( PDF ) Glomeruloesclerose segmentar e focal primária: curso clínico e fatores preditores da resposta ao tratamento em crianças e adolescentes

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS

Faculdade de Medicina

GLOMERULOESCLEROSE

SEGMENTAR E FOCAL PRIMÁRIA:

CURSO CLÍNICO E FATORES PREDITORES

DA RESPOSTA AO TRATAMENTO

EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES

ROBERTA GAZZI SALUM

Belo Horizonte

2008

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ROBERTA GAZZI SALUM

GLOMERULOESCLEROSE

SEGMENTAR E FOCAL PRIMÁRIA:

CURSO CLÍNICO E FATORES PREDITORES

DA RESPOSTA AO TRATAMENTO

EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES

Dissertação apresentada ao Curso de Pós-graduação

da Faculdade de Medicina da Universidade Federal

de Minas Gerais como requisito parcial para a

obtenção do grau de Mestre.

Área de concentração: Saúde da Criança e do

Adolescente.

Orientadora: Prof. Dra. Eleonora Moreira Lima.

Co-orientador: Prof. Dr. Eduardo Araújo Oliveira.

Belo Horizonte

2008

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS

III

Salum, Roberta Gazzi.

S181g Glomeruloesclerose segmentar e focal primária [manuscrito]; curso clínico

e fatores preditores da resposta ao tratamento em crianças e adolescentes./

Roberta Gazzi Salum. - - Belo Horizonte: 2008.

85f.

Orientadora: Eleonora Moreira Lima.

Co-orientador: Eduardo Araújo Oliveira.

Área de concentração: Saúde da Criança e do Adolescente.

Dissertação (mestrado): Universidade Federal de Minas Gerais,

Faculdade de Medicina.

1. Glomerulosclerose Segmentar e Focal. 2. Síndrome Nefrótica. 3.

Adolescente. 4. Dissertações acadêmicas. I. Lima, Eleonora Moreira. II.

Oliveira, Eduardo Araújo. III. Universidade Federal de Minas Gerais,

Faculdade de Medicina. IV. Título

NLM: WS 320

Reitor: Prof. Ronaldo Tadêu Pena

Vice-Reitora: Prof

. Heloisa Maria Murgel Starling

Pró-Reitor de Pós-Graduação: Prof. Jaime Arturo Ramirez

Pró-Reitor de Pesquisa: Prof. Carlos Alberto Pereira Tavares

FACULDADE DE MEDICINA

Diretor: Francisco José Penna

Vice-Diretor da Faculdade de Medicina: Prof. Tarcizo Afonso Nunes

Coordenador do Centro de Pós-Graduação: Prof. Carlos Faria Santos Amaral

Chefe do Departamento de Pediatria: Prof

. Cleonice de Carvalho Coelho Mota

Coordenador do Programa de Pós-Graduação em em Ciências da Saúde – Área de

Concentração em Saúde da Criança e do Adolescente: Prof. Joel Alves Lamounier

COLEGIADO DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE –

ÁREA DE CONCENTRAÇÃO EM SAÚDE DA CRIANÇA E DO ADOLESCENTE

Prof. Joel Alves Lamounier

Prof. Eduardo Araújo de Oliveira

Profª Ana Cristina Simões e Silva

Prof. Francisco José Penna

Profª Ivani Novato Silva

Prof. Lincoln Marcelo Silveira Freire

Prof. Marco Antônio Duarte

Profª Regina Lunardi Rocha

Ludmila Teixeira Fazito (Rep. Disc. Titular)

Dorotéa Starling Malheiros (Rep. Disc. Suplente)

Aos meus pais, Roberto e Maria José, pelo

amor e incentivo

que me proporcionaram chegar

a esta etapa profissional.

AGRADECIMENTOS

Ao Dr. Luiz Ronaldo Alberti, pelo amor, compreensão e incentivo constantes.

À minha orientadora, Dr

. Eleonora Moreira Lima, pelo carinho, paciência e disponibilidade

durante estes anos de convivência diária.

Ao meu co-orientador, Dr. Eduardo Araújo Oliveira, pela ajuda na elaboração desta dissertação.

Ao Dr. José Maria Penido Silva, pelos ensinamentos, não apenas médicos mas também de

convivência e relacionamento.

Aos membros do Grupo do Rim: Dr. José Silvério dos Santos Diniz, Dr. Luiz Sérgio Bahia

Cardoso, Dr

. Maria Goretti Moreira Guimarães Penido, Dr

. Ana Cristina Simões e Silva, Dr

Cristina Boisson Morais Soares, Dr. Sérgio Veloso Brant Pinheiro, Dr. João Luiz Monteiro, Dr

Débora da Cruz Cerqueira, Dr

. Mariana Guerra Duarte, Dr

. Mariana Affonso Vasconcelos,

. Cristiane Dias, pelos conhecimentos compartilhados.

Ao Dr. Marcelo Militão Abrantes, pela grande ajuda com o banco de dados e análise estatística.

Aos preceptores da Residência de Pediatria, aos colegas do CTI pediátrico e aos residentes da

pediatria do Hospital das Clínicas da UFMG.

À equipe de cirurgia pediátrica, pela “parceria” no atendimento aos pacientes.

Aos médicos, enfermeiros e funcionários do setor de hemodiálise do HC-UFMG.

Aos funcionários da Biblioteca J. Baeta Vianna do Campus da Saúde da UFMG.

