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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
FACULDADE DE MEDICINA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA:
CIÊNCIAS MÉDICAS
ASSOCIAÇÃO DE PROCESSO INFLAMATÓRIO SECUNDÁRIO À VENTILAÇÃO
MECÂNICA EM PACIENTES COM PULMÕES NORMAIS
ROSELAINE PINHEIRO DE OLIVEIRA
ORIENTADOR: Prof. Dr. Gilberto Friedman
TESE DE DOUTORADO
Porto Alegre
2006
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Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 2 -
SUMÁRIO
1. Agradecimentos.................................................................................................................5
2. Abreviaturas.......................................................................................................................7
3. Revisão Bibliográfica........................ ................................................................................9
3.1. Introdução......................................................................................................................9
3.2. Lesão Pulmonar e Ventilação Mecânica............................................................ ...........9
3.3. Maiores determinantes da lesão pulmonar relacionada à VM......................................10
3.3.1. Relacionados à ventilação mecânica.........................................................................10
3.3.1.1. Barotrauma........................................................................................... .................10
3.3.1.2. Volutrauma............................................................................................ .................11
3.3.1.3. Atelectotrauma............................................................................................ ...........12
3.3.1.4. Biotrauma.....................................................................................................................13
3.3.1.4.1. Lesão Pulmonar e Disfunção Orgânica....................................................................17
3.4. Manifestações da lesão pulmonar relacionada à VM......................................................18
3.4.1. Edema pulmonar............................................................................................................ 18
3.4.2. Mudanças morfológicas...................................................................................................19
3.5. Mecanismos da lesão pulmonar relacionada à VM..........................................................19
3.5.1. Cisalhamento (“Shear stress”).........................................................................................20
3.5.2. Ruptura física (“Stress failure”)........................................................................................20
3.5.3. Resposta citotóxica/próinflamatória.................................................................................21
3.5.3.1. Papel das células inflamatórias................................................................................. ...21
3.5.3.2. Papel dos mediadores inflamatórios – CITOQUINAS .................................................21
3.5.3.2.1 Citoquinas e estudos de lesão pulmonar relacionada à VM em pulmões normais..24
3.5.3.2.1.1. Estudos clínicos.......................................................................................................24
3.5.3.2.2 Citoquinas e estudos de lesão pulmonar relacionada à VM em pulmões lesados..26
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Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 3 -
3.5.3.2.2.1. Estudos clínicos......................................................................................................26
3.6. Comentários..................................................................................................................28
4. Referências Bibliográficas................................................................................................31
5. Objetivo............................................................................................................................41
6. Artigo em inglês...............................................................................................................43
7. Artigo em português.........................................................................................................64
8. Anexos.............................................................................................................................84
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 4 -
1. AGRADECIMENTOS
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 5 -
DEDICO ESTE TRABALHO
Ao meu orientador, Professor Doutor Gilberto Friedman que é um exemplo de
conhecimento, dedicação, entusiasmo e, acima de tudo, persistência, qualidades
fundamentais para os pesquisadores.
AGRADECIMENTOS
A toda equipe de trabalho da UTI CENTRAL do Complexo Hospitalar da Santa
Casa de Porto Alegre, médicos contratados, médicos residentes, enfermeiros e
técnicos de enfermagem.
À equipe da UTI de Trauma do Hospital de Pronto Socorro (HPS) pelo apoio,
especialmente ao Dr. Jairo Trombka, chefe desta UTI. Meu reconhecimento especial
ao Dr. Gustavo Coelho Barão e às enfermeiras Ile Pozzebon e Janete Flach pela
colaboração fundamental durante o processo de inclusão dos pacientes e da
colheita dos dados.
Ao Dr. Jorge Neumann, chefe do laboratório de Imunologia do Complexo
Hospitalar Santa Casa e à bióloga Sandra Regina Fernandes, Mestre em Ciências da
Saúde, pelo apoio imprescindível no armazenamento do material de pesquisa.
E à bioquímica Martha Bergman Senger pela dosagem das citoquinas.
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 6 -
2. ABREVIATURAS
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 7 -
2. ABREVIATURAS
1. VM = Ventilação mecânica
2. UTI = Unidade de Tratamento Intensivo
3. SDRA = Síndrome da Distrição Respiratória Aguda
4. FiO
2
= Fração inspirada de oxigênio
5. LPIVM = Lesão pulmonar induzida pela ventilação mecânica
6. LPAVM = Lesão pulmonar associada pela ventilação mecânica
7. Ppico = Pressão de pico
8. VC = Volume corrente
9. PEEP = Pressão positiva no final da expiração
10. NEEP = Pressão negativa no final da expiração
11. LBA = Lavado broncoalveolar
12. MIP-2 = Proteína inflamatória dos macrófagos
13. IL= Interleucina
14. FNT - α = Fator de necrose tumoral - alfa
15. ZEEP = Zero de pressão no final da expiração
16. MCP-1 = Proteína-1 quimioatraente dos monócitos
17. LPS = Lipopolissacarídeo
18. DMO = Disfunção múltipla orgânica
19. LPA = Lesão pulmonar aguda
20. FAP = Fator ativador de plaquetas
21. PaCO
2
= Pressão arterial parcial de dióxido de carbono
22. PMN = Polimorfonucleares
23. ICAM-1 = Molécula de adesão intercelular
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 8 -
3. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 9 -
3. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
3.1. Introdução
A ventilação mecânica (VM) invasiva com pressão positiva é utilizada no manejo da
insuficiência respiratória aguda e no suporte de vida em diferentes situações clínicas nas
Unidades de Tratamento Intensivo (UTI), quando é necessário ter o controle da ventilação
para impedir o colapso de outras funções orgânicas.
Os primeiros relatos do uso de VM são do final do século XIX em pacientes
anestesiados para procedimentos cirúrgicos, mas sua utilização ganhou importância e foi
consolidada na década de 50, durante a epidemia de poliomielite[1].
Embora seja imprescindível, tem-se verificado que o uso de VM pode causar
complicações relacionadas tanto a estratégia ventilatória utilizada quanto a presença ou
não de doença pulmonar e que as alterações estruturais e funcionais que pode ocasionar
são relativamente semelhantes às descritas na Síndrome da Distrição Respiratória Aguda
(SDRA) e diferente daquelas encontradas devido às elevadas frações inspiradas de
oxigênio (FiO
2
).
3.2. Lesão Pulmonar e Ventilação Mecânica
Evidências definitivas de que apenas a VM possa causar lesão pulmonar em seres
humanos são difíceis de serem obtidas, haja vista que não é possível fazer pesquisas clínicas
nas quais os pacientes sejam expostos a estratégias ventilatórias que sejam agressivas o
suficiente para provocar lesão pulmonar. Então, define-se Lesão Pulmonar Induzida pela
ventilação mecânica (LPIVM) como a lesão pulmonar aguda que é induzida diretamente pela
ventilação mecânica e que é demonstrada em modelos animais. Lesão Pulmonar Associada
à ventilação mecânica (LPAVM) é definida como aquela semelhante à descrita em pacientes
com dano alveolar difuso que é encontrado na Síndrome da Distrição Respiratória Aguda
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 10 -
(SDRA) [1]. É importante salientar que as evidências obtidas em estudos experimentais com
modelos animais e correlacionadas com os resultados em seres humanos, especialmente as
pesquisas clínicas que estudam diferentes estratégias na SDRA visando proteger o pulmão,
são convincentes de que a lesão pulmonar prévia pode ser agravada pela VM e têm impacto
na mortalidade, sendo, portanto, uma entidade clinicamente importante [2,3,4].
3.3. Maiores determinantes da lesão pulmonar relacionada à VM
3.3.1. Relacionados à ventilação mecânica
3.3.1.1. Barotrauma
Inicialmente, a complicação associada à VM era sinônimo de barotrauma, que é o
acúmulo de ar nos espaços extra-alveolares decorrentes do aumento de pressão na via aérea
e cuja manifestação clínica pode ser enfisema subcutâneo, pneumotórax e/ou
pneumomediastino [5]. Vários estudos têm examinado o papel de pressões intratorácicas
elevadas na gênese da lesão pulmonar em pacientes submetidos à VM. Em um estudo
clássico, Webb e Tierney estudaram ratos sadios submetidos à VM por 60 minutos com
diferentes pressões de pico (Ppico) [6]. Eles observaram o surgimento de edema pulmonar
cuja intensidade e rapidez estavam diretamente relacionadas às Ppico de 30 e 45 cmH
2
O.
Em pacientes, um estudo retrospectivo demonstrou a associação entre elevadas Ppico na via
aérea e barotrauma. Petersen e Baier estudaram 171 pacientes e relataram barotrauma em
43% daqueles que ventilaram com Ppico acima de 70 cmH
2
O, enquanto não tiveram tal
complicação os pacientes cuja Ppico foi até 50 cmH
2
O [7]. Em contra partida, Stewart e
colaboradores não encontraram diferenças nas incidências de barotrauma e/ou mortalidade
quando compararam, aleatoriamente, volume corrente (VC) de 7-8ml/Kg e 10-15ml/Kg em
120 pacientes com alto risco para desenvolverem SDRA [8].
Vários estudos têm demonstrado que pressão positiva elevada na via aérea não é um
fator de risco independente correlacionado com barotrauma [9,10]. Gammon e colaboradores
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 11 -
demonstraram que pneumotórax ocorre em 11,9% dos pacientes ventilados mecanicamente
e que o único fator independente correlacionado com tal complicação foi a presença de
SDRA [10]. Em um estudo de coorte, Anzueto e colaboradores pesquisaram a incidência e os
fatores de risco para barotrauma em pacientes ventilados mecanicamente por mais de 12
horas [9]. A incidência de barotrauma foi de 2,9% e foi associada com doença pulmonar,
tanto aguda quanto crônica, enquanto que não houve correlação com os parâmetros
ventilatórios utilizados.
Embora a pressão de via aérea seja monitorizada clinicamente, a pressão
transpulmonar (pressão alveolar-pressão de pico), que é a força que distende o pulmão, é o
fator determinante da lesão pulmonar provocada pela pressão no sistema respiratório [11].
3.3.1.2. Volutrauma
Embora Ppico elevadas possam causar lesão pulmonar adicional, esta também pode
ser causada quando volumes elevados sobredistendem alvéolos normais ou lesados. Com o
objetivo de diferenciar os efeitos da distensão pulmonar e de aumentos da pressão
intratorácica, Dreyfuss e colaboradores submeteram ratos com pulmões normais a três
estratégias ventilatórias e avaliaram o papel do volume na lesão pulmonar induzida pela VM
[12]. Os animais que foram ventilados com VC e Ppico elevados apresentaram maior
aumento da água pulmonar, enquanto nenhum dano pulmonar foi identificado naqueles
ventilados com Ppico elevada e VC pequenos. A fim de demonstrar que elevadas pressões
nas vias aéreas não foram pré-requisito para o aparecimento de edema pulmonar, os animais
ventilados com grandes VC, mas com pressão negativa na via aérea, através da utilização do
pulmão de aço (“iron lung”), também tiveram edema pulmonar, mesmo com a pressão
negativa na via aérea. A conclusão do estudo foi de que o aumento do VC foi o responsável
pelo edema pulmonar induzido pela VM e não as elevadas pressões nas vias aéreas.
Hernandez e colaboradores também demonstraram que o volume de distensão pulmonar
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 12 -
elevado, e não a pressão de pico inspiratória, foi o determinante de lesão microvascular em
animais ventilados mecanicamente [13]. A partir destas observações, foi sugerido o termo
“volutrauma” [14].
O reconhecimento de que a hiperdistensão alveolar, mais do que pressão elevada na
via aérea proximal é o determinante primário da lesão, constitui uma mudança substancial no
entendimento da patogênese das complicações relacionada à VM. Entretanto, é importante
salientar que a hiperdistensão alveolar é devida ao aumento da pressão transpulmonar e,
então, este tipo de lesão pulmonar pode ser considerada uma forma de barotrauma.
Volutrauma também pode contribuir com lesão adicional em situações de lesão
pulmonar prévia [15,16]. Dreyfuss e colaboradores demonstraram o efeito sinérgico de VC
elevado no aumento do edema pulmonar em um modelo experimental de lesão pulmonar em
animais [16]. Em outro modelo experimental de lesão pulmonar por alteração do surfactante
após a lavagem do trato respiratório, foi demonstrado que VC elevado pode adicionar lesão
por causar colapso na via aérea proximal [15]. Utilizando microscopia e análise tomográfica, a
área alveolar foi mensurada através da relação de volume na expiração e no final da
inspiração e com VC crescentes de 7 a 30ml/Kg, sendo que alguns destes animais também
foram ventilados com pressão positiva no final da expiração (PEEP) de 7cmH
2
O. Os
resultados mostraram que houve diminuição significativa da relação da área alveolar apenas
no grupo de animais ventilados sem PEEP, ou seja, com o aumento crescente do VC ocorreu
o colapso da via aérea o que provocou alçaponamento alveolar, situação que foi corrigida
pela PEEP [15].
3.3.1.3. Atelectotrauma
Embora a pressão e/ou volume elevados sejam necessários para provocar lesão
pulmonar em animais, existem evidências experimentais de que o colapso persistente ou o
colapso fásico de unidades pulmonares edemaciadas, com processo inflamatório subjacente
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 13 -
e depletadas de surfactante, possa causar lesão adicional, fibrose ou retardar o processo de
cicatrização. Estes efeitos ocorrem mais freqüentemente, mas não exclusivamente, quando
pressões elevadas são utilizadas. Atelectotrauma é o termo que identifica a lesão pulmonar
causada pela abertura e fechamento cíclicos dos alvéolos. A aplicação de pressões elevadas
na abertura de unidades alveolares colapsadas e/ou a permissão de completo fechamento
com reabertura destas unidades pode causar dano estrutural direto, induzir fratura de
capilares ou, simplesmente, ser um estímulo mecânico no desencadeamento de processo
inflamatório relacionado ao contato persistente das superfícies epiteliais [17]. Taskar e
colaboradores testaram a ocorrência de atelectotrauma submetendo coelhos com pulmões
normais ao colapso e reabertura cíclicos, através da utilização randomizada de PEEP ou
pressão negativa no final da expiração (NEEP), durante 1 hora e mantendo VC de 12 ml/Kg
[18]. Os autores demonstraram alterações transitórias, mas significativas, na mecânica
pulmonar, com diminuição da complacência e aumentos da resistência e da Ppico naqueles
animais submetidos à NEEP [18]. Embora a microscopia ótica tenha demonstrado a
preservação da integridade alveolar, houve aumento significativo do clearance de
99mm
Tc-
DTPA nos animais submetidos ao colapso e reabertura cíclicos, comprovando a alteração da
permeabilidade da barreira alvéolo-capilar [18].
3.3.1.4. Biotrauma
Conceitualmente as lesões pulmonares descritas acima são mecânicas e causadas
por fatores mecânicos. Ultimamente, têm-se evidências de que estes fatores podem levar a
injúria celular baseada em mediadores inflamatórios.
Biotrauma é o termo que descreve a injúria bioquímica ou a liberação de mediadores
inflamatórios associados à VM com estratégias ventilatórias consideradas lesivas, ou seja,
aquelas que permitem recrutamento e desrecrutamento alveolares repetidos e/ou
hiperdistensão pulmonar[19,20,21].
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 14 -
A utilização de macrófagos humanos submetidos a hiperdistensão com pressão
positiva em uma câmara plástica, mimetizando a VM, resultou em significativa produção de
citoquinas próinflamatórias, especialmente depois da infusão de endotoxina [22].
Vários estudos experimentais envolvendo pulmões isolados ou intactos de animais de
diferentes espécies demonstraram a liberação de uma variedade de mediadores pró-
inflamatórios, tais como tromboxano-B
2
, fator ativador de plaquetas e várias citoquinas
[23,24,25,26].
Imai e colaboradores observaram que, em um modelo experimental de lavagem
pulmonar, os animais que foram ventilados com alta freqüência tiveram uma diminuição
significativa na concentração de mediadores no lavado broncoalveolar (LBA), quando
comparados com aqueles ventilados de forma convencional [23].
