilar permaneça

incerto, alguns achados obtidos a partir de estudos in vivo e in vitro indicam um papel

significativo para a liberação e atividade do NO (Vincent et al., 2003), o que não exclui

uma possível participação de outros mecanismos vasodilatadores estimulados ou não

pela insulina, como aqueles envolvidos com a atuação do endothelium-derived

hyperpolarizing factor (EDHF) (Imaeda et al., 2004; Rattigan et al., 2007). O EDHF tem

sido considerado como um importante mediador de vasodilatação no leito microvascular

e um dos fatores responsáveis pela resposta a hiperemia pós-oclusiva no tecido

cutâneo (Wiernsperger et al., 2007).

No contexto da obesidade e principalmente, da síndrome metabólica, estudos

experimentais (Wallis et al., 2002) e clínicos (Clerk et al., 2006) têm demonstrado a

ocorrência de alterações na reatividade e recrutamento microvascular secundárias a

resistência à insulina. No presente estudo, obesos portadores de síndrome metabólica

(os quais apresentaram maior grau de resistência ao hormônio), caracterizaram-se por

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica DISCUSSÃO

um comprometimento importante na reatividade microvascular. No entanto, nossos

achados não evidenciaram a existência de uma correlação direta, inversa e significativa

entre recrutamento capilar e resistência à insulina, resultados semelhantes ao

encontrado por Irving et al. (2002), porém divergentes dos que foram verificados por

Serné et al. (1999), De Jongh et al. (2004a) e Ijzerman et al. (2006). As explicações

para essas discordâncias não são suficientemente conhecidas, mas podem envolver

diferenças relacionadas à metodologia empregada e a natureza da população

estudada. Contudo, apesar da análise de correlação não demonstrar claramente

associação entre as variáveis em questão, vale ressaltar que os achados

correspondentes à distribuição dos valores de HOMA-IR em tercis não permitem

desconsiderar a possível relação existente entre resistência à insulina e recrutamento

capilar. À medida que são analisados os graus mais elevados de resistência à insulina

determinada por HOMA-IR, observa-se redução gradativa e significativa na densidade

capilar cutânea média obtida durante indução da HRPO.

O tecido adiposo e em particular o visceral parece secretar uma variedade de

adipocitocinas que exercem diversos efeitos sobre o sistema vascular e, portanto, têm

sido consideradas como mediadoras da inter-relação entre adipócitos e microcirculação.

No presente estudo, os valores de leptina correlacionaram-se inversamente e de forma

significativa com a densidade capilar média basal (r= -0,33; p= 0,03) e a obtida após

indução de congestão venosa (r= -0,33; p= 0,03), o que sugere a participação da leptina

na ocorrência de alterações estruturais na microcirculação cutânea. No entanto, a

contribuição da leptina para o desenvolvimento de disfunções endotelial e vascular

permanece controversa. Em paralelo às evidências de sua atuação como molécula pró-

angiogênica (Bouloumié et al., 1998; Artwohl et al., 2002) e vasodilatadora, uma vez

que promove a liberação de NO (Vechionne et al., 2002), estudos in vitro demonstraram

que a leptina é capaz de estimular a geração de espécies reativas de oxigênio

(Bouloumié et al., 1999), que sabidamente modulam a expressão de várias moléculas

pró-inflamatórias nas células endoteliais e contribuem para a redução da

biodisponibilidade do óxido nítrico. No presente estudo, uma análise de regressão linear

stepwise não mostrou a influência da leptina sobre a função microvascular de forma

independente das medidas de adiposidade. Em um modelo de regressão que

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica DISCUSSÃO

considerou os níveis de leptina e medidas antropométricas (IMC e CC) como variáveis

que pudessem influenciar a função microvascular, somente a CC e o IMC foram

capazes de correlacionar-se de forma independente com a densidade capilar média

basal e pós-congestão venosa, respectivamente. Encontrou-se na literatura somente

um estudo sobre avaliação microvascular por videomicroscopia que realizou a dosagem

de leptina e que demonstrou a existência de uma correlação inversa e significativa entre

esta adipocitocina e o recrutamento capilar durante HRPO (De Jongh et al., 2006). No

entanto, esses autores não avaliaram a relação entre leptina e densidade capilar média

(basal e pós-congestão venosa), o que dificulta a comparação com os nossos

resultados. Além disso, esse estudo não incluiu a leptina como variável independente

no modelo de regressão linear, o que pode comprometer a interpretação dos achados

sobre a associação da leptina com o recrutamento capilar, independentemente de

outros fatores de confundimento.