Às minhas avós, Vivi e Mercedes, e ao meu avô, Salum (in memorian), que não se cansaram de

me ensinar o valor do estudo.

Aos meus irmãos, Ricardo, Rodrigo e Renata, pela amizade e convivência.

Em especial aos pacientes da Unidade de Nefrologia Pediátrica do HC-UFMG, razão deste e de

outros trabalhos.

VII

ÍNDICE GERAL
AUXÍLIOS INSTITUCIONAIS..............................................................................................IV
AGRADECIMENTOS.............................................................................................................VI
 ÍNDICE DAS TABELAS                           ............................................................................................................   X   
 ÍNDICE DAS ILUSTRAÇÕES                          ...............................................................................................   XII   
 LISTA DE SÍMBOLOS, SIGLAS E ABREVIATURAS.           ..................................................   XIII   
 RESUMO                                      .......................................................................................................................................   1 
1. ABSTRACT                                    ................................................................................................................................   3 
2. INTRODUÇÃO                           .........................................................................................................................   5 
2.1. Dados da literatura                                  ................................................................................................................   6 
3. OBJETIVO                                     ...............................................................................................................................   13   
3.1. Objetivo geral                               .....................................................................................................................   13   
3.2. Objetivos específicos                                ..........................................................................................................   13   
4. PACIENTES E MÉTODOS                          ...................................................................................................   14   
4.1. População                                        ...........................................................................................................................   14   
4.1.1. Critérios de inclusão                           ....................................................................................................   14   
4.1.2. Critérios de exclusão                          ...................................................................................................   14   
4.2. Variáveis analisadas                         ...........................................................................................................   14   
4.2.1. Dados clínico-laboratoriais                   .........................................................................................   14   
4.2.2. Dados histopatológicos                      ...............................................................................................   15   
4.2.3. Dados clínicos e laboratoriais                     .....................................................................................   16   
4.2.4. Reposta ao tratamento                        .................................................................................................   16   
4.3. Análise estatística                             ...............................................................................................................   18   
4.3.1. Descrição dos resultados                         .............................................................................................   18   
4.3.2. Curso clínico e resposta ao tratamento                ......................................................................   18   
VIII

RESULTADOS                                 ........................................................................................................................   20   
1. Características dos pacientes à admissão no serviço                 .........................................................   20   
2. Fatores preditores da resposta ao corticóide                   ......................................................................   22   
2.1. Distribuição das variáveis de acordo com a resposta ao corticóide       ...........................   22   
3. Fatores preditores da resposta à ciclofosfamida               ................................................................   26   
3.1. Distribuição das variáveis de acordo com a resposta à ciclofosfamida       .....................   28   
4. Fatores preditores da resposta à ciclosporina                ....................................................................   33   
4.1. Distribuição das variáveis de acordo com resposta à ciclosporina      ............................   34   
5. Fatores preditores da resposta à pulsoterapia com metilprednisolona        ..............................   37   
6. Tacrolimus e micofenolato mofetil                      ....................................................................................   38   
7. Uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA)           ....................................   38   
8. Evolução dos pacientes ao longo do seguimento             .............................................................   38   
9. Análise de sobrevida                        ..........................................................................................................   40   
9.1. Influência do uso da ciclofosfamida na sobrevida renal                .............................................   41   
9.2. Influência da resposta à ciclosporina na sobrevida renal         ...........................................   44   
DISCUSSÃO                             ...........................................................................................................................   45   
1. Resposta à corticoterapia                            ....................................................................................................   48   
2. Resposta à ciclofosfamida                             ..................................................................................................   49   
3. Resposta à ciclosporina                          ......................................................................................................   52   
4. Histopatologia                                     .....................................................................................................................   54   
CONCLUSÕES                                    ........................................................................................................................   56   
CONSIDERAÇÕES FINAIS                      .................................................................................................   58   
 REFERÊNCIAS                                   .........................................................................................................................   60   
 ANEXOS                                       ......................................................................................................................................   67   
 APÊNDICE                             .................................................................................................................................   70   
IX

ÍNDICE DAS TABELAS

Tabela 1: Características dos pacientes portadores de GESF (n=113).................................20

Tabela 2: Dados histopatológicos da revisão das biópsias (n=110)........................................21

Tabela 3: Distribuição das variáveis categóricas de acordo com a resposta ao corticóide. 23

Tabela 4: Distribuição das variáveis contínuas de acordo com a resposta aos corticóides.23

Tabela 5: Dados histopatológicos de acordo com a sensibilidade ao corticóide...................24

Tabela 6: Modelo multivariado baseado nas variáveis à admissão (n=113).........................25

Tabela 7: Modelo criado a partir dos coeficientes das variáveis significativas ...................26

Tabela 8: Resposta à ciclofosfamida..........................................................................................26

Tabela 9: Resposta à ciclofosfamida de acordo com a sensibilidade inicial ao corticóide. .27

Tabela 10: Resposta à ciclofosfamida de acordo com a sensibilidade ao corticóide ...........27

Tabela 11: Distribuição das variáveis categóricas de acordo com a resposta à

ciclofosfamida...............................................................................................................................28

Tabela 12: Distribuição das variáveis contínuas de acordo com a resposta à ciclofosfamida

........................................................................................................................................................29

Tabela 13: Dados histopatológicos de acordo com a resposta à CFM...................................30

Tabela 14: Modelo multivariado baseado nas variáveis à admissão ....................................31