Ricard e colaboradores investigaram a produção de citoquinas próinflamatórias, in
vivo e ex vivo, em um modelo experimental com ratos submetidos a duas horas de VM com
elevados volumes comparados a pequenos volumes [27]. No modelo in vivo, houve aumento
significativo de proteínas e de proteína inflamatória dos macrófagos (MIP-2), cuja atividade
quimiotática para neutrófilos é comparada a Interleucina-8 (IL-8) nos humanos, no LBA dos
animais com VC=42ml/Kg em comparação com os animais ventilados com 7ml/Kg de VC.
Por outro lado, não foram detectados níveis de Fator de necrose tumoral-alfa (FNT-α) no LBA
neste grupo de animais. Já no modelo ex vivo, houve aumento das citoquinas inflamatórias
no grupo de animais que receberam LPS endovenoso, com concentrações mais elevadas no
grupo ventilado com maior VC. Os autores sugerem que apenas a VM com VC elevados não
são suficientes para aumentar a produção de citoquinas inflamatórias no espaço aéreo em
pulmões normais [27].
Como existe controvérsia sobre o quanto a VM com altos volumes de ar corrente pode
causar lesão em pulmões normais, Wilson e colaboradores desenvolveram um estudo em
ratos que foram submetidos à VC em torno de 35ml/Kg comparados a animais ventilados
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 15 -
com VC em torno de 9ml/Kg durante até 180 minutos [28]. Elevados volumes produziram
diminuição da complacência do sistema respiratório, a formação de membrana hialina e o
aumento da concentração de proteínas no LBA. O aumento do FNT-α no LBA foi encontrado
na fase inicial da lesão pulmonar, mas não nos estágios tardios. Por outro lado, MIP-2 foi
aumentada no LBA de todos os animais ventilados com altos volumes [28]. O aumento
transitório do FNT-α pode explicar a controvérsia que envolve o papel das citoquinas no
desenvolvimento da LPIVM.
Yoshikawa e colaboradores utilizaram pulmões isolados e perfundidos ou intactos de
ratos que foram submetidos à VM com Ppico em torno de 27cmH
2
O em comparação a
pressão de pico de 10cmH
2
O [29]. Naqueles que ventilaram com volumes elevados, mesmo
nos animais intactos, houve um aumento precoce da permeabilidade vascular, que foi medida
pela concentração de albumina no LBA. Nestes mesmos animais, não foram detectados FNT-
α no LBA após duas horas de experimento e houve aumento de MIP-2 em alguns animais.
No grupo dos pulmões isolados e perfundidos houve aumento das citoquinas
próinflamatórias, tais como FNT-α, IL-1, IL-6 e MIP-2 [29].
Brégeon e colaboradores investigaram o potencial de indução de reação inflamatória
pela VM utilizando VC=10ml/Kg e zero de pressão no final da expiração (ZEEP) em coelhos e
os comparou com os animais que ventilaram espontaneamente e com os animais que não
foram ventilados [30]. Depois de 6 horas de experimento nos três grupos os pulmões foram
removidos para medida da relação wet-to-dry (W/D) e foi feito LBA. Os animais que foram
ventilados apresentaram maior relação W/D. O LBA dos animais ventilados mecanicamente
apresentava maior contagem de macrófagos do que o dos animais que ventilaram
espontaneamente. A VM induziu a expressão das citoquinas FNT-α e IL1β e da concentração
de proteína-1 quimioatraente dos monócitos (MCP-1) [30].
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 16 -
A hiperventilação, tanto com pressão positiva quanto com pressão negativa, levando a
um aumento de, aproximadamente, 2,5 vezes a pressão transpulmonar normal, resultou no
aumento significativo da expressão de FNT-α e da IL-6 no perfusato de pulmões isolados de
ratos [24].
Outro estudo experimental examinou a hipótese de que estratégias ventilatórias
lesivas ao pulmão podem alterar a expressão e distribuição pulmonar de FNT-α e IL-6 [20].
Após a morte dos animais (ratos), os pulmões foram imediatamente preservados e
randomizados para ventilar com VC=7ml/Kg e PEEP=3cmH
2
O; VC=15ml/Kg e
PEEP=3cmH
2
O; VC=40ml/Kg e ZEEP; VC=15ml/Kg e ZEEP). Enquanto uma expressão
mínima de FNT-α e IL-6 foi encontrada no grupo ventilado com VC e PEEP baixos, a
expressão das citoquinas foi significativamente maior nos outros grupos, aumento este que foi
dependente da estratégia e da duração da VM [20].
O mesmo grupo de pesquisadores examinou os efeitos de diferentes estratégias
ventilatórias, durante 2 horas, na concentração de citoquinas no fluido do LBA em pulmões
isolados (ex vivo) de ratos, na presença ou ausência de sepse induzida pela administração de
lipopolissacarídeo (LPS) [19]. Ventilação com elevados VC (40 ml/Kg) e com ZEEP resultou
em considerável aumento de FNT-α, IL-1β e IL-6, assim como provocou a morte dos animais
em 1 hora de estudo. Aqueles ventilados com PEEP de 10 cmH
2
O e VC de 15 ml/Kg
apresentaram menor liberação de citoquinas no espaço alveolar.
Estudos com modelos animais de LPIVM demonstraram que a administração de
anticorpos para FNT-α ou de antagonista do receptor da IL-1 atenuaram a lesão pulmonar,
demonstrando o importante papel destes mediadores [31,32,33].
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 17 -
3.3.1.4.1. Lesão Pulmonar e Disfunção Orgânica
Como a vasculatura pulmonar é extensa, recebe inteiramente o débito cardíaco e,
também, serve como um grande reservatório para os neutrófilos periféricos, os pulmões
tornam-se órgãos importantes no potencial de exacerbação da resposta inflamatória local e
sistêmica [17]. Como demonstrado por alguns investigadores, os mediadores inflamatórios
que normalmente permaneceriam compartimentalizados no espaço alveolar ganham a
circulação sistêmica após lesão pulmonar [25,34].
Em modelos animais de lesão pulmonar, a utilização de estratégias ventilatórias que
combinavam VC ou Ppico elevadas e ZEEP, foram associadas com aumento de citoquinas
tanto no LBA quanto no plasma [25,35].
Como a presença dos mediadores inflamatórios na circulação sistêmica tem um papel
crucial na fisiopatologia da disfunção múltipla orgânica (DMO) e choque, a VM pode ampliar o
processo inflamatório pulmonar e a importância do biotrauma está diretamente relacionada a
esta capacidade de translocação sistêmica de mediadores inflamatórios ou até mesmo de
endotoxina liberados no tecido pulmonar [36].
Após a instilação de E. coli no trato respiratório de cachorros, Nahum e colaboradores
encontraram uma incidência maior de bacteremia quando foi empregada a estratégia
ventilatória com baixa PEEP (3cmH
2
O) e uma elevada pressão transpulmonar (35cmH
2
O),
quando comparada com uma pressão transpulmonar similar e com 10 cmH
2
O de PEEP ou
com pressão transpulmonar baixa (15cmH
2
O) [37]. Outro estudo demonstrou que uma
estratégia ventilatória não protetora foi associada com translocação de endotoxina em
modelo experimental de lesão pulmonar [36].
O grau e a duração do processo inflamatório pulmonar, especialmente em pulmões já
lesados, pode correlacionar-se com a pior evolução dos pacientes, como demonstrado por
Meduri e colaboradores, em pacientes com SDRA precoce e elevação persistente de
citoquinas, tanto no soro quanto no LBA [38].
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 18 -
Embora os estudos ainda não sejam conclusivos, estes achados suportam a hipótese
de que a resposta inflamatória pulmonar relacionada à VM possa contribuir para o
desenvolvimento de DMO e, conseqüentemente, afetar a evolução do paciente.
3.4. Manifestações da lesão pulmonar relacionada à VM
Embora a complicação mais freqüentemente relacionada à VM seja o acúmulo de ar
extra-alveolar, cuja manifestação mais grave é o pneumotórax hipertensivo, também podem
ocorrer outras alterações funcionais e morfológicas sutis, mas de importância não
desprezível.
3.4.1. Edema pulmonar
O surgimento de edema pulmonar induzido pela VM é um achado importante e
atribuído, principalmente, às alterações na permeabilidade da barreira alvéolo-capilar
(inativação do surfactante, alterações celulares e liberação de mediadores inflamatórios)
[6,39,40]. Através de microscopia eletrônica, as alterações endoteliais são detectáveis após
poucos minutos em ratos ventilados com altas pressões na via aérea e precedem às
alterações epiteliais [6,41]. Também pequenos aumentos na pressão transmural
microvascular podem adicionar efeitos na permeabilidade já alterada e piorar a gravidade do
edema [40].
Parker e colaboradores determinaram o quanto a Ppico elevada pode aumentar a
permeabilidade vascular [42]. Os autores submeteram ratos a diferentes pressões de pico
com e sem gadolíneo, que é um potente inibidor dos canais endoteliais ativados pelo
estiramento. No grupo controle, houve um aumento significativo do edema pulmonar
enquanto que no grupo que recebeu gadolíneo não houve alterações no coeficiente de
filtração capilar, demonstrando que a permeabilidade microvascular pulmonar é ativamente
modulada pela resposta celular à injúria mecânica.
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 19 -
Em pequenos animais, as graves e rápidas alterações na permeabilidade pulmonar e
as lesões estruturais demonstradas com volume e pressão elevados foram atribuídas à lesão
mecânica direta [6,41,43].
3.4.2. Mudanças morfológicas
As mudanças agudas estruturais, que são provocadas pela VM considerada “lesiva”,
têm sido mais bem definidas em modelos com pequenos animais. Inicialmente, o edema
ocorre na bainha perivascular progredindo para os espaços intersticial e alveolar [6,41]. As
alterações endoteliais são detectadas, após poucos minutos, por microscopia eletrônica em
ratos ventilados com altas pressões na via aérea e precedem as alterações epiteliais [6,41].
Algumas células endoteliais são focalmente separadas da membrana basal, formando bolhas
intracapilares. Eventualmente, a lesão alveolar difusa é evidente, com a superfície epitelial
grosseiramente rompida em algumas áreas e com a destruição, apenas, das células tipo I
[12,40]. Animais de maior porte têm sido utilizados a fim de estudar os efeitos da VM a longo
prazo. Em modelo experimental (porcos) de pneumonia, depois de 2 a 3 dias de VM, ocorreu
dilatação bronquiolar nas regiões consolidadas [44]. Também foi confirmada a presença de
reação inflamatória relacionada à VM com elevadas Ppico ou VC, através do acúmulo de
neutrófilos nos pulmões e de lesão epitelial grave com a formação de membrana hialina
[45,46].
3.5. Mecanismos da lesão pulmonar relacionada à VM
As forças mecânicas aplicadas durante a VM podem lesar o pulmão devido ao
mecanismo denominado cisalhamento (shear stress), a ruptura física dos tecidos e células
(stress failure) e através da ativação de respostas citotóxicas ou próinflamatórias, alterações
estas que estão relacionadas.
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 20 -
3.5.1. Cisalhamento (“Shear stress”)
É o estresse mecânico que ocorre quando o ar se move na superfície da célula
gerando uma força paralela à membrana e induzindo a distorção celular [47]. Em pulmões
lesados, o mecanismo de cisalhamento está relacionado ao fechamento e a abertura cíclica
das pequenas vias aéreas, induzidos pelo recrutamento e desrecrutamento alveolares [48].
Este mecanismo ganha importância devido às características anatômicas do pulmão,
pois as paredes dos alvéolos adjacentes e dos bronquíolos terminais são compartilhadas, o
que provoca a transmissão das forças aplicadas na unidade pulmonar. Este fenômeno,
conhecido como interdependência, é importante na manutenção da uniformidade da área
alveolar e da função do surfactante [49]. Em condições de expansão uniforme, todas as
unidades alveolares estão sujeitas a pressões trans-alveolares (pressão alveolar menos a
pressão pleural) semelhantes. Entretanto, se a expansão pulmonar é desigual, ocorre
aumento das forças de tração exercidas nas paredes adjacentes aos alvéolos colapsados,
além de serem aplicadas a uma área menor. Estas forças promoverão re-expansão pulmonar
às custas de grande e potencialmente perigoso estresse na interface das unidades
envolvidas, onde uma pressão transpulmonar de 30cmH
2
O pode atingir até 140 cmH
2
O
nestas circunstâncias [49].
3.5.2. Ruptura física (“Stress failure”)
Como a membrana alvéolo-capilar é extremamente fina (0.2-0.4 μm), os capilares
pulmonares estão expostos à pressão que é exercida nos alvéolos e, quando esta pressão é
excessiva, leva a falência por estresse mecânico (stress failure) [50,51]. Em coelhos, o stress
failure ocorre com pressão transmural capilar de 40 mmHg e as lesões endoteliais
microscópicas, assim como a ruptura epitelial, são semelhantes àquelas causadas pela
ventilação com altos volumes [50]. A barreira alvéolo-capilar é mais susceptível ao stress
failure com volumes elevados, provavelmente devido ao aumento da força longitudinal que
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 21 -
age nos capilares pulmonares [51]. As forças geradas pela VM também podem interagir com
as geradas pela perfusão vascular pulmonar e ampliar a lesão pulmonar. Pulmões isolados
de coelhos que foram ventilados com Ppico de 30 cmH
2
O apresentaram maior edema e
hemorragia quando perfundidos com altas pressões na artéria pulmonar do que quando
perfundidos com baixas pressões [52].
3.5.3. Resposta citotóxica/próinflamatória
3.5.3.1. Papel das células inflamatórias
Animais ventilados de forma convencional e submetidos à lavagem pulmonar
desenvolveram hipoxemia e tiveram grande número de neutrófilos no tecido pulmonar,
enquanto que àqueles que foram depletados de neutrófilos antes do experimento,
apresentaram melhora da oxigenação [45]. Estes dados sugerem que os neutrófilos também
têm um papel importante na lesão pulmonar relacionada à VM.
Utilizando modelo experimental (ratos) de lesão pulmonar induzida pela instilação de
ácido, os autores demonstraram que a VM com volumes baixos comparados com altos
volumes e mesmo nível de PEEP (10cmH
2
O) diminuiu o grau de edema pulmonar por
atenuar a lesão do epitélio alveolar e do endotélio [53].
3.5.3.2. Papel dos mediadores inflamatórios – CITOQUINAS
O desencadeamento e a propagação do processo inflamatório com conseqüente
lesão pulmonar requer a interação do parênquima pulmonar e das células inflamatórias. Este
processo ocorre através das citoquinas [54]. Citoquinas são proteínas solúveis,
biologicamente ativas, cujo peso molecular varia entre 6.000 a 60.000 e que são produzidas
tanto por células inflamatórias quanto por não inflamatórias [55]. Exercem seus efeitos em
concentrações tão baixas quanto 10
-10
a 10
-15
mol/L, tanto com ação parácrina (células
adjacentes) quanto autócrina (células que as produzem) e através da ligação específica e
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 22 -
competitiva nos receptores da membrana celular, através dos quais “traduzem” seus efeitos
biológicos [54]. Entre as citoquinas mais importantes e mais estudadas no desenvolvimento
de lesão pulmonar aguda (LPA) estão o FNT-α e a IL-8.
O FNT-α é produzido principalmente pelos fagócitos mononucleares e, devido ao seu
potente efeito próinflamatório, tem sido considerado um importante e precoce mediador na
LPA [54,55]. Entre seus efeitos está o aumento da produção e liberação dos neutrófilos na
medula óssea e o estímulo da produção de IL-8 pelos macrófagos e pelas células epiteliais e
mesenquimais [54,55]. Sua concentração no tecido pulmonar aumenta rapidamente após
estímulo inflamatório [55].