Demonstrou-se através de estudos in vivo e in vitro que a adiponectina exerce

diversos efeitos protetores sobre as células endoteliais, dentre os quais podem ser

considerados os estímulos a angiogênese (Shibata et al., 2004) e produção de NO

(Chen et al., 2003) mediante ativação da AMPK (Hopkins et al., 2007). Esses achados

conduziram a suposições de que a adiponectina, assim como a insulina, promovesse

relaxamento microvascular e recrutamento capilar (Rattigan et al., 2007), mecanismos

que seriam comprometidos na vigência de obesidade e resistência à insulina em função

da hipoadiponectinemia freqüentemente observada nessas condições (Arita et al.,

1999; Weyer et al., 2001). No entanto, apesar do presente estudo constatar que obesos

apresentam uma menor concentração plasmática de adiponectina do que indivíduos

eutróficos, a diferença entre os grupos não alcançou significância estatística. Além

disso, não evidenciamos nenhuma associação entre níveis de adiponectina e

parâmetros de avaliação da função microvascular. Até o presente momento, não foram

encontrados na literatura estudos sobre microcirculação cutânea que tivessem avaliado

a relação entre adiponectina e função microvascular.

Recentemente foi proposta uma hipótese de sinalização “vasocrine”, segundo a qual

as adipocitocinas liberadas pelos depósitos de gordura circunscritos às arteríolas nutri-

doras inibiriam diretamente as vias relacionadas com vasodilatação e, dessa forma,

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica DISCUSSÃO

causariam a redução do fluxo sanguíneo para a rede de capilares nutritivos sem neces-

sariamente exercer um efeito vascular sistêmico (Yudkin et al., 2005; Jonk et al., 2007).

Em outras palavras, existe a possibilidade de que a modulação exercida pelas

adipocitocinas sobre a função microvascular ocorra de uma forma parácrina e “vaso-

crine”, sem que haja repercussão sistêmica de suas propriedades vasoativas, o que

permite especular que seus níveis plasmáticos não obrigatoriamente possam se relacio-

nar com a ação exercida sobre a função microvascular no tecido cutâneo.

Ao avaliar as características estruturais e funcionais da microcirculação cutânea em

portadores de hiperlipidemia familial combinada, Keulen et al. (2002) verificaram que os

mesmos apresentaram redução significativa na densidade capilar média basal e

durante indução da HRPO, quando comparados aos indivíduos saudáveis e que ambos

os parâmetros de avaliação microvascular encontravam-se inversamente associados

aos níveis séricos de colesterol total e às partículas remanescentes de colesterol. Essas

associações, entretanto, não foram observadas por De Jongh et al. (2006), que

demonstraram que níveis plasmáticos de triglicerídeos (r = -0,48; p< 0,01) e de HDL-c

(r= 0,30; p= 0,04) correlacionaram-se com recrutamento capilar cutâneo em indivíduos

saudáveis com sobrepeso. Apesar dessas evidências, nossos achados não

demonstraram associação entre os parâmetros de avaliação do metabolismo lipídico e

a função microvascular.