Tabela 15: Resposta ao segundo ciclo de ciclofosfamida de acordo com a resposta inicial

ao corticóide.................................................................................................................................32

Tabela 16: Resposta ao segundo ciclo de ciclofosfamida de acordo com a resposta ao

primeiro ciclo...............................................................................................................................32

Tabela 17: Resposta à ciclosporina de acordo com sensibilidade inicial ao corticóide.......33

Tabela 18: Sensibilidade ao corticóide no momento da prescrição de ciclosporina............33

Tabela 19: Distribuição das variáveis categóricas de acordo com resposta à ciclosporina 34

Tabela 20: Distribuição das variáveis contínuas de acordo com a resposta à ciclosporina35

Tabela 21: Dados histopatológicos relacionados à resposta à ciclosporina..........................36

Tabela 22: Modelo multivariado baseado nas variáveis à admissão (n=27).........................37

Tabela 23: Resposta à pulsoterapia com metilprednisolona...................................................37

ÍNDICE DAS ILUSTRAÇÕES

Quadro 1.......................................................................................................................................15

Quadro 2.......................................................................................................................................17

Figura 1: Evolução dos pacientes ao longo do seguimento.....................................................39

Gráfico 1: Tratamento atual dos pacientes em controle no serviço (n=53)..........................40

Gráfico 2: Sobrevida renal de acordo com a resposta ao corticóide.....................................41

Gráfico 3: Sobrevida renal de acordo com reposta à ciclofosfamida....................................41

Gráfico 4: Sobrevida renal dos pacientes córtico-resistentes de acordo com a resposta à

ciclofosfamida...............................................................................................................................42

Gráfico 5: Sobrevida renal de pacientes córtico-sensíveis de acordo com a resposta à

ciclofosfamida...............................................................................................................................43

Gráfico 6: Sobrevida renal de acordo com a resposta à ciclosporina....................................44

XII

LISTA DE SÍMBOLOS, SIGLAS E ABREVIATURAS.

BRA Bloqueador do receptor de angiotensina

C’3 Fração 3 do complemento

CAPD Continuous ambulatorial peritoneal dialysis

CD Córtico-dependente

CFM Ciclofosfamida

CsA Ciclosporina A

CTI Centro de Tratamento Intensivo

DRC Doença renal crônica

DRCT Doença renal crônica terminal

GESF Glomeruloesclerose segmentar e focal

GRIM Grupo do Rim

HC Hospital das Clínicas

HIV Vírus da imunodeficiência humana

IC Intervalo de confiança

IECA Inibidor da enzima conversora de angiotensina

IgM Imunoglobulina M

IMFD Imunofluorescência direta

ISKDC International Study of Kidney Disease in Children: Nephrotic Syndrome in

Children

MMF Micofenolato mofetil

OR Odds ratio

P24h Proteinúria em urina de 24 horas

SNCR Síndrome nefrótica córtico-resistente

SNLM Síndrome nefrótica por lesões mínimas

SPSS Statistical Package for Social Sciences

SC Superfície corpórea

UFMG Universidade Federal de Minas Gerais

UNP Unidade de Nefrologia Pediátrica

XIII

RESUMO

Introdução: a glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) é a principal causa de síndrome

nefrótica córtico-resistente em crianças e também uma das causas mais comuns de doença renal

crônica terminal. O objetivo do presente trabalho foi descrever a resposta ao tratamento de

crianças com GESF e correlacioná-la com os parâmetros clínicos, laboratoriais e

histopatológicos. Método: estudo retrospectivo observacional de 113 crianças e adolescentes

com o diagnóstico de GESF primária, confirmado por análise histopatológica de fragmento de

biópsia renal, entre um e 18 anos de idade, atendidos na Unidade de Nefrologia Pediátrica do

HC-UFMG, de 1970 até 2007. Resultados: todos os pacientes fizeram uso de prednisona: 42

(37,2%) apresentaram remissão e 25 (22,1%) apresentaram resposta parcial. A existência de

hematúria à admissão (p=0,001) e o aumento na idade de início dos sintomas (p=0,034)

estiveram relacionados à pior resposta à corticoterapia. A ciclofosfamida (CFM) foi usada em

84 pacientes (74,3%). Após o uso da CFM, 42 (50%) apresentaram remissão e 16 (19%),

resposta parcial. A resposta inicial à corticoterapia foi relacionada à melhor resposta à

ciclofosfamida. Os pacientes com córtico-resistência inicial tiveram 3,8 chances a mais de não

responderem à ciclofosfamida, enquanto os córtico-resistentes no momento da prescrição de

CFM tiveram 15,7 vezes mais chances de não responderam ao tratamento. A ciclosporina (CsA)

foi usada em 27 pacientes. Destes, 22 (81,5%) apresentaram remissão após o uso da CsA: todos

os córtico-sensíveis e 12 (71%) dos córtico-resistentes. Proteinúria mais alta em urina de 24

horas à admissão relacionou-se à pior resposta à ciclosporina. A sobrevida renal foi maior no

grupo de pacientes córtico-sensíveis (p=0,0002). A resposta à ciclofosfamida, ainda que parcial,

assim como a resposta à ciclosporina, esteve relacionada à melhora da sobrevida e preservação

da função renal. Conclusão: a presença de hematúria à admissão e maior idade de início dos

sintomas estiveram relacionadas à córtico-resistência. A córtico-sensibilidade esteve associada à

melhor resposta à ciclosfosfamida e à ciclosporina. Proteinúria mais acentuada à admissão

esteve relacionada à pior resposta à ciclosporina. As alterações histopatológicas não estiveram

relacionadas à resposta terapêutica ou ao prognóstico. Os pacientes que apresentaram resposta à

terapia seja com corticóides, ciclosfosfamida ou ciclosporina evoluíram com melhor

preservação da função renal quando comparados aos pacientes que não responderam a nenhum

destes tratamentos.