A importância do papel do FNT-α na patogênese da LPIVM foi demonstrada no
estudo experimental com coelhos que foram submetidos à VM com VC=12-15ml/Kg durante
várias horas, suficientes para provocar lesão pulmonar caracterizada por microatelectasias
difusas, edema pulmonar, infiltração de neutrófilos e formação de membrana hialina com
aumento significativo dos níveis de FNT-α no LBA destes animais [31]. Em contrapartida, os
animais que receberam pré-tratamento com instilação traqueal de anticorpos anti-FNT-α e
também submetidos à VM nos mesmos parâmetros já descritos, tiveram melhora da
oxigenação e da complacência, redução da infiltração de leucócitos e atenuação dos achados
patológicos [31].
A ventilação de pulmões isolados de ratos com VC de 20ml/Kg e ZEEP resultou em
disfunção do surfactante e aumento da concentração de FNT-α e IL-6 no LBA dos animais
[56].
Outro estudo experimental com ratos demonstrou que os animais submetidos à VM
com elevados VC apresentaram hipoxemia, edema pulmonar, maior contagem de células
totais e de neutrófilos, assim como maior concentração de FNT-α, tanto no tecido pulmonar
quanto no soro [57].
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 23 -
Outro mediador inflamatório importante na lesão pulmonar induzida pela VM é a IL-8,
uma citoquina quimioatraente e cuja síntese ocorre nas células epiteliais e endoteliais, nos
fibroblastos e nos monócitos e neutrófilos que são ativados por LPS, FNT-α e IL-1 41[54].
Age recrutando neutrófilos e células inflamatórias nas áreas de inflamação ativa e, como age
nas mesmas células que as produzem, também amplificam a resposta celular [58]. Como foi
evidenciado em pacientes de risco para desenvolver SDRA, o macrófago alveolar é uma
importante fonte de IL-8, mesmo antes do influxo de neutrófilos [59]. Belperio e
colaboradores demonstraram que ratos ventilados com VC baixos (6ml/Kg) ou VC elevados
(12ml/Kg) apresentaram maior ativação dos neutrófilos quando comparados com o grupo
controle de animais que ventilaram espontaneamente e esta ativação foi proporcional ao
estiramento provocado pela estratégia ventilatória [60]. Esta lesão provocada pelos volumes
pulmonares elevados foi associada ao aumento dos níveis de CXC2 e seus receptores, uma
citoquina que é o equivalente da IL-8 dos seres humanos [60]. O bloqueio da CXC2 e seus
receptores não induziu a ativação dos neutrófilos e atenuou a LPIVM. Estes dados suportam
a relação de causa e efeito entre a pressão exercida, a produção de IL-8, a ativação de
neutrófilos e LPIVM.
Para determinar o efeito da lesão pulmonar induzida por ácido na função do epitélio
alveolar e, também, determinar o quanto anticorpo anti-IL-8 atenua esta lesão, Modelska e
colaboradores instilaram ácido clorídrico nos pulmões de coelhos e administraram anticorpo
anti-IL-8 ou solução salina intravenosa cinco minutos antes da instilação do ácido [61]. O pré-
tratamento com anti-IL-8 reduziu significativamente o transporte de proteínas através do
epitélio alveolar e restaurou o clearance do fluido alveolar [61].
Os constituintes celulares da barreira alvéolo-capilar são importantes na produção
de IL-8 e no conseqüente recrutamento pulmonar dos leucócitos. Esta interação parece
ocorrer através da habilidade dos macrófagos alveolares em estimular a produção de
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 24 -
citoquinas como FNT-α e IL-1 e, então, induzir a expressão genética de IL-8 pelas células
epiteliais tipo II [62].
Por outro lado, a formação do complexo α
2
-macroglobulina/IL-8 pode interferir na
mensuração da IL-8 e concentrações de α
2
-macroglobulina e de α
2
-macroglobulina/IL-8
foram significativamente maiores no fluido pulmonar dos pacientes com SDRA do que nos
pacientes com edema pulmonar hidrostático [63]. Como uma quantidade substancial de IL-
8 esta ligada a α
2
-macroglobulina, os métodos padrão que medem a IL-8 livre podem
subestimar significativamente a concentração da IL-8 biologicamente ativa na via aérea
distal.
3.5.3.2.1. Citoquinas e estudos de lesão pulmonar relacionada à VM em pulmões
normais
3.5.3.2.1.1. Estudos clínicos
São escassos os estudos clínicos que avaliaram os efeitos de diferentes estratégias
ventilatórias e a ocorrência de LPAVM em pulmões normais. Wrigge e colaboradores
compararam o efeito de VM com altos volumes (VC=15ml/Kg) e ZEEP ou baixos volumes
(VC=6ml/Kg) com PEEP de 10cmH
2
O ou em ZEEP, na liberação de citoquinas na circulação
sistêmica de pacientes submetidos à cirurgia cardíaca e que tinham pulmões normais [64].
Após uma hora, os níveis plasmáticos de citoquinas permaneceram baixos em todos os
grupos [64]. É importante ressaltar o curto período de tempo do estudo, o que pode ter
influenciado no resultado.
O mesmo grupo de pesquisadores estudou o efeito de VM com VC elevado (12-
15ml/Kg) ou VC baixo (6ml/Kg), durante 3 horas, em pacientes submetidos à cirurgia
abdominal ou torácica [65]. Os mediadores inflamatórios mensurados no plasma, entre eles
FNT-α e IL-8, aumentaram mais no grupo de pacientes submetidos à cirurgia abdominal do
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 25 -
que o grupo da cirurgia torácica, embora as diferenças tenham sido pequenas. Entretanto,
não houve diferença entre as concentrações das citoquinas medidas no aspirado traqueal
que foi obtido apenas no final do estudo.
Em outro estudo, Wrigge e colaboradores examinaram o papel protetor de VM com
VC=6ml/Kg em comparação com VC=12ml/Kg na resposta inflamatória pulmonar induzida
por cirurgia cardíaca [66]. Na amostra do mini-LBA, apenas os níveis do FNT-α foram
significativamente maiores no grupo de VC elevado (p=0,01).
Também em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica, uma
estratégia ventilatória com VC elevado e PEEP baixa foi associada com aumentos
significativos de citoquinas, tanto no plasma quanto no LBA, imediatamente após a cirurgia e
após 6 horas de VM, diferentemente dos pacientes que foram ventilados com VC baixo e
PEEP de 10 cmH
2
O [67]. Estes resultados demonstram que a VM pode ser um coadjuvante
capaz de influenciar na resposta inflamatória que ocorre em associação à cirurgia cardíaca.
Em contrapartida, Koner e colaboradores avaliaram os efeitos de três diferentes
estratégias ventilatórias na função pulmonar e na liberação sistêmica de citoquinas em
pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica [68]. Os pacientes foram
ventilados com estratégia protetora (VC=6ml/Kg; FR=15mrpm; PEEP=15cmH
2
O), estratégia
convencional com PEEP (VC=10ml/Kg; FR=9mrpm; PEEP=5cmH
2
O) ou estratégia
convencional sem PEEP (VC=10ml/Kg; FR=9mrpm; ZEEP). Embora a oxigenação tenha sido
maior no grupo de pacientes ventilados com PEEP, independente do VC utilizado, não foram
encontradas diferenças nas concentrações sistêmicas do FNT-α e da IL-6 entre os três
grupos [68].
Schilling e colaboradores demonstraram aumento de elementos pró-inflamatórios no
LBA (citoquinas, células alveolares, albumina e elastase) em pacientes submetidos à cirurgia
torácica aberta e ventilados tanto com VC baixo (5ml/Kg) quanto VC elevado (10ml/Kg) [69].
Porém, apenas as concentrações de FNT-α e da molécula de adesão intercelular (ICAM-1)
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 26 -
foram significativamente menores somente no grupo ventilado com VC baixo, o que parece
indicar que, embora VM possa induzir lesão epitelial e resposta pró-inflamatória, a redução do
VC pode ter efeito benéfico neste processo.
O conjunto destes estudos indica que não foi possível demonstrar lesão pulmonar
induzida pela ventilação em pacientes com pulmões normais. Contudo, na impossibilidade de
se utilizar uma estratégia ventilatória muito agressiva semelhante aos estudos em modelos
animais, o tempo de VM pode ter sido pequeno para induzir lesão com uma agressão
ventilatória de menor intensidade.
Diferentemente, um estudo de Tsangaris e colaboradores avaliando o efeito da VM
prolongada (duas semanas) em pacientes sem lesão pulmonar aguda, demonstraram que é
possível induzir lesão pulmonar. Eles realizaram LBA em 36 horas, no final da primeira
semana e no final da segunda semana de VM com VC=8-10ml/Kg e PEEP=3-5cmH
2
O [70]. O
total de proteínas no LBA aumentou tanto na primeira quanto na segunda semana, enquanto
que a presença de fosfolipídeos diminuiu. Agregados de surfactante e marcadores
inflamatórios, tais como fator ativador de plaquetas (FAP), FAP-aldolase e neutrófilos,
significativamente aumentaram depois da primeira semana, mas diminuiram parcialmente
depois de duas semanas de VM [70]. Apesar destes resultados reforçarem a hipótese de que
VM pode estar associada a alterações dos marcadores inflamatórios pulmonares em
pacientes sem lesão pulmonar aguda, o estudo não foi desenhado para excluir potenciais
fatores confundidores, tais como microaspirações, embolia ou toxicidade do oxigênio
relacionados especialmente ao tempo prolongado de VM.
3.5.3.2.2 Citoquinas e estudos de lesão pulmonar relacionada à VM em pulmões
lesados
3.5.3.2.2.1. Estudos clínicos
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 27 -
O conjunto dos estudos experimentais e clínicos tanto em pulmões normais ou
lesados sugere que uma estratégia ventilatória menos agressiva pode diminuir a lesão
pulmonar relacionada à VM.
Amato e colaboradores demonstraram que a utilização de uma estratégia ventilatória
protetora visando manter o pulmão “aberto” (open lung approach) pode diminuir a mortalidade
de pacientes críticos. Naquele estudo, foram utilizados um VC entre 4 à 6ml/Kg e PEEP
acima do ponto de inflexão inferior da curva pressão x volume (curva PxV) em comparação
com VC de 12 ml/Kg e a menor PEEP para manter uma oxigenação > 90%. Os autores
observaram uma melhora na função pulmonar (relação PaO
2
/FiO
2
), da complacência estática
pulmonar, maior chance de desmame da VM e mortalidade significativamente menor nos
pacientes ventilados com a estratégia protetora [2].
Posteriormente, um grande estudo multicêntrico em pacientes com SDRA comparou
uma estratégia de redução do VC e combinações pré-especificadas de FiO
2
e PEEP e
demonstrou uma redução significativa da mortalidade no grupo de pacientes ventilados com a
estratégia considerada protetora [4]. Esta mesma estratégia ventilatória foi associada com
atenuação mais rápida da resposta inflamatória, demonstrada pela redução de 26%
(95%IC 12-37) na concentração de IL-6 e de 12% (95%IC 1-23) na concentração de IL-8
nos pacientes ventilados com volumes baixos (VC=6ml/Kg) quando comparados com os
pacientes ventilados com VC=12ml/Kg [71].
Ranieri e colaboradores também comprovaram os benefícios de uma estratégia
protetora sobre a lesão inflamatória pulmonar ao demonstrarem que, após 36 horas de
estudo, houve diminuição na concentração citoquinas inflamatórias (FNT-α e IL-1β) no LBA
de pacientes com SDRA que foram ventilados com parâmetros baseados nos pontos inferior
e superior da curva PxV [72]. Por outro lado, a concentração destas citoquinas aumentou no
decorrer do estudo no grupo de pacientes que foram ventilados com VC suficientes para
manter a pressão arterial parcial de dióxido de carbono (PaCO
2
) entre 35 e 40 mmHg e a
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 28 -
PEEP com o objetivo de otimizar a saturação de oxigênio com a menor fração inspirada de
oxigênio possível.
Em um estudo com 29 pacientes com risco de desenvolver SDRA, a presença de
maior concentração de IL-8 no LBA na internação hospitalar foi significativamente
correlacionada com o desenvolvimento da síndrome, enquanto que não houve diferença
na concentração plasmática da citoquina entre os pacientes estudados e os que
desenvolveram SDRA [59].
A demonstração de que VM pode modular a ativação de leucócitos e a resposta
inflamatória pulmonar foi feita através de um estudo onde polimorfonucleares (PMN)
humanos foram incubados no LBA de pacientes com SDRA [73]. Os pacientes foram
ventilados de forma convencional ou com estratégia protetora. No grupo controle, o LBA
que foi coletado 36 horas após o início do estudo apresentou maior ativação de PMN,
assim como correlação significativa com os níveis de IL-6 e o número de disfunções
orgânicas. Por outro lado, no grupo ventilado com estratégia protetora não houveram
mudanças nas variáveis analisadas [73].
3.6. Comentários
Embora existam evidências experimentais e clínicas de que a VM induz ou adiciona
lesão pulmonar na SDRA, ainda não existem evidências suficientes na literatura se este
fenômeno está presente em seres humanos sem doença pulmonar. É prática clínica a
utilização de VC elevados, sem ou com PEEP “fisiológica”, em diferentes situações de
insuficiência ventilatória (ex: doenças neurológicas, neuromusculares, trans-operatório e pós-
operatório, etc...) em pacientes com pulmões considerados normais. Ainda que os estudos
em animais com pulmões normais utilizaram estratégias ventilatórias muito agressivas para
demonstrar lesão pulmonar causada pela VM, seria razoável especular se este fenômeno
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 29 -
não poderia ocorrer nos pacientes criticamente doentes que ficam em VM por um período
maior de tempo.
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 30 -
4. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 31 -
4. Referências Bibliográficas
1. Duarte PAD, Bueno PCS, Bueno CE, Llarges CM, Beppu OS. Lesão Pulmonar
Induzida pela Ventilação Mecânica (LPIVM). in Ventilação Mecânica, C.R.R.d.
Carvalho, Editor. 2000, Atheneu: São Paulo. p. 291-310.
2. Amato MBP, Barbas CSV, Medeiros DM, Magaldi RB, Schettino GPP, Filho GL,
Kairalla RA, Deheinzelin D, Munoz C, Oliveira R, Takagaki TY, Carvalho CRR.
Effect of a protective-ventilation strategy on mortality in the Acute Respiratory
Distress Syndrome. N Engl J Med, 1998. 338(1): p. 347-354.
3. Slutsky, A. Lung Injury Caused by Mechanical Ventilation. Chest, 1999. 116(1Suppl
1): p. 9S-15S.
4. The Acute Respiratory Distress Syndrome Network. Ventilation with lower tidal
volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the
acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med, 2000. 342(18): p. 1301-1308.
5. Pierson D. Barotrauma and bronchopleural fistula. Principles and Practice Of
Mechanical Ventilation., ed. M.J. Tobin. 1994, New York. 813-836.
6. Webb HH, Tierney DF. Experimental pulmonary edema due to intermittent positive
pressure ventilation with high inflation pressures:protection by positive end-
expiratory pressure. Am Rev Respir Dis, 1974. 110(1): p. 556-565.
7. Petersen HP, Baier H. Incidence of pulmonary barotrauma in a medical ICU. Crit
Care Med, 1983. 11(1): p. 67-69.
8. Stewart TE, Meade MO, Cook DJ, Granton JT, Hodder RV, Lapinsky SE, Mazer
CD, McLean RF, Rogovein TS, Schouten BD, Todd TRJ, Slutsky AS and The
Pressure- and Volume-limited Ventilation Strategy Group. Evaluation of a ventilation
strategy to prevent barotrauma in patients at high risk for Acute Respiratory Distress
Syndrome. N Engl J Med, 1998. 338(16): p. 355-361.
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 32 -
9. Anzueto A, Frutos-Vivar F, Esteban A, Alía I, Brochard L, Stewart T, Benito S, Tobin
MJ, Elizalde J, Palizas F, David CM, Pimentel J, Gonzales M, Soto L, D´Empaire G,
Pelosi P. Incidence, risk factor and outcome of barotrauma in mechanically
ventilated patients. Intensive Care Med, 2004. 30: p. 612-619.
