ads:
UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE
FACULDADE DE MEDICINA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS
JAIR BAPTISTA MIGUEL
ASSOCIAÇÃO ENTRE O ÍNDICE DE PRESSÃO TORNOZELO-BRAÇO E AS
ALTERAÇÕES DO METABOLISMO MINERAL E MICROINFLAMAÇÃO EM
HEMODIÁLISE
Niterói
2009
ads:
Livros Grátis
http://www.livrosgratis.com.br
Milhares de livros grátis para download.
JAIR BAPTISTA MIGUEL
ASSOCIAÇÃO ENTRE O ÍNDICE DE PRESSÃO TORNOZELO-BRAÇO E AS
ALTERAÇÕES DO METABOLISMO MINERAL E MICROINFLAMAÇÃO EM
HEMODIÁLISE
Dissertação apresentada ao Programa de
Pós-graduação em Ciências Médicas da
Universidade Federal Fluminense, como
requisito parcial para obtenção do Grau
de Mestre. Área de Concentração:
Ciências Médicas
Orientador: Prof. Dr. JOCEMIR RONALDO LUGON
Co-orientador: Dr. JORGE PAULO STROGOFF DE MATOS
Niterói
2009
ads:
FICHA CATALOGRÁFICA
M636 Miguel, Jair Baptista
Associação entre o índice de pressão tornozelo-
braço e as alterações do metabolismo mineral e
microinflamação em hemodiálise / Jair Baptista Miguel. –
Niterói: [s.n.], 2009.
54 f., 30 cm.
Dissertação (Mestrado em Ciências Médicas)-
Universidade Federal Fluminense, 2009.
1. Diálise Renal. 2. Doenças Cardiovasculares.
3. Falência Renal Crônica. 4. Distúrbios do Metabolismo
do Fósforo. 5. Distúrbios do Metabolismo do Cálcio. 6.
Diabetes Mellitus. 7. Proteína C-Reativa. I. Título.
JAIR BAPTISTA MIGUEL
ASSOCIAÇÃO ENTRE O ÍNDICE DE PRESSÃO TORNOZELO-BRAÇO E AS
ALTERAÇÕES DO METABOLISMO MINERAL E MICROINFLAMAÇÃO EM
HEMODIÁLISE
Dissertação apresentada ao Programa de
Pós-graduação em Ciências Médicas da
Universidade Federal Fluminense, como
requisito parcial para obtenção do Grau
de Mestre. Área de Concentração:
Ciências Médicas
Aprovado em 12/02/2009
Prof. Dr. Miguel Luis Graciano
Universidade Federal Fluminense
Prof. Dr. Frederico Ruzany
Universidade do Estado do Rio de Janeiro
Prof. Dr. João Egídio Romão Junior
Universidade do Estado de São Paulo
Niterói
2009
DEDICATÓRIA
Aos colegas da CDR, meus “meus irmãos” de profissão.
Ao Dr. Marcos Hoette e Dr. Frederico Ruzany, modelos de profissionais nos quais me
espelho.
A todos aqueles que têm o aprimoramento contínuo como meio e, como fim,
melhor servir ao próximo.
Aos pacientes renais crônicos, motivos maiores da minha busca pelo
conhecimento.
AGRADECIMENTOS
Ao meu querido Pai Celeste, que do nada me tirou e fora do nada me mantém,
permitindo que eu alcance meus sonhos. A ti, meu Deus, toda honra e toda glória.
Ao Professor Jocemir Ronaldo Lugon, pela oportunidade que me foi dada
acreditando que eu concluiria este curso.
Ao colega Jorge Strogoff, cujo apoio foi de grande importância para a conclusão
desse trabalho.
Aos funcionários do Nefrolab, Elizabeth Guimarães Cheib, Rojas Moreira Magalhães
e aos Doutores, Paula Távora e Alcimar Gonçalves dos Santos, que por pura boa
vontade, me deram total suporte na realização da PRC, exame fundamental no
contexto desse trabalho.
À minha esposa Cláudia e aos meus filhos Thiago, Bruna e Vinícius. Meu muito
obrigado pelo apoio constante. Esse apoio é o que me mantém de pé e me
permite sonhar acordado.
RESUMO
Introdução: Valores reduzidos do índice de pressão tornozelo-braço (IPTB)
têm-se mostrado um previsor de doenças cardiovasculares e de
mortalidade nos pacientes com doença renal crônica. Objetivo: Avaliar a
hipótese de que as alterações no IPTB estariam associadas aos distúrbios
do metabolismo mineral, microinflamação e com a presença de doença
aterosclerótica difusa nos pacientes em hemodiálise. Métodos: Análise
transversal para avaliar a relação entre o IPTB e os dados demográficos,
clínicos e laboratoriais, incluindo medida da proteína C reativa de alta
sensibilidade (PCR) à época da medida do IPTB. Análise retrospectiva
para avaliar se a exposição prévia às alterações no metabolismo mineral
poderia influenciar o IPTB. Para isso, foi analisada a associação entre IPTB
e a média dos valores de cálcio, fósforo e paratormônio (PTH-i) ao longo
do tratamento dialítico. As medidas da pressão sistólica no tornozelo e no
braço para definir o IPTB foram realizadas antes da hemodiálise através
de doppler portátil e manômetro com coluna de mercúrio. Resultados:
Foram analisados 478 pacientes em regime regular de hemodiálise (3
vezes por semana) há pelo menos 1 ano: 56% homens, 17% diabéticos,
mediana da idade e do tempo em diálise de 54 (18 a 75) anos e 59 (12 a
427) meses, respectivamente. Os pacientes foram divididos em tercis
conforme o valor do IPTB (1° tercil IPTB <0,97, 2° tercil IPTB entre 0,97 e 1,1 e
3° tercil IPTB >1,1). Os pacientes com IPTB mais baixo eram mais idosos,
com maior prevalência de diabetes, coronariopatia, doença
cerebrovascular e doença arterial periférica. Não houve diferença na
freqüência de hipertensão nem no tempo em diálise entre os tercis. Os
níveis de PCR foram mais altos nos pacientes do 1° tercil. A média do
cálcio foi semelhante nos 3 tercis, mas a de fósforo foi mais elevada no 3°
tercil, enquanto a do paratormônio (PTH-i) foi mais baixa nos pacientes do
1° tercil. No modelo de regressão logística, apenas a idade, presença de
diabetes melito e PCR elevada se associaram com IPTB no tercil mais
baixo, enquanto que níveis mais baixos do PTH-i mostraram apenas
tendência a essa associação. Conclusões: Pacientes em hemodiálise
com IPTB <0,97 eram mais idosos, com maior prevalência de diabetes
melito e complicações cardiovasculares. Hipertensão e tempo em diálise
não se associaram com maior risco de ter IPTB baixo. Os pacientes com
IPTB mais baixo também tinham PCR mais elevada. Não houve correlação
entre exposição cumulativa a níveis séricos elevados de cálcio e fósforo e
o IPTB.
Palavras chaves: Índice de pressão tornozelo-braço; metabolismo mineral,
microinflamação; doença aterosclerótica difusa; hemodiálise; doença
renal crônica; cálcio, fósforo, paratormônio, proteína C reativa.
ABSTRACT
Background: Reduced values of ankle-arm index (AAI) have been
shown to predict cardiovascular disease and mortality in patients with
chronic kidney disease. Objective: To test the hypothesis that changes
in AAI could be associated with mineral metabolism disturbances,
microinflammation and generalized atherosclerotic disease in
hemodialysis patients. Methods: Cross-sectional analysis to evaluate the
relationship between the AAI and demographic, clinical and laboratory
data, including high-sensitivity C reactive protein (CRP) by the time AAI
was measured. Retrospective analysis to evaluate if previous exposure
to mineral metabolism disturbances could have influenced the AAI by
testing the association between the AAI and the mean values of
calcium, phosphorus and parathyroid hormone (PTH) along dialysis
treatment. The measures of systolic pressure in the ankle and the arm to
obtain AAI were done before hemodialysis session, using hand-held
doppler and a standard mercury manometer. Results: A total of 478
patients on regular hemodialysis (3 times a week) for at least 1 year
were studied. Fifty-six percent were men, 17% diabetics, and the
medians of age and dialysis vintage were 54 (18 to 75) years and 59 (12
to 427) months, respectively. Patients were distributed in terciles
according to AAI values (1
st
tercile AAI <0.97, 2
nd
tercile AAI between
0.97 to 1.1 and 3
rd
tercile AAI >1.1). Patients in the lower tercile were
older and had a greater prevalence of diabetes, coronary disease,
cerebrovascular disease and peripheral arterial disease. There was no
difference either in the frequency of hypertension or in dialysis vintage
between terciles. Median CRP levels were higher in the 1
st
tercile. Mean
serum calcium was similar in all terciles; mean serum phosphorus was
higher in the 3
rd
tercile; PTH was lower in the 1
st
tercile. In a logistic
regression model, only age, presence of diabetes and elevated CRP
were associated with AAI in the lowest tercile, but a trend of association
was noticed for low levels of PTH. Conclusions: Hemodialysis patients
with AAI < 0.97 were older, with higher prevalence of diabetes and
cardiovascular complications. Hypertension and dialysis vintage were
not associated with a higher risk of low AAI. The patients with the lowest
AAI also had higher values of CRP. There was no correlation between
previous cumulative exposure to high levels of calcium and phosphorus
and AAI.
Keywords: Ankle-arm index; mineral metabolism; microinflammation;
generalized atherosclerotic disease; hemodialysis; chronic kidney
disease; calcium; phosphorus; parathyroid hormone; C reactive protein.
SUMÁRIO
Resumo, p. 6
Abstract, p. 7
1- Introdução, p. 11
2- Objetivos, p. 20
3- Material e Métodos, p. 21
3.1- Desenho do estudo, p. 21
3.2- Seleção de pacientes, p. 21
3.3- Unidades participantes, p. 22
3.4- Avaliações, p. 22
3.5- Análise estatística, p. 26
4- Resultados, p. 28
5- Discussão, p. 39
6- Conclusões, p. 51
7- Referências bibliográficas, p. 53
LISTA DE ABREVIATURAS
Anti-HCV Anticorpos antivírus da
hepatite C
BCC Bloqueadores dos canais de
cálcio
BRA Bloqueador de receptor de
angiotensina
Ca × PO
4
Produto cálcio-fósforo
CTLF Capacidade total de ligação
do ferro
DAOP Doença arterial obstrutiva
periférica
DCV Doenças cardiovasculares
DM Diabetes melito
DP Diálise peritoneal
DRC Doença renal crônica
DRCT Doença renal crônica terminal
EPO Eritropoietina
HAS Hipertensão arterial sistêmica
HBsAg Antígeno de superfície do vírus
da hepatite B
HD
HUAP
Hemodiálise
Hospital Universitário Antônio
Pedro
I-ECA Inibidor da enzima de
conversão
IPTB Índice de pressão tornozelo-
braço
IST Índice de saturação da
Transferrina
PCR Proteína C reativa
pmp por milhão da população
PTH Paratormônio
PTH-i
UFF
Molécula intacta do
Paratormônio
Universidade Federal
Fluminense
11
1- INTRODUÇÃO
A prevalência de pacientes em terapia renal substitutiva vem aumentando
progressivamente desde que esta modalidade terapêutica tornou-se acessível
àqueles acometidos pela doença renal crônica terminal (DRCT). Em Janeiro de
2007, no Brasil, existiam mais de setenta e três mil pacientes em diálise, com
prevalência de 391 pacientes por milhão da população (pmp), estando,
aproximadamente, 90% em hemodiálise (HD) e 10% em diálise peritoneal (DP).
67
A
taxa de crescimento anual estimada para esta população foi de 8,1%, entre 2004 e
2007.
67
Entretanto, quando comparado com dados de países desenvolvidos,
observa-se que a prevalência de pacientes em diálise no Brasil ainda é
relativamente baixa. Por exemplo, somente nos Estados Unidos da América (EUA),
em 2005, havia aproximadamente 341 mil pacientes em diálise, com prevalência de
1103 pmp.
74
A taxa de mortalidade dos pacientes submetidos à diálise permanece alta,
apesar dos avanços ocorridos na terapia dialítica, como a melhoria na qualidade da
água através do uso da osmose reversa, o uso de dialisadores biocompatíveis,
maior disponibilidade da eritropoietina humana recombinante (EPO) e derivados da
vitamina D, etc. Em 2006, somente no Brasil ocorreram cerca de 15 mil óbitos entre
os pacientes em programa regular de diálise, correspondendo a uma taxa de
mortalidade bruta de 14,3%.
67
A principal causa de morte entre os pacientes com
12
DRCT é a doença cardiovascular (DCV), responsável por aproximadamente 50%
dos óbitos.