O diagnóstico de síndrome metabólica, principalmente quando associado à

obesidade, constitui um indicador clínico da presença de elevados níveis circulantes de

marcadores de estresse oxidativo e de citocinas pró-inflamatórias (Van Guilder et al.,

2006), importantes fatores causais de disfunção microvascular. Dentre as

adipocitocinas, tem sido descrito que o TNF-α exerce efeitos danosos no recrutamento

capilar cutâneo durante HRPO em adultos (Ijzerman et al., 2006), possivelmente por

comprometer a cascata de sinalização da insulina e sua capacidade vasodilatadora,

além de estimular a síntese de espécies reativas de oxigênio pelas células endoteliais

(Picchi et al., 2006) ou mesmo induzir a lipólise, o que contribui para a maior liberação

de AGNE. A elevação plasmática de AGNE parece estar envolvida no menor

recrutamento capilar cutâneo durante HRPO e no comprometimento da vasodilatação

microvascular dependente de endotélio (De Jongh et al., 2004b).

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica DISCUSSÃO

No presente estudo, constatou-se uma tendência de associação inversa entre o

recrutamento capilar durante HRPO e concentrações séricas de ácido úrico (r= - 0,28;

p= 0,057). Apesar de não constituir um marcador de estresse oxidativo per se, a

elevação plasmática de ácido úrico, relativamente comum na obesidade e síndrome

metabólica, pressupõe um aumento da atividade de vias envolvidas no metabolismo de

purinas, as quais podem relacionar-se com a maior geração de espécies reativas de

oxigênio. A elevação da ação catalítica da xantina oxidorredutase, enzima responsável

pela síntese de ácido úrico, sabidamente contribui para a geração concomitante de

ânion superóxido, que ao se combinar com o óxido nítrico forma peroxinitrito. Tais

reações não somente favorecem a redução da biodisponibilidade de NO, como

predispõem a produção de um dos mais potentes oxidantes dos sistemas biológicos

(Berry & Hare, 2004).

O presente estudo apresenta algumas limitações. O delineamento transversal não

permite o estabelecimento de relações causa-efeito entre síndrome metabólica e

alterações na microcirculação cutânea; para esses objetivos, necessitaríamos de

estudos prospectivos e com uma casuística maior. Além disso, não foi contemplada a

avaliação de alguns aspectos que favorecem a ocorrência de tais alterações, dentre

eles o perfil pró-inflamatório e pró-oxidativo, os quais reconhecidamente encontram-se

correlacionados com disfunções endotelial e microvascular.

Dado o exposto, embora tenha sido evidenciada a presença de anormalidades

estruturais e funcionais na microcirculação cutânea de obesos e de indivíduos obesos

portadores de síndrome metabólica, alguns fatores de risco cardiometabólico

tradicionalmente associados a essas condições não se correlacionaram com

parâmetros de avaliação da função microvascular. Não obstante, nossos resultados

mostraram que indicadores facilmente obtidos na prática clínica, como por exemplo, as

medidas antropométricas (IMC e CC), o diagnóstico de síndrome metabólica e HOMA-

IR se associaram às mudanças estruturais e funcionais da microcirculação cutânea de

indivíduos obesos.

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica CONCLUSÕES

8. CONCLUSÕES

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica CONCLUSÕES

8. CONCLUSÕES

Os resultados obtidos no presente estudo sugerem que:

- A obesidade encontra-se associada com alterações estruturais e funcionais na

microcirculação cutânea, evidenciadas pela presença de rarefação capilar e pela

redução na reatividade microvascular;

- O diagnóstico de síndrome metabólica permite identificar, entre os indivíduos obesos,

aqueles que efetivamente apresentam anormalidades na capacidade de recrutamento

capilar durante HRPO, o que sugere a influência adversa das alterações metabólicas e

hemodinâmicas vigentes neste perfil sobre a reatividade microvascular cutânea;

- Dentre os componentes clínicos utilizados para a definição da síndrome metabólica, a

circunferência da cintura foi o único parâmetro significativamente associado às medidas

de avaliação da função microvascular;

- A disfunção microvascular associou-se inversamente ao aumento do peso corporal e

ao acúmulo de gordura na região abdominal;

- A relação entre obesidade e alterações na densidade capilar e reatividade

microvascular parece não ser explicada pela concentração plasmática da leptina, uma

vez que a associação entre esta adipocitocina e a densidade capilar (basal e pós-

congestão venosa) não ocorreu de forma independente da adiposidade;

- Dentre as anormalidades presentes no contexto da síndrome metabólica, a resistência

à insulina desempenha um papel importante na ocorrência de alterações da reatividade

microvascular, uma vez que no tercil mais elevado de resistência à insulina, verificou-se

redução significativa no número de capilares visualizados durante HRPO.