10. Gammon RB, Shin MS, Groves Jr RH, Hardin JM, Hsu C, Buchalter SE. Clinical risk
factors for pulmonary barotrauma:a multivariate analysis. Am J Respir Crit Care
Med, 1995. 152(4): p. 1235-1240.
11. Slutsky, A. Ventilator-induced lung injury:from barotrauma to biotrauma. Respiratory
Care, 2005. 50(5): p. 646-659.
12. Dreyfuss D, Soler P, Basset G, Saumon G. High inflation pressure pulmonary
edema: respective effects of high airway pressure, high tidal volume, and positive
end-expiratory pressure. Am Rev Respir Dis, 1988. 137(1): p. 1159-1164.
13. Hernandez LA, Peevy KJ, Moise AA, Parker JC. Chest wall restriction limits high
airway pressure-induced lung injury in young rabbits. J Appl Physiol, 1989. 66(5): p.
2364-2368.
14. Dreyfuss D, Soler P, Saumon G. Barotrauma is volutrauma, but which volume is the
one responsible? Intensive Care Med, 1992. 18(1): p. 139-141.
15. Park BJ, McCan UG, Nieman GF, Becker AS, Paskanik AM, Gatto LA, Schiller HJ.
Volutrauma causes proximal airway damage in acute lung injury. Crit Care Med,
1999. 27(12): p. A126.
16. Dreyfuss D, Soler P, Saumon G. Mechanical ventilation-induced pulmonary edema.
Interaction with previous lung alterations. Am J Respir Crit Care Med, 1995. 151(5):
p. 1568-1575.
17. Sugiura M, McCulloch P, Wren S, Dawson RH, Froese AB. Ventilator pattern
influences neutrophil influx and activation in atelectasis-prone rabbit lung. J Appl
Physiol, 1994. 77(1): p. 1355-1365.
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 33 -
18. Taskar V, John J, Evander E, Wollmer P, Robertson B, Jonson B. Healthy lungs
tolerate repetitive collpse and reopening during short periods of mechanical
ventilation. Acta Anaesthesiol Scand, 1995. 39(1): p. 370-376.
19. Tremblay LN, Valenza F, Ribeiro SP, Li J, Slutsky AS. Injurious Ventilatory
Strategies increase cytokines and c-fos m-RNA expression in an isolated rat lung
model. J Clin Invest, 1997. 99(15): p. 944–952.
20. Tremblay LN, Miatto D, Hamid Q, Govindarajan A, Slutsky AS. Injurious ventilation
induces widespread pulmonary epithelial expression of tumor necrosis factor-alpha
and interleukin-6 messenger RNA. Crit Care Med, 2002. 30(18): p. 1693-1700.
21. Muscedere JG, Mullen JB, Gan K et al. Tidal ventilation at low airway pressures can
augment lung injury. Am Rev Respir Dis, 1994. 149(1): p. 1327-1334.
22. Pugin J, Dunn I, Jolliet P, Tassaux D, Magnenat JL, Nicod LP, Chevrolet JC.
Activation of human macrophages by mechanical ventilation in vitro. Am J Physiol,
1998. 275(16): p. L1040-1050.
23. Imai Y, Kawano T, Miyasaka K, Takata M, Imay T, Okuyama K. Inflammatory
chemical mediators during convencional ventilation and during high frequency
oscillatory ventilation. Am J Respir Crit Care Med, 1994. 150(6 Pt 1): p. 1550-1554.
24. von Bethmann AN, Brasch F, Nusing R, Vogt K, Volk HD, Muller KM, Wendel A,
Uhlig S. Hyperventilation induces release of cytokines from perfused mouse lung.
Am J Respir Crit Care Med, 1998. 1998(11571263-272).
25. Chiumello D, Pristine G, Slutsky AS. Mechanical ventilation affects local and
systemic cytokines in an animal model of acute respiratory distress syndrome. Am J
Respir Crit Care Med, 1999. 160(11): p. 109-116.
26. Held HD, Boettcher S, Hamann L, Uhlig S. Ventilation-induced chemokine and
cytokine release is associated with activation of nuclear factor-kB and is blocked by
steroids. Am J Respir Crit Care Med, 2001. 163(1): p. 711-716.
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 34 -
27. Ricard JD, Dreyfuss D, Saumon G. Production of inflammatory cytokines in
ventilator-induced lung injury: a reappraisal. Am J Respir Crit Care Med, 2001.
163(15): p. 1176-1180.
28. Wilson MR, Choudhury S, Goddard ME,O’Dea KP,Nicholson AG, Takata M. High
tidal volume upregulates intrapulmonary cytokines in an in vivo mouse model of
ventilator-induced lung injury. J Appl Physiol, 2003. 95(1): p. 1385-1393.
29. Yoshikawa S, King JA, Lausch RN, Penton AM, Eyal FG, Parker JC. Acute
ventilator-induced vascular permeability and cytokine responses in isolated and in
situ mouse lungs. J Appl Physiol, 2004. 97(1): p. 2190-2199.
30. Brégeon F, Roch A, Delpierre S, Ghigo E, Autillo-Touati A, Kajikawa O, Martin TR,
Pugin J, Portugal H, Auffray JP, Jammes Y. Conventional mechanical ventilation of
healthy lungs induced pro-inflammatory cytokine gene transcription. Respiratory
Physiology & Neurobiology, 2002. 132(1): p. 191-203.
31. Imai Y, Kawano T, Iwamoto S, Nakagawa S, Takata M, Miyasaka K. Intratracheal
anti-tumor necrosis factor-a antibody attenuates ventilator-induced lung injury in
rabbits. J Appl Physiol, 1999. 87(12): p. 510-515.
32. Narimanbekov IO, Rozycki HJ. Effect of IL-1 blockade on inflammatory
manifestations of acute ventilator-induced lung injury in a rabbit model. Exp Lung
Res, 1995. 21(2): p. 239-254.
33. Plötz FB, van Vught H., Heijnen CJ. Ventilator-induced lung inflammation:is it
always harmful? Intensive Care Med, 1999. 25: p. 236.
34. Tutor JD, Mason CM, Dobard E, Beckerman RC, Summer WR, Nelson S. Loss of
compartmentalization of alveolar tumor necrosis factor after lung injury. Am J Respir
Crit Care Med, 1994. 149(15): p. 1107-1111.
35. Haitsma JJ, Uhlig S, Göggel R, Verbrugge SJ, Lachmann U, Lachmann B.
Ventilator-induced lung injury leads to loss of alveolar and systemic
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 35 -
compartmentalization of tumor necrosis factor-alpha. Intensive Care Med, 2000.
26(1): p. 1515-1522.
36. Murphy DB, Cregg N, Tremblay L, Engelberts D, Laffey JG, Slutsky AS, Romaschin
A, Kavanagh BP. Adverse ventilatory strategy causes pulmonary-to-systemic
translocation of endotoxin. Am J Respir Crit Care Med, 2000. 162(11): p. 27-33.
37. Nahum A, Hoyt J, Schmitz L, Moody JMS, Shapiro R, Marini JJ. Effect of
mechanical ventilation strategy on dissemination of intratracheally instilled
Escherichia coli in dogs. Crit Care Med, 1997. 25(10): p. 1733-1743.
38. Meduri GU, Kohler G, Headley S, Tolley E, Stentz F, Postlethwaite A. Inflammatory
cytokines in the BAL of patients with ARDS. Persistent elevation over time predicts
poor outcome. Chest, 1995. 108: p. 1303-1314.
39. Kolobow T, Moretti MP, Fumagalli R, Mascheroni D, Prato P, Chen V, Joris M.
Severe impairment in lung function induced by high peak airway pressure during
mechanical ventilation. An experimental study. Am Rev Respir Dis, 1987. 135(2): p.
312-315.
40. Dreyfuss D, Saumon G. Ventilator-induced Lung Injury. Lessons from Experimental
Studies. Am J Respir Crit Care Med, 1998. 157(1): p. 294–323.
41. Dreyfuss D, Basset G, Soler P, Saumon G. Intermittent positive-pressure
hyperventilation with high inflation pressures produces pulmonary microvascular
injury in rats. Am Rev Respir Dis, 1985. 132(1): p. 880-884.
42. Parker JC, Ivey CL, Tucker JA. Gadolinium prevents high airway pressure-induced
permeability increases in isolated rat lungs. J Appl Physiol, 1998. 84(14): p. 1113-
1118.
43. Dreyfuss D, Soler P, Saumon G. Spontaneous resolution of pulmonary edema
caused by short periods of ciclic overinflation. J Appl Physiol, 1992. 72(1): p. 2081-
2089.
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 36 -
44. Goldstein I, Bughalo MT, Marquette CH, Lenaour G, Lu Q, Rouby JJ and the
Experimental ICU Study Group. Mechanical ventilation-induced air-space
enlargement during experimental pneumonia in piglets. Am J Respir Crit Care Med,
2001. 163(1): p. 958-964.
45. Kawano T, Mori S, Cybulsky M, Burger R, Ballin A, Cutz E, Bryan AC. Effect of
granulocyte depletion in a ventilated surfactant-depleted lung. J Appl Physiol, 1987.
62(11): p. 27-33.
46. Tsuno K, Miura K, Takeya M, Kolobow T, Morioka T. Histopatologic pulmonary
changes from mechanical ventilation at high peak airway pressures. Am Rev Respir
Dis, 1991. 143(1): p. 1115-1120.
47. Sibilla S, Tredici S, Porro GA, Irace M, Guglielmi M, Nicolini G, Tredici G, Valenza
F. Equal increases in respiratory system elastance reflect similar lung damage in
experimental ventilator-induced lung injury. Intensive Care Med, 2002. 28(1): p.
196-203.
48. Hotchkiss JR, Simonson D, Marek DJ, et al. Pulmonary microvascular fracture in a
patient with acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med, 2002. 30: p. 2368-
2370.
49. Mead J, Takishima T, Leith D. Stress distribution in lungs: a model of pulmonary
elasticity. J Appl Physiol, 1970. 28: p. 596-608.
50. Tsukimoto K, Mathieu-Costello O, Prediletto R, Elliott AR, West JB. Ultrastructural
appearances of pulmonary capillaries at high transmural pressures. J Appl Physiol,
1991. 71(2): p. 573-582.
51. Fu Z, Costello ML, Tsukimoto K, Prediletto R, Elliott AR, Mathieu-Costello O, West
JB. High lung volume increases stress failure in pulmonary capillaries. J Appl
Physiol, 1992. 73(1): p. 123-133.
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 37 -
52. Broccard AF, Hotchkiss JR, Kuwayama N, Olson DA, Jamal S, Wangensteen DO,
Marini JJ. Consequences of vascular flow on lung injury induced by mechanical
ventilation. Am J Respir Crit Care Med, 1998. 157(1): p. 1935-1942.
53. Frank JA, Gutierrez JA, Jones KD, Allen L, Dobbs L, Matthay MA. Low tidal volume
reduces epithelial and endothelial injury in acid-injured rat lungs. Am J Respir Crit
Care Med, 2002. 165(1): p. 242-249.
54. Sethi JM, Waxman AB. Mediators of Acute Lung Injury: A Review. Clin Pulm Med,
2001. 8(14): p. 214-225.
55. Pittet JF, Mackersie RC, Martin TR, Matthay MA. Biological markers of acute lung
injury:prognostic and pathogenic significance. Am J Respir Crit Care Med, 1997.
155(1): p. 1187-1205.
56. Veldhuizen RAW, Slutsky A, Joseph M, McCaig L. Effects of mechanical ventilation
of isolated mouse lungs on surfactant and inflammatory cytokines. Eur Respir J,
2001. 17(1): p. 488-494.
57. Bueno PC, Bueno CE, Santos ML, Oliveira-Junior I Jr, Salomao R, Pinheiro BV,
Beppu OS. Ventilation with high tidal volume induces inflammatory lung injury. Braz
J Med Biol Res., 2002. 35(12): p. 191-198.
58. Gattinoni L, Carlesso E, Cadringher P, Valenza F, Vagginelli F, Chiumello D.
Physical and biological triggers of ventilator-induced lung injury and its prevention.
Eur Respir J, 2003. 22(1Suppl. 47): p. 15s–25s.
59. Donnelly SC, Haslett C, Strieter RM, Kunkel SL, Walz A, Robertson CR, Carter DC,
Pollok AJ, Grant IS. Interleukin-8 and development of adult respiratory distress
syndrome in at-risk patient groups. Lancet, 1993. 341(1): p. 643-647.
60. Belperio JA, Keane MP, Burdick MD, Londhe V, Xue YY, Li K, Phillips RJ, Strieter
RM. Critical role for CXCR2 and CXCR2 ligands during the pathogenesis of
ventilator-induced lung injury. J Clin Invest, 2002. 110(1): p. 1703–1716.
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 38 -
61. Modelska K, Pittet J, Folkesson HG, Broaddus VC, Matthay MA. Acid-induced Lung
Injury. Protective effect of anti-interleukin-8 pretreatment on alveolar epithelial
barrier function in rabbits. Am J Respir Crit Care Med, 1999. 160(1): p. 1450-1456.
62. Standiford TJ, Kunkel SL, Basha MA, Chensue SW, Lynch JP, Toews GB,
Westwick J, Strieter RM. lnterleukin-8 gene expression by a pulmonary epithelial
cell line. A model for cytokine networks in the lung. J Clin Invest, 1990. 86(1): p.
1945-1953.
63. Kurdowska AK, Geiser TK, Alden SM, Dziadek BR, Noble JM, Nuckton TJ, Matthay
MA. Activity of pulmonary edema fluid interleukin-8 bound to alpha 2-macroglobulin
in patients with acute lung injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2002.
282(15): p. L1092-1098.
64. Wrigge H, Zinserling J, Stuber F, von Spiegel T, Hering R, Wetegrove S, Hoeft A,
Putensen C. Effects of mechanical ventilation on release of cytokines into systemic
circulation in patients with normal pulmonary function. Anesthesiology, 2000.
93(16): p. 1413-1417.
65. Wrigge H, Uhlig U, Zinserling J, Behrends-Callsen E, Ottersbach G, Fischer M,
Uhlig S, Putensen C. The effects of different ventilatory settings on pulmonary and
systemic inflammatory responses during major surgery. Anesth Analg, 2004. 98: p.
775-781.
66. Wrigge H, Uhlig U, Baumgarten G, Menzenbach J, Zinserling J, Ernst M, Drömann
D, Welz A, Uhlig S, Putensen C. Mechanical ventilation strategies and inflammatory
responses to cardiac surgery:a prospective randomized clinical trial. Intensive Care
Med, 2005. 31: p. 1379-1387.
67. Zupancich E, Paparella D, Turani F, Munch C, Rossi A, Massaccesi S, Ranieri M.
Mechanical ventilation affects inflammatory mediators in patients undergoing
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 39 -
cardioplumonary bypass for cardiac surgery: a randomized clinical trial. J Thorac
Cardiovasc Surg, 2005. 130: p. 378-383.
68. Koner O, Celebi S, Balci H, Cetin G, Karaoglu K, Cakar N. Effects of protective and
conventional mechanical ventilation on pulmonary function and systemic cytokine
release after cardiopulmonary bypass. Intensive Care Med, 2004. 30: p. 620-626.
69. Schilling T, Kozian A, Huth C, Bühling F, Kretzschmar M, Welte T, Hachenberg T.
The pulmonary immune effects of mechanical ventilation in patients undergoing
thoracic surgery. Anesth Analg, 2005. 101: p. 957-965.
70. Tsangaris I, Lekka ME, Kitsiouli E, Constantopoulos S, Nakos G. Bronchoalveolar
lavage alterations during prolonged ventilation of patients without acute lung injury.
Eur Respir J, 2003. 21(1): p. 495-501.
71. Parsons PE, Eisner MD, Thompson BT, Matthay MA, Ancukiewicz M, Bernard GR,
Wheeler AP, NHLBI Acute Respiratory Distress Syndrome Clinical Trials Network.
Lower tidal volume ventilation and plasma cytokine markers of inflammation in
patients with acute lung injury. Crit Care Med, 2005. 33(11): p. 1-6.