Palavras-chave: Glomeruloesclerose segmentar e focal. Síndrome nefrótica córtico-resistente.

Ciclosporina. Ciclofosfamida.

1. ABSTRACT

Introduction: Focal and segmental glomerulosclerosis (FSGS) is the main cause of steroid-

resistant nephrotic syndrome in children and also one of the most common causes of chronic

renal disease. The objective of this study was to describe the response to treatment in children

with FSGS and to correlate it with the clinical, laboratory and pathologic classification

parameters. Method: retrospective study of 113 children and adolescents between 1 and 18

years of age with a primary diagnosis of FSGS, confirmed by means of renal biopsy, admitted

to the Unit of Pediatric Nephrology at the HC-UFMG between 1970 and 2007. Results: all

patients were initially treated with oral prednisone: 42 (37.2%) achieved complete remission

and 25 (22.1%) showed partial response. The presence of hematuria (p=0,001) and older

children at the beginning of the symptoms (p=0,034) were associated with poor response to

prednisone. Eighty four patients (74.3%) were given cyclophosphamide (CPM). Forty-two

(50%) achieved complete remission where as response was partial for 16 (19%). Complete

remission or partial response to the initial course of prednisone. was associated with the

response to CPM Those with nonresponse to initial steroid treatment had 3.8 times more risk of

nonresponse to CPM, while the later nonresponse to steroid treatment had 15.7 times more

probability of nonresponse to CPM. CsA was administered to 27 patients of which 22 (81.5%)

achieved remission after the use of the CsA: all steroid-sensitive and 12 (71%) of the steroid-

resistant. Only the level of proteinúria in 24-hour urine at the time of admission was a risk

factor associated with nonresponse to CsA in multivariate analysis. Renal survival was better in

the group of steroid-sensitive patients (p=0,0002). The response to the CPM, even partial, as

well as the response to the CsA, was related to better preservation of renal function.

Conclusion: the presence of hematúria at the time of admission and older children at the

beginning of the symptoms (p=0,034) were related to steroid nonresponse. Steroids sensitivity

was associated with better response to CPM and CsA treatment. Higher proteinuria at admission

was associated with nonresponse to CsA. None of the histological features of FSGS were

significant predictors of the response to treatment. The nonresponse to treatment was associated

with chronic kidney failure. Patients with complete or partial response to prednisone, CPM or

CsA had an improved clinical course. The nonresponse to treatment was a risk factor associated

with chronic kidney failure.

Key-words: Segmental and focal Glomeruloesclerose. Steroid-resistant nephrotic-syndrome.

Cyclosporin. Cyclophosphamide.

2. INTRODUÇÃO

A glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) é a principal causa de síndrome

nefrótica córtico-resistente em crianças e também um das causas mais comuns de doença renal

crônica terminal (DRCT) secundária nessa faixa etária. O tratamento da GESF é um dos

maiores desafios enfrentados pelos nefrologistas. Aproximadamente apenas 30% dos pacientes

respondem ao tratamento com corticóides, muitas vezes por período de tempo limitado (EDDY;

SYMONS, 2003). Ao longo dos últimos anos, medicações imunossupressoras alternativas tais

como a ciclofosfamida e a ciclosporina têm sido utilizadas para o tratamento da GESF.

Contudo, apesar dos avanços em termos de terapêutica, os resultados até o momento não são

totalmente satisfatórios, seja pelos efeitos colaterais dessas drogas, seja pelo relativo alto índice

de dependência ou resistência primária ou secundária a esses medicamentos. Em recente artigo

que apresentou uma série de revisões publicadas no periódico Pediatric Nephrology, Trachtman

(2007) resume bem o estado atual do manejo da GESF em crianças:

Toda especialidade médica pode apresentar uma lista de seus triunfos. Em

Nefrologia, podemos enumerar marcantes avanços na terapia dialítica, no

transplante renal, no tratamento da doença renal crônica e na identificação das

bases moleculares e genéticas de várias doenças renais. Contudo, cada

especialidade médica tem também reluzentes falhas no entendimento da

etiopatogenia de algumas doenças e óbvias lacunas na abordagem desses

problemas. Para os nefrologistas, GESF idiopática é um paradigma dessa situação

(TRACHTMAN, 2007).

Durante os 37 anos de atuação da Unidade de Nefrologia Pediátrica do Hospital das

Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, foram acumulados dados de

aproximadamente 130 pacientes com síndrome nefrótica (SN) por GESF, comprovada por

estudo histopatológico. Trata-se de uma das maiores casuísticas de GESF de um único serviço

especializado, com população homogênea de pacientes acompanhados pela mesma equipe

médica e utilizando um mesmo protocolo clínico durante esse período. Assim, acredita-se que

essa experiência documentada em registros próprios na Unidade possa contribuir para os

aspectos relacionados ao tratamento da GESF em crianças e adolescentes. Nesse contexto, o

presente estudo de coorte retrospectivo foi delineado com o intuito de se verificar o curso

clínico e os fatores preditores da resposta ao tratamento de crianças e adolescentes com GESF

admitidos consecutivamente na Unidade de Nefrologia Pediátrica (UNP) entre 1970 e 2007.