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica REFERÊNCIAS

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica REFERÊNCIAS

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Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica ANEXOS

ANEXOS

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica ANEXOS

Anexo 1

UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO

CENTRO BIOMÉDICO- FCM

Programa de Pós- Graduação em Fisiopatologia

Clínica e Experimental- CLINEX

Ficha de Identificação

Paciente:______________________________________________________________

Reg. HUPE: ______________________

Endereço:______________________________________________________________

Bairro:_________________________________Município:_______________________

CEP: _____________ - ______

Telefones: ( ) próprio ( ) outro ________________________

DDD: ___ ___ ___ TEL: ___ ___ ___ ___ ___ ___ ___ ___

CEL: ___ ___ ___ ___ ___ ___ ___ ___

Data de Nascimento: ___ / ___ / _______ Idade: _______ anos

Nacionalidade: ( ) Brasileira ( ) outra ________________________

Naturalidade: ( ) Rio de Janeiro ( ) outra ________________________

Cor (especifique): ( ) branco ( ) não-branco, _______________________

Sexo: ( ) masculino ( ) feminino - Profissão: _______________________

Grau de Instrução: ( ) 1º grau incompleto ( ) 2º grau incompleto ( ) 3º grau

incompleto ( ) 1º grau completo ( ) 2º grau completo ( ) 3º grau completo

Estado civil: ( ) solteiro(a) ( ) casado(a) ( ) divorciado(a) ( ) viúvo(a)

Freqüência de atividade física: ( ) raramente / nunca ( ) < uma vez por semana

( ) uma vez por semana ( ) 2-3 vezes por semana ( ) 4-6 vezes por semana

diariamente: ____________________ Fumante: ( ) sim ( ) não

Uso de álcool no ultimo ano: (quatro drinks por mês, por semana ou por dia):

___________________

Exame Físico (se houver qualquer anormalidade especifique):

______________________________________________________________________

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica ANEXOS

Ficha de Avaliação Clínica

Nome do paciente:_______________________________________________________

Reg. HUPE: ______________________

Grupo sanguíneo: ( ) A ( ) B ( ) AB ( ) O RH: ( ) + ( ) -

Medidas antropométricas:

Peso: __________ Kg Altura: __________ IMC: __________

Grau de obesidade: ( ) OB1 ( ) OB2 ( ) OB3

Circunferência de Cintura: __________ Circunferência de Quadril: __________

Razão cintura / quadril: __________

Pressão arterial (sentado):

1ª ________ / ________ mm Hg Braço ______

2ª ________ / ________ mm Hg Braço ______

3ª ________ / ________ mm Hg Braço ______

Média das 3 leituras: ________ / ________ mm Hg

Pressão arterial média: ________ mm Hg

Frequancia cardíaca: ________ bpm

Pressão arterial (leitura em pé): ________ / _______mm Hg

Peso ao nascer: ________ Kg Altura: ________

Anamnese e história pregressa:

(S) sim (N) não (D) desconhece

( ) DM ( ) intolerância à glicose ( ) dislipidemia

( ) HAS – estágio: _______ ( ) ICC ( ) angina

( ) AVE ou IAM recente ( ) tabagismo ( ) alcoolismo

( ) endocrinopatia ( ) nefropatia ( ) hepatopatia

( ) doença psiquiátrica ( ) insuficiência venosa crônica

( ) hiperuricemia / gota

( ) queixas osteoarticulares – citar: _________________________________________

( ) sintomas respiratórios – citar: __________________________________________

( ) outras doenças – citar: ________________________________________________

( ) uso regular de medicação: _____________________________________________

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica ANEXOS

Ficha de Avaliação Clínica

História familiar: (S) sim (N) não - especificar parentesco e idade

( ) obesidade: _________________________________________________________

( ) dislipidemia: ________________________________________________________

( ) DM: _______________________________________________________________

( ) HAS: ______________________________________________________________

( ) AVE: ______________________________________________________________

( ) IAM: _______________________________________________________________

Comentários relevantes:

______________________________________________________________________

Data: ______________________ Assinatura e Carimbo: _______________

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica ANEXOS

Anexo 2

TERMO DE CONSENTIMENTO

Título do estudo: ESTUDO DE POLIMORFISMOS GENÉTICOS ASSOCIADOS À

OBESIDADE- -PPAR γ, LepR, Lep e β3R. AVALIAÇÃO DA FREQUÊNCIA E

REPERCUSSÕES NEUROENDÓCRINAS (LEPTINA, ADIPONECTINA, T3, T4, TSH),

METABÓLICAS (GLICOSE, INSULINA, LIPÍDIOS) E HEMODINÂMICAS (PRESSÃO

ARTERIAL E DENSIDADE CAPILAR CUTÂNEA) EM UMA AMOSTRA

POPULACIONAL DO RIO DE JANEIRO.

Instituição: Universidade do Estado do Rio de Janeiro

Pesquisadores: Stênio Fernando Pimentel Duarte

Márcia Mattos Gonçalves Pimentel

Emílio Antônio Francischetti

Virgínia Genelhu de Abreu

Nome do paciente:___________________________________________________

Data de nascimento:______________

Número:____________

Eu, ____________________________________________________ identidade nº

_________________________, estou ciente e concordo livremente em participar na

pesquisa do Serviço de Genética Humana (SERVGEN) e da Clínica de Hipertensão

(CKINEX) da Universidade do Estado do Rio de Janeiro visando, investigação de genes

associados à obesidade, utilizando técnicas de biologia molecular através de amostra

de sangue. Além disso, me foi informado que serão feitas avaliações metabólicas e

hemodinâmicas através de dosagens de leptina, adiponectina, glicose, insulina e

lipídios, T3, T4, TSH e avaliação da pressão arterial e da densidade capilar cutânea.

Declaro que entendi que este trabalho tem como objetivo a implementação de novas

técnicas laboratoriais, na investigação de doenças genéticas a partir de indivíduos com

sintomas de obesidade. De acordo com o que me foi informado este estudo beneficiará

os pacientes através dos diagnósticos encontrados e também suas famílias com

relação ao aconselhamento genético mais apropriado.

Avaliação da densidade capilar e da reatividade microvascular cutâneas na síndrome metabólica ANEXOS

Para a realização dos exames serão extraídos 10 mL de sangue periférico. Esta

quantidade é suficiente para as análises em questão, mas, caso não haja obtenção de

células necessárias para a análise, o paciente poderá ser solicitado, futuramente, para

nova coleta de sangue. O material a ser examinado será somente para fins deste

projeto.

Declaro que me foi informado, que o referido exame não apresenta risco ao paciente,

sendo realizado com material descartável e acompanhado pelo pesquisador

responsável.

A participação do paciente neste estudo é voluntária e o responsável poderá recusar-se

a participar ou se afastar dele a qualquer momento.

O sigilo e a confidencialidade das informações coletadas serão preservadas, assim

como suas identidades não serão reveladas. Cada amostra de material biológico fará

parte de um banco de dados identificados por códigos específicos. Os resultados, tanto

positivos como negativos, serão entregues a cada família participante e também serão

utilizados com fins científicos, podendo ser publicados em revistas científicas, estando

os registros disponíveis para uso da pesquisa.

O responsável terá todo e qualquer esclarecimento sobre este estudo durante e após a

duração da pesquisa.

Declaro que li e entendi o que me foi explicado.

Rio de Janeiro, _____de ___________________________de _____________.

Universidade do Estado do Rio de Janeiro

Assinatura do responsável/ paciente:

_______________________________________________

Assinatura do pesquisador:

_______________________________________________

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