29,72
Em comparação com a população geral, os pacientes
13
com DRCT apresentam uma taxa de mortalidade por DCV, ajustada para idade, 15 a
30 vezes maior.
29,58,64
Essa discrepância, que está presente em todas as faixas
etárias, se faz mais acentuada entre os mais jovens (25 a 34 anos), onde a
mortalidade por DCV é 500 vezes maior que nos controles da mesma idade com
função renal normal.
63,64
As DCV ocorrem precocemente nos pacientes com DRCT. Goodman et al
33
estudaram a prevalência e a extensão da calcificação coronariana em 39 pacientes
com idade menor ou igual a 30 anos, que estavam em regime regular de diálise, por
meio da tomografia de emissão de feixes de elétrons e constataram que a
calcificação coronariana é comum e progressiva neste grupo de pacientes. Oh et al
55
estudaram a calcificação coronariana e a espessura média- íntima das carótidas, em
39 pacientes, 13 em diálise e 26 transplantados, entre 19 e 39 anos, com doença
renal crônica (DRC) iniciada na infância, por meio de tomografia computadorizada e
ultra-som de alta resolução respectivamente, e encontraram calcificação coronariana
em 92% dos pacientes e espessura médio-intimal das carótidas significativamente
aumentada em relação aos controles. A relação entre DRC e a DCV não ocorre
apenas em estágios avançados, já existindo quando a creatinina sérica ainda não
está alterada, sendo a microalbuminúria a manifestação da doença renal.
4
Em meta-
análise de estudos observacionais prospectivos, Dinneen et al
21
sugeriram que a
presença de microalbuminúria aumentava em 2 vezes o risco de DCV nos pacientes
diabéticos do tipo II. A microalbuminúria também está associada com o risco
aumentado de coronariopatia em pacientes não diabéticos,
80
assim como, com o
risco de isquemia miocárdica e hipertrofia ventricular esquerda em hipertensos
essenciais.
8
14
A alta prevalência e o maior risco de mortalidade por DCV nos pacientes com
DRCT têm sido atribuídos tanto a fatores tradicionais como a não tradicionais, isto é,
relacionados à DRC/diálise.
46,60,71
Dentre os fatores de risco tradicionais, alguns se
aplicam à população em HD, como o diabetes melito (DM), tabagismo e idade.
Porém, outros fatores tradicionais como a dislipidemia, obesidade e aumentos
discretos da pressão arterial sistólica pré-diálise parecem não se correlacionar
significativamente com a presença de coronariopatia, doença cerebrovascular ou
doença arterial periférica.
15
Dos fatores de risco não-tradicionais, freqüentemente
presentes na DRC, destacam-se a hiperfosfatemia, produto cálcio-fósforo (Ca × PO
4
)
elevado, níveis elevados do paratohormônio (PTH), inflamação, aumento dos níveis
séricos de fibrinogênio, anemia, stress oxidativo e tempo em diálise. Estudando os
fatores de risco não tradicionais, Block et al
9
avaliaram o nível sérico de fósforo em
duas amostras randomizadas de pacientes mantidos em HD há pelo menos 1 ano, e
a relação deste nível com risco de mortalidade. Adicionalmente, examinaram a
contribuição dos níveis séricos de cálcio, do produto Ca × PO
4
e PTH para a relação
entre fósforo sérico e mortalidade e concluíram que o nível sérico de fósforo era
semelhante em ambas as amostras, que grande proporção de pacientes
apresentava nível de fósforo acima de 6,5mg% e que isto os colocava em maior
risco de morte (o risco relativo de morte para os pacientes com fósforo sérico acima
de 6,5 mg/dl foi de 1,27 em relação àqueles com fósforo sérico entre 2,4 e 6,5
mg/dl). A análise do cálcio sérico não demonstrou relação com risco relativo de
mortalidade. O produto Ca × PO
4
, entretanto, mostrou tendência semelhante à do
fósforo sérico, isto é, os pacientes com Ca × PO
4
acima de 72mg
2
/d
2
tinham risco
relativo de mortalidade de 1,34 em comparação com aqueles com produto entre 42 e
52mg
2
/dl
2
. Em relação ao PTH, o risco relativo de mortalidade foi maior para
15
pacientes com níveis mais elevados do hormônio. A conclusão foi de que uma
grande percentagem dos pacientes em HD apresentava fósforo sérico maior do que
6,5 mg/dl, que isto os colocava em maior risco de morte e que este risco era
independente do PTH. Entretanto, o mecanismo responsável pela morte era
desconhecido e provavelmente relacionava-se ao produto Ca × PO
4.
Em outro
estudo
10
, Block et al identificaram uma forte associação entre níveis mais altos de
fósforo e de cálcio com maior risco de mortalidade, assim como, com nível elevado
de PTH. Porém, a associação deste último com maior risco de morte foi mais fraca.
Neste mesmo estudo, foi verificado que as concentrações de fósforo associadas às
menores taxas de mortalidade situavam-se dentro dos limites laboratoriais normais
e, do cálcio, na faixa normal-baixa. Ganesh et al
32
, também avaliando duas
amostras de pacientes, estudaram a relação entre níveis elevados de fósforo, do
produto Ca × PO
4
e de PTH com causas específicas de morte e identificaram forte
associação entre esses e morte de origem cardíaca, especialmente por doença
coronariana e morte súbita.
A presença de inflamação, evidenciada por marcadores bioquímicos, é
comum em todos os estágios da DRC, especialmente nos pacientes em HD.
68,71
Múltiplos fatores contribuem para esta elevada prevalência, incluindo a redução da
depuração de substâncias inflamatórias e outras condições concomitantes, como
infecções ocultas, sepse e exposição à endotoxinas. Estas últimas,
5
que são
complexos lipopolissacarídeos-proteínas existentes na parede celular das bactérias,
especialmente as Gram-negativas, são liberadas durante a proliferação ou lise
bacteriana. Ao atuarem nos leucócitos, acarretam a liberação de citocinas como as
interleucinas (IL1 e IL6) e o fator de necrose tumoral. Esses fatores pró-inflamatórios
determinam nos hepatócitos, a produção da proteína C reativa (PCR), proteína essa
16
utilizada como marcador inflamatório. Os pacientes em com níveis elevados de
marcadores inflamatórios apresentam risco aumentado de mortalidade, tanto global,
como por DCV.
59
Yeun et al
79
utilizando PCR como marcador inflamatório,
demonstrou que os pacientes em HD com níveis mais altos deste marcador
apresentam menor sobrevida devido tanto à maior mortalidade global quanto
cardiovascular.
Além do acometimento vascular cardíaco e cerebral, a doença arterial
obstrutiva periférica (DAOP), isto é, a doença aterosclerótica oclusiva do sistema
arterial distal à bifurcação da aorta, também tem alta prevalência nos pacientes com
DRC, assim como na população geral. Estima-se que oito a doze milhões de
pessoas nos EUA sejam portadoras de DAOP
3,34
sendo que 75% são
assintomáticas. A prevalência da DAOP, utilizando o índice de pressão tornozelo
braço (IPTB) com meio de avaliação, em indivíduos com 65 anos ou mais na
comunidade é de aproximadamente 10% a 20% e em pacientes com 50 ou mais
anos, na prática médica geral, de 18 a 29%.
30,34,44,65
Hirsch et al
34
avaliando
pacientes com 70 ou mais anos e entre 50 e 69 anos com história de tabagismo ou
DM, em clínicas de atenção básica de saúde, encontraram uma prevalência de 29%.
Apesar desta alta prevalência, a conhecimento desta doença, tanto por parte dos
médicos quanto dos pacientes é baixa, dificultando a implementação de medidas de
controle dos fatores de risco e retardando intervenções terapêuticas.
34
Nos pacientes com DRC, a prevalência de DAOP também é elevada. O`Hare
et al
53
, em um estudo transversal, examinaram a associação entre DAOP (definida
como IPTB < 0,9) e doença renal (definida como depuração estimada de creatinina <
60ml/min) em pacientes com idade maior ou igual a 40 anos e encontraram uma
17
prevalência de 24%. A associação entre doença renal e DAOP foi independente de
outros fatores como idade, DM, hipertensão arterial (HAS), doença coronariana,
acidente vascular encefálico e hipercolesterolemia. Leskinen et al,
38
constataram
prevalência de DAOP em 22% dos pacientes com DRC em tratamento conservador,
utilizando como critério diagnóstico de DAOP, IPTB < 0,9, índice de pressão hálux-
braço < 0,6, ambos medidos por fotoplestimografia, ou a história de arteriografia de
positiva dos membros inferiores. de Vinuesa et al,
20
avaliando a presença de DAOP,
através do IPTB em pacientes com DRC, estágios 3 a 5 da classificação K/DOQI
(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative), encontraram prevalência de 32%. do
Carmo et al,
22
observaram uma prevalência de 37,5% em pacientes com DRC com
taxa de filtração glomerular estimada média de 26,6ml/min/1,73m
2
, utilizando o
mesmo critério diagnóstico descritos acima.
Em pacientes com DRCT submetidos à diálise (22 em HD e 14 em DP),
Leskinen et al
38
encontraram prevalência de 30,6% de DAOP. Já Fishbane et al
28
,
observaram uma prevalência de 38% entre 142 pacientes em HD. Ono et al
56
estudando 1010 pacientes em HD, encontraram 16,5% com IPTB < 0,9 enquanto
que, no grupo controle, constituídos de voluntários saudáveis pareados quanto a
idade e sexo, este achado foi de aproximadamente 3%.
Tendo em vista a alta prevalência de DAOP na DRC, O`Hare et al
(53)
acompanharam mulheres pós-menopausa portadoras de doença coronariana, tendo
como hipótese ser a doença renal fator de risco para eventos futuros de DAOP
(revascularização, amputação ou simpatectomia lombar) e concluiu que neste grupo
de pacientes, a doença renal se associava a eventos futuros de DAOP, sendo o
risco progressivamente maior à medida que a taxa de filtração glomerular diminui.
Wattanakit et al,
78
por sua vez, através de estudo prospectivo com tempo de
18
seguimento médio de 13,1 anos, utilizando dados do Estudo Atherosclerosis Risk in
Communities (ARIC), avaliaram se o nível de função renal seria inversamente
relacionado ao risco de DAOP e concluíram que pacientes com diminuição da taxa
de filtração glomerular, mesmo após ajustes para fatores de risco para as DCV,
apresentavam maior risco de desenvolver DAOP.
A detecção da DAOP tem grande importância do ponto de vista prognóstico,
já que sua presença indica maior risco de mortalidade. Criqui et al
16
acompanharam
67 pacientes com esta patologia por 10 anos e demonstraram que aqueles com
doença grave ou sintomática tinham risco de mortalidade global 4 a 7 vezes mais
elevada e mortalidade cardiovascular até 15 vezes maior que pacientes sem DAOP.
O IPTB tem sido amplamente utilizado na detecção da DAOP por ser um
método simples, não invasivo e confiável. Valor < 0,9 apresenta sensibilidade de até
95% quando comparado com a arteriografia e quando ≥ 0,9, é quase 100%
específico em identificar indivíduos sem obstrução arterial.
12,13,31
Sua utilização
baseia-se no fato da pressão arterial sistólica nos membros inferiores ser igual ou
levemente superior à dos membros superiores. Na presença de estenose arterial,
ocorre redução da pressão distal a lesão.
23
A utilidade deste método não se restringe em identificar DAOP, mas também
na sua correlação com doença vascular em outros locais e como marcador de
mortalidade tanto na população geral quanto em pacientes em HD. Vogt et al,
77
em
estudo prospectivo de duração de 4,3 anos, avaliaram a relação entre IPTB e
mortalidade em 1492 mulheres com idade ≥ 65 anos, tendo como desfecho
mortalidade global e causa-específica e constataram que mulheres com índice ≤ 0,9
apresentam alto risco de morte, tanto global quanto cardiovascular, quando
comparadas àquelas com índice > 0,9, mesmo após ajustes para outros fatores de
19
risco. Esses níveis de risco elevados permaneceram inalterados mesmo após serem
excluídas pacientes com história de claudicação intermitente e DCV já no início do
estudo. Newman et al
48
estudaram prospectivamente a relação entre IPTB e a
morbi- mortalidade global e cardiovascular em 1537 pacientes, homens e mulheres,
hipertensos, sendo o tempo médio de seguimento de 16 meses. Os participantes
com IPTB ≤ 0,9, em comparação com aqueles com índice > 0,9 apresentaram maior
risco de mortalidade global e cardiovascular, mesmo após ajustes para DCV inicial e
outros fatores de risco cardiovascular. Em outro estudo, Newman et al
47
examinaram
a relação entre IPTB < 0,9 com a mortalidade global e com a morbi-mortalidade
cardiovascular em 5.888 pacientes com idade ≥ 65 anos com e sem DCV e
concluíram que, para cada 0,1 de diminuição do IPTB, há redução significativa da
sobrevida e que IPTB < 0,9 é fator de risco independente para DCV incidente,
recorrente e para mortalidade neste grupo de pacientes.