2.1. Dados da literatura

Há quase um século, pesquisadores alemães descreveram uma condição clínica

caracterizada por edema, proteinúria, hipoalbuminemia e hipercolesterolemia, o que é hoje

definido como síndrome nefrótica. Essa condição era diferente da doença renal crônica descrita

por Bright (1836). A descrição foi baseada nas necropsias de crianças que apresentavam

alterações clínicas compatíveis com SN e faleceram de inanição, infecção (sobretudo peritonite)

e falência renal (BRIGHT, 1836). Somente após a descoberta dos antibióticos e dos corticóides

de uso oral (entre 1920 e 1950) houve redução na mortalidade dessas crianças (CHESNEY

2004; FAHR, 1925; MULLER, 1905).

A incidência da síndrome nefrótica é de aproximadamente 2/100.000 crianças.

Cerca de 80% delas apresentam SN por lesões mínimas (SNLM) e respondem à terapia com

corticóides com melhora ou resolução da proteinúria (FILLER et al., 2003).

O termo síndrome nefrótica por lesões mínimas descreve uma doença na qual, à

microscopia óptica, não há alterações significativas em relação ao glomérulo normal, embora o

grau de alterações considerado significativo seja ainda controverso.

O termo glomeruloesclerose segmentar e focal é utilizado para descrever uma lesão

glomerular caracterizada por colapso vascular e esclerose mesangial envolvendo um segmento

do glomérulo como um todo (segmentar) e apenas alguns glomérulos, mas não todos eles

(focal). As áreas de esclerose acometem primeiramente os glomérulos justamedulares e,

portanto, podem não ser vistas em cortes de biópsias renais superficiais contendo somente a

córtex. A natureza focal das lesões faz com que, algumas vezes, a GESF seja classificada como

SNLM, pela ausência de alterações no fragmento histológico analisado (DANTAS et al., 2006;

D’AGATI; FOGO, 2003).

A lesão glomerular descrita na GESF primária ou idiopática pode também ser

causada por outras situações clínicas como infecções virais (vírus da imunodeficiência humana

- HIV, hepatite B, parvovírus B19), exposição a drogas (interferon α, analgésicos, heroína),

hipertensão arterial, refluxo vésico-ureteral, obesidade mórbida, diabetes mellitus, doenças

neoplásicas, envelhecimento, adaptação funcional ou lesão estrutural do parênquima renal,

diversas glomerulopatias, entre outras causas. A definição de GESF primária ou idiopática

somente poderá ser feita quando a biópsia renal com as alterações típicas for acompanhada de

informações clínicas e laboratoriais que excluam uma causa secundária (DANTAS et al., 2006).

A glomeruloesclerose segmentar e focal primária é uma importante causa de

síndrome nefrótica córtico-resistente e de doença renal crônica (DRC), acometendo

aproximadamente 7 a 15% das crianças e 15 a 20% dos adultos, sendo que alguns estudos já

mostraram prevalência de 25 a 30% (BAHIENSE-OLIVEIRA et al., 2004; GIPSON et al.,

2006; GLASSOC; COHEN; ADLER, 1996). É a glomerulopatia que leva maior número de

crianças à doença renal terminal e é a causa mais comum de doença grave recorrente no pós-

transplante renal infantil nos Estados Unidos, atingindo aproximadamente 46% dos casos

(McENERY et al., 1992; MICHIELSEN, 1995).

Segundo Filler et al. (2003), houve aumento na incidência da GESF e redução da

SNLM nas últimas décadas. Essa constatação parece alcançar principalmente crianças afro-

americanas, indianas, iranianas, sauditas e sul-americanas.

No International Study of Kidney Disease in Children: Nephrotic Syndrome in

Children (ISKDC) realizado em 1978, a incidência de GESF foi de 7,9%, enquanto nas últimas

duas décadas essa incidência foi descrita como sendo de 18,2% no Canadá e de 23 e 31% em

dois outros estudos norte-americanos. A razão desse aumento não está ainda bem definida,

sendo atribuída às variantes histopatológicas da GESF, aos fatores genéticos e à obesidade

(FILLER et al., 2003; ISKDC, 1978).

A GESF é clinicamente diferenciada da SNLM pela presença, em alguns pacientes,

de hematúria, hipertensão, alteração da função renal já ao diagnóstico, má-resposta à

corticoterapia e evolução para insuficiência renal terminal (KORBET, 2002).

As variáveis relativas a pior prognóstico dos pacientes com GESF são: idade do

início dos sintomas (>4 anos), creatinina sérica à admissão (>1,0 mg/dL) e ausência de resposta

aos corticóides (ABRANTES et al., 2006; KORBET, 2002; 2003). Crianças de raça negra e

hispânica também vêm apresentando pior desfecho que as de raça branca (INGULLI; TEJANI,

1991).

A presença de um fator circulante vem sido relacionada como causa de GESF em

alguns pacientes, com base em algumas observações (SHARMA et al., 2004):

− recorrência da doença pós transplante renal em cerca de 30 a 40% dos pacientes com

recorrência da proteinúria logo após o transplante ou poucos dia após;

− redução da proteinúria e estabilização da função renal com a realização de plasmaferese

nos estágios iniciais da doença ou imediatamente após o transplante;

− a injeção de plasma ou frações de plasma de pacientes com GESF recorrente pode

causar proteinúria em animais experimentais;

− aumento da permeabilidade glomerular à albumina pela injeção de plasma de pacientes

com GESF recorrente em modelos in vitro.