72. Ranieri VM, Suter PM, Tortorella D, DeTullio R, Dayer JM, Brienza A, Bruno F,
Slutsky AS. Effect of mechanical ventilation on inflammatory mediators in patients
with acute respiratory distress syndrome. JAMA, 1999. 282(11): p. 54-61.
73. Zhang H, Downey GP, Suter PM, Slutsky AS, Ranieri VM. Conventional mechanical
ventilation is associated with bronchoalveolar lavage-induced activation of
polymorphonuclear leukocytes: a possible mechanism to explain the systemic
consequences of ventilator-induced lung injury in patients with ARDS.
Anesthesiology, 2002. 97(16): p. 1426-1433.
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 40 -
5. OBJETIVO
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 41 -
5. OBJETIVO
Examinar a hipótese de que ventilação mecânica com altos volumes e PEEP baixa,
mesmo em pacientes com pulmões considerados normais e por curto período de tempo,
podem desencadear processo inflamatório pulmonar.
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 42 -
6. ARTIGO EM INGLÊS
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 43 -
MECHANICAL VENTILATION WITH HIGH TIDAL VOLUME INDUCES INFLAMMATION
IN PATIENTS WITHOUT LUNG DISEASE
¹
,
²Roselaine P. Oliveira, MD
¹Marcio Hetzel, MD
¹
,
²Gilberto Friedman, MD, PhD
¹Central Intensive Care Unit – Complexo Hospitalar Santa Casa
²Universidade Federal do Rio Grande do Sul – Programa de Pós-graduação em medicina:
ciências médicas
Porto Alegre-Brazil
Address for correspondence: Prof. Gilberto Friedman
Rua Fernandes Vieira 181/601
90035-091, Porto Alegre, Brasil
Tel/Fax: 00.55.51.3116649
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 44 -
ABSTRACT
Objective: To compare the effects of a protective versus a conventional ventilatory strategy,
on systemic and in lung production of tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interleukin-8 (IL-
8) in patients without lung disease.
Design: Prospective control-randomized study.
Setting: One trauma and one general adult intensive care unit of two different university
hospitals.
Patients: Twenty patients admitted to the intensive care unit without lung disease and
submitted to mechanical ventilation.
Interventions: Patients were randomized to receive mechanical ventilation either with tidal
volume (VT) of 10-12 ml/kg ideal body weight (high VT group) or with VT of 5-7 ml/kg ideal
body weight (low VT group) with an O
2
inspiratory fraction (FIO
2
) enough to keep arterial
oxygen saturation > 90% with positive end-expiratory pressure (PEEP) ≤ 5 cmH
2
O during
12 hours after admission to the study.
Measurements and Results: TNF-α and IL-8 concentrations were measured in the blood
and in the bronchoalveolar lavage (BAL) at admission and after 12 hours of study
observation time. At admission or after 12 hours there were no differences on blood TNF-α
and IL-8 between the two groups. BAL TNF-α increase in the high VT group and decrease
in the low VT group (p=NS). BAL IL-8 values increased in the high VT group and became
greater than in the low VT group (41.00[10.50-210.00] pg/ml vs. 327.95[50.00-1000.00]
pg/ml; p=0.016).
Conclusion: A high VT strategy may induce mechanical ventilation lung injury even in
normal lungs.
KEY WORDS Lung injury • Cytokines • Mechanical ventilation
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 45 -
INTRODUCTION:
Clinical studies suggest that mechanical ventilation can modify inflammatory
responses in patients with acute lung injury. In such patients, with existing pulmonary and
systemic inflammation, ventilation with tidal volumes (VT) of 10–15 mL/kg ideal body weight
and low-to-moderate levels of positive end expiratory pressure (PEEP) was associated with
increased intraalveolar and systemic levels of inflammatory mediators [1]. In contrast,
mechanical ventilation with moderate-to-high levels of PEEP and low VT of approximately 6
mL/kg ideal body weight assured adequate gas exchange, decreased intraalveolar and
systemic mediator levels, and improved outcome [1,2,3,4]. Experimental data suggest that
mechanical ventilation with higher VT and zero end-expiratory pressure (ZEEP) induces not
only cytokine release but also translocation of cytokines from the lungs to the systemic
circulation and even vice versa [5]. In addition, inflammatory responses to mechanical
stress caused by mechanical ventilation were aggravated by inflammatory co-stimulation.
In contrast to patients with acute lung injury having a continuing systemic
inflammatory reaction, short-term mechanical ventilation alone of adult patients with healthy
lungs seems to not induce a systemic inflammatory response [6]. One observational study
by Tsangaris et al. has showed that a lung inflammatory response could be induced after
conventional and prolonged mechanical ventilation in a mixed population of critically ill
patients [7]. Thus, it is not known whether mechanical ventilation alone during a longer time
and using moderate to high VT could induce production of a pulmonary or/and a systemic
inflammatory response.
We hypothesized that, in patients with normal lungs, mechanical ventilation with
high VT does induce a release of cytokines in the lungs and into the systemic circulation
once the duration of MV is prolonged. To test this hypothesis, we measured
proinflammatory cytokines in the plasma and in the bronchoalveolar lavage (BAL) of
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 46 -
patients with healthy lungs while they were mechanically ventilated with lung-protective or
conventional strategies.
Grant CAPES-PROF, Faculdade de Medicina - Federal University of Rio Grande do Sul.
PATIENTS, MATERIAL AND METHODS
Patient criteria
Twenty patients admitted to a clinical-surgical (Complexo Hospitalar Santa Casa)
and trauma (Hospital de Pronto Socorro) ICU were enrolled in a randomized and
prospective study. Absence of lung disease was defined by the following clinical criteria: (a)
no evidence of respiratory infection (white blood cell count <10x10
3
/µl, temperature > 38
0
C,
purulent sputum), (b) normal Rx thorax, (c) PaO
2
/FIO
2
ratio > 300 and (d) a normal clinical
respiratory history.
Approval of Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre and Hospital de
Pronto Socorro Ethics Committees for the study protocol was obtained and all patients (or
next of kin) gave written informed consent before inclusion in the study.
All patients were 16 years old or over and expected to stay alive for more than one
day. All patients required mechanical ventilation for at least 12 hours and were
hemodynamically stable (MAP>65 mmHg, HR<100 beats/min, diuresis > 1 ml/kg/h, no
cathecolamine requirement or fluid challenge). Patients were entered into the study as soon
as they fulfilled the inclusion criteria.
Disease severity was scored with the Acute Physiology and Chronic Health
Evaluation (APACHE) II scoring system [8]. The two groups of patients did not differ
significantly in demographic or clinical data (table 1).
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 47 -
Measurements and study protocol
Immediately after ICU admission twenty patients (16 men, 4 women, median age of
49 yrs) were randomly (sealed envelopes) assigned to receive mechanical ventilation either
with VT of 10-12 ml/kg ideal body weight (high VT group, n=10) or with VT of 5-7 ml/kg
ideal body weight (low VT group, n=10) with an inspiratory fraction of oxygen (FIO
2
) set at
the minimal level at which an arterial oxygen saturation of > 90% and minimal PEEP (4-
5cmH
2
O). Baseline blood and BAL samples for tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) and
interleukin-8 (IL-8) measurements were taken. Ventilator rate was adjusted to maintain
PaCO
2
between 35 and 45 mmHg and pH higher than 7.25. Additional blood and BAL
samples were obtained 12 h after randomization for comparison. All patients remained
supine throughout the study period. The following ventilatory variables were measured at
baseline and 12 hours: tidal volume (VT), minute ventilation (VE), inspiratory time (TI),
expiratory time (TE), positive end-expiratory pressure (PEEP), peak inspiratory pressure
(Ppeak), plateau pressure (Pplateau).
All patients received sedation and analgesia to keep them comfortable while on
mechanical ventilation.
Bronchoalveolar lavage (BAL)
BAL or mini BAL was performed instillating 100 ml sterile isotonic saline (five
aliquots) in segments of the right lower lobe and sequentially suctioned; 30%–50% of which
aliquot was recovered. The first aliquot was discharged. During bronchoscopy FIO
2
was
kept at 100%. Lavage fluids were filtered through sterile gauze filters, collected on ice, and
immediately centrifuged at 1500g for 10 min. Supernatant aliquots were kept frozen at –
40°C for subsequent analysis.
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 48 -
Blood measurements
Venous ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) blood samples of 10 ml were
obtained and immediately centrifuged at 1500g for 10 min; the plasma was aspirated and
stored at -40°C.
Cytokines measurements
Commercially available ELISA assays were used to measure BAL and plasma
levels of human interleukin (IL) 8, tumor necrosis factor alpha (TNF-α) (R&D Systems,
Minneapolis, Minn., USA). All enzyme-linked immunosorbent assays were performed
according to the manufacturers’ guidelines. All samples of one patient were analyzed in the
same assay run. The samples were measured in duplicates. The sensitivities of the test kits
were as follows: IL-8: 1,5 pg/mL and TNF alfa: 0,5 pg/mL.
Statistical analysis
The required sample size was calculated from previous studies on ventilatory
strategies in patients during major surgeries. To detect differences in the time course of
plasma TNF and IL-8 between the ventilatory settings with respect to the two groups with
the given two-tailed parallel design at a significance level of 5% (a=0.05) with a probability
of 80% (b=0.20) based on an estimated difference of 0.76 of the parameter’s mean
standard deviation the number of patients to be studied in each group was 10. Results are
expressed as mean+
standard deviation or median (25-75% percentiles). Data were
analyzed using a t-test. Because distribution of blood and BAL cytokines data differed
significantly from normal these data were analyzed by the nonparametric Mann-Whitney U
test. Differences were considered to be statistically significant at the level of p<0.05.
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 49 -
Results
Ventilatory variables are shown in Table 2. There were no differences in any
ventilatory variable at baseline (data not shown). As expected, immediately after setting the
randomized ventilatory strategy, VT, plateau pressure and peak pressure became higher in
the high VT group throughout the 12 h observation time.
Arterial blood gases are presented in Table 3. The SaO
2
, PaO
2
and PaO
2
/FIO
2
ratio
did not differ significantly between the high and low VT groups. Although not significantly,
PaCO
2
and HCO
3
values were lower in the high VT group enough to keep pH values stable
after 12 h.
Blood cytokine levels were similar between the two ventilatory strategies at admission
and after 12h of observation time (Figure 1). Blood IL-8 concentrations showed a trend to
decrease in the low VT group (45.15 [19.80-95.00] vs. 21.15 [8.30-40.00], p=NS) and
remained stable in the high VT group (45.60 [23.10-740.00] vs. 44.00 [20.90-145.00], p=NS).
TNF-α was detected in the BAL fluid for only six patients in each group. After 12 h of
mechanical ventilation TNF-α levels in BAL fluid increased in the high VT group (1.72[0.83-
12.50] vs. 22.1[8.87-99.65], p=NS) but decreased in the low VT group (12.37 [8.33-39.65] vs.
6.58[3.40-16.20], p=NS). BAL fluid IL-8 concentrations were detected in all patients. IL-8
values in the BAL fluid increased in the high VT (41.00 [10.50-210.00] vs. 327.95 [50.00-
1000.00], p=0.016) but remained stable in the low VT group 96.00 [49.00-553.97] vs. 81.85
[32.00-500.00], p=NS) after 12 hours (Figure 2).
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 50 -
Table 1. Demographic and clinical data.
PATIENT SEX AGE (years) VT APACHE II DIAGNÓSIS
1 M 71 HIGH 21 PO CISTECTOMY
2 M 61 LOW 8 PO ESOPHAGECTOMY
3 M 78 LOW 14 PO ESOPHAGECTOMY
4 M 48 HIGH 10 PO AORTIC BYPASS
5 M 27 LOW 27 PO DUODENAL ULCER PERFURATION
6 M 37 LOW 4 PO COLECISTECTOMY
7 M 53 HIGH 9 PO DUODENALPANCREATECTOMY
8 F 66 HIGH 18 PO ENTERECTOMY
9 M 22 HIGH 2 PO MICROGNATISM
10 F 72 HIGH 22 HEAMORRAGIC STROKE
11 F 26 LOW 17 HEAMORRAGIC STROKE
12 M 25 LOW 16 HEAD TRAUMA
13 M 35 HIGH 6 HEAD TRAUMA
14 M 57 LOW 15 HEAD TRAUMA
15 M 35 LOW 14 HEAD TRAUMA
16 M 68 HIGH 28 COMA
17 F 30 HIGH 22 HEAD TRAUMA
18 M 30 LOW 6 HEAMORRAGIC STROKE
19 M 54 LOW 11 HEAD TRAUMA
20 M 59 HIGH 22 ISCHEMIC STROKE
M, masculine; F, female; VT, tidal volume;
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 51 -
Table 2. Ventilatory Parameters
TIME
GROUP Zero 12 h
VT
(ml)
HIGH
LOW
813.70±147.46*
476.40±87.741
889.50±164.05*
480.50±95.11
PEAK PRESSURE
(cmH
2
O)
HIGH
LOW
29.80±8.74*
17.90±2.80
29.6±7.39*
17.60±3.34
PLATEAU
PRESSURE
(cmH
2
O)
HIGH
LOW
28.90±8.71*
17.10±3.03
28.60±7.32*
16.70±3.26
PEEP
(cmH
2
O)
HIGH
LOW
4.30±0.48
4.50±0.52
4.30±0.48
4.50±0.52
FIO
2
(%)
HIGH
LOW
52.50±25.41
41.00±2.10
48.50±19.58
41.00±2.10
VT, tidal volume; PEEP, positive end expiratory pressure; FIO
2
, inspiratory fraction of
oxygen.
*p < 0.001 between groups
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 52 -
Table 3. Arterial blood gases.
TIME
GROUP Zero 12 h
pH
HIGH
LOW
7.38±0.04
7.39±0.05
7.41±0.06
7.40±0.04
PaO
2
(mmHg)
HIGH
LOW
143.60±30.52
146.00±81.83
133.70±32.92
119.80±28.76
PaCO
2
(mmHg)
HIGH
LOW
34.40±7.32
30.29±8.28
26.60±5.60
31.45±7.18
HCO
3
(mmol/L)
HIGH
LOW
20.80±6.01
19.71±4.58
17.89±5.56
21.42±5.56
SaO
2
(%)
HIGH
LOW
98.00±2.58
97.60±2.27
98.30±2.16
97.90±2.18
PaO
2
, arterial oxygen tension; PaCO
2
, partial pressure of carbon dioxide; HCO
3
,
bicarbonate; SaO
2
, arterial oxygen saturation; VT, tidal volume.
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 53 -
Figure 1. Time course of plasma TNF-α and IL-8 levels. The box plot lines indicate the
median and the 25
th
and 75
th
percentiles.
0
2
4
6
8
1
1
0 12
0
20
40
60
80
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 54 -
Figure 2. Time course of bronchoalveolar lavage TNF-α and IL-8 levels. The box
plot lines indicate the median and the 25
th
and 75
th
percentiles. The IL-8 levels were
significantly different after 12 hours for the high VT group.
0
2
4
6
8
10
12
0
20
40
60
80
100
120
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 55 -
Discussion
Mechanical ventilation in patients without lung disease is usually provided by using
a VT around 10 ml/Kg ideal body weight and a low PEEP. Based on experimental data,
mechanical ventilation with high VT has been claimed to overdistend functional lung units
and contribute to direct lung damage [9]. Few studies addressed the effects of mechanical
ventilation using a high VT strategy on pulmonary inflammatory response in patients
without lung disease [6,10,11,12]. This study was designed to evaluate the effects of a
protective (low VT) versus a conventional (high VT) ventilatory strategy on systemic and in
lung production of tumor necrosis factor-α and interleukin-8 in patients without lung
disease. The major finding of the present study is that TNF-α and, particularly, IL-8 values
increased in the BAL fluid in patients ventilated with high VT.