Pacientes com DRCT em HD, 142 no total, foram avaliados por Fishbane et
al,
28
nos quais estudaram o IPTB e a relação deste com as DCV (doença
coronariana e DAOP) e doença cerebrovascular e concluíram que, quando
comparados, os pacientes com DCV e doença cerebrovascular apresentavam
menores valores que os pacientes sem essas patologias e que, o valor deste índice
diminuía à medida que o número de doença vascular, por paciente, aumentava (até
duas doenças). Concluíram também, que a magnitude do IPTB correlacionava-se
com a probabilidade de doença vascular, isto é, dos pacientes com valores < 0,7,
93% apresentavam doença vascular manifesta enquanto daqueles com valores >
1,1, apenas 14% apresentavam doença vascular. A conclusão final foi de que este
índice serviu como marcador importante da presença e gravidade da doença
vascular aterosclerótica sistêmica. Estudo longitudinal desta mesma população
27
20
demonstrou que IPTB < 0,9 associava-se com risco relativo de mortalidade
cardiovascular de 7,5 e de mortalidade global de 2,4, concluindo ser o IPTB um forte
e independente previsor de mortalidade nos pacientes em HD. Testa et al
70
também
examinaram a relação do IPTB com a presença de doença aterosclerótica sistêmica
e mortalidade em 217 pacientes em HD e concluíram ser este índice um poderoso
marcador de doença aterosclerótica sistêmica e que os pacientes com IPTB < 0,9
apresentavam maior mortalidade. A utilidade deste índice como previsor do risco de
morte, tanto global quanto cardiovascular, foi confirmada por Ono et al,
56
que
acompanharam 1010 pacientes por 22 meses e após ajustes para variáveis
confundidoras, encontraram um aumento de 4 vezes no risco de mortalidade global
e de quase 6 vezes no risco de morte por causas cardiovasculares entre os
pacientes com IPTB <0,9.
Pelo exposto, julgamos relevante estudar o IPTB na população em HD e
analisar a associação entre este índice e fatores de risco cardiovascular não
tradicionais nesta população, como a microinflamação e as alterações no
metabolismo mineral ósseo e sua associação com doença aterosclerótica difusa.
21
22
2- OBJETIVO
2.1- Objetivo principal
O presente estudo tem como finalidade estudar a correlação entre diversos
marcadores não-tradicionais para as DCV com a presença de DAOP em uma
população de pacientes renais crônicos em HD.
2.2- Objetivos Secundários
2.2.1- Testar a hipótese que exposições a níveis séricos elevados de cálcio, fósforo
e PTH correlacionam-se com baixos valores do IPTB nos pacientes em HD.
2.2.2- Testar a hipótese que a HAS e o aumento da pressão de pulso correlacionam-
se com baixos valores do IPTB nos pacientes em HD.
2.2.3- Testar a hipótese que um estado prolongado de microinflamação correlaciona
se com baixos valores do IPTB.
2.2.4- Testar a hipótese que baixos valores do IPTB se correlacionam com a
presença da doença arterial em outros sítios anatômicos.
23
3- MATERIAL E MÉTODOS
3.1- Desenho do Estudo
Trata-se de um estudo realizado em pacientes com DRC no estágio 5, em
regime regular de HD, em 6 unidades de diálise do Estado do Rio de Janeiro. O
estudo divide-se em duas partes:
Uma análise transversal para a avaliação do IPTB e a associação deste
índice com os dados demográficos, clínicos e laboratoriais à época da medida do
IPTB.
Uma análise retrospectiva para definir o quanto a exposição prévia às
alterações no metabolismo mineral poderiam ter influenciado no IPTB. Para isso, foi
analisada a associação entre IPTB atual e os valores médios de cálcio, fósforo e
PTH em um longo período anterior à medida do IPTB.
3.2- Seleção de Pacientes
3.2.1- Critérios de inclusão
3.2.1.1- Participaram deste estudo apenas pacientes que assim concordaram, após
assinarem o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Este protocolo foi
submetido e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do HUAP/ UFF.
3.2.1.2- Pacientes entre 18 e 75 anos.
24
3.2.1.3- Em HD regular há pelo menos um ano.
3.2.2- Critérios de exclusão
3.2.2.1- Albumina sérica menor do que 2,5 g/dl.
3.2.2.2- Neoplasia maligna.
3.2.2.3- Sorologia positiva para HIV.
3.2.2.4- Presença de fibrilação atrial.
3.2.2.5- Amputação de ambos os membros inferiores.
3.2.2.6- Ausência de mais de 25% dos dados laboratoriais previstos.
3.2.2.7- Presença de incapacidade cognitiva.
3.3- Unidades de diálise participantes
3.3.1- CDR- Clínica de Doenças Renais- Unidade Ingá, Niterói, RJ.
3.3.2- CDR- Clínica de Doenças Renais- Unidade Niterói, Niterói, RJ.
3.3.3- CDR- Clínica de Doenças Renais- Unidade Botafogo, Rio de Janeiro, RJ.
3.3.4- CDR- Clínica de Doenças Renais- Unidade Anil, Rio de Janeiro, RJ.
3.3.5- CDR- Clínica de Doenças Renais- Unidade Rio Bonito, Rio Bonito, RJ.
3.3.6- Clinefron- Santo Antônio de Pádua, RJ.
3.4- Avaliações
3.4.1- Medida do IPTB
Os pacientes foram avaliados uma única vez para definição de seu IPTB. O
IPBT é definido como a relação da pressão arterial sistólica dos membros inferiores
sobre a pressão arterial sistólica do membro superior contra-lateral ao do acesso
vascular. As medidas foram feitas antes da sessão de HD, estando o paciente em
decúbito dorsal por, no mínimo, 5 minutos.
A pressão arterial foi medida 2 vezes no braço contra-lateral ao acesso
vascular, utilizando-se a artéria braquial e 2 vezes em cada membro inferior,
25
utilizando-se as artérias tibiais posteriores, já que a artéria pediosa está
congenitamente ausente em 4 a 12% da população,
7,41,43
sempre em seqüência
alternada, com intervalo de 1 a 2 minutos entre elas. Para cálculo do IPTB, os
valores utilizados foram dados pela média das duas medidas em cada membro.
Para a pressão arterial nos membros inferiores, medida à altura do tornozelo, foi
considerado apenas o membro cuja média das duas medidas foi a mais baixa. O
IPTB foi calculado dividindo-se o valor da média da pressão sistólica do tornozelo
pelo valor da média da pressão sistólica do braço.
A pressão arterial sistólica foi medida usando-se uma coluna de mercúrio,
manguito com largura correspondendo a aproximadamente 40% da circunferência
do braço, com comprimento, de pelo menos 80% desta circunferência e um doppler
vascular portátil, com transdutor de 10 MHz (Super Dupplex, Huntleigh Technology
Inc., Manalapan NJ, EUA). O valor considerado como a pressão arterial sistólica foi o
correspondente ao primeiro som detectado por este aparelho.
Foram considerados anormais valores do IPTB <0,9, este indicativo de DAOP,
e >1,3, este indicativo de calcificação arterial. As medidas foram realizadas por três
examinadores.
3.4.2- Dados demográficos e clínicos
Os dados demográficos e clínicos foram obtidos por entrevistas e a partir do
banco de dados de um prontuário eletrônico, utilizado desde janeiro de 2002 em
todas as Unidades de Diálise incluídas neste estudo.
Estes dados incluíram sexo, idade, cor, tempo de diálise, doença de base,
acesso vascular inicial e atual, tabagismo atual (sim ou não), tipo de dialisador, uso
de medicações (calcitriol, acetato de cálcio, carbonato de cálcio, sevelamer e EPO).
26
Foram também consideradas diversas comorbidades: HAS definida como PA
sistólica ≥ 140 mmHg ou PA diastólica ≥ 90 mmHg pré-diálise e/ou uso de anti-
hipertensivos, coronariopatia (presença de precordialgia típica, uso de
vasodilatadores coronarianos, história prévia de infarto do miocárdio ou angina
pectoris), revascularização miocárdica (angioplastia e/ou by-pass coronariano),
seqüela de acidente vascular encefálico, arteriopatia periférica (uso de
vasodilatadores periféricos e história de revascularização), DM (presença da
nefropatia diabética como doença de base, relato do paciente ou registro no
prontuário) amputação não-traumática de um dos membros inferiores,
paratireoidectomia, diagnóstico de hepatite B ou C.
3.4.3- Avaliações laboratoriais
A dosagem da PCR de alta sensibilidade (PRC) foi a única avaliação
laboratorial realizada especificamente para este estudo. A dosagem de PCR foi
realizada no mesmo dia da realização da avaliação laboratorial mensal de rotina, em
data próxima à medida do IPTB.
As demais avaliações fazem parte da rotina laboratorial dos pacientes em HD e
foram extraídas do banco de dados.
Para fim de definição do perfil laboratorial dos pacientes à época da medida
do IPTB, foram considerados os valores extraídos do banco de dados na data mais
próxima (anterior ou posterior) à medida do IPTB. Nesta análise, foram incluídos os
valores do hematócrito, hemoglobina, creatinina, albumina, potássio, cálcio, fósforo,
PTH-i, fosfatase alcalina, TGP, ferritina, índice de saturação da transferrina (IST) e
Kt/V equilibrado de uréia conforme equação de Daugirdas.
17
Para a análise retrospectiva da exposição cumulativa dos pacientes às
alterações do metabolismo mineral, foram consideradas as médias de todas as
27
medidas prévias de cálcio, fósforo e PTH-i realizadas a partir de janeiro de 2003 (ou
desde a entrada em programa de HD na Unidade para os pacientes que iniciaram
tratamento após janeiro de 2003) até a última avaliação anterior à medida do IPTB.
O cálcio e fósforo foram dosados mensalmente, enquanto a dosagem do PTH-i foi
realizada com periodicidade semestral.
As avaliações laboratoriais dos pacientes que dialisavam através do Sistema
Único de Saúde, que era a grande maioria, tinham avaliação laboratorial
centralizada em um único laboratório de referência (Nefrolab, Belo Horizonte),
enquanto os pacientes que dialisavam através de convênio privado, tiveram a
avaliação laboratorial realizada em diversos laboratórios.
Foram avaliados os seguintes parâmetros bioquímicos séricos: Cálcio iônico
por método eletrodo íon seletivo com correção automática do pH (VR = 4,25 a
5,05mg/dl); fósforo, por método UV automatizado (VR = 2,5 a 4,9mg/dl); uréia, por
método enzimático UV automatizado (VR = 15 a 40 mg/dl); creatinina, por método
colorimétrico, Jaffe Modificado, (VR: Homens = 0,9 a 1,3 mg/dl, mulheres = 0,6 a
1,1mg%); albumina, por método biureto e verde de bromocresol (VR = 3,4 a 5,0g/dl);
fosfatase alcalina, por método P-Nitrofenilfosfato (VR = 50 a 136U/L); ferro, por
método colorimétrico (VR = 35 a 150 µg/dL); capacidade total de ligação do ferro
(CTLF), por método colorimétrico (VR = 250 a 450 µg/dL); IST, por método
colorimétrico (20 a 50%); ferritina, por método quimioluminescência (VR: Homens =
28 a 365 ng/ml, mulheres = 9 a 148 ng/ml); .
O marcador inflamatório utilizado foi a PCR de alta sensibilidade, cujo método
de avaliação foi ensaio imunométrico em fase sólida quimioluminescente (VR <
6mg/l, valor adotado pela companhia Fresenius Medical Care)
28
Os marcadores virais utilizados foram: Antígeno de superfície do vírus da
hepatite B (HBsAg), avaliado por método de quimioluminescência amplificada (VR =
não reagente); anticorpos antivírus da hepatite C (Anti-HCV), avaliado por método
de quimioluminescência amplificada (VR = não reagente).
Os parâmetros hematológicos analisados foram: Hemoglobina sérica, feita por
método automatizado Cell Dyn (VR: Homens = 13,5 a 17,5g/dl, mulheres = 12 a
16g%); hematócrito, também pelo método automatizado Cell Dyn (VR: Homens = 41
a 53%, mulheres = 35 a 46%).
Foi também avaliado o seguinte hormônio sérico: PTH-i, pelo método
quimioluminescência (VR = 16 a 87pg/ml).
Os exames foram feitos nos seguintes aparelhos: hematócrito e hemoglobina no
aparelho Abbott Cell Dyn 3500 (Abbott, USA); bioquímica, no Dade Bhering Dimension
(Siemens Healthcare diagnostics Inc., USA); PCR e PTH-i, no Immulite 2000, DPC (Siemens
Healtcare diagnostics Inc., USA ); e c
álcio iônico, no AVL 9180 (Roche, Alemanha).