Recentes estudos moleculares identificaram genes relacionados à síndrome nefrótica

córtico-resistente e/ou glomeruloesclerose segmentar e focal, entre eles: NPHS2, WT1 e

ACTN4. As mutações no gene NPHS2, localizado no cromossomo 1q25-31 que codifica a

podocina, foram inicialmente identificadas em famílias com síndrome nefrótica resistente

autossômica recessiva. Mutações no gene NPHS2 podem ser responsáveis por casos

esporádicos de síndrome nefrótica córtico-resistente (SNCR) na criança (BOUTE et al., 2002;

CHO et al., 2008). A mutação no gene WT1 (supressor do tumor de Wilms) é sabidamente

causadora de duas síndromes clínicas associadas à SNCR: síndrome de Danys-Drash e

síndrome de Frasier, ambas caracterizadas por pseudo-hermafroditismo masculino,

glomerulopatia e risco de desenvolvimento de tumores do trato geniturinário. Alguns estudos

relatam alterações nesse gene em pacientes portadores de GESF isolada (KANEMOTO et al.,

2007; NIAUDET; GLUBER, 2006). A mutação no gene alfa actina 4 (ACTN4), localizado no

cromossomo 19q13 que codifica a alfa actina 1, proteína encontrada no podócito e envolvida na

manutenção da arquitetura dos processos podais, determina uma forma familiar de SNCR com

herança autossômica dominante que se inicia na vida adulta (KAPLAN et al., 2000; RANA et

al., 2003).

Na GESF primária idiopática ainda não há um critério histológico universalmente

aceito como preditor da resposta à terapia imunossupressora (ABEYAGUNAWARDENA et

al., 2002). Na tentativa de padronizar a classificação dos achados histológicos da GESF,

D’Agati e Fogo (2003) propuseram uma subclassificação com cinco variantes histológicas:

− Clássica: consolidação segmentar e focal do tufo glomerular por aumento da matriz

extracelular, obliterando lúmen do capilar glomerular. Pode envolver um número

indefinido de glomérulos, sem restrição quanto ao grau de hipertrofia e hiperplasia de

podócitos. É a forma mais comum de GESF.

− Peri-hilar: deve haver ao menos um glomérulo com hialinose peri-hilar com ou sem

esclerose; e mais de 50% do glomérulo com lesões segmentares devem apresentar

esclerose peri-hilar e/ou hialinose. Geralmente não há hipercelularidade mesangial. Essa

variante é freqüentemente encontrada em GESF secundária, podendo também estar

presente na GESF primária.

− Celular: presença de ao menos um glomérulo com hipercelularidade endocapilar,

acometendo no mínimo 25% do tufo e causando oclusão do lúmen do capilar. Qualquer

segmento, peri-hilar ou periférico, pode ser afetado.

− Tip: presença de ao menos uma lesão segmentar envolvendo o pólo tubular,

apresentando ou adesão entre o tufo e a cápsula de Bowman ou confluência de

podócitos com células tubulares parietais ou epiteliais ao lúmen tubular. Esta variante

parece ter curso clínico semelhante ao da SNLM, com melhor resposta à corticoterapia e

melhor prognóstico (HAAS; YOUSEFZADEH et al. 2002).

− Colapsante: presença de ao menos um glomérulo com colapso, com hipertrofia e

hiperplasia de podócitos.

Algumas subclassificações de variantes histopatológicas vêm sendo relacionadas

com melhor desfecho da doença. Abeyagunawardena et al. (2007) relatam resposta mais

favorável à corticoterapia em crianças com expansão mesangial e lesões tip. A variante

colapsante vem sendo relacionada à pior resposta aos imunossupressores (DEEGENS et al.,

2008; THOMAS et al., 2006). No entanto, em estudo retrospectivo realizado em adultos

portadores de GESF primária, não foi descrita correlação entre os subtipos histológicos e

prognóstico (CHUN et al., 2004).

O objetivo principal do tratamento da SN é a normalização da proteinúria, com o

intuito de se preservar a função renal e reduzirem-se as complicações relacionadas ao quadro

nefrótico. A persistência de proteinúria nefrótica é associada a pior prognóstico. Cerca de 50%

dos pacientes com proteinúria nefrótica progridem para insuficiência renal terminal em cinco a

10 anos (KORBET, 2002). Não existe consenso no tratamento da GESF primária. A terapia

inicial das crianças com SN é feita com corticóide oral na dose de 2 mg/kg/dia ou 60 mg/m

/dia.

Como nenhuma variável clínica ou histológica é capaz de predizer a resposta do paciente

portador de GESF à corticoterapia, a resposta ao tratamento passa a ser o melhor indicador de

prognóstico. Aproximadamente 25% dos pacientes portadores de GESF podem responder a esta

terapia e, portanto, ela é também instituída nesta afecção (KORBET, 2003).