Our study like others showed only minor effects of mechanical ventilation on
pulmonary inflammation. However, we observed significantly and consistently higher levels
of IL-8 and a tendency towards higher TNF-α levels in the BAL fluid of patients ventilated
with high VT. Particularly, BAL fluid IL-8 concentration increased for 7 patients, remained
stable for one patient and it was above the higher sensitivity level for two patients in the
high VT group. On the contrary, BAL fluid IL-8 concentration decreased for three patients
remained stable for four patients, increased for two patients and was above the higher
sensitivity level for one patient in the low VT group. The non-uniform distribution of these
data also suggests individual differences in the inflammatory responses.
In patients with acute lung injury or acute respiratory distress syndrome, mechanical
ventilation with low VT ventilation of 6 ml/kg ideal body weight with moderate or high levels
of PEEP has been observed to decrease mortality in acute lung injury or the acute
respiratory distress syndrome when compared to mechanical ventilation with high VT of at
least 12 ml/kg ideal body weight [3,4,13]. The ARDSnet trial and other studies found that
low VT ventilation was associated with lower pulmonary and/or systemic inflammatory
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 56 -
mediator concentrations [1,2,4]. In contrast, different clinical studies using short periods of
mechanical ventilation up to 6h in patients with normal lungs does not alter plasma levels of
inflammatory mediators [6]. The present work extends these studies to patients without lung
injury. Although our protocol prolonged the ventilation time to 12 hours, we did not observe
significant differences in systemic inflammatory markers. This is in line with recently
reported findings showing no effect of mechanical ventilator settings on mild to moderate
systemic inflammatory responses during major surgery [6,14].
Nevertheless our findings seem to be in accordance to basic research
demonstrating initiation of inflammatory responses to injurious ventilatory strategies using
high VT and low PEEP [1,15,16, 17]. High VT mechanical ventilation resulted in increased
production of proinflammatory cytokines within a few hours whereas low VT and high PEEP
ventilatory strategies were associated with reduced or no change mediator levels in the
BAL fluid. Whereas in small animal models mechanical ventilation with sufficiently high VT
alone is able to trigger an inflammatory response, the somewhat conflicting observations in
adults with and without previous pulmonary inflammation may be explained by a two-hit
model. According to this model, pulmonary inflammation must already be present (first hit)
for injurious mechanical ventilation (second hit) to aggravate the inflammatory response.
The physiological basis for such a two-hit model may be given by the fact that lungs from
acute respiratory distress syndrome patients are inhomogeneously injured, so that the
healthy alveoli may overinflate because the atelectatic alveoli produce no counterpressure
[18,19]. This hypothesis is supported by several experimental studies showing increased
inflammatory responses to high VT mechanical ventilation after an inflammatory first hit
[15,18,20,21].
Our study has advantages and disadvantages. The main advantages are that the
study design assured minimization of patients’ individual risk for being compromised by
ventilatory strategies or diagnostic procedures. We did not include patients with
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 57 -
independent predictors for development of acute respiratory distress syndrome (ARDS;
incidence <0.5%) such as shock and multiple transfusions [22]. In addition, considering that
ARDS has been found not to occur before the second postoperative day in epidemiological
studies, the likelihood of one of our selected patients developing ARDS within 12 h was by
design very unlikely and was indeed not observed in any patient during the clinical course
[22].
According to this and because to our knowledge there is no evidence that ventilation
with a VT of 12 ml/kg ideal body weight causes harm to adult patients with normal lungs, it
was not explicitly stated in the patient information and consent forms approved by our
ethical review board that ventilation with a VT of 12 ml/kg is associated with poorer
outcome variables in patients with acute lung injury or ARDS [4,6,12,14,23]. Although all
our patients were informed about risk factors which may be associated with either
ventilatory strategy before they agreed to participate, whether mention this in our consent
form may be matter of debate. Furthermore, a VT of 10-12 ml/kg is often considered as
“standard of care” during and immediately after surgical procedures for many
anaesthesiologists in the hospitals involved in the study. Ethical issues of using “standard
of care” vs. protocol groups in low and high VT ventilation studies have been discussed
elsewhere [24,25].
BAL is considered a safe procedure even in patients with acute lung injury or ARDS.
BAL itself has been shown to increase in plasma cytokines [26]. We measured plasma
cytokines immediately before each BAL and they were 12 h apart and our results did not
show any influence of the procedure in IL-8 or TNF concentrations. In accordance,
Terashima et al. did not find any increase in plasma TNF or IL-8 in healthy volunteers after
4 h of BAL [27].
The two mechanical ventilation strategies resulted in comparable arterial
oxygenation, which was mildly impaired after the initial cause of hospitalization. Despite the
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 58 -
higher ventilatory rate PaCO2 was higher in the low VT group and acidosis was aggravated
in the low VT group. Hypercapnia in the low VT ventilation group has been suggested to
have lung protective effects by itself and may have contributed to the observed differences
in inflammatory responses [28].
Other question is if the aspect of exposure to volatile anesthetics and surgery in
some patients could be responsible for the observed changes in the inflammatory
response? However, there is little evidence to support the concept of clinically relevant
immune modulation by anesthetics during major surgery [29]. In any case, the number of
surgical patients was 4 in low VT group and 5 in the high VT group.
In conclusion, mechanical ventilation with higher VT for 12 h in patients with normal
lungs resulted in pulmonary production of inflammatory mediators. The finding that patients
with elevated BAL cytokines levels, immediately before initiation of the protocol, showed
higher IL-8 and slightly higher TNF-α plasma levels during higher VT ventilation provides
further support to the potential for injurious mechanical ventilation even in patients with
previous normal lungs. Based on our study, we recommend preferring a protective
ventilatory strategy.
References
1. Ranieri VM, Suter PM, Tortorella D, DeTullio R, Dayer JM, Brienza A, Bruno F,
Slutsky AS. Effect of mechanical ventilation on inflammatory mediators in patients
with acute respiratory distress syndrome. JAMA, 1999. 282(11): p. 54-61.
2. Parsons PE, Eisner MD, Thompson BT, Matthay MA, Ancukiewicz M, Bernard GR,
Wheeler AP, NHLBI Acute Respiratory Distress Syndrome Clinical Trials Network.
Lower tidal volume ventilation and plasma cytokine markers of inflammation in
patients with acute lung injury. Crit Care Med, 2005. 33(11): p. 1-6.
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 59 -
3. Amato MBP, Barbas CSV., Medeiros DM, Magaldi RB, Schettino GPP, Filho GL,
Kairalla RA, Deheinzelin D, Munoz C, Oliveira R, Takagaki TY, Carvalho CRR.
Effect of a protective-ventilation strategy on mortality in the Acute Respiratory
Distress Syndrome. N Engl J Med, 1998. 338(1): p. 347-354.
4. The Acute Respiratory Distress Syndrome Network. Ventilation with lower tidal
volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the
acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med, 2000. 342(18): p. 1301-1308.
5. Haitsma JJ, Uhlig S, Göggel R, Verbrugge SJ, Lachmann U, Lachmann B.
Ventilator-induced lung injury leads to loss of alveolar and systemic
compartmentalization of tumor necrosis factor-alpha. Intensive Care Med, 2000.
26(1): p. 1515-1522.
6. Wrigge H, Zinserling J, Stuber F, von Spiegel T, Hering R, Wetegrove S, Hoeft A,
Putensen C. Effects of mechanical ventilation on release of cytokines into systemic
circulation in patients with normal pulmonary function. Anesthesiology, 2000.
93(16): p. 1413-1417.
7. Tsangaris I, Lekka ME, Kitsiouli E, Constantopoulos S, Nakos G. Bronchoalveolar
lavage alterations during prolonged ventilation of patients without acute lung injury.
Eur Respir J, 2003. 21(1): p. 495-501.
8. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. APACHE II: a severity of
disease classification system. Crit Care Med, 1985. 13: p. 818-829.
9. Dreyfuss D, Saumon G. Ventilator-induced Lung Injury. Lessons from Experimental
Studies. Am J Respir Crit Care Med, 1998. 157(1): p. 294–323.
10. Wrigge H, Uhlig U, Baumgarten G, Menzenbach J, Zinserling J, Ernst M, Drömann
D, Welz A, Uhlig S, Putensen C. Mechanical ventilation strategies and inflammatory
responses to cardiac surgery:a prospective randomized clinical trial. Intensive Care
Med, 2005. 31: p. 1379-1387.
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 60 -
11. Zupancich E, Paparella D, Turani F, Munch C, Rossi A, Massaccesi S, Ranieri M.
Mechanical ventilation affects inflammatory mediators in patients undergoing
cardioplumonary bypass for cardiac surgery: a randomized clinical trial. J Thorac
Cardiovasc Surg, 2005. 130: p. 378-383.
12. Koner O, Celebi S, Balci H, Cetin G, Karaoglu K, Cakar N. Effects of protective and
conventional mechanical ventilation on pulmonary function and systemic cytokine
release after cardiopulmonary bypass. Intensive Care Med, 2004. 30: p. 620-626.
13. Hickling KG, Henderson SJ. Low mortality associated with low volume pressure
limited ventilation with permissive hypercapnia in severe adult respiratory distress
syndrome. Intensive Care Med, 1990. 16: p. 372-377.
14. Wrigge H, Uhlig U, Zinserling J, Behrends-Callsen E, Ottersbach G, Fischer M,
Uhlig S, Putensen C. The effects of different ventilatory settings on pulmonary and
systemic inflammatory responses during major surgery. Anesth Analg, 2004. 98: p.
775-781.
15. Tremblay LN, Valenza F, Ribeiro SP, Li J, Slutsky AS. Injurious Ventilatory
Strategies increase cytokines and c-fos m-RNA expression in an isolated rat lung
model. J Clin Invest, 1997. 99(15): p. 944–952.
16. von Bethmann AN, Brasch F, Nusing R, Vogt K, Volk HD, Muller KM, Wendel A,
Uhlig S. Hyperventilation induces release of cytokines from perfused mouse lung.
Am J Respir Crit Care Med, 1998. 1998(11571263-272).
17. Pugin J, Dunn I, Jolliet P, Tassaux D, Magnenat JL, Nicod LP, Chevrolet JC.
Activation of human macrophages by mechanical ventilation in vitro. Am J Physiol,
1998. 275(16): p. L1040-1050.
18. Gattinoni L, Bombino M, Pelosi P, et al. Lung structure and function in different
stages of severe adult respiratory distress syndrome. JAMA, 1994. 271: p. 1772-
1779.
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 61 -
19. Uhlig S, Uhlig U. Molecular mechanisms of pro-inflammatory responses in
overventilated lungs. Recent Res Dev Respir Crit Care Med, 2001. 1: p. 49-58.
20. Chiumello D, Pristine G, Slutsky AS. Mechanical ventilation affects local and
systemic cytokines in an animal model of acute respiratory distress syndrome. Am J
Respir Crit Care Med, 1999. 160(11): p. 109-116.
21. Held HD, Boettcher S, Hamann L, Uhlig S. Ventilation-induced chemokine and
cytokine release is associated with activation of nuclear factor-kB and is blocked by
steroids. Am J Respir Crit Care Med, 2001. 163(1): p. 711-716.
22. Milot J, Perron J, Lacasse Y, Letourneau L, Cartier PC, Maltais F. Incidence and
predictors of ARDS after cardiac surgery. Chest, 2001. 119: p. 884-888.
23. American Thoracic Society of Intensive Care Medicine and the Societé de
Reanimation de Language Française. International consensus conferences in
intensive care medicine. Ventilator-associated lung injury in ARDS. Intensive Care
Med, 1999. 25(1): p. 1444-1452.
24. Miller FG, Silverman HJ. The ethical relevance of the standard of care in the design
of clinical trials. Am J Respir Crit Care Med, 2004. 169: p. 562-564.
25. Brower RG, Bernard G, Morris A. Ethics and standard of care in clinical trials. Am J
Respir Crit Care Med, 2004. 170: p. 198-199.
26. Krause A, Hohberg B, Heine F, John M, Burmester GR, Witt C. Cytokines derived
from alveolar macrophages induce fever after bronchoscopy and bronchoalveolar
lavage. Am J Respir Crit Care Med, 1997. 155(5): p. 1793-1797.
27. Terashima T, Amakawa K, Matsumaru A, van Eden S, Hogg JC, Yamaguchi K. BAL
induces an increase in peripheral blood neutrophils and cytokine levels in healthy
volunteers and patients with pneumonia. Chest, 2001. 119: p. 1724-1729.
28. Laffey JG, O'Croinin D, McLoughlin P, Kavanagh BP. Permissive hypercapnia - role
in protective lung ventilatory strategies. Intensive Care Med, 2004. 30: p. 347-356.
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 62 -
29. Galley HF, DiMatteo MA, Webster NR. Immunomodulation by anaesthetic, sedative
and analgesic agents:Does it matter? Intensive Care Med, 2000. 26: p. 267-274.
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 63 -
7. ARTIGO EM PORTUGUÊS
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 64 -
VENTILAÇÃO MECÂNICA COM ALTOS VOLUMES CORRENTES INDUZ
INFLAMAÇÃO EM PACIENTES COM PULMÕES NORMAIS
¹
,
²Roselaine P. Oliveira, MD
¹Marcio Hetzel, MD
¹
,
²Gilberto Friedman, MD, PhD
¹Unidade de Tratamento Intensivo Central – Complexo Hospitalar Santa Casa
²Universidade Federal do Rio Grande do Sul – Programa de Pós-graduação em medicina:
ciências médicas
Porto Alegre-Brasil
Endereço para correspondência: Prof. Gilberto Friedman
Rua Fernandes Vieira 181/601
90035-091, Porto Alegre, Brasil
Tel/Fax: 00.55.51.3116649
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 65 -
RESUMO
Objetivo: Comparar os efeitos de uma estratégia ventilatória protetora com uma estratégia
convencional na produção sistêmica e pulmonar do fator de necrose tumoral-α (FNT-α) e
da interleucina-8 (IL-8) em pacientes sem doença pulmonar.
Desenho: Estudo prospectivo, controlado e randomizado.
Local: Uma unidade de tratamento intensivo (UTI) de trauma e uma UTI geral em dois
hospitais-escola.
Pacientes: Vinte (20) pacientes sem doença pulmonar que foram admitidos na UTI e que
necessitavam de ventilação mecânica (VM) invasiva.
Intervenções: Os pacientes foram randomizados para receber VM com volume corrente
(VC) de 10-12 ml/kg de peso ideal (grupo do VC alto) ou com VC de 5-7 ml/kg de peso
ideal (grupo do VC baixo), uma fração inspirada de oxigênio (FiO
2
) necessária para manter
a saturação arterial de oxigênio (SaO
2
) > 90% e pressão positiva no final da expiração
(PEEP) ≤ 5 cmH
2
O durante 12 horas depois da admissão no estudo.
Medidas e resultados: Foram medidas as concentrações do FNT-α e da IL-8, tanto no
sangue quanto no lavado broncoalveolar (LBA), na admissão e 12 horas após a entrada no
estudo. Não foram encontradas diferenças nas concentrações plasmáticas do FNT-α e da
IL-8 entre os grupos, tanto na admissão quanto após 12 horas. Os níveis do FNT-α
aumentaram no LBA nos pacientes ventilados com VC alto e diminuíram no grupo do VC
baixo (p=NS). Os níveis da IL-8 foram significativamente maiores no grupo ventilado com
VC alto e permaneceram maiores do que os do grupo ventilado com VC baixo
(41,00[10,50-210,00] pg/ml vs. 327,95[50,00-1000,00] pg/ml; p=0,016).
Conclusão: A utilização de uma estratégia ventilatória com VC alto pode induzir lesão
pulmonar, mesmo em pacientes com pulmões normais.