3.5- Análise estatística
Os valores são expressos como média ± desvio-padrão se a distribuição for
Gaussiana, mediana e limites se distribuição for não-Gaussiana ou pela sua
freqüência (percentual).
Comparações das médias entre os 3 tercis foram feitas pela análise da
variância (ANOVA) bi-caudal, complementado pelo teste de Bonferroni, quando a
distribuição foi Gaussiana ou pelo teste não paramétrico de Kruskal-Wallis,
complementado pelo teste de Dunn, onde a distribuição foi não-Gaussiana.
Análises das freqüências foram feitas pelo teste exato de Fisher.
O risco relativo de um paciente ter IPTB no tercil mais baixo foi determinado
através de regressão logística considerando idade, sexo, DM, tempo em diálise,
albumina sérica, PCR, cálcio, fósforo e PTH-i como variáveis independentes.
29
Em todas as análises, a hipótese nula foi rejeitada quando valor de P foi <
0,05.
A regressão logística foi feita através do software SPSS, versão 13.0 para
Windows. As demais análises foram feitas através do software GraphPad Prism,
versão 5.0.
30
4- RESULTADOS
Foram avaliados 478 pacientes. Desta população, 56% era do sexo
masculino, com mediana da idade de 53,6 anos e limites entre 18,3 e 75 anos. A
freqüência de distribuição por raça foi 46% de brancos, 24,5% de negros e 29,3% de
pardos. Em relação à doença de base, predominou a HAS (50,6%), seguido de DM
(14,9%), indeterminada (13%), Glomerulonefrite crônica (8,6%), outras (6,9%),
doença renal policística (4,4%) e lúpus eritematoso sistêmico (1,7%). Dentre as co-
morbidades e fatores de risco predominaram HAS (60,9%), coronariopatia (17,6%),
DM (16,9%), tabagismo (15,3%), DAOP (14,2%), revascularização miocárdica
(6,3%), paratireoidectomia (6,1%), amputação não-traumática (3,8%) e seqüela de
AVC (3,3%). A mediana do tempo em diálise foi de 59 meses com limites de 12 e
427 meses. O percentual de pacientes com anti-HCV positivo foi de 21,1% e de
pacientes com a presença HBsAg, de 2,7%. Dos acessos para HD à ocasião do
estudo, 98,1% eram FAV e 1,9%, cateteres venosos. A Tabela 1 contém as
características gerais da população estudada.
31
TABELA 1- Características gerais da população (N=478)
Sexo (masculino), f (%) 268 (56%)
Idade (anos) 53,6 (18,3 - 75)
Cor
Branca 220 (46,0%)
Negra 117 (24,5%)
Parda 140 (29,3%)
Doença de base, f (%)
DM 71 (14,9%)
HAS 242 (50,6%)
Glomerulonefrite crônica 41 (8,6%)
Indeterminada 62 (13,0%)
Doença renal policística 21 (4,4%)
Lúpus eritematoso sistêmico 8 (1,7%)
Outras 33 (6,9%)
Co-morbidades/ fatores de risco, f (%)
DM 81 (16,9%)
HAS 291 (60,9%)
Tabagismo 73 (15,3%)
Coronariopatia 84 (17,6%)
Revascularização miocárdica
30 (6,3%)
Seqüela de acidente vascular cerebral 16 (3,3%)
DAOP 68 (14,2%)
Amputação não-traumática 18 (3,8%)
Paratireoidectomia 29 (6,1%)
Tempo em diálise (meses) 59 (12 - 427)
Presença da anti-HCV, f (%) 101 (21,1%)
Presença de HBsAg, f (%) 13 (2,7%)
Acesso vascular corrente, f (%)
Cateter venoso 9 (1,9%)
Fístula artério-venosa 469 (98,1%)
Os resultados dos exames laboratoriais estão expostos na Tabela 2. As
variáveis cuja distribuição foi não gaussiana estão expressas pela mediana e limites:
a PCR, apresentou mediana de 4,7 mg/l, com limites de 0,1 e 150 mg/l. O índice de
saturação da transferrina, mediana de 31% com limites de 2 e 100%. A ferritina,
mediana de 511 ng/ml e limites de 10 e 30791 ng/ml. A fosfatase alcalina, mediana
de 122 UI/ml e limites de 13 e 2290 UI/ml. O PTH-i, mediana de 370 pg/ml e limites
de 10 e 2500 pg/ml. Já as variáveis laboratoriais com distribuição gaussiana,
apresentaram os seguintes resultados, expressos como média ± desvio padrão:
albumina sérica 3,8 ± 0,3g/dl, uréia 147 ± 46mg/dl, creatinina 11,6 ± 3,0 mg/dl,
32
eKT/V 1,51 ± 0,40, hematócrito 34,8 ± 5,0%, hemoglobina 11,4 ± 1,6 g/dl, ferro
sérico 71 ± 33 mcg/dl, cálcio 4,6 ± 0,3 mg/dl e fósforo, 5,4 ± 1,2 mg/dl.
TABELA 2- Exames laboratoriais
PCR (mg/l) 4,7 (0,1 - 150)
Albumina (g/dl) 3,80 ± 0,31
Uréia (mg/dl) 147 ± 46
Creatinina (mg/dl) 11,6 ± 3,0
eKt/V 1,51 ± 0,40
Hematócrito (%) 34,8 ± 5,0
Hemoglobina (g/dl) 11,4 ± 1,6
Ferro sérico (mcg/dl) 71 ± 33
IST (%) 31 (2 - 100)
Ferritina (ng/ml) 511 (10 - 3791)
Fosfatase alcalina (UI/ml) 122 (13 - 2290)
PTH-i (pg/ml) 370 (10 - 2500)
Cálcio (mg/dl) 4,6 ± 0,3
Fósforo (mg/dl) 5,4 ± 1,2
PCR= proteína C reativa; IST= índice de saturação da transferrina; PTH-i= Molécula
intacta do paratormônio
Quanto ao uso de medicamentos, 56,7% tomavam anti-hipertensivos sendo
os inibidores da ECA (l-ECA) os mais freqüentemente usados com 34,1%, seguidos
dos beta-bloqueadores com 21,3%, bloqueadores dos canais de cálcio (BCC) com
11,3%, alfa-agonistas com 9,4%, bloqueadores de receptor da angiotensina (BRA)
com 4,6% e os vasodilatadores (4,2%). Oitenta e sete por cento usavam EPO, com
dose média ± desvio padrão de 8716 ± 3659 UI/semana. Cinqüenta e três por cento
usavam calcitriol e 70,1% usavam quelantes de fósforo, sendo os mais usados, o
carbonato de cálcio (33,3%), sevelamer (20,7%), acetato de cálcio (6,9%), a
combinação sevelamer + carbonato de cálcio (6,3%) e sevelamer + acetato de cálcio
(3,3%). O uso dos medicamentos está sumarizado na Tabela 3.
Tabela 3. Medicamentos usados à época da avaliação
33
Uso de anti-hipertensivos 271 (56,7%)
I-ECA 92 (34,1%)
BRA 12 (4,6%)
Beta-bloqueadores 58 (21,3%)
BCC 31 (11,3%)
Vasodilatadores 11 (4,2%)
Alfa-agonistas 25 (9,4%)
Uso de EPO 416 (87,0%)
Dose de EPO (UI/ semana) 8716 ± 3659
Uso de calcitriol 255 (53,3%)
Uso de quelantes de fósforo 335 (70,1%)
Sevelamer 99 (20,7%)
Carbonato de cálcio 159 (33,3%)
Acetato de cálcio 33 (6,9%)
Sevelamer + carbonato de cálcio 30 (6,3%)
Sevelamer + acetato de cálcio 16 (3,3%)
I-ECA= inibidor da enzima de conversão; BRA= bloqueador de receptor de
angiotensina; BCC= bloqueadores dos canais de cálcio. EPO= eritropoietina
A média ± desvio padrão da PAS foi de 140 ± 17 mmHg, da PAD, de 82 ± 8
mmHg e da pressão de pulso, de 56 ± 14 mmHg. O IPTB apresentou mediana de
1,05 e limites de 0 e 2,5. Esses dados são apresentados na Tabela 4.
TABELA 4- Pressão arterial, pressão de pulso e IPTB
Pressão arterial sistólica (mmHg) 140 ± 17
Pressão arterial diastólica (mmHg) 82 ± 8
Pressão de pulso (mmHg) 56 ± 14
IPTB 1,05 (0 - 2,5)
Para se avaliar a relação entre o IPTB e os dados demográficos, exames
laboratoriais, uso corrente de medicações, pressão arterial e pressão de pulso,
dividiu-se a população de pacientes em tercis, conforme o valor do IPTB. De acordo
com este critério, ficaram no 1° tercil os pacientes com IPTB menor que 0,97 (n=
161), no 2° tercil, aqueles com IPTB entre 0,97 e 1,10 (n= 158) e no 3° tercil, os
pacientes com IPTB acima de 1,10 (n= 159). A Tabela 5 contém os dados
demográficos dos pacientes divididos por tercis.
34
TABELA 5- Dados demográficos dos pacientes em cada tercil do IPTB
1º tercil 2º tercil 3º tercil
IPTB <0,97 IPTB 0,97 – 1,10 IPTB >1,10
Nº pacientes 161 158 159
Homens (%) 53,4 44,3 69,8*
Idade (anos) 61,3 (20-77) 48,7 (19-73)** 49,4 (18-75)**
Cor
Branca (%) 45,7 41,1 50,3
Negra (%) 22,2 29,7 21,4
Parda (%) 32,1 28,5 27,7
Doença de base
DM (%) 23,6 4,4** 16,4
#†
HAS (%) 51,6 53,8 45,9
Glomerulonefrite crônica (%) 4,3 10,1 11,3
Doença renal policística (%) 5,0 5,1 3,1
Lúpus eritematoso sistêmico (%) 0,0 1,9 3,1
Outras (%) 7,5 8,9 7,5
Indeterminada (%) 8,1 15,8 15,1
Comorbidades/ fatores de risco
DM (%) 28,0 6,3** 16,4
#†
HAS (%) 64,0 58,9 59,1
Tabagismo (%) 18,0 18,4 9,4
##
Coronariopatia (%) 26,1 13,3** 13,2**
Revascularização miocárdica (%) 10,6 3,8
#
4,4
Seqüela de acidente vascular cerebral (%) 7,5 1,9
#
0,6**
DAOP (%) 23,6 8,9** 10,1**
Amputação não-traumática (%) 6,8 0,0** 4,4
††
Paratireoidectomia (%) 5,6 6,3 6,3
Tempo em diálise (meses) 59 (13 - 321) 62 (12 - 330) 59 (12 - 427)
Presença anti-HCV (%)
18,0 23,4 21,4
Presença de HBsAg (%) 5,0 3,2 0,0
Acesso atual
Cateter (%) 1,2 3,2 1,3
Fístula artério-venosa (%) 98,8 96,8 98,1
Valores são expressos pela freqüência ou mediana (limites); *P <0,01 vs. 1º e 2
o
tercis; **P <0,01 vs. 1º tercil;
#
P <0,05 vs. 1º tercil;
†
P <0,01 vs. 2
o
tercil;
##
P <0,05 vs.
1º e 2
o
tercis;
††
P <0,05 vs. 2
o
tercil.
Os pacientes do 1º tercil eram significativamente mais velhos que os do 2° e
3° tercis (P<0,01). Observou-se um predomínio de pacientes do sexo masculino no
3° tercil em relação ao 1° e 2° tercis (P <0,01). Quanto à cor, não houve diferença
significativa na distribuição.
No que se refere às doenças de base, a freqüência de DM foi maior no 1°
tercil em relação ao 2° (P<0,01) e ao 3° (P<0,05), assim como, foi maior no 3° tercil
35
em relação ao 2° (P<0,01). Para as outras doenças de base, não houve diferença
estatisticamente significativa entre os tercis. Quanto às co-morbidades, a freqüência
de DM também foi maior no 1° tercil em relação ao 2°(P<0,01) e ao 3° (P<0,05),
assim como, foi maior no 3° tercil em relação ao 2° (P<0,01). A prevalência de
tabagismo não apresentou diferença significativa entre o 1° e 2° tercis, porém, foi
mais freqüente nesses do que no 3° tercil (P<0,05).
Ao se avaliar as co-morbidades e os fatores de risco, testou-se a hipótese de
que baixos valores do IPTB se correlacionam com a presença de doença arterial em
outros sítios anatômicos. Por esta análise, foi constatado que coronariopatia foi mais
freqüente no 1° tercil em relação ao 2° e 3° tercis (P<0,01) e sem diferença
estatisticamente significativa entre esses. Revascularização miocárdica prévia foi
mais freqüente no 1° do que no 2° tercil (P<0,05), mas não atingindo significância
estatística em comparação ao 3° tercil (P= 0,054). A presença de seqüela de
acidente vascular cerebral foi mais comum no 1° tercil em relação ao 2° (P<0,05) e
ao 3° (P<0,01). DAOP foi mais comum no 1° em relação ao 2° e 3° tercis (P<0,01). A
freqüência de amputação não-traumática prévia foi maior no 1° tercil em relação ao
2° (P<0,01) e também maior no 3° tercil em relação ao 2° (P<0,05). A freqüência de
paratireoidectomia prévia não teve diferença significativa entre os 3 tercis. O mesmo
ocorreu em relação à presença do anti-HCV, à presença do HBsAg e quanto ao
acesso vascular corrente.
Os resultados dos exames laboratoriais dos pacientes em cada tercil do IPTB
são apresentados na Tabela 6.
36
TABELA 6- Exames laboratoriais à época da medida do IPTB
1º tercil 2º tercil 3º tercil
Avaliações IPTB <0,97 IPTB 0,97 – 1,10 IPTB >1,10
PCR (mg/l) 6,05 (0,21-150) 3,56 (0,08-150)* 4,26 (0,01-46)*
Albumina (g/dl) 3,75 ± 0,32 3,80 ± 0,31 3,85 ± 0,30*
Uréia (mg/dl) 146 ± 47 143 ± 47 153 ± 43
Creatinina (mg/dl) 10,7 ± 2,9 11,9 ± 2,9* 12,1 ± 3,0*
eKt/V 1,50 ± 0,39 1,54 ± 0,35 1,48 ± 0,46
Hematócrito (%) 35,8 ± 4,8 34,6 ± 4,8 34,0 ± 5,3*
Hemoglobina (g/dl) 11,6 ± 1,6 11,3 ± 1,7 11,2 ± 1,7**
Ferro (mcg/dl) 68 ± 30 74 ± 36 70 ± 32
IST (%) 30 (10-100) 33 (9-100) 31 (2-100)
#
Ferritina (ng/ml) 551 (10-3791) 527 (31-2220) 489 (12-2000)
Fosfatase alcalina (UI/ml) 123 (21-2147) 121 (27-1602) 122 (13-2290)
PTH-i (pg/ml) 272 (10-02) 380 (27-2495)* 427 (10-2500)*
Cálcio (mg/dl) 4,6 ± 0,3 4,6 ± 0,3 4,6 ± 0,3
Fósforo (mg/dl) 5,2 ± 1,3 5,3 ± 1,1 5,6 ± 1,2
†
PCR= proteína C reativa; IST= índice de saturação da transferrina; PTH-i= Molécula
intacta do paratormônio
Valores são expressos pela mediana (limites) ou média ± desvio-padrão; *P <0,01
vs. 1º tercil; **P <0,05 vs. 1º tercil;
#
P <0,05 vs. 2º tercil;
†
P <0,01 vs. 1º e 2
o
tercis.
Valores mais elevados da PCR foram encontrados no 1° tercil, em relação ao
2° e 3° tercis (P<0,01). A albumina sérica, por sua vez, apresentou valores mais
altos no 3° tercil, com diferença estatisticamente significativa em relação ao 1°
(P<0,01), mas não em relação ao 2° tercil. A creatinina apresentou menores valores
no 1° tercil (P<0,01 versus 2° e 3° tercis). Hematócrito e hemoglobina tiveram
valores mais altos no 1° tercil, com significância estatística em relação ao 3° tercil
(P<0,01 e P<0,05 respectivamente), mas não em relação ao 2°. O índice de
saturação da transferrina foi mais alto no 2° tercil, com significância estatística em
relação ao 3° (P<0,05), mas não em relação ao 1° tercil. Os valores do PTH-i foram
mais baixos no 1° tercil (P<0,01 versus 2° e 3° tercis). Para o fósforo, os valores
mais altos foram encontrados no 3° tercil (P<0,01 versus 1° e 2° tercis). Para os
demais exames constantes na Tabela 6, isto é, uréia, eKt/V, ferro, ferritina, fosfatase
alcalina e cálcio, não houve diferença estatisticamente significativa entre os 3 tercis.
37
Na Tabela 7 são apresentados os percentuais de pacientes fazendo uso de
quelantes de fósforo, calcitriol , medicamentos para o tratamento da anemia e anti-
hipertensivos em cada tercil do IPTB. Como pode ser verificado, a única medicação
que apresentou diferença significativa entre os tercis foi a EPO, no que se refere à
dose utilizada, tendo sido esta maior no 3° tercil em relação ao 1° e 2° (P<0,01).
TABELA 7- Medicamentos utilizados à época da avaliação
1º tercil 2º tercil 3º tercil
Medicações IPTB <0,97 IPTB 0,97 a 1,10 IPTB >1,10
Uso de anti-hipertensivos 59,0% 55,7% 54,7%
I-ECA 32,9% 33,5% 35,2%
BRA 6,8% 3,8% 3,1%
Beta-bloqueadores 19,9% 27,8% 15,7%
BCC 16,1% 5,7% 11,9%
Vasodilatadores 3,7% 3,2% 5,7%
Alfa-agonistas 9,9% 7,0% 11,3%
Uso de EPO 87,0% 87,3% 87,4%
Dose de EPO (UI/ semana) 8286 +/- 3586 8172 +/- 3597 9694 +/- 3634
#
Uso de calcitriol 48,4% 54,4% 57,2%
Uso de quelantes de fósforo 68,3% 71,5% 70,4%
Sevelamer 19,3% 18,3% 24,5%
Carbonato de cálcio 35,4% 33,5% 30,8%
Acetato de cálcio 6,2% 8,9% 5,7%
Sevelamer + carbonato de cálcio 5,6% 7,0% 6,3%
Sevelamer + acetato de cálcio 2,5% 4,4% 3,1%
I-ECA= inibidor da enzima de conversão; BRA= bloqueador de receptor de
angiotensina; BCC= bloqueadores dos canais de cálcio; EPO= Eritropoietina
#
P< 0,01 vs. 1º e 2º tercis.
Na
Tabela 8 são expostos os valores da pressão arterial e pressão de pulso
em cada tercil do IPTB. Como pode ser observada, apenas a pressão arterial
diastólica apresentou diferença significativa entre o 1° e o 3° tercil (P<0,01).
TABELA 8- Pressão arterial e pressão de pulso em cada tercil do IPTB
1º tercil 2º tercil 3º tercil
38
Pressão arterial IPTB <0,97 IPTB 0,97 a 1,10 IPTB >1,10
PAS (mmHg)
139 ± 17 139 ± 16 142 ± 17
PAD (mmHg)
81 ± 7 82 ± 8 84 ± 8*
Pressão de pulso (mmHg)
57 ± 14 57 ± 11 56 ± 15
* P < 0,01 vs. 1º tercil.
A associação de diversos fatores com o risco de IPTB no tercil mais baixo foi
estudada por análise univariada, como pode ser vista na tabela 9. A partir desta,
pode-se observar que a idade, por década a mais, presença de DM, PCR elevada e
nível sérico de albumina se associaram com maior risco de IPTB no 1° tercil. Em
relação ao PTH-i, cada 100pg/mL de aumento esteve associado a uma redução do
risco de estar no tercil inferior de IPTB da ordem de 8%.
TABELA 9– Fatores associados com risco do tercil mais baixo (<0,97) do IPTB:
análise univariada
Variáveis independentes
Razão de
chances
Valor de P
39
Idade em décadas 2,06 <0,001
Sexo (M/F) - 0,444
Tempo em Diálise (meses) - 0,827
Tabagismo (sim/não) - 0,209
HAS (sim/não) - 0,263
DM (sim/não) 3,03 < 0.001
Calcitriol, uso corrente (sim/não) - 0,126
Sevelamer, uso corrente (sim/não) - 0,576
Carbonato de Cálcio, uso corrente (sim/não) - 0,494
Acetato de Cálcio, uso corrente (sim/não) - 0,671
Albumina (g/dL) 0,49 0,029
Cálcio (>4,8mg/dL) - 0,593
Fósforo (>5,5mg/dL) - 0,508
PTH-i (por cada 100pg/mL) 0,92 <0,001
PRC (≥6 / <6mg/L) 1,69 0,007
As variáveis que foram estatisticamente significantes no modelo de regressão
univariada foram, a seguir, incluídas em um modelo de análise de regressão
logística multivariada, Tabela 10.
TABELA 10- Variáveis independentes e o risco de ter IPTB no tercil mais baixo
(<0,97) através de regressão logística: análise multivariada
Variáveis independentes Razão de chances (ajustado)
Valor de P
Idade em década 1,98 <0,001
DM (sim / não) 2,26 0,017
Albumin (g/dL) - 0,339
PTH-i (por cada 100 pg/mL) 0,97 0,032
PCR (≥6 mg/L / <6 mg/L)
1,66 0,011
Verificou-se que a idade, estratificada por década a mais de vida, foi o mais
importante fator de risco para se ter o IPTB no 1º tercil (OR de 1,98 para cada
década; P< 0,001). Da mesma forma, a presença de DM (OR de 2,26; P= 0, 017) e
40
PCR aumentada (OR de 1,66 para valores ≥6 mg/l versus <6 mg/l; P= 0,011)
também foram fatores associados a um maior risco de ser ter IPTB no tercil mais
baixo. O risco de estar no 1º tercil do IPTB foi menor nos pacientes com valores
mais altos de PTH-i (OR 0,97 para cada 100 pg/ml de aumento no PTH-i; P= 0,032).
41
5- DISCUSSÃO
O objetivo principal deste estudo foi avaliar a correlação entre diversos
marcadores não-tradicionais para DCV com a presença de DAOP em uma
população de pacientes renais crônicos em HD há pelo menos 1 ano.
A DCV é a principal causa de óbitos nos pacientes submetidos à terapia
dialítica.
29,72
Ela aparece precocemente assumindo um curso acelerado nesses
pacientes.
33,55
Vários fatores contribuem para isso, tanto tradicionais quanto não-
tradicionais, isto é, relacionados à DRC e a terapia dialítica. Dentre esses,
destacam-se a hiperfosfatemia, o produto cálcio-fósforo elevado, níveis elevados do
PTH, inflamação e tempo em diálise.
46,60,71
A maioria dos estudos sobre as DCV e seus fatores de risco nos pacientes
com DRC e em terapia dialítica focam a doença coronariana, doença
cerebrovascular, hipertrofia ventricular esquerda e as arritmias cardíacas, não
havendo muitos estudos sobre a DAOP e os fatores associados à mesma, embora já
esteja estabelecida a alta prevalência desta última tanto na população geral
30,34,44,65
quanto nos pacientes com DRC e naqueles em terapia renal substitutiva.
28,38,53,56
O índice de pressão tornozelo-braço é considerado um método simples,
confiável, não-invasivo e de baixo custo para avaliar a presença da DAOP.
26,31
A
interpretação deste índice baseia-se no princípio de que em pessoas sem a DAOP,
42
a pressão sistólica nos membros inferiores é igual ou levemente superior à dos
membros superiores. A presença de
43
estenose arterial causa diminuição da pressão distal à mesma fazendo com que o
valor deste índice diminua.
23
Esse parâmetro é útil não apenas para identificação
dos pacientes com DAOP, mas também como marcador de doença vascular em
outros sítios anatômicos
28,47
e de mortalidade global e cardiovascular, tanto na
população geral
47,48,77
quanto nos pacientes em HD.
27,56,70
Dentre os objetivos secundários, testou-se a hipótese de que exposições a
níveis séricos elevados de cálcio, fósforo e PTH-i correlacionavam-se com baixos
valores do IPTB nos pacientes em HD. Para isto, calculou-se a média dos níveis
séricos de cada um desses 3 fatores relacionados à calcificação vascular, desde a
entrada dos pacientes nas clínicas (ou dos últimos 3 anos, no caso de pacientes em
diálise na Unidade há mais tempo do que isso). Como objetivos secundários,
procurou-se avaliar se baixos valores do IPTB correlacionavam-se com HAS,
aumento da pressão de pulso, níveis aumentados do marcador inflamatório (PCR) e
com a presença de lesões vasculares em outros sítios anatômicos. A presença de
doença vascular em outros sítios anatômicos foi avaliada por meio da história clínica
e registros no prontuário eletrônico, levando-se em conta relatos de eventos prévios
como coronariopatia (precordialgia típica, uso de vasodilatadores coronarianos ou
história prévia de infarto do miocárdio, revascularização miocárdica), seqüela de
acidente vascular encefálico, arteriopatia periférica (uso de vasodilatadores
periféricos, história de revascularização ou amputação não-traumática de um dos
membros inferiores).
Além dessas correlações, o IPTB foi também correlacionado com dados
demográficos, doenças de base, co-morbidades, tempo em diálise, acesso vascular
corrente e com dados laboratoriais, tais como, níveis séricos de uréia, creatinina e
albumina, fosfatase alcalina, sorologia para hepatite B e C, índice de adequação em
44
diálise (eKt/V), hemoglobina, hematócrito, índice de saturação da transferrina e
ferritina.
O estudo divide-se em duas partes sendo uma análise transversal para a
avaliação do IPTB e a associação deste índice com os dados demográficos, clínicos
e laboratoriais à época da medida do IPTB e outra parte, na qual foi feita uma
análise para definir se a exposição prévia às alterações no metabolismo mineral
poderia ter influenciado no IPTB. Para isso, testamos se havia associação entre
IPTB e os valores médios de cálcio, fósforo e PTH-i ao longo do tratamento dialítico.
Dentre os critérios de inclusão, optou-se pelo tempo mínimo de 1 ano em HD
regular, critério esse adotado em outro estudo,
9
visando minimizar qualquer
influência da função renal residual, a qual, após esse período, deverá estar ausente
ou ser desprezível.
Pacientes com albumina sérica menor do que 2,5 g/dl, com neoplasia e
sorologia positiva para HIV, por apresentarem baixa sobrevida independente dos
fatores de risco associados à doença renal não foram incluídos neste estudo. Os
pacientes com ausência de mais de 25% dos dados laboratoriais também foram
excluídos face à grande perda de dados. A presença de fibrilação atrial, que pela
irregularidade do ritmo cardíaco poderia afetar a avaliação da pressão arterial
sistólica, também foi considerada um critério de exclusão.
A medida do IPTB foi realizada antes da sessão de HD, após o paciente
permanecer em decúbito dorsal por, pelo menos, 5 minutos.
47
Para medir a pressão
arterial no membro superior utilizou-se a artéria braquial e nos membros inferiores a
artéria tibial posterior, devido à possibilidade de ausência congênita da artéria
pediosa em 4 a 12% da população
7,41,43
e por esse critério já ter sido adotado em
outros estudos
47,50,56,77
. A pressão arterial foi medida usando-se uma coluna de
45
mercúrio, manguito com largura e comprimento padrões,
47,48
o que corresponde,
segundo as diretrizes atuais, a largura de aproximadamente 40% da circunferência
do braço, e comprimento, de pelo menos 80% desta circunferência
75
e um doppler
vascular portátil, com transdutor de 10 MHz.
57
Foram realizadas 2 medidas da
pressão arterial em cada membro, em seqüência alternada, com 1 a 2 minutos de
intervalo entre elas. Para cálculo do IPTB, utilizou-se a menor das médias das
pressões nos membros inferiores dividindo-a pela média da pressão arterial do
membro superior contralateral ao acesso vascular, método este também utilizado em
outros estudos.
27,77
Considerando a utilidade do IPTB com marcador da DAOP e para se
comparar as características dos pacientes entre diversos valores deste índice, a
população estudada foi dividida em tercis. No primeiro tercil, ficaram agrupados 161
pacientes cujo valor desse índice foi menor 0,97. No segundo tercil, 158 pacientes
com índice entre 0,97 e 1,1, e no terceiro tercil, 159 pacientes com índice maior do
que 1,1.
Dos 478 pacientes estudados, 56% eram do sexo masculino. Verificou-se que
no terceiro tercil, isto é, nos pacientes com IPTB maior que 1,1 houve um
predomínio estatisticamente significativo do sexo masculino (69,8%) em relação ao
primeiro e segundo tercis (53,4% e 44,3%, respectivamente). Este predomínio de
homens entre os pacientes com IPTB mais elevados foi também encontrado em
outros estudos. Ono et al,
56
estudando uma população japonesa de 1010 pacientes
em HD (63,5% homens), encontraram um maior predomínio do sexo masculino nos
pacientes com IPTB maior que 1,3 (78,2% versus 61,7% entre aqueles com IPTB
<1,3). O´Hare et al,
50
estudando a população geral acima de 65 anos, encontraram
entre 5748 pessoas avaliadas uma prevalência de 39,3% de homens entre os
46
pacientes com IPTB <1,2, enquanto naqueles com IPTB >1,2 havia uma
predominância de homens, com 62,7%.
Pacientes do primeiro tercil, isto é, aqueles com IPTB menor que 0,97 eram
mais velhos que os do segundo e terceiro tercis, achado semelhante aos dados da
literatura, tanto na população geral
11,47, 48, 52, 66, 77
quanto em pacientes em HD
28, 51,56
e que demonstra ser a idade um dos fatores de risco cardiovascular tradicionais
aplicável à DAOP em ambas populações. De acordo com achados do estudo
DOPPS (Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study)
61
essa correlação ocorre
apenas para pacientes sem DM, com risco relativo de 1,34 para cada década a mais
de idade (P <0,001), enquanto nos diabéticos o efeito da idade não foi aparente
(risco relativo de 1,0), explicando seu achado através do impacto preponderante do
diagnóstico de DM sobre propensão à DAOP ou por causa da grande
representatividade dos diabéticos tipo I, mais jovens, entre os pacientes em HD com
DAOP clinicamente manifesta. Achado semelhante também foi verificado por
Cheung et al.
15
Considerando o aspecto raça, avaliado através da cor dos pacientes, não
houve diferença na distribuição dos pacientes brancos, pardos e negros entre os
tercis, achado esse que difere dos resultados obtidos por Cheung et al,
15
que ao
analisarem dados da população do Estudo HEMO, verificaram em análise
multivariada, que para a raça negra havia uma redução de 46% no risco de ter
DAOP. No estudo DOPPS
61
também foi observado uma menor chance de DAOP
nos indivíduos da raça negra. Achado semelhante foi encontrado por O´Hare et al
51
que constataram associação entre a raça branca e aumento no risco de DAOP. Os
achados do presente estudo, que diferem dos achados anteriormente citados,
podem ter explicação na grande miscigenação da população brasileira.
47
A doença de base mais comum foi a HAS, seguida de DM. Constatou-se
maior prevalência de DM no 1º tercil do IPTB em relação ao 2º e 3º tercis. Para as
demais causas de DRCT, não houve diferença estatisticamente significativa entre os
tercis. O DM, ao ser analisado como co-morbidade, também apresentou predomínio
nos pacientes do 1º tercil em relação ao 2º e 3º tercis. Esse achado foi igualmente
verificado em outros estudos.
15,28, 51,56,61
Merece menção o fato de que também
houve predomínio de DM no 3º tercil em relação ao 2º, o que pode ser justificado
pela maior prevalência de calcificação vascular nos pacientes diabéticos,
35,56
fato
esse que causando rigidez arterial, acarretaria aumento da pressão nos membros
inferiores, elevando os valores do IPTB.
A HAS foi a mais prevalente comorbidade encontrada, presente em 60,9% da
população estudada. Não houve predomínio da HAS em nenhum dos três tercis,
quer ao analisá-la como doença de base quer como co-morbidade, achado esse
também encontrado por Cheung et al
15
e O`Hare et al
51
e que difere do achado de
Rajagopalan et al,
61
que encontram correlação positiva entre HAS e DAOP. A análise
da correlação entre HAS e DAOP faz-se difícil, já que 50 a 80% dos pacientes em
HD são hipertensos,
2,42
taxa esta semelhante à verificada nesse estudo e a
freqüência da distribuição hipertensos entre os tercis não mostra diferença
estatisticamente significativa. Contudo, os achados do presente estudo não
permitem excluí-la da etiopatogenia da DAOP nesse grupo de pacientes.
A presença de tabagismo foi semelhante nos 1º e 2º tercis , porém, mais
freqüente do que no 3º tercil (18,0%, 18,4% e 9,4%, respectivamente). A associação
do tabagismo com DAOP já foi demonstrada em vários estudos,
15,51,61
embora Ono
et al
56
não tenham encontrado relação entre valores do IPTB e tabagismo. A
inexistência de diferença na freqüência de tabagismo entre o 1º e 2
º tercis poderia
48
ser pelo menos em parte explicada pelo predomínio de mulheres no 2º tercil. Na
população do presente estudo, a prevalência de tabagismo entre as mulheres foi
maior do que entre os homens (18,0% e 13,1%, respectivamente).
Complicações cardiovasculares encontradas nesta população foram
coronariopatia (17,6%), DAOP (14,2%), revascularização miocárdica (6,3%),
amputação não-traumática (3,8%) e seqüela de acidente vascular cerebral (3,3%). A
associação de baixos valores do IPTB e a presença de doença aterosclerótica difusa
verificada em estudos anteriores
28, 51, 56, 61
foi confirmada no presente estudo. Os
pacientes do 1º tercil apresentaram maiores freqüências de coronariopatia,
revascularização miocárdica, seqüelas de acidente vascular cerebral, DAOP e
amputação não traumática.
A mediana do tempo em HD foi de 59 meses com limites de 12 e 427 meses.
Não houve diferença no tempo de diálise entre os 3 tercis. Esse achado também foi
encontrado por Cheung et al,
15
não obstante O´Hare et al
51
e Rajagopalan et al
61
tenham encontrado correlação positiva entre DAOP e tempo em diálise.
O anti-HCV e o HBsAg foram positivos em 21,1% e 2,7% dos pacientes,
respectivamente. Este prevalência é bem superior àquela estimada para a
população brasileira em diálise que é de 9,1% e 1,6% respectivamente.
67
Esta
prevalência mais elevada na população estudada possivelmente se justifica pelo
perfil das clínicas participantes, que são muito antigas e ainda têm um grande
número de pacientes remanescentes da era onde a prevalência de hepatites na
população em HD era extremamente elevada. No presente estudo não foi
encontrado predomínio da presença de anti-HCV em nenhum dos tercis. Este
achado mostra-se coerente com os de outros trabalhos,
45,82
embora de forma indireta,
já que em ambos não foi encontrado correlação entre a presença do anti-HCV e alteração
49
da PCR, considerando-se o papel desta como marcadora de DCV.
Também não
encontramos diferença na distribuição da freqüência do HBsAg entre os tercis e não
foram encontrados estudos que tenham avaliado essa associação.
O acesso vascular mais utilizado foi a fístula artério-venosa, presente em 469
(98,1%) dos pacientes, percentual superior ao da população brasileira em diálise, na
qual 90,6%, utilizam também a fístula artério-venosa.
67
O acesso vascular corrente,
quer cateter quer fístula artério-venosa, teve distribuição semelhante nos 3 tercis.
Pela baixa freqüência de utilização de cateter venoso na população estudada, não
podemos inferir se a presença deste tipo de acesso poderia contribuir para o
aumento da inflamação ou estar associado com baixo IPTB.
A partir dos valores da PCR pode-se inferir que os pacientes do 1° tercil são
mais inflamados que os do 2° e 3° tercis. Este achado não chega a surpreender,
haja vista a correlação positiva entre inflamação e doença aterosclerótica
demonstrada em estudos anteriores tanto na população geral
62
quanto em HD.
81
Há
também estudos que verificaram essa correlação quando se analisou
especificamente DAOP nessas 2 populações.
1,66,76
A albumina sérica conduz ao
mesmo raciocínio, já que, também podendo servir como marcador inflamatório,
69
ao
apresentar níveis mais baixos no 1° tercil, permite-nos supor que esses pacientes
sejam mais inflamados. Achado semelhante foi encontrado por Vega et al
76
ao
estudarem a prevalência de DAOP em pacientes submetidos à HD e a relação desta
com estado inflamatório. Rajagopalan et al
61
também encontraram correlação entre
albumina sérica baixa e DAOP. A creatinina sérica mais baixa nos pacientes do 1°
tercil sugere algum grau de desnutrição desses pacientes, já que os desnutridos,
devido à menor massa muscular, têm a creatinina sérica mais baixa,
18
mas a falta de
50
outros marcadores nutricionais, à exceção da albumina sérica, não nos permite
chegar a tal conclusão.
Não houve correlação entre a dose de diálise medida através do KTV
equilibrado e o IPTB. Esta ausência de correlação entre dose de diálise e DAOP
também foi verificado por Rajagopalan et al
61
no estudo DOPPS.
Os maiores valores do hematócrito e da hemoglobina do 1º tercil em relação
ao 3°, podem ser explicados, possivelmente, pela maior freqüência e intensidade de
sintomas oriundos das DCV, mais comuns nesses pacientes, levando-os a terem
esses parâmetros mais rigidamente controlados.
Em relação ao metabolismo mineral, não houve correlação entre os níveis
séricos de cálcio e o IPTB, achado este semelhante ao encontrado por O`Hare et
al
51
e Rajagopalan et al
61
sendo que os achados desses estudos referem-se à
presença de DAOP, diagnosticada por meio da história clínica e não IPTB. Quanto
ao fósforo, os níveis séricos desse parâmetro se mostraram mais altos no 3° tercil
em relação ao 1° e 2° tercis, refletindo provavelmente o papel do fósforo na
calcificação vascular, já que as artérias mais calcificadas são mais rígidas, o que
resultaria em valores mais altos do IPTB. Nos 2 estudos citados anteriormente,
51,61
não houve correlação entre os níveis de fósforo e DAOP. Diferentemente de outros
estudos, não fizemos uma mera correlação transversal entre valores de cálcio e
fósforo e o IPTB. No presente estudo, os valores de cálcio e fósforo refletem a média
das medidas mensais realizadas ao longo de um período de até 36 meses que
antecederam à avaliação. Assim, os achados deste estudo apontam para a
inexistência de uma associação direta entre hiperfosfatemia ou hipercalcemia e
desenvolvimento de IPTB baixo.
51
O PTH-i, por sua vez, mostrou-se mais elevado no 2° e 3° tercis em relação
ao primeiro, o que pode ser visto como uma tendência dos pacientes com PTH-i
mais baixos apresentarem DAOP. Esse achado se assemelha ao de O`Hare et al,
51
que encontraram associação negativa entre aumento dos níveis de PTH-i e DAOP.
Outros estudos demonstram a mesma associação negativa entre níveis de PTH-i e
calcificação cardíaca
18
e da válvula aórtica.
73
Esta associação negativa entre o
aumento dos níveis de PTH-i, IPTB e DAOP parece e contrapor à hipótese vigente
anteriormente de que o hiperparatiroidismo estaria associado à calcificação vascular
nos pacientes com DRCT.
37
A explicação para tais achados, assim como para o
achado do presente estudo não é clara, mas pode estar relacionada com tendência
a deposição extra-esquelética de cálcio nos estados de baixa remodelação óssea ou
mesmo devido à associação entre baixos níveis de PTH-i e desnutrição.
40
Porém,
esta associação inversa entre PTH-i e DAOP não foi encontrada por Rajagopalan et
al.
61
Dentre todas as medicações utilizadas, a única a apresentar diferença
estatisticamente significativa entre os tercis foi a EPO, mas apenas em relação à
dose, não em relação ao percentual de pacientes que a utilizavam. A dose média
absoluta dessa medicação foi mais alta no 3° tercil em relação ao 1° e 2°. Isto
provavelmente é devido à maior prevalência de homens, ou seja, de pacientes mais
pesados, no 3º tercil. É possível que não tivesse havido diferença entre os grupos
caso a dose de EPO tivesse sido expressa em UI/Kg/semana. Lamentavelmente não
foram levantados os dados referentes ao peso dos pacientes no presente estudo.
Não houve correlação entre a freqüência de uso do calcitriol e dos quelantes de
fósforo com o IPTB, embora se suspeite que essas drogas estejam relacionadas
com o processo de calcificação vascular.
14,19,25,49,60
Essa falta de correlação pode ser
52
explicada pela maneira como esses dados foram coletados, já que o uso das
medicações acima citadas refere-se ao uso corrente, no mês de medição do IPTB e
não ao uso pregresso das mesmas considerando-se o tempo e a dose utilizada, o
que refletiria melhor a exposição a esses fatores supostamente promotores de
calcificação vascular. Quanto ao Sevelamer, que por ter sua liberação pelos órgãos
competentes associada a critérios rígidos, tornando seu uso restrito a poucos
pacientes, nenhuma conclusão pode ser tirada dos resultados do presente estudo.
Em relação à pressão arterial, não houve correlação entre a pressão
sistólica com os níveis de IPTB, porém, a pressão diastólica mostrou-se
discretamente mais elevada no 3° tercil, com diferença estatisticamente significativa
apenas em relação ao 1° tercil. Ono et al
56
utilizando como critério de HAS pressão
sistólica >160mmHg, diastólica >90mmHg e/ou uso de anti-hipertensivos, também
não encontraram correlação entre a pressão sistólica e valores do IPTB. Quanto à
pressão diastólica, foi verificado naquele estudo que níveis mais baixos desta se
correlacionam com faixas mais baixas do IPTB (<1,0) o que, de certa forma, está em
acordo com o achado do presente estudo. Já O´Hare et al,
51
concluíram que pressão
diastólica baixa era fator de risco para DAOP, não obstante os critérios diagnósticos
desta tenham sido clínicos e não o ITPB, mas como já está estabelecida a
correlação entre este índice e a DAOP, é aceitável admitir que no estudo citado,
níveis baixos da pressão diastólica também se correlacionassem positivamente com
níveis baixos do IPTB. Em relação à pressão de pulso, as médias foram
semelhantes nos 3 tercis do IPTB, ao contrário do que se esperava, já que os
pacientes com DRCT exibem anormalidades vasculares que contribuem para uma
correlação inversa entre pressão de pulso e IPTB, como rigidez arterial e tempo de
reflexo de onda mais precoce.
6,39
Além dos 2 fatores acima citados, a pressão de
53
pulso também é influenciada pela a fração de ejeção e por não haver dados no
presente estudo sobre esta, a análise final dessa associação torna-se prejudicada, já
que é possível, que pela elevada prevalência de DCV nesses pacientes, muitos
deles apresentarem disfunção sistólica, o que afetaria a pressão de pulso.
A associação de diversos fatores com o risco de IPTB no tercil mais baixo foi
estudada por análise univariada e verificou-se que, idade (década), presença de DM,
níveis séricos de PCR e albumina se associaram significativamente com IPTB no tercil mais
baixo, porém aumento do PTH-i se mostrou protetor. A ausência de correlação entre níveis
séricos elevados de cálcio e fósforo o risco de IPTB no tercil mais baixo está em acordo
com os achados do estudo DOPPS
(61)
, no qual não foi encontrado associação entre
hipercalcemia ou hiperfosfatemia e a presença de DAOP.
Ao se analisar, através do modelo de análise multivariada de regressão
logística, a correlação entre as variáveis independentes e o risco de se ter IPTB no
tercil mais baixo, verificou-se que a idade, por década a mais, a presença de DM e
PCR elevada foram fatores independentes associados ao IPTB no tercil mais baixo.
O PTH-i, para cada aumento de 100 pg/ml, mostrou ser fator protetor para o IPTB
baixo.
Em resumo, o presente estudo, que analisou um número grande de pacientes
submetidos à HD, avaliou a associação entre marcadores não tradicionais das DCV
e o IPTB e verificou que os pacientes no tercil mais baixo do IPTB eram mais idosos,
com maior número de comorbidades, e apresentavam maiores valores do PCR. Em
relação ao metabolismo mineral, não foi verificado correlação entre exposição
cumulativa a níveis séricos elevados de cálcio e fósforo e o IPTB no tercil inferior.
54
CONCLUSÕES
1. Não houve correlação entre exposição cumulativa a níveis séricos elevados de
cálcio e fósforo e o IPTB apontando para a inexistência de uma associação direta
entre hiperfosfatemia ou hipercalcemia e desenvolvimento de DAOP.
2. A maioria dos pacientes era hipertensa e não houve diferença na freqüência de
hipertensão nos 3 tercis do IPTB, seja analisando-a como doença de base ou
como comorbidade. Também não houve correlação entre a pressão de pulso
com valores baixos do IPTB.
3. Os pacientes do 1° tercil tinham proteína C reativa mais elevada podendo ser
considerados mais inflamados que os do 2° e 3° tercis.
4. A prevalência de doença coronariana, seqüelas de acidente vascular cerebral,
doença arterial obstrutiva periférica e amputação não-traumática foi mais elevada
nos pacientes do 1º tercil.
5. Pacientes no 1º tercil do IPTB (<0,97) eram mais idosos e com maior prevalência
de diabetes melito que os do 2º e 3º tercis.
6. Não houve diferença no tempo em diálise entre os 3 tercis do IPTB sugerindo
que a DAOP nos pacientes em hemodiálise é uma complicação mais associada
ao
55
7.
envelhecimento, às comorbidades e à inflamação do que uma complicação tardia
da doença renal crônica.
56
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Abdellaoui A, Al-Khaffaf H. C-reactive protein (CRP) as a marker in peripheral
vascular disease. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2007; 34:18-22.
2. Agarwal R, Nissenson AR, Batlle D, et al. Prevalence, treatment, and control of
hypertension in chronic hemodialysis patients in the United States. Am J Med.
2003;115:291–297.
3. American Heart Association. PAD Quick Facts. Diseases and Conditions.
http://www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=3020248. Accessed July
9, 2004.
4. Baigent C, Burbury K, Wheeler D. Premature cardiovascular disease in chronic
renal failure. Lancet 2000; 356:147–52.
5. Bandeira MF. Hemodiálise em pediatria. In: Toporovski J, de Mello VR, Filho DM,
Benini V, de Andrade OVB. Nefrologia Pediátrica. 2ª Ed. Guanabara Koogan;
2006:601- 18.
6. Barenbrock M, Spieker C, Laske V, et al. Studies of the vessel wall properties in
hemodialysis patients. Kidney Int 1994; 45:1397–400.
7. Barnhorst DA, Barner HB. Prevalence of congenitally absent pedal pulses. N Engl
J Med 1968;278:264-5.
8. Bianchi S, Bigazzi R, Campese VM. Microalbuminuria in essential hypertension:
significance, pathophysiology, and therapeutic implications. Am J Kidney Dis
1999;34:973–95.
9. Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW, Port FK. Association of serum
phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic
hemodialysis patients: A national study. Am J Kidney Dis 1998;31:601–617.
10. Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, Ofsthun N, Lowrie EG, Chertow GM. Mineral
metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc
Nephrol 2004;15:2208–2218.
11. Carbayo JA, Divisón JA, Escribano J, et al. Using ankle-brachial index to detect
peripheral arterial disease: Prevalence and associated risk factors in a random
population sample. Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases 2007;17:41-
49
12. Carter AS. Indirect systolic pressures and pulse waves in arterial occlusive
disease of the lower extremities. Circulation 1968;37:624-38.
13. Chamberlain J, Housley E, Macpherson AIS. The ralationship between ultrasound
assessment and angiography in occlusive arterial disease of the lower limb. Br J
Surg 1975;62:74-7.
57
14. Chertow GM, Raggi P, McCarthy JT, et al. The effects of sevelamer and calcium
acetate on proxies of atherosclerotic and arteriosclerotic vascular disease in
hemodialysis patients. Am J Nephrol 2003;23:307-314.
15. Cheung AK, Sarnak MJ, Yan G, et al. Atherosclerotic cardiovascular disease risks
in chronic hemodialysis patients. Kidney Int 2000;58:353-62.
16. Criqui MH, Langer RD, Fronek A, et al. Mortality Over a Period of 10 Years in
Patients with Peripheral Arterial Disease. N Engl J Med 1992;326:381-6.
17. Daugirdas JT. Simplified equations for monitoring Kt/V, PCRn, eKt/V, and ePCRn.
Adv Ren Repl Ther 1995;2:295–304.
18. Daugirdas JT. Chronic Hemodialysis Prescription: A Urea Kinetic Approach. In:
Daugirdas JT, Blake GB,Ing TS. Handbook of Dialysis. Fourth Ed. Wolters
Kluwer/Lippincot Williams & Wilks; 2006:146-169.
19. Davies MR, Hruska KA. Pathophysiological mechanisms of vascular calcification
in end-stage renal disease. Kidney Int 2001;60:472- 479.
20. de Vinuesa SG, Ortega M, Martinez P, et al. Subclinical peripheral arterial
disease in patients with chronic kidney disease: Prevalence and related risk
factors. Kidney Int 2005;67(Suppl 93s):S44–S47.
21. Dinneen SF, Gerstein HC. The association of microalbuminuria and mortality in
non-insulin-dependent diabetes mellitus: a systematic overview of the literature.
Arch Intern Med 1997;157:1413–18.
22. do Carmo WB, Pinheiro HS, Bastos MG. Doença Arterial Obstrutiva de Membros
Inferiores em Pacientes com Doença Renal Crônica Pré-Dialítica. J Bras Nefrol
2007;29:127-134.
23. Donnelly R, Hinwood D, London NJ: Non-invasive methods of arterial and venous
assessment. BMJ 2000;320:698-701.
24. Eguchi M, Tsuchihashi K, Takizawa H, et al. Detection of cardiac calcinosis in
hemodialysis patients by whole-body scintigraphy with 99m-technetium methylene
diphosphonate. Am J Nephrol 2000;20:278–282.
25. Ehrlich JE, Rumberger JA. Detection and Clinical Management of Cardiovascular
Calcification in ESRD: A Review. Dial Transplant 2004; 33: 306- 313.
26. Feigelson HS, Criqui MH, Fronek A, Langer RD, Molgaard CA. Screening for
Peripheral Arterial Disease: The Sensitivity, Specificity, and Predictive Value of
Noninvasive Test in a Defined Population. Am J Epidemiol 1994;140:526-34.
27. Fishbane S, Youn S, Flaster E, Adam G. Maesaka JK. Ankle-Arm Blood Pressure
Index as a Predictor of Mortality in Hemodialysis Patients. Am J Kidney Dis
1996;27:668-672.
28. Fishbane S, Youn S, Kowalski EJ, Frei GL. Ankle-Arm Blood Pressure Index as a
Marker for Atherosclerotic Vascular Diseases in Hemodialysis Patients. Am J
Kidney Dis 1995;25:34-39.
29. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak M. Clincial epidemiology of cardiovascular disease
in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998;32:112–119.
30. Fowkes FG. Edinburgh Artery Study. prevalence of asymptomatic and
symptomatic peripheral arterial disease in the general population. International
Journal of Epidemiology 1991;20:384-392.
31. Fowkes FG. The measurement of atherosclerotic peripheral arterial disease in
epidemiological surveys. Int J Epidemiol 1988;17:248–254.
32. Ganesh SK, Stack AG, Levin NW, Hulbert-Shearon T, Port FK. Association of
elevated serum PO
4
, Ca x PO
4
product, and parathyroid hormone with cardiac
mortality risk in chronic hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2001;12: 2131–
2138.
58
33. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, et al. Coronary artery calcification in young
adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med
2000;342: 1478–1483.
34. Hirsch AT, Criqui MH, Treat-Jacobson D, et al. Peripheral arterial disease
detection, awareness, and treatment in primary care. JAMA 2001;286:1317-
1324.
35. Jean G, Bresson E, Terrat JC, et al. Peripheral vascular calcification in long-
haemodialysis patients: associated factors and survival consequences. Nephrol
Dial Transplant 2008. doi:10.1093/ndt/gfn571.
36. Kimura K, Saika Y, Otani H, Fujii R,Mune M, Yukawa S: Factors associated with
calcification of the abdominal aorta in hemodialysis patients. Kidney Int 1999;
71(Suppl):S238-S241.
37. Lazarus JM, Lowrie EG, Hampers CL, Merrill JP. Cardiovascular disease in
uremic patients on hemodialysis. Kidney Int (Suppl) 1975; jan:167–175.
38. Leskinen Y, Salenius JP, Lehtimäkit T, et al. The prevalence of peripheral arterial
disease and medial arterial calcification in patients with chronic renal failure:
Requirements for diagnostics. Am J Kidney Dis 2002;40:472–479.
39. London GM, Marchais SJ, Safar ME, et al. Aortic and large artery compliance in
end-stage renal failure. Kidney Int 1990;37:137–42.
40. Lorenzo V, Martin M, Rufino M, et al. Protein intake, control of serum phosphorus,
and relatively low levels of parathyroid hormone in elderly hemodialysis patients.
Am J Kidney Dis 2001;37:1260–1266.
41. Ludbrook J, Clark AM, McKenzie JK. Significance of absent ankle pulse. Br Med J
1962;1:1724-6.
42. Lynn KL: Hypertension and Survival in Hemodialysis Patients. Seminars in
Dialysis 2004; 17: 270-274.
43. Meade TW, Gardner MJ, Cannon P, et al. Observer variability in reading the
peripheral pulses. Br Heart J 1968;30: 661-5.
44. Meijer WT, Hoes AW, Rutgers D, Bots ML, Hofman A, Grobbee DE. Peripheral
arterial disease in the elderly: the Rotterdam Study. Arterioscler Thromb Vasc
Biol. 1998;18(2):185-192
45. Nascimento MM, Bruchfeld A, Suliman ME,et al. Effect of hepatitis C serology on
C-reactive protein in a cohort of Brazilian hemodialysis patients. Braz J Med Biol
Res 2005;38:783-788.
46. National Kidney Foundation-Dialysis Outcomes Quality Initiative. NKF-
DOQIclinical practice guidelines for the treatment of anemia of chronic renal
failure. Am J Kidney Dis 1997;30:S192–S240.
47. Newman AB, Shemanski L, Manolio TA, et al. Ankle-Arm Index as a Predictor of
Cardiovascular Disease and Mortality in the Cardiovascular Health Study.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:538-545.
48. Newman AB, Sutton-Tyrel K, Vogt MT, et al. Morbidity and mortality in
hypertensive adults with a low ankle/arm blood pressure índex. JAMA 1993;
270:487-489.
49. Nitta K, Akiba T, Uchida K, et al. The progression of vascular calcification and
serum osteoprotegrin levels in patients on long-term hemodialysis. Am J Kidney
Dis 2003; 42:303- 309.
50. O´Hare AM, Katz R, Shlipak MG, Cushman M, Newman AB. Mortality and
Cardiovascular Risk Across the Ankle-Arm Index Spectrum. Circulation. 2006;
113: 388-393.
59
51. O’Hare A, Hsu CY, Bacchetti P, Johansen K. Peripheral Vascular Disease Risk
Factors among Patients Undergoing Hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2002; 13:
497–503.
52. O’Hare A, Johansen K. Lower-Extremity Peripheral Arterial Disease among
Patients with End-Stage Renal Disease. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 2838–47.
53. O’Hare AM, Glidden DV, Fox CS, Hsu CY. High prevalence of peripheral arterial
disease in persons with renal insufficiency: Results from the National Health and
Nutrition Examination Survey 1999–2000. Circulation 2004; 109 : 320 –323.
54. O’Hare AM, Vittinghoff E, Hsia J, Shlipak MG. Renal insufficiency and the risk of
lower extremity peripheral arterial disease: Results from the Heart and
Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS). J Am Soc Nephrol 2004; 15:
1046 –1051.
55. Oh J, Wunsch R, Turzer M, et al. Advanced coronary and carotid arteriopathy in
young adults with childhood-onset chronic renal failure. Circulation 2002;
106:100–105.
56. Ono K, Tsuchida A, Kawai H, et al. Ankle-brachial blood pressure index predicts
all-cause and cardiovascular mortality in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol
2003;14:1591-1598.
57. Orchard TJ, Strandness DE Jr. Assessment of peripheral vascular disease in
diabetes. Report and recommendations of an international workshop sponsored
by the American Diabetes and the American Heart Association September 18–20,
1992 New Orleans, Louisiana. Circulation 1993;88:819–828.
58. Parfrey PS, Foley RN. The clinical epidemiology of cardiac disease in chronic
uremia. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 1606–1615.
59. Pecoits-Filho R, Barany P, Lindholm B, et al. Interleukin-6 is an independent
predictor of mortality in patients starting dialysis treatment. Nephrol Dial
Transplant 2002;17:1684–88.
60. Qunibi WY, Nolan CA, Ayus JC. Cardiovascular calcification in patient with end-
stage renal disease: A century-old phenomenon. Kidney Int 2002;62 (suppl 82):
S73-S80.
61. Rajagopalan S, Dellegrottaglie S, Furnis AL, et al. Peripheral Arterial Disease in
Patients With End-Stage Renal Disease: Observations From the Dialysis
Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Circulation 2006;114:1914-
1922.
62. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflammation,
aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J
Med 1997;336:973-9.
63. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, et al. Kidney disease as a risk factor for
development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart
Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure
Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Hypertension
2003; 42:1050–1065.
64. Schiffrin EL, Lipman ML, Mann JFE. Chronic Kidney Disease: Effects on the
Cardiovascular System.
Circulation 2007;116:85-97.
65. Schroll M, Munck O. Estimation of peripheral arteriosclerotic disease by ankle
blood pressure measurements in a population study of 60 year-old men and
women. J Chronic Dis 1981; 34:261-269.
66. Selvin E, Erlinger TP. Prevalence of and Risk Factors for Peripheral Arterial
Disease in the United States. Circulation 2004;110:738-743.
60
67. Sesso R, Lopes AA, Thomé FS, et al. Resultado do Censo de Diálise da SBN,
2007. J Bras Nefrol 2007;29:197-202.
68. Stenvinkel P, Alvestrand A. Inflammation in end-stage renal disease: sources,
consequences, and therapy. Semin Dial 2002;15:329–37.
69. Stenvinkel P, Heimburger O, Lindholm B, Kaysen GA, Bergstrom J. Are there two
types of malnutrition in chronic renal failure? Evidence for relationships between
malnutrition, inflammation and atherosclerosis (MIA syndrome). Nephrol Dial
Transplant. 2000;15(7):953-60.
70. Testa A, Ottavioli JN. Ankle-arm blood pressure index (AABPI) in hemodialysis
patients. Arch Mal Coeur Vais 1998;91:963–965.
71. Tonelli M, Pfeffer MA. Kidney Disease and Cardiovascular Risk. Annual Review of
Medicine 2007;58:123-139.
72. Tonelli M, Wiebe N, Culleton B, House A, Rabbat C, Fok M, McAlister F, Garg
AX. Chronic kidney disease and mortality risk: a systematic review. J Am Soc
Nephrol 2006;17:2034–2047.
73. Tsuchihashi K, Takizawa H, Torii T, et al. Hypoparathyroidism potentiates
cardiovascular complications through disturbed calcium metabolism: Possible risk
of vitamin D(3) analog administration in dialysis patients with end-stage renal
disease. Nephron 2000;84:13–20.
74. United States Renal Data System 2007 Annual Data Report - Atlas of Chronic
Kidney Disease & End-Stage Renal Disease in the United States. Am J Kidney
Dis 2008;51(suppl 1):S81-S98.
75. V Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial. Arq. Bras. Cardiol. [online]. 2007,
vol. 89, no. 3. ISSN 0066-782X.
76. Vega A, Peres García R, Abad S, et al. Peripheral vascular disease: prevalence,
mortality and association with inflammation in haemodialysis. Nefrología
2008;28:311-316
77. Vogt MT, Cauley JA, Newman AB, et al. Decreased ankle/arm blood pressure
index and mortality in elderly women. JAMA 1993;270:465-469.
78. Wattanakit K, Folsom AR, Selvin E, et al. Kidney Function and Risk of Peripheral
Arterial Disease: Results from the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC)
Study. J Am Soc Nephrol 2007;18:629-636.
79. Yeun JY, Levine RA, Mantadilok V, Kaysan GA. C-reactive protein predicts all
cause and cardiovascular mortality in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis
2000;35:469–476.
80. Yudkin JS, Forrest RD, Jackson CA. Microalbuminuria as predictor of vascular
disease in non-diabetic subjects. Lancet 1988; 2(8610):530–33.
81. Zimmermann J, Herrlinger S, Pruy A, Metzger T, Wanner C. Inflammation
enhances cardiovascular risk and mortality in hemodialysis patients. Kidney Int
1999;55:648-658.
82. Zumrutdal A, Ozer B, Singan M, et al. Effect of Anti-HCV Positivity on Markers of
Malnutrition and Inflammation in Hemodialysis Patients. Renal Failure 2007; 29:
85
Livros Grátis
( http://www.livrosgratis.com.br )
Milhares de Livros para Download:
Baixar livros de Administração
Baixar livros de Agronomia
Baixar livros de Arquitetura
Baixar livros de Artes
Baixar livros de Astronomia
Baixar livros de Biologia Geral
Baixar livros de Ciência da Computação
Baixar livros de Ciência da Informação
Baixar livros de Ciência Política
Baixar livros de Ciências da Saúde
Baixar livros de Comunicação
Baixar livros do Conselho Nacional de Educação - CNE
Baixar livros de Defesa civil
Baixar livros de Direito
Baixar livros de Direitos humanos
Baixar livros de Economia
Baixar livros de Economia Doméstica
Baixar livros de Educação
Baixar livros de Educação - Trânsito
Baixar livros de Educação Física
Baixar livros de Engenharia Aeroespacial
Baixar livros de Farmácia
Baixar livros de Filosofia
Baixar livros de Física
Baixar livros de Geociências
Baixar livros de Geografia
Baixar livros de História
Baixar livros de Línguas
Baixar livros de Literatura
Baixar livros de Literatura de Cordel
Baixar livros de Literatura Infantil
Baixar livros de Matemática
Baixar livros de Medicina
Baixar livros de Medicina Veterinária
Baixar livros de Meio Ambiente
Baixar livros de Meteorologia
Baixar Monografias e TCC
Baixar livros Multidisciplinar
Baixar livros de Música
Baixar livros de Psicologia
Baixar livros de Química
Baixar livros de Saúde Coletiva
Baixar livros de Serviço Social
Baixar livros de Sociologia
Baixar livros de Teologia
Baixar livros de Trabalho
Baixar livros de Turismo