De acordo com a resposta ao tratamento com corticóides, os pacientes são

classificados de acordo com os critérios propostos pelo ISKDC em (ABRAMOWICZ et al.,

1970; TUNE; LIBERMAN; MENDOZA, 1996):

− córtico-sensíveis: apresentam remissão clínica e laboratorial completa;

− córtico-sensíveis com recidivas freqüentes: remissão da proteinúria, porém com duas

ou mais recidivas em período de seis meses;

− córtico-dependentes: apresentam remissão somente durante o uso da droga e recidivam

com a redução da dose ou até 15 dias após suspensão da corticoterapia;

− córtico-resistentes: sem resposta aos corticóides (prednisona 2 mg/kg ou 60 mg/m

)

após quatro semanas de uso contínuo, seguida de outras quatro semanas com dose

mínima de 40 mg/m

em dias alternados.

A remissão ao tratamento com corticóides relaciona-se a melhor prognóstico.

Segundo Ponticelli et al. (1999), houve significativo aumento de pacientes com remissão ou

resposta parcial e melhora da sobrevida renal quando se aumentou o tempo de terapia com

corticosteróide de 16 para 75 semanas em adultos. O tratamento deve ser mantido por quatro a

seis meses para definir-se a córtico-resistência (ARBUS et al., 1982; BURGESS, 1999;

PONTICELLI et al., 1999).

A GESF apresenta tradicionalmente uma resposta insatisfatória aos corticóides e a

remissão espontânea é rara (CATTRAN; RAO, 1998; SCHWARTZ et al., 1995;

YOSHIKAWA et al., 1986). Em virtude desse fato, novas drogas imunossupressoras têm sido

propostas: azatioprina, ciclofosfamida, levamizole, ciclosporina, micofenolato mofetil e

tacrolimus, apenas com melhora parcial dos resultados.

A azatioprina, imunossupressor bastante utilizado no passado, não se mostrou eficaz

no tratamento de pacientes com recidivas freqüentes ou córtico-resistentes (ABRAMOWICZ et

al., 1970; BARRATT et al., 1977).

A ciclofosfamida tem sua maior aplicação nos pacientes córtico-dependentes e

naqueles que entram em remissão da proteinúria, mas apresentam recidivas freqüentes. Em

pacientes córtico-resistentes, o índice de resposta varia de 0 a 19% (HABIB; GUBLER, 1973;

YOSHIKAUA, 1986). Geary et al. (1984) mostraram melhor sobrevida renal em pacientes

córtico-resistentes com resposta parcial à ciclofosfamida. Outro estudo realizado na Bahia

mostrou que proteinúria persistente e progressão para insuficiência renal terminal foram mais

freqüentes em pacientes tratados somente com prednisona que naqueles que receberam

ciclofosfamida associada à prednisona (MARTINELLI et al., 2004). O tratamento com duração

de 12 semanas de CFM tem se mostrado mais efetivo que terapias de menor duração

(MEYRIER, 2004).

A ciclosporina A (CsA) é uma droga imunossupressora amplamente usada na

síndrome nefrótica córtico-resistente. Sua eficácia depende mais da resposta inicial ao

corticóide que de outras variantes clínico-laboratoriais ou histológicas. A CsA associada ao

corticóide pode induzir remissão em maior número de pacientes, sendo também usada com boa

resposta naqueles com recidivas freqüentes. No entanto, após suspensão da medicação, mais de

75% desses pacientes recidivam após dois meses, o que pode resultar em dependência da droga

e aumento do potencial nefrotóxico (KORBET, 2002; MEYRIER et al., 1994; NIAUDET,

1994; PONTICELLI et al., 1993).

Recentemente, o micofenolato mofetil (MMF) vem sendo usado em baixo número

de pacientes córtico-resistentes, resultando em redução da proteinúria e estabilização da função

renal, mas com poucos relatos de remissão completa (CATTRAN et al., 2004). A manutenção

de remissão em pacientes córtico-dependentes vem sendo mostrada com resposta similar à da

ciclosporina. (MENDIZÁBAL et al., 2005). É uma droga que tem mostrado benefícios para

pacientes refratários aos tratamentos convencionais ou que desenvolvem toxicidade à CsA. São

poucos os efeitos colaterais secundários ao uso de MMF nos estudos realizados com pacientes

nefróticos, sendo mais freqüentes as manifestações gastrintestinais (CHOI et al., 2002; SAHIN

et al., 2007).

Segarra et al. (2002) mostraram que o tacrolimus associado ao corticóide pode

induzir remissão em pacientes córtico-resistentes sem resposta à ciclosporina. Porém, em

pacientes ciclosporina-dependentes, o tacrolimus não mostrou significativa eficácia, ocorrendo

recidivas após sua suspensão. Em estudo realizado na África do Sul com 20 crianças portadoras

de glomeruloesclerose segmentar e focal, todas córtico-resistentes e/ou ciclofosfamida-

resistentes, foi observada remissão completa em 40% e parcial em 45%, no período de um ano,

com o uso de tacrolimus (0,2 a 0,4 mg/kg/dia), associado à baixa dose de corticóides. Durante o

seguimento, apenas 25% das crianças se mantiveram em remissão e 50% com resposta parcial.

Com a suspensão da droga, algumas crianças apresentaram recidivas, assim como foi observado

com a ciclosporina (BHIMMA et al., 2006).

Novos estudos clínicos com acompanhamento de longo prazo necessitam ser

realizados para verificar a real resposta do tacrolimus e micofenolato, assim como seus efeitos

nefrotóxicos (SEGARRA et al., 2002).

As drogas imunossupressoras têm importante papel no tratamento da GESF. No

entanto, todas elas apresentam efeitos colaterais como leucopenia, hipertensão, piora da função

renal, diabetes mellitus, hipertricose, hipertrofia gengival, entre outros, devendo seu uso ser

criterioso, com monitoração cuidadosa desses efeitos para o paciente.

Os inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) são importantes no

tratamento da GESF, por reduzirem a proteinúria e a velocidade de declínio do ritmo de

filtração glomerular. O valor dos bloqueadores do receptor de angiotensina (BRA) ainda não foi

bem elucidado, com poucos estudos em crianças até o presente momento, mas com boa resposta

em associação aos IECAs em adultos (PRAGA; HERNANDEZ; MONTOYOC, 1992; WHITE

et al., 2003).

Uma vez que a falha terapêutica está associada à progressão para doença renal

terminal, a remissão parcial ou completa da proteinúria com qualquer terapia parece reduzir o

risco de falência renal (HODSON; CRAIG, 2008).

Apesar dos novos tratamentos propostos, alguns pacientes têm curso clínico

desfavorável, com deterioração rápida da função renal e sem resposta a qualquer terapia

instituída (MIYATA et al., 1986).

3. OBJETIVO

3.1. Objetivo geral

Descrever a resposta ao tratamento e correlacioná-la com os parâmetros clínicos,

laboratoriais e histopatológicos em crianças e adolescentes com síndrome nefrótica por

esclerose segmentar e focal dos glomérulos.

3.2. Objetivos específicos

 Analisar as características clínico-laboratoriais à admissão preditoras da resposta ao

tratamento da GESF e sobrevida renal:

a) variáveis clínicas: sexo, cor, hipertensão arterial, década de admissão no serviço,

idade de início dos sintomas, idade à admissão no serviço, tempo de seguimento;

b) variáveis laboratoriais: presença de hematúria, creatinina sérica, clearence de

creatinina, proteinúria em urina de 24 horas.

 Analisar as características anatomopatológicas de rim preditoras e da resposta ao

tratamento da GESF:

a) variáveis histopatológicas: percentual de glomérulos com esclerose segmentar,

percentual de glomérulos totalmente esclerosados, localização da esclerose

segmentar, forma da lesão (clássica ou colapsante), grau de lesão interstício-tubular,

grau de lesão vascular, imunofluorescência direta para imunoglobulina M (IgM),

fração 3 do complemento (C’3) e outros, alterações na matriz mesangial,

celularidade mesangial, fibrose intersticial, atrofia tubular, envolvimento de vasos

sangüíneos.

4. PACIENTES E MÉTODOS

Esta pesquisa foi realizada de acordo com as recomendações da Declaração de

Helsinque e da Resolução n

196/96 do Ministério da Saúde, sobre pesquisa envolvendo seres

humanos (PETROIANU, 2000), e foi aprovada pela Câmara do Departamento de Pediatria da

Faculdade de Medicina e pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Minas

Gerais (ANEXO A).

4.1. População

Foi realizado um estudo retrospectivo observacional de 113 crianças e adolescentes

entre um e 18 anos de idade, atendidos na Unidade de Nefrologia Pediátrica do Hospital das

Clínicas da UFMG, de 1970 até 2007, com o diagnóstico de SN secundária à GESF, confirmado

por análise histopatológica de fragmento de biópsia do tecido renal.

4.1.1.Critérios de inclusão

Diagnóstico histológico de glomeruloesclerose seguimentar e focal com período

mínimo de seguimento ambulatorial de seis meses.

4.1.2.Critérios de exclusão

Pacientes com período de acompanhamento clínico inferior a seis meses e pacientes

admitidos na unidade com clearence de creatinina abaixo de 40 mL/min/1,73m

. Assim, 17

pacientes foram excluídos da análise.

4.2. Variáveis analisadas

4.2.1.Dados clínico-laboratoriais

Os dados foram coletados dos prontuários da Unidade de Nefrologia Pediátrica do

HC-UFMG. À admissão, as seguintes informações foram registradas: sexo, peso, estatura, idade

dos sintomas iniciais, idade à admissão, creatinina sérica, presença ou não de hematúria,

pressão arterial, proteinúria em urina de 24 horas e uso de IECAs e de corticóide ou de outros

imunossupressores. Estas mesmas informações foram obtidas no início de cada tratamento com

corticóides e outros imunossupressores, próximo à realização da biópsia e também na última

evolução clínica.

4.2.2.Dados histopatológicos

As biópsias foram obtidas por via percutânea e os fragmentos foram todos

reexaminados pelo Prof. Eduardo Alves Bambirra, de acordo com a classificação adaptada de

Churg, Habib e White (1970). O nefropatologista desconhecia informações a respeito da

evolução clínica e resposta ao tratamento dos pacientes. As variáveis histopatológicas estão

apresentadas no QUADRO 1:

Quadro 1

Protocolo de avaliação histopatológica dos pacientes com GESF,

adaptado de Churg, Habib e White (1970)

Dados histopatológicos

Nº de glomérulos totalmente esclerosados

________

Nº glomérulos com esclerose segmentar

________

Localização da esclerose segmentar

 pólo vascular  pólo tubular

Forma da lesão

 colapsante  “tip”  celular

Lesão interstício-tubular

 0  +  ++  +++

Lesão vascular

 0  +  ++  +++

IMFD – IgM

 0  +  ++  +++

IMFD – C’3

 0  +  ++  +++

IMFD – outros

 0  +  ++  +++

Matriz mesangial