Palavras-chave: Lesão pulmonar • Citoquinas • Ventilação Mecânica
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 66 -
INTRODUÇÃO:
Os estudos clínicos sugerem que a ventilação mecânica pode modificar a resposta
inflamatória em pacientes com lesão pulmonar aguda. Nestes pacientes, cujo processo
inflamatório sistêmico e pulmonar já existe, a ventilação com VC de 10–15 mL/kg de peso
ideal e baixos níveis de PEEP foi associada com o aumento sistêmico e intralveolar de
mediadores inflamatórios [1]. Contrariamente, os pacientes ventilados com PEEP elevada
e VC baixo, aproximadamente 6 mL/kg de peso ideal, apresentaram trocas gasosas
adequadas, uma diminuição dos níveis sistêmicos e alveolares de mediadores
inflamatórios e melhor evolução [1,2,3,4]. Os dados experimentais sugerem que a VM com
VC elevado e zero de pressão no final da expiração (ZEEP) induzem a liberação e a
translocação de citoquinas dos pulmões para a circulação sistêmica e vice-versa [5]. Além
disto, a resposta inflamatória ao estresse mecânico causado pela VM foi agravada por co-
estimulação inflamatória.
Diferentemente dos pacientes com lesão pulmonar aguda, que já têm um processo
inflamatório sistêmico, apenas a VM por pouco tempo não parece induzir uma reação
inflamatória sistêmica em pacientes com pulmões normais [6]. Apenas um estudo
observacional de Tsangaris e colaboradores mostrou que a VM convencional e prolongada
pode induzir uma resposta inflamatória pulmonar em uma população mista de pacientes
críticos [7]. Então, ainda não conhecemos o quanto apenas a VM, durante um período
prolongado e utilizando moderados ou elevados VC, pode induzir a resposta inflamatória
pulmonar e/ou sistêmica.
Assim, a nossa hipótese é de que, em pacientes com pulmões normais, a VM
prolongada e com VC elevado induz a liberação pulmonar e sistêmica de citoquinas. Para
testar esta hipótese, nós mensuramos as citoquinas pró-inflamatórias no plasma e no LBA
de pacientes sem doença pulmonar e que foram ventilados com estratégia protetora ou
com estratégia convencional.
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 67 -
Subvenção CAPES-PROF, Faculdade de Medicina – Universidade Federal do Rio Grande
do Sul.
PACIENTES, MATERIAL E MÉTODOS
Critérios dos pacientes
Vinte pacientes admitidos em uma UTI clínico-cirúrgica (Complexo Hospitalar Santa
Casa) e uma UTI de trauma (Hospital de Pronto Socorro) foram arrolados em um estudo
prospectivo e randomizado. A ausência de doença pulmonar foi definida pelos seguintes
critérios: (a) sem evidência de infecção respiratória (contagem de leucócitos <10x10
3
/µl,
temperatura axilar > 38
0
C, escarro purulento), (b) radiograma de tórax normal, (c) relação
PaO
2
/FiO
2
> 300 e (d) história clínica respiratória normal.
O protocolo de estudo foi aprovado pelos Comitês de Ética em Pesquisa do
Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre e do Hospital de Pronto Socorro e o
Consentimento Informado foi obtido para todos os pacientes (ou de seu familiar mais
próximo) antes da inclusão do paciente no estudo.
Todos os pacientes tinham 16 anos ou mais e tinham expectativa de estarem vivos
por mais que um dia. Todos os pacientes necessitaram VM por, pelo menos, 12 horas e
estavam hemodinamicamente estáveis (PAM>65 mmHg, FC<100 bpm, diurese > 1
ml/kg/h, sem requerer catecolaminas ou desafio hídrico). Os pacientes entraram no estudo
logo que preencheram os critérios de inclusão.
A gravidade da doença foi medida pelo escore Acute Physiology and Chronic
Health Evaluation (APACHE) II [8]. Os dados demográficos e clínicos dos dois grupos de
pacientes não foram significativamente diferentes (Tabela 1).
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 68 -
Medidas e protocolo de estudo
Imediatamente após a admissão na UTI, vinte pacientes (16 homens, 4 mulheres,
idade mediana de 49 anos) foram randomizados (envelopes lacrados) para receber VM
com VC de 10-12 ml/kg de peso ideal (grupo do VC alto, n=10) ou com VC de 5-7 ml/kg de
peso ideal (grupo do VC baixo, n=10) com FiO
2
ajustada para manter uma SaO
2
> 90% e
PEEP baixa (4-5cmH
2
O). Também foram obtidas amostras de sangue e do LBA para as
medidas do FNT-α e da IL-8. O ventilador foi ajustado para manter a PaCO
2
entre 35 e 45
mmHg e o pH maior que 7,25. Para comparação, amostras adicionais de sangue e do LBA
foram obtidas 12 horas após a randomização. Todos os pacientes permaneceram na
posição supina durante todo o período do estudo. As seguintes variáveis ventilatórias
foram medidas no início do estudo (tempo zero) e após 12 horas: volume corrente (VC),
volume minuto (VE), tempo inspiratório (TI), tempo expiratório (TE), pressão positiva no
final da expiração (PEEP), pressão inspiratória de pico (Ppico), pressão de platô (Pplatô).
Todos os pacientes receberam sedação e analgesia com o objetivo de
permanecerem confortáveis em ventilação mecânica.
Lavado broncoalveolar (LBA)
Foi realizado o LBA ou o mini-LBA através da instilação de 100 ml de solução
salina isotônica estéril (cinco alíquotas de 20 ml) nos segmentos do lobo inferior direito e
sucessivamente aspirados; 30%–50% de cada alíquota foi recuperado. A primeira alíquota
foi desprezada. Durante a broncoscopia a FiO
2
foi mantida em 100%. Os fluidos
recuperados no lavado foram filtrados em gaze estéril e armazenadas no gelo até a
centrifução que foi realizada imediatamente à 1500g por 10 min. O sobrenadante das
alíquotas foram mantidos congelados à –40°C para a análise posterior.
Amostras de sangue
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 69 -
Foram obtidas amostras de sangue venoso (10 ml), que foram coletadas em
frascos com ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) e imediatamente centrifugadas à
1500g durante 10 min; o plasma foi aspirado e armazenado à -40°C.
Medidas das citoquinas
Foram utilizados os testes comercialmente disponíveis de ELISA para a medida dos
níveis da IL-8 humana e do FNT-α, tanto no plasma quanto no LBA (R&D Systems,
Minneapolis, Minn., USA). Todos os testes foram realizados de acordo com as normas do
fabricante. Todas as amostras de um paciente foram analisadas no mesmo período e
foram feitas em duplicata. A sensibilidade dos kits de teste são as seguintes: IL-8: 1,5
pg/mL e TNF-α: 0,5 pg/mL.
Análise estatística
O tamanho da amostra foi calculado a partir dos estudos prévios que avaliaram
diferentes estratégias ventilatórias em pacientes submetidos a grande cirurgia. Para
detectar as diferenças no tempo nos níveis plasmáticos do FNT-α e da IL-8 entre as
estratégias ventilatórias nos dois grupos, considerando o desenho paralelo bi-caudal para
uma significância de 5% (a=0,05) e probabilidade de 80% (b=0,20) e baseando-se na
diferença estimada de 0,76 do desvio padrão médio dos parâmetros, o número de sujeitos
a serem estudados em cada grupo foi de 10. Os resultados são relatados como
média±desvio padrão ou mediana (percentis 25%-75%). Os dados foram analisados
utilizando um teste t. Como os dados das citoquinas no sangue e no LBA não tiveram
distribuição normal, foram analisados com teste não-paramétrico Mann-Whitney. As
diferenças foram consideradas estatisticamente significativas com um p<0,05.
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 70 -
Resultados
As variáveis ventilatórias são mostradas na Tabela 2. Não foram encontradas
diferenças nas variáveis ventilatórias medidas no início do estudo (tempo zero) (dados não
mostrados). Como esperado, imediatamente após a randomização da estratégia
ventilatória, o VC, a Pplatô e a Ppico foram maiores no grupo do VC alto assim como
durante todo o período de estudo (12 horas).
Os gases arteriais são mostrados na Tabela 3. A SaO
2
, a PaO
2
e a relação
PaO
2
/FiO
2
não foram estatisticamente diferentes entre os grupos. No grupo do VC alto, os
valores da PaCO
2
e do HCO
3
foram menores e suficientes para manter estáveis os valores
do pH depois de 12 horas, embora sem significância estatística.
Os níveis séricos das citoquinas foram similares entre as duas estratégias ventilatórias
na admissão e depois de 12 horas de estudo (Figura 1). As concentrações séricas de IL-8
mostraram uma tendência a diminuir no grupo do VC baixo (45,15 [19,80-95,00] vs. 21,15
[8,30-40,00], p=NS) e permaneceram estáveis no grupo do VC alto (45,60 [23,10-740,00] vs.
44,00 [20,90-145,00], p=NS). O FNT-α foi detectado no fluido do LBA em apenas seis
pacientes em cada grupo. Depois de 12 horas de VM os níveis do FNT-α no fluido do LBA
aumentaram no grupo do VC alto (1,72[0,83-12,50] vs. 22,1[8,87-99,65], p=NS), mas
diminuíram no grupo do VC baixo (12,37 [8,33-39,65] vs. 6,58[3,40-16,20], p=NS). As
concentrações da IL-8 no fluido do LBA foram detectadas em todos os pacientes. Os níveis
da IL-8 no fluido do LBA aumentaram significativamente no grupo do VC alto (41,00 [10,50-
210,00] vs. 327,95 [50,00-1000,00], p=0,016), mas permaneceram estáveis no grupo do VC
baixo 96,000 [49,00-553,97] vs. 81,85 [32,00-500,00], p=NS) depois de 12 horas (Figura 2).
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 71 -
Tabela 1. Dados demográficos e clínicos
PACIENTE GÊNERO IDADE (anos) VC APACHE II DIAGNÓSTICO
1 M 71 ALTO 21 PO CISTECTOMIA
2 M 61 BAIXO 8 PO ESOFAGECTOMIA
3 M 78 BAIXO 14 PO ESOFAGECTOMIA
4 M 48 ALTO 10 PO BYPASS AO
5 M 27 BAIXO 27 PO ULCERA
6 M 37 BAIXO 4 PO COLECISTECTOMIA
7 M 53 ALTO 9 PO DPT
8 F 66 ALTO 18 PO ENTERECTOMIA
9 M 22 ALTO 2 PO MICROGNATISMO
10 F 72 ALTO 22 AVE HEMORRÁGICO
11 F 26 BAIXO 17 AVE HEMORRÁGICO
12 M 25 BAIXO 16 TCE
13 M 35 ALTO 6 TCE
14 M 57 BAIXO 15 TCE
15 M 35 BAIXO 14 TCE
16 M 68 ALTO 28 COMA
17 F 30 ALTO 22 TCE
18 M 30 BAIXO 6 AVE HEMORRÁGICO
19 M 54 BAIXO 11 TCE
20 M 59 ALTO 22 AVE ISQUÊMICO
M, masculino; F, feminino; VC, volume corrente; PO, pós-operatório; DPT,
duodenopancreatectomia; AVE, acidente vascular encefálico; TCE, traumatismo crâneo-
encefálico.
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 72 -
Tabela 2. Parâmetros ventilatórios
TEMPO
GRUPO Zero 12 h
VC
(ml)
ALTO
BAIXO
813,70±147,46*
476,40±87,741
889,50±164,05*
480,50±95,11
Ppico
(cmH
2
O)
ALTO
BAIXO
29,80±8,74*
17,90±2,80
29,6±7,39*
17,60±3,34
Pplatô
(cmH
2
O)
ALTO
BAIXO
28,90±8,71*
17,10±3,03
28,60±7,32*
16,70±3,26
PEEP
(cmH
2
O)
ALTO
BAIXO
4,30±0,48
4,50±0,52
4,30±0,48
4,50±0,52
FiO
2
(%)
ALTO
BAIXO
52,50±25,41
41,00±2,10
48,50±19,58
41,00±2,10
VC, volume corrente; PPico, pressão de pico; Pplatô, pressão de platô; PEEP, pressão
positiva no final da expiração; FiO
2
, fração inspirada de oxigênio. * p < 0,001 entre os
grupos
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 73 -
Tabela 3. Dados gasométricos
GRUPO TEMPO
Zero 12 h
pH
ALTO
BAIXO
7,38±0,04
7,39±0,05
7,41±0,06
7,40±0,04
PaO
2
(mmHg)
ALTO
BAIXO
143,60±30,52
146,00±81,83
133,70±32,92
119,80±28,76
PaCO
2
(mmHg)
ALTO
BAIXO
34,40±7,32
30,29±8,28
26,60±5,60
31,45±7,18
HCO
3
(mmol/L)
ALTO
BAIXO
20,80±6,01
19,71±4,58
17,89±5,56
21,42±5,56
SaO
2
(%)
ALTO
BAIXO
98,00±2,58
97,60±2,27
98,30±2,16
97,90±2,18
PaCO
2
, pressão arterial do dióxido de carbono; PaO
2
, pressão arterial de oxigênio; HCO
3
,
bicarbonato; SaO
2
, saturação arterial de oxigênio; VC, volume corrente.
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 74 -
Figura 1. Curso temporal dos níveis plasmáticos do FNT-α e da IL-8. As linhas do gráfico
de caixas indicam a mediana e os percentis 25% e 75%.
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Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 75 -
Figura 2. Curso temporal dos níveis de FNT-α e da IL-8 no lavado broncoalveolar. As
linhas do gráfico de caixas indicam a mediana e os percentis 25% e 75%. Os níveis da IL-8
foram significativamente diferentes depois de 12 horas no grupo do volume corrente alto.
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Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 76 -
Discussão
Nos pacientes sem doença pulmonar, a ventilação mecânica é usualmente ajustada
com VC em torno de 10 ml/Kg de peso ideal e PEEP baixa. Com base em estudos
experimentais, a utilização de VC elevado tem sido associado com sobredistensão de
unidades pulmonares, o que contribui para o surgimento de lesão pulmonar [9]. Existem
poucos estudos direcionados aos efeitos da VM com VC elevado e conseqüente resposta
inflamatória pulmonar em pacientes sem doença pulmonar [6,10,11,12]. Este estudo foi
desenhado para avaliar os efeitos de uma estratégia protetora (VC baixo) “versus” uma
estratégia ventilatória convencional (VC alto) e o impacto na produção sistêmica e
pulmonar do FNT-α e da interleucina-8 em pacientes sem doença pulmonar. O maior
achado do presente estudo é que houve aumento da concentração do FNT-α e,
particularmente, da IL-8 no fluido do LBA nos pacientes ventilados com VC elevado.
Nosso estudo demonstrou pequenos efeitos da ventilação mecânica no processo
inflamatório pulmonar. Entretanto, nós observamos um aumento significativo e consistente
nos níveis de IL-8 e uma tendência de aumento nos níveis de FNT-α no fluido do LBA nos
pacientes ventilados com VC alto. Particularmente, a concentração de IL-8 no fluido do
LBA aumentou em 7 pacientes, permaneceu estável em um paciente e aumentou além do
limite superior de sensibilidade em dois pacientes do grupo ventilado com VC elevado.
Contrariamente, a concentração da IL-8 no fluido do LBA diminuiu em três pacientes,
permaneceu estável em quatro pacientes, aumentou em dois pacientes e foi acima do
limite superior de sensibilidade em um paciente do grupo ventilado com VC baixo. A
distribuição não uniforme dos dados sugere que existem diferenças individuais na resposta
inflamatória.
Em pacientes com Lesão Pulmonar Aguda (LPA) ou com Síndrome da Distrição
Respiratória Aguda (SDRA) a ventilação com VC baixo (6 ml/kg de peso ideal) e com
níveis moderados ou altos de PEEP tem sido associada com a diminuição da mortalidade
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 77 -
quando comparados com os pacientes ventilados com VC alto ( em torno de 12 ml/kg de
peso ideal) [3,4,13]. Um grande ensaio clínico multicêntrico (The ARDSnet trial) e outros
estudos demonstraram que a utilização de VC baixo foi associada com menores
concentrações pulmonares e sistêmicas de mediadores inflamatórios [1,2,4].
Diferentemente, outro estudo clínico, que analisou a VM em pacientes com pulmões
normais por curto período de tempo (mais que 6 horas), não demonstrou alterações nas
concentrações plasmáticas de mediadores inflamatórios [6]. O presente estudo ampliou o
tempo de estudo em pacientes sem doença pulmonar. Embora nosso protocolo tenha
estudado os pacientes durante 12 horas de ventilação mecânica, nós não observamos
diferenças significativas nos níveis plasmáticos dos marcadores inflamatórios. Este achado
está em acordo com os recentes achados de que a VM causa pouco efeito na resposta
inflamatória sistêmica em pacientes submetidos a grande cirurgia [6,14].
Nossos achados também são semelhantes aos da pesquisa básica que
demonstram o início da resposta inflamatória em decorrência da utilização de estratégias
ventilatórias deletérias, ou seja, com VC elevado e PEEP baixa [1,15,16,17]. A ventilação
com VC alto resultou em aumento na produção de citoquinas pró-inflamatórias após
poucas horas, enquanto que ventilação com VC baixo e PEEP elevada foi associada com
redução ou sem mudanças nos níveis de mediadores inflamatórios no fluido do LBA.
Enquanto que em modelos com pequenos animais apenas a VM com VC suficientemente
elevado é capaz de desencadear a resposta inflamatória, em adultos, com ou sem
processo inflamatório pulmonar prévio, existem algumas observações conflitantes que
podem ser explicadas pelo modelo “two-hit”. De acordo com este modelo, a inflamação
pulmonar já deve estar presente (“first hit”) para que a ventilação mecânica (“second hit”)
agrave a resposta inflamatória. As bases fisiológicas para este modelo pode ser dada pelo
fato de que, nos pacientes com SDRA, os pulmões são lesados de forma heterogênea,
que os alvéolos normais podem hiperinsuflar e que os alvéolos atelectasiados podem
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 78 -
produzir uma contrapressão [18,19]. Esta hipótese é suportada por vários estudos
experimentais que demonstram um aumento da resposta inflamatória com VC elevado
depois de um primeiro estímulo inflamatório (“first hit”) [15,18,20,21].
Nosso estudo tem vantagens e desvantagens. As principais vantagens são que o
estudo foi desenhado para minimizar o risco individual dos pacientes, tanto com relação às
estratégias ventilatórias quanto aos procedimentos diagnósticos. Nós não incluímos
pacientes com preditores independentes para o desenvolvimento de SDRA (incidência
<0,5%) tais como choque e múltiplas tranfusões [22]. Além disso, considerando que, em
estudos epidemiológicos, a SDRA não ocorre antes do segundo dia do pós-operatório, é
improvável que nossos pacientes desenvolvessem esta síndrome dentro das 12 horas do
estudo [22].
Também, como não existem evidências de que a ventilação com VC de 12 ml/kg de
peso ideal causa lesão em pacientes adultos com pulmões considerados normais, não foi
explicitamente citada no consentimento que foi aprovado pelos comitês de ética, a
informação de que a VM com VC elevado está associada com piores desfechos em
pacientes com LPA ou SDRA [4,6,12,14,23]. Embora todos os nossos pacientes tenham
sido previamente informados dos riscos que poderiam estar associados às estratégias
ventilatórias, a forma como foram referidos em nosso consentimento pode ser
questionado. Além do mais, VC de 10-12 ml/kg é freqüentemente considerado como um
padrão durante e imediatamente após procedimentos cirúrgicos pelos anestesistas dos
hospitais envolvidos no estudo. As questões éticas pela utilização de ventilação com VC
considerado padrão (alto) versus o grupo do protocolo (VC baixo) foram discutidos em
outra parte do texto [24,25].
A realização do LBA é considerado um procedimento seguro, mesmo em pacientes
com LPA ou SDRA. O LBA, por si só, pode ser um estímulo ao aumento das citoquinas
plasmáticas[26]. Nós medimos as concentrações plasmáticas das citoquinas
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 79 -
imediatamente antes da realização do LBA e 12 horas após e nosso resultados não
mostram qualquer influência do procedimento nas concentrações da IL-8 e do FNT-α. De
acordo com Terashima e colaboradores, a realização do LBA não foi associada com
aumentos na concentrações plasmáticas de TNF ou de IL-8, após 4 horas do
procedimento em voluntários normais [27].
As duas estratégias ventilatórias resultaram em comparáveis oxigenação arterial,
que foram levemente diminuídas depois da causa inicial da hospitalização. Apesar da
maior freqüência respiratória, a PaCO
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foi maior no grupo do VC alto e a acidose foi
agravada no grupo do VC baixo. A hipercapnia que ocorreu no grupo do VC baixo, tem
sido associada a efeitos pulmonares protetores por si mesmo e por contribuir na resposta
inflamatória [28].
Outra questão é o potencial papel dos anestésicos voláteis nas mudanças da
resposta inflamatória nos pacientes cirúrgicos. Entretanto, existem escassas evidências
sobre a relevância clínica da modulação imunológica destes anestésicos em cirurgias de
grande porte [29]. De qualquer forma, foram incluídos 4 pacientes cirúrgicos no grupo do
VC baixo e 5 pacientes cirúrgicos no grupo do VC alto.
Em resumo, a ventilação mecânica com volume corrente alto durante 12 horas em
pacientes com pulmões normais, resultou na produção pulmonar de mediadores
inflamatórios. O achado de que os pacientes com elevados níveis de citoquinas no LBA,
demonstrado pelas maiores concentrações da IL-8 e leve aumento dos nívies séricos do
FNT-α durante a ventilação com VC elevado, suportam a hipótese do potencial de lesão
pulmonar devido à ventilação mecânica, mesmo em pacientes com pulmões previamente
normais. Com base neste estudo, nós recomendamos a preferência por utilizar uma
estratégia protetora.
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 80 -
Referências
1. Ranieri VM, Suter PM, Tortorella D, DeTullio R, Dayer JM, Brienza A, Bruno F,
Slutsky AS. Effect of mechanical ventilation on inflammatory mediators in patients
with acute respiratory distress syndrome. JAMA, 1999. 282(11): p. 54-61.
2. Parsons PE, Eisner MD, Thompson BT, Matthay MA, Ancukiewicz M, Bernard GR,
Wheeler AP, NHLBI Acute Respiratory Distress Syndrome Clinical Trials Network.
Lower tidal volume ventilation and plasma cytokine markers of inflammation in
patients with acute lung injury. Crit Care Med, 2005. 33(11): p. 1-6.
3. Amato MBP, Barbas CSV., Medeiros DM, Magaldi RB, Schettino GPP, Filho GL,
Kairalla RA, Deheinzelin D, Munoz C, Oliveira R, Takagaki TY, Carvalho CRR.
Effect of a protective-ventilation strategy on mortality in the Acute Respiratory
Distress Syndrome. N Engl J Med, 1998. 338(1): p. 347-354.
4. The Acute Respiratory Distress Syndrome Network. Ventilation with lower tidal
volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the
acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med, 2000. 342(18): p. 1301-1308.
5. Haitsma JJ, Uhlig S, Göggel R, Verbrugge SJ, Lachmann U, Lachmann B.
Ventilator-induced lung injury leads to loss of alveolar and systemic
compartmentalization of tumor necrosis factor-alpha. Intensive Care Med, 2000.
26(1): p. 1515-1522.
6. Wrigge H, Zinserling J, Stuber F, von Spiegel T, Hering R, Wetegrove S, Hoeft A,
Putensen C. Effects of mechanical ventilation on release of cytokines into systemic
circulation in patients with normal pulmonary function. Anesthesiology, 2000.
93(16): p. 1413-1417.
7. Tsangaris I, Lekka ME, Kitsiouli E, Constantopoulos S, Nakos G. Bronchoalveolar
lavage alterations during prolonged ventilation of patients without acute lung injury.
Eur Respir J, 2003. 21(1): p. 495-501.
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 81 -
8. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. APACHE II: a severity of
disease classification system. Crit Care Med, 1985. 13: p. 818-829.
9. Dreyfuss D, Saumon G. Ventilator-induced Lung Injury. Lessons from Experimental
Studies. Am J Respir Crit Care Med, 1998. 157(1): p. 294–323.
10. Wrigge H, Uhlig U, Baumgarten G, Menzenbach J, Zinserling J, Ernst M, Drömann
D, Welz A, Uhlig S, Putensen C. Mechanical ventilation strategies and inflammatory
responses to cardiac surgery:a prospective randomized clinical trial. Intensive Care
Med, 2005. 31: p. 1379-1387.
11. Zupancich E, Paparella D, Turani F, Munch C, Rossi A, Massaccesi S, Ranieri M.
Mechanical ventilation affects inflammatory mediators in patients undergoing
cardioplumonary bypass for cardiac surgery: a randomized clinical trial. J Thorac
Cardiovasc Surg, 2005. 130: p. 378-383.
12. Koner O, Celebi S, Balci H, Cetin G, Karaoglu K, Cakar N. Effects of protective and
conventional mechanical ventilation on pulmonary function and systemic cytokine
release after cardiopulmonary bypass. Intensive Care Med, 2004. 30: p. 620-626.
13. Hickling KG, Henderson SJ. Low mortality associated with low volume pressure
limited ventilation with permissive hypercapnia in severe adult respiratory distress
syndrome. Intensive Care Med, 1990. 16: p. 372-377.
14. Wrigge H, Uhlig U, Zinserling J, Behrends-Callsen E, Ottersbach G, Fischer M,
Uhlig S, Putensen C. The effects of different ventilatory settings on pulmonary and
systemic inflammatory responses during major surgery. Anesth Analg, 2004. 98: p.
775-781.
15. Tremblay LN, Valenza F, Ribeiro SP, Li J, Slutsky AS. Injurious Ventilatory
Strategies increase cytokines and c-fos m-RNA expression in an isolated rat lung
model. J Clin Invest, 1997. 99(15): p. 944–952.
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 82 -
16. von Bethmann AN, Brasch F, Nusing R, Vogt K, Volk HD, Muller KM, Wendel A,
Uhlig S. Hyperventilation induces release of cytokines from perfused mouse lung.
Am J Respir Crit Care Med, 1998. 1998(11571263-272).
17. Pugin J, Dunn I, Jolliet P, Tassaux D, Magnenat JL, Nicod LP, Chevrolet JC.
Activation of human macrophages by mechanical ventilation in vitro. Am J Physiol,
1998. 275(16): p. L1040-1050.
18. Gattinoni L, Bombino M, Pelosi P, et al. Lung structure and function in different
stages of severe adult respiratory distress syndrome. JAMA, 1994. 271: p. 1772-
1779.
19. Uhlig S, Uhlig U. Molecular mechanisms of pro-inflammatory responses in
overventilated lungs. Recent Res Dev Respir Crit Care Med, 2001. 1: p. 49-58.
20. Chiumello D, Pristine G, Slutsky AS. Mechanical ventilation affects local and
systemic cytokines in an animal model of acute respiratory distress syndrome. Am J
Respir Crit Care Med, 1999. 160(11): p. 109-116.
21. Held HD, Boettcher S, Hamann L, Uhlig S. Ventilation-induced chemokine and
cytokine release is associated with activation of nuclear factor-kB and is blocked by
steroids. Am J Respir Crit Care Med, 2001. 163(1): p. 711-716.
22. Milot J, Perron J, Lacasse Y, Letourneau L, Cartier PC, Maltais F. Incidence and
predictors of ARDS after cardiac surgery. Chest, 2001. 119: p. 884-888.
23. American Thoracic Society of Intensive Care Medicine and the Societé de
Reanimation de Language Française. International consensus conferences in
intensive care medicine. Ventilator-associated lung injury in ARDS. Intensive Care
Med, 1999. 25(1): p. 1444-1452.
24. Miller FG, Silverman HJ. The ethical relevance of the standard of care in the design
of clinical trials. Am J Respir Crit Care Med, 2004. 169: p. 562-564.
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 83 -
25. Brower RG, Bernard G, Morris A. Ethics and standard of care in clinical trials. Am J
Respir Crit Care Med, 2004. 170: p. 198-199.
26. Krause A, Hohberg B, Heine F, John M, Burmester GR, Witt C. Cytokines derived
from alveolar macrophages induce fever after bronchoscopy and bronchoalveolar
lavage. Am J Respir Crit Care Med, 1997. 155(5): p. 1793-1797.
27. Terashima T, Amakawa K, Matsumaru A, van Eden S, Hogg JC, Yamaguchi K. BAL
induces an increase in peripheral blood neutrophils and cytokine levels in healthy
volunteers and patients with pneumonia. Chest, 2001. 119: p. 1724-1729.
28. Laffey JG, O'Croinin D, McLoughlin P, Kavanagh BP. Permissive hypercapnia-role
in protective lung ventilatory strategies. Intensive Care Med, 2004. 30: p. 347-356.
29. Galley HF, DiMatteo MA, Webster NR. Immunomodulation by anaesthetic, sedative
and analgesic agents:Does it matter? Intensive Care Med, 2000. 26: p. 267-274.
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 84 -
8. ANEXOS
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 85 -
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
FACULDADE DE MEDICINA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA:
CIÊNCIAS MÉDICAS
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Autorização para participar do projeto de pesquisa: ASSOCIAÇÃO DE PROCESSO
INFLAMATÓRIO EM PULMÕES NORMAIS SECUNDÁRIO À VENTILAÇÃO MECÂNICA
Devido a doença que o seu familiar tem, vai permanecer em ventilação mecânica, ou
seja, na máquina para respirar, durante algumas horas e/ou durante alguns dias.
Nas primeiras 12 (doze) horas que estiver na máquina para respirar, os médicos irão
coletar dois tipos de material para exame. Um deles é amostra de sangue e o outro é amostra
de líquido do pulmão. Este líquido do pulmão é obtido através de colocação e retirada
imediata de pequena quantidade de soro fisiológico. Estes dois exames serão feitos somente
duas vezes, ou seja, logo que chegar na UTI e após 12 horas do início da ventilação
mecânica. A retirada de sangue não será feita apenas para a pesquisa, mas, também, para a
realização dos exames que são normalmente necessários em pacientes internados na UTI. O
exame do pulmão pode alterar, momentaneamente, a função pulmonar. Porém, também é
um exame feito com freqüência em pacientes com ventilação mecânica e é sempre realizado
pelos médicos treinados. Tanto antes deste período quanto depois, o paciente continuará
recebendo o tratamento que precisa, sem qualquer alteração.
Como acontece de forma habitual nestas situações, o paciente estará sedado, ou
seja, dormindo sob efeito de remédios que eliminam a dor e / ou qualquer sensação de
desconforto.
Sempre poderá haver desistência da participação deste projeto em qualquer
momento. Sua decisão de não participar ou de deixar o projeto depois de iniciado não
interferirá no atendimento de seu familiar/você.
Os médicos responsáveis podem excluir o paciente do projeto quando julgarem
necessário, visando sempre o melhor benefício do tratamento dos pacientes.
Todas as informações obtidas no projeto podem ser publicadas em revistas médicas
com finalidade científica, mantendo-se o sigilo pessoal.
TERMO DE CONSENTIMENTO PÓS - INFORMAÇÃO
Declaro ter lido ( ou que me foi lido ) as informações acima antes de assinar este
formulário. Foi-me dada ampla oportunidade de fazer perguntas, esclarecendo plenamente
minhas dúvidas. Por este instrumento meu familiar toma parte do presente projeto científico.
Pesquisadora responsável: Roselaine Pinheiro de Oliveira
Telefones: (51) 32148081 / (51) 99856755
Assinatura do responsável:
Grau de parentesco:
Data:
Processo inflamatório associado à ventilação mecânica - 86 -
FOLHA DE FLUXO
1. NOME: ___________________________________________________
2. PRONTUÁRIO: __________________
3. IDADE: ____ 4. SEXO: ___ 5. RAÇA: ____
6. DIAGNÓSTICO: ____________________________________________
7. APACHE II: _____ 8. PESO:______Kg
9. VM – GRUPO: ____ 10. N°:_____
Parâmetros Ventilatórios
BASAL 12 HORAS
VOLUME CORRENTE
PPICO
PPLATÔ
FR
FiO
2
PEEP
SaO
2
Gasometria arterial
BASAL 12 HORAS
pH
PcO
2
PaO
2
HCO
3
SaO
2
Citoquinas
BASAL 12 HORAS
FNT-α
IL-8